KR102387840B1

KR102387840B1 - 유방암 치료용 항히스타민제

Info

Publication number: KR102387840B1
Application number: KR1020177021055A
Authority: KR
Inventors: 하칸 올슨; 리카드 에인네포스
Original assignee: 벨리나 파마 에이비
Priority date: 2015-01-19
Filing date: 2016-01-19
Publication date: 2022-04-18
Also published as: CA2973913A1; CN107249587B; AU2016208673B2; WO2016116438A1; JP6745805B2; RU2017129056A3; US20180008588A1; EP3247356B1; US10456388B2; JP2018502125A; CN107249587A; MX2017009281A; PL3247356T3; CA2973913C; AU2016208673A1; ES2841981T3; IL253533B; KR20170104499A; IL253533A0; ZA201704634B

Abstract

본 명세서는 유방암으로 진단된 환자의 치료에 사용하기 위한 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 개시한다. 또한, 면역요법에 민감한 암 유형으로 진단된 환자의 치료에 사용하기 위한 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 개시한다.

Description

유방암 치료용 항히스타민제

본 발명은 일반적으로 유방암 치료 분야에 속한다. 보다 특히 본 발명은 유방암 치료용 약제에 관한 것이다.

유방암은 여성에게 보다 통상적인 암 유형 중 하나이며, 생애 동안 8명의 여성 중 한 명이 걸리는 것으로 공지되어 있다. 유방암의 위험 인자는 성별, 연령, 유전자, 개인적인 인자, 및 다른 위험, 예를 들어 과체중, 호르몬 대체 요법(또한 폐경 호르몬 요법이라 칭한다)의 사용, 피임약의 복용, 음주, 출산경험이 없거나 35세 이후의 초산 또는 치밀 유방을 포함한다.

유방암의 증상은 유방 중의 혹, 유방의 크기 및 모양의 변화 또는 유두 분비물을 포함할 수 있다. 유방 자가-검사 및 유방촬영술은 대부분 치료 가능한 초기 유방암의 발견에 도움을 줄 수 있다. 1차 유방암의 치료는 대개 수술에 이어서, 종종 보조 요법(방사선요법, 화학요법, 호르몬 치료 등)으로 이루어진다.

다양한 유형의 치료가 유방암 환자에게 이용될 수 있다. 대부분의 유방암 환자는 유방으로부터 암을 제거하는 수술을 받으며, 다수의 상이한 외과적 시술이 유방암 제거를 위해 존재한다. 다른 치료는 방사선 요법을 포함하며, 이는 고-에너지 x-선 또는 다른 유형의 방사선을 사용하여 암세포를 죽이거나 암세포가 성장하는 것을 방지하는 암 치료이다. 화학요법은 암세포를 죽이거나 암세포가 분열하는 것을 정지시킴으로써 상기 세포의 성장을 중지시키는 약물을 사용하는 암 치료이다. 호르몬 요법은 호르몬을 제거하거나 상기 호르몬의 작용을 차단하여 암세포가 성장하는 것을 중지시키는 암 치료이다. 표적 요법은 예를 들어 단클론 항체 및 티로신 키나제 억제제를 사용하여, 정상 세포에는 해를 끼치지 않으면서 특정한 암세포를 확인하여 공격하는 약물 또는 다른 물질을 사용하는 치료의 한 유형이다.

WHO(세계 보건 기구)의 2014년 세계 암 보고서는 유방암이 세계에서 두 번째로 가장 흔한 암이며, 매년 100만 건이 넘는 새로운 사례를 차지하는 것으로 보고하고 있다. 상기 보고서는 2000년(글로벌 데이터가 존재하는 마지막 해)에 약 400,000명의 여성이 유방암으로 사망하였으며, 이는 전체 여성 사망의 1.6 퍼센트에 상당하는 것임을 서술하고 있다. 유방암 사망의 비율은 경제적으로 빈곤한 지역(모든 여성 사망의 0.5 퍼센트)에서보다 부유한 국가(2 퍼센트)에서 훨씬 더 높았다. 따라서, 유방암은 서구 생활양식과 강하게 관련된다. 개발 도상국들이 유럽, 북미, 호주, 뉴질랜드 및 일본과 유사한 생활양식을 계속해서 성취해 옴에 따라, 이들 국가는 또한 훨씬 더 높은 암 발생률, 특히 유방암 발생률과 조우하게 될 것이다. 최근의 데이터는 이러한 예견을 지지하며 2008년에서부터 2012년까지 유방암의 20% 증가를 보이고 있다(Carter D. "New global survey shows an increasing cancer burden". Am J Nurs. 2014 Mar; 114(3):17).

따라서, 새로운 유형의 유방암 치료가 강하게 요구되고 있다. 새로운 치료는 유방암의 치유를 목적으로 해야 하지만, 유방암으로 진단된 환자에 대한 예후를 개선시키거나 유방암으로 진단된 환자의 생존시간을 증가시키는 것이 또한 이로울 것이다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 상기 언급된 단점들을 고려하여, 유방암으로 진단된 환자의 예후를 개선시키고 상기 환자의 유방암 관련된 생존 시간을 증가시키는 상기 환자의 치료를 제공하는 것이다.

하기의 기재로부터 자명해지는 상기 및 다른 목적들은 본 발명에 이르러, 유방암의 치료에 사용되는 H1 수용체 항히스타민제에 의해 성취되었으며, 상기 H1 수용체 항히스타민제는 데슬로라타딘 또는 에바스틴이다.

상기 유방암은 양성 및 음성 ER, PR, her2 유방암 분자 하위유형, 및 침윤성 유방암종으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 한편으로, 상기는 양성 및 음성 ER 침윤성 유방암종으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

상기 치료는 적어도 50일, 바람직하게는 적어도 100일 및 가장 바람직하게는 적어도 400일 동안 계속된다. 상기 치료는 유방암으로 진단된 환자에 대한 예후를 개선시키고/시키거나 유방암으로 진단된 환자의 생존시간을 증가시키고자 한다.

상기 H1 수용체 항히스타민제의 1일 용량은 규정된 1일 용량(DDD)에 상응한다. 상기 H1 수용체 항히스타민제가 데슬로라타딘인 경우, 상기 데슬로라타딘의 용량은 하루에 2.5 내지 45 ㎎, 바람직하게는 하루에 5 내지 20 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 5 ㎎이다. 상기 H1 수용체 항히스타민제가 에바스틴인 경우, 상기 에바스틴의 용량은 하루에 2.5 내지 100 ㎎, 바람직하게는 하루에 5 내지 40 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 10 ㎎이다.

상술한 바와 같은 치료의 용도에서, 상기 환자는 계절성 알러지 병태로 진단되지 않거나, 수술기주위(perioperational)에 있거나, 또는 방사선요법, 화학요법 및/또는 호르몬 치료로 치료된다.

또한, 면역요법에 민감한 암 유형의 치료에 사용하기 위한 H1 수용체 항히스타민제를 제공한다.

하기의 용어들이 본 명세서에 사용된다:

AH 항히스타민제

BR 유방암

CI 신뢰도 구간

ER 에스트로겐 수용체

HR 위험비

PR 프로게스테론 수용체

HER2 인간 상피 성장인자 수용체 2

데이터베이스 마이닝은 치료 결과에서 눈에 보이지 않는 성향을 발견하기 위한 매우 강력한 도구로 입증되었다. 스웨덴 약물 등록부는 1999년 이후 약국에서 처방된 약제, 공급량 및 식품 또는 균등물에 대한 데이터를 함유한다. 처방 숫자는 한 해에 거의 1억이다. 상기 등록부는 매달 새로운 정보로 업데이트된다. 상기 스웨덴 암 등록부는 1958년에 설립되었으며 스웨덴의 전체 인구를 포함한다. 스웨덴에서 매년 대략 50 000건의 악성 암 사례가 등록된다. 모든 의료인에 있어서 새로 발견된 암 사례를 상기 등록부에 보고하는 것은 의무이다. 보고서는 부검시 진단된 사례뿐만 아니라 임상-, 형태-, 다른 실험실 검사로 진단된 모든 암 사례에 대해서도 발송되어야 한다. 따라서, 이들 등록부는 국제 표준으로부터 조사되는 데이터베이스 마이닝에 매우 양호한 토대를 제공한다.

본 발명에 근원하는 연구는 상기 국립 등록부 및 다른 곳으로부터, 치우침 없이 8년에 걸친 자료를 사용한다. 상기 사용된 등록부는 2005년부터의 모든 의료 기록과 함께 양질의 것이며, 이는 특히 동일한 약물을 수회 처방받은 사람의 경우 중요한 약물 사용 지표이다.

유방암 환자의 생존 개선과 관련된 치료를 조사하면서, 본 발명의 발명자들은 H1 수용체 길항물질, 특히 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 사용하는 치료가 도 1 내지 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 유방암 생존에 대해 양의 효과를 갖는다는 놀라운 결과를 발견하였다.

상기 데이터를 약물 처방 등록부와 연결시키는 스웨덴 암 등록부 2000-2013(n=103 500 건)으로부터의 모든 사례의 확대된 유방암 자료를 사용하여 반복 연구를 수행하였다. 상기 확대된 연구로부터의 데이터를 표 10 및 11에서 찾을 수 있다. 보다 큰 데이터 세트에 의해, 각각의 개별적인 항히스타민제의 효과가 더욱더 확고해진다. 보다 양호한 유방암 생존에 대한 전체적인 효과가 데슬로라타딘 및 에바스틴에 존재하는 것은 분명하다. 표 11은 데슬로라타딘에 대한 상기 효과를 요약한다. 2009년 이전의 수년을 살펴볼 때, 상기 생존은 데슬로라타딘 사용자의 경우 비사용자에 비해 크게 개선된다 HR = 0.63.

표 10은 H1 수용체 길항물질 클레마스틴 및 세테리진이 BC 생존에 음의 영향을 미치는 것을 추가로 나타내며(HR = 1.2 및 HR = 1.28), 이는 실제 환자 데이터를 사용하는 연구와 시험관내 연구간의 분명한 차이를 강조한다. US 2004/0072824 A1에 기재된 시험관내 시험에서, 클레마스틴은 암세포주에 대해 시험관내 세포독성 효과를 가짐이 제시되었다. 유사하게, WO 2004/080445 A1은 클레마스틴이 시험관내 세포독성 효과를 가지며 클레마스틴 및 세트리진을 암세포의 성장을 억제하는데 사용할 수 있음을 제시한다. 그러나 표 10에 나타낸, 본 발명의 실제 환자 데이터는 클레마스틴 및 세트리진의 가능한 일반적인 세포독성 효과가 생체내에서 어떠한 개선된 BC 생존률도 제공하지 못함을 보인다. 상반되게, 이들 항-히스타민제의 사용은 표면적으로는 상기 BC 생존률을 낮춘다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 실시태양에서, H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 유방암의 치료에 사용한다.

이는, 항히스타민제가 종양 성장을 촉진하는 것으로 알려진 타목시펜 유도체인 DPPE와 구조적으로 유사하기 때문에 놀라운 것이었다. 상기는 역사적으로는 유방암에 위험 인자로서 알려졌으며, 동물 실험은 마우스에서 몇몇 항히스타민제(Brandes LJ et al. "Enhanced cancer growth in mice administered daily human-equivalent doses of some HI-antihistamines: predictive in vitro correlates". J Nat Cancer Inst 1994;86:770-5.) 및 항우울제(Brandes, LJ et al. "Stimulation of malignant growth in rodents by antidepressant drugs at clinically relevant doses." Cancer Res 1992;52:3796-800)를 증대된 종양 성장과 연결시켰다.

그러나, 항히스타민제를 조사하는 소수의 역학적 연구가 수행되었다. 이들 연구는 유방암 위험의 평가를 목적으로 하였다. 상기는 그러나 유방암의 증가된 위험을 지적하지 못하였다. 심지어 항히스타민제를 사용하는 여성들이 상기를 사용하지 않는 여성들보다 더 큰 유방암 위험이 있는 것은 아니라는 결론을 내린 통계 연구가 존재한다(Nadalin, V. et al. "Antihistamine use and breast cancer risk". Int. J. Cancer: 106, 566-568, (2003)). 따라서, 상기 분야는 결론에 이르지 못하고 있다.

개별적인 H1 수용체 길항물질을 살펴볼 때, 상기 연구는 사용 경험이 있는(ever-use) 모델에서 클레마스틴, 로라타딘, 데슬로라타딘, 에바스틴 및 펙소페나딘을 사용하는 유방암(BC) 여성들에 대한 항히스타민제 치료로부터의 분명한 이점을 나타낼 수 있다. 도 2 및 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 여성들은 특히 데슬로라타딘 및 에바스틴 치료로부터, 대조군에 비해 분명한, 통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적인 생존을 가졌다.

상기 양의 효과는 상이한 유방암 분자 하위유형들, 예를 들어 표 8 및 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 양성 및 음성 ER 모두에서 관찰된다. 이는 ER 음성 하위유형이 치료하기 매우 어려운 것으로 간주되기 때문에 똑같이 놀라운 것이다. 그러나, 상기 효과가 또한 다른 유방암 분자 하위유형들, 예를 들어 PR 및 her2 하위유형들에도 관련됨은 매우 생각하기 쉬울 것이나, 이들 하위그룹에 대한 효과를 상기 데이터 등록부로부터 골라낼 수는 없다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 유방암은 양성 및 음성 ER 침윤성 유방암종을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 유방암은 양성 및 음성 ER, PR, her2 유방암 분자 하위유형, 및 침윤성 유방암종을 포함한다.

상기 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 사용하는 유방암 환자에서 관찰되는 개선은 개선된 예후뿐만 아니라 생존률의 증가를 포함한다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 치료는 유방암으로 진단된 환자에 대한 예후의 개선을 추구한다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 치료는 유방암으로 진단된 환자의 생존시간의 증가를 추구한다.

H1-항히스타민제는 히스타민-매개된 알러지 병태의 치료에 임상적으로 사용된다. "항히스타민제"란 용어는 H1 길항물질(또한 H1-수용체 길항물질 및 H1-항히스타민제로서 공지됨)을 지칭하며, 알러지 반응 중 방출되는 내인성 화학적 매개체인 히스타민에 의해 매개되는 영향들을 감소시키거나 제거하는 작용을 한다.

환자의 알러지가 H1 수용체 길항물질을 사용하는 경우의 유방암 생존에 대한 양의 효과에 하나의 역할을 할 가능성을 배제시키기 위해서, 알러지로 진단된 외래환자 및 입원환자로부터의 데이터 분석은 항히스타민제의 사용이 생존 진단을 여전히 개선시킴을 보였다(도시 안됨). 실제로, 알러지 및 암을 조사하는 문헌은 대신에 개별암, 예를 들어 유방-전립선 및 신장암에 대한 위험이 알러지 병태에 의해 증가됨을 암시한다(Hemminki et.al. "Risk of cancer in patients with medically diagnosed hay fever or allergic rhinitis". Int. J. Cancer:135, 2397-2403(2014)).

본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴은, 유방암으로 진단되었지만 계절성 알러지 병태로 진단되지는 않은 환자의 치료용이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴은, 유방암으로 진단되었지만 알러지 병태, 예를 들어 H1 수용체 항히스타민제 치료가 전형적으로 6개월 이상 연속해서 투여되는 알러지 병태로 진단되지는 않은 환자의 치료용이다.

BC 진단후 시작되는 치료로부터 오는 생존 편의를 감소시키기 위해서, 본 발명의 연구에 비교상의 말기 참가 모델이 또한 사용된다. 이는 상기 연구기간 도중 참가한 추가적인 연구 피실험자를 고려한다. 상기 말기 참가의 경우, 지연된 참가가 다른 표준 피실험자에 비해 상이한 위험성을 가질 가능성이 존재한다. 도 4 및 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 로라타딘, 데슬로라타딘 및 에바스틴을 사용하는, 상기 연구에 말기 참가로서 참여한 여성은 대조군에 비해 통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적 생존을 가졌다. 유사하게, 세트리진, 클레마스틴 및 펙소페나딘을 사용하는, 상기 연구에 말기 참가로서 참여한 여성은 대조군에 비해 비-통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적 생존을 가졌다.

데슬로라타딘, 로라타딘 또는 에바스틴은 모두 2-세대 H1-항히스타민제들이다. 2-세대 H1-항히스타민제는 중추신경계 H1 수용체 및 콜린성 수용체와 상반되게 말초 H1 수용체에 더 선택성인 보다 새로운 약물이다. 이들은 모두 매우 극성인 화합물들이며, 이는 상기 화합물들이 혈액-뇌-장벽(BBB)을 횡단하지 않고 주로 상기 중추신경계 밖에서 작용할 것임을 의미한다.

상기 관찰된 효과를 매개하는 다수의 잠재적인 기전들이 존재한다. 상기 효과는 대개 데슬로라타딘이 현저하다. 이는 상기가 상기 H1 수용체에 가장 강한 친화성을 갖는다는 점과 연결될 수 있다. 또한, 사이토킨 수준에 영향을 미침으로써 면역계에 대해 더 큰 효과를 갖는 것으로 생각된다. 더욱이, 데슬로라타딘은 대부분의 다른 H1 길항물질보다 훨씬 더 큰 분배 부피를 가지며, 이는 보다 큰 조직 분포를 생성시킨다. 이는 데슬로라타딘에 대한 긴 반감기와 함께, 매일 데슬로라타딘 요법이 거의 모든 조직 및 모든 기관, 예를 들어 종양에서 기본 H1 신호전달의 상당히 완전한 차단을 제공함을 의미할 것이다.

상기 연구에서, 상기 약물 용법은 약물 처방을 근거로 판단된다. 상기 정보는 특히 다중 처방을 갖는 사람들에 대해 상당히 정확한 용법을 반영한다. 교란 인자는 세티리진 및 로라타딘의 대응구매를 벗어날 가능성이지만, 이는 단지 임의의 관찰된 효과를 희석시킬 뿐일 것이다. 그러나 데슬로라타딘 및 클레마스틴은 둘 다 상기 연구 기간 중 처방 약물이었다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴의 1일 용량은 규정된 1일 용량(DDD)에 상응한다. 상기 DDD는 세계보건기구(WHO)에 의해 규정된, 약물 복용에 대한 통계학적 척도이다.

도 6은 표준 용량 섭생에서 보다 긴 치료 기간의 이점을 나타낸다. 데슬로라타딘을 400일 이상 사용한 여성은 데슬로라타딘을 400일 미만으로 사용한 여성에 비해 명백히 더 양호한 치료 효과를 나타냄을 명백히 확립시킬 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 치료는 적어도 50일, 예를 들어 적어도 100일 동안 계속된다. 상기 치료는 심지어 적어도 400일 이상 계속될 수도 있다.

도 7은 유방암 진단 시기와 관련된 치료 기간을 확립시킨다. 오직 BC 진단 전에만 데슬로라타딘을 사용한 여성의 경우, 유방암 생존에 대한 양의 효과를 확립시킬 수 없다. 그러나, 오직 BC 진단 후에만 데슬로라타딘을 사용한 여성 그룹의 경우, 명백한 양의 효과를 나타낼 수 있다. BC 진단 전후 모두 데슬로라타딘을 사용한 여성의 경우, 유사한 양의 효과를 볼 수 있으나, 상기 그룹은 통계학적 유의수준을 확립시키기에 충분히 크지 않았다.

상기 연구는 통상적인 용량 섭생에서 항히스타민제 치료로부터 이점을 나타내지만, 다른 용량 섭생, 예를 들어 수술기주위 치료에 대한 보다 높은 용량이 동등하게 가능하다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 유방암으로 진단된 환자의 수술기주위 치료에 사용한다.

보다 높은 용량 섭생의 가능한 이점이 또한 도 7에 의해 제시되는데, 여기에서 BC 진단 전후 모두에 데슬로라타딘을 사용한 그룹은 즉각적인 양의 효과를 나타내며, 이는 일정한 초기 치료기간(이는 보다 큰 용량 섭생에 의해 단축될 수도 있다)이 상기 치료가 가장 유효해지기 위해 요구됨을 암시한다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 데슬로라타딘의 용량은 하루에 2.5 내지 45 ㎎, 바람직하게는 하루에 5 내지 20 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 5 ㎎이다. 하루에 45 ㎎의 데슬로라타딘을 사용하는 다중 용량 연구는 어떠한 추가의 임상적 부작용도 나타내지 않았다(FASS, 스웨덴의 의료 전문가용 의약품 개요서). 따라서, 하나의 추가의 실시태양에서, 하루에 45 내지 250 ㎎, 바람직하게는 하루에 85 내지 150 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 100 ㎎의 고용량의 데슬로라타딘이 투여된다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 에바스틴의 용량은 하루에 2.5 내지 100 ㎎, 바람직하게는 하루에 5 내지 40 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 10 ㎎이다. 하루에 100 ㎎의 에바스틴을 사용하는 다중 용량 연구는 어떠한 추가의 임상적 부작용도 나타내지 않았다(FASS, 스웨덴의 의료 전문가용 의약품 개요서). 따라서, 하나의 추가의 실시태양에서, 하루에 100 내지 500 ㎎, 바람직하게는 하루에 150 내지 300 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 200 ㎎의 고용량의 에바스틴이 투여된다.

항히스타민제 처방의 부수적인 부분은 화학요법의 부작용을 완화시키기 위해 처방된다. 상기가 상기 연구의 결과에 어떻게 영향을 미치는지는, 우리가 화학요법 데이터에 접근하지 못하기 때문에, 알지 못한다. 그러나 상기 보고서에서, 클레마스틴이 상기 목적을 위해 선택된 약물인 듯하다. 그러나, 상기 연구의 다수의 BC 환자들은 H1 수용체 길항물질의 사용과 함께 통상적인 BC 치료를 겪었다. 따라서, H1 수용체 길항물질과 함께 통상적인 BC 치료와의 동시-치료의 양의 효과는 분명하게 확립되었다.

따라서, 본 발명의 하나에서 암으로 진단된 환자의 동시-치료에 사용하기 위한 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 제공하며, 여기에서 상기 동시-치료는 방사선요법, 화학요법, 호르몬 치료에 의한 치료를 추가로 포함한다.

본 발명의 추가의 실시태양에서, 암으로 진단된 환자의 동시-치료에 사용하기 위한 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴과 화학요법제 및/또는 호르몬제를 제공한다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴과 화학요법제를 포함하는 약학 제형을 제공한다. 상기 약학 제형의 화학요법제는 안트라사이클린, 탁산 또는 백금제일 수 있다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴 및 호르몬제를 포함하는 약학 제형을 제공한다. 상기 호르몬제는 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제일 수 있다.

암의 면역요법이 최근에 특히 T-세포 조절 표적에 대한 항체의 사용에 의해 놀라운 성공을 이루었다. 전이성 흑색종이 있는 환자에서 장기간 생존이 상기 환자의 20%에서 성취되었으며 하위그룹의 치유가 가능할 수 있었다. 또한 삼중 음성 또는 Her2-neu 양성 유방암 환자의 하위그룹이 면역요법의 후보자인 것으로 생각된다. 다른 종양 유형, 예를 들어 신장암 및 폐암이 있는 환자가 또한 면역요법에 민감할 수 있는지에 대한 연구가 진행중이다. 대규모 국제 협의회에서 제공된 예비 데이터는 치료법에 대한 흥미로운 환자 응답을 제시한다. 따라서, 면역요법이 대부분의 암 유형의 소수의 하위그룹에서 성공적일 수도 있음을 생각할 수 있다. 여기에서 항히스타민제에 대해 나타난 효과가 면역학적 기전에 기인하는 경우, 유방암 이외의 다른 종양 유형, 예를 들어 악성 흑색종, 유방암, 신장암, 폐암, 혈액암, 악성 림프종, 전립선암, 신경교종 또는 경부암이 유사한 방식으로 양의 생존 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 면역요법에 민감한 암 유형의 치료에 사용하기 위한 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 제공한다.

유방암 사례의 약 5% 내지 10%는 유전성인 것으로 생각되는데, 이는 상기 사례가 직접 부모로부터 유전된 유전자 결함으로부터 생성됨을 의미한다. 유전적 유방암의 가장 잘 알려진 원인은 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 유전된 돌연변이이다. 통상적으로, 이들 유전자는 세포가 비정상적으로 성장하지 못하게 하는 무-오류 DNA-수복 과정을 위한 단백질들을 만듦으로써 암을 예방하는데 도움을 준다. 다른 유전자 돌연변이, 예를 들어 ATM, TP53, CHEK2, PTEN, CDH1, STK11 또는 PALB2가 또한 유전된 유방암과 관련된다. 또한 다수의 다른 공지된 위험 인자들, 예를 들어 비증식성 병변 또는 증식성 병변(비정형성이 있거나 없음)과 같은 비-암성(양성) 유방 상태(유방암의 위험을 5 내지 10-배 증가시킬 수 있다)가 존재한다. 유방조직 중 검출된 다른 변화(즉 비정상 세포), 예를 들어 상피내 소엽암종(LCIS) 및 유관 상피내암종(DCIS)이 유방암에 대한 위험성을 증가시키거나, DCIS의 경우 최종적으로 암으로 될 것이다.

하나의 실시태양에 따라, 유방암 발병에 대한 고위험 인자를 갖는 여성에 대한 사전-치료, 즉 예방학적 치료에 사용하기 위한 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 제공한다.

한쪽 유방이 유방암으로 진단된 여성은 다른 쪽 유방 또는 같은 유방의 또 다른 부분에, 첫 번째 암의 재발(다시 발생함)과 다른 새로운 암이 발생할 위험이 3- 내지 4-배 증가한다.

하나의 실시태양에 따라, 같은 유방 또는 다른 유방의 또 다른 부분에 새로운 암이 발생할 위험이 높은, 한쪽 유방에 암을 갖는 여성에 대한 사전-치료, 즉 예방학적 치료에 사용하기 위한 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 제공한다.

분명하게, H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료, 예를 들어 유방암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다. 유사하게, H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 질병 및 질환의 치료, 예를 들어 유방암의 치료 방법에 명백히 사용할 수 있다. 상기와 같은 방법은 유효량의 상기 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 상기와 같은 치료가 필요한 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서와 관련하여, "요법" 및 "치료"란 용어는 달리 특별히 나타내지 않는 한, 예방 또는 예방학을 포함한다. "치료학적" 및 "치료학적으로"란 용어는 상응하게 해석되어야 한다.

하나의 실시태양에 따라, 치료는 또한 사전-치료, 즉 예방학적 치료를 포함한다.

하나의 실시태양에 따라, "예방학" 또는 "예방학적"이란 용어는 달리 특별히 나타내지 않는 한, 1차 예방학, 2차 예방학, 3차 예방학 또는 주기적 예방학을 포함한다. 1차 예방학은 초기 질병의 예방적 치료를 지칭한다. 2차 예방학은 기존 질병의 재발 또는 재활성화의 발생을 감소시킴을 지칭한다. 3차 예방학은 추가적인 손상을 완화시키기 위해 질병의 개시 후에 시작된 연속적인 치료를 지칭한다. 주기적 예방학은 보다 짧은 기간 동안 제공되는 주기적인 예방학적 치료를 지칭한다. 예를 들어, 수술기주위 치료에 사용되는 H1 수용체 항히스타민제인 데슬로라타딘 또는 에바스틴은 기존 유방암의 재발 또는 재활성화의 발생을 감소시키기 위한 2차 예방학에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 치료는 1차 예방학, 2차 예방학, 3차 예방학 또는 주기적 예방학과 관련된다.

본 발명을 상기에서 특정한 실시태양들과 관련하여 기재하였지만, 본 발명을 본 명세서에 제시된 상기 특정한 형태로 제한하고자 하지 않는다. 오히려, 본 발명은 단지 첨부되는 청구항들에 의해서만 제한되며, 상기 특정한 형태 이외의 다른 실시태양들, 예를 들어 상술한 바와 상이한 실시태양들도 이들 첨부된 청구항들의 범위내에서 균등하게 가능하다.

특허청구범위에서, "포함하다/포함하는"이란 용어는 다른 요소 또는 단계의 존재를 제외하지 않는다. 더욱 또한, 개별적으로 나열되었지만, 다수의 수단, 요소 또는 방법 단계들을 예를 들어 단일 유닛 또는 프로세서에 의해 실행할 수도 있다. 추가로, 개별적인 특징들이 상이한 청구항들에 포함될 수 있지만, 이들 특징을 가능하게는 유리하게 조합할 수도 있으며, 상이한 청구항에의 포함이 특징들의 조합이 가능하지 않고/않거나 유리하지 않음을 암시하는 것은 아니다. 또한, 단수의 지시대상은 복수를 제외하지 않는다. "하나의", "제1", "제2" 등은 다수를 제외하지 않는다. 청구항에서 참조표시는 단지 명료하게 하기 위한 예로서 제공되며 청구항의 범위를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다.

본 발명에 의해 가능한 상기 및 다른 태양들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면을 참조하여 하기 본 발명의 실시태양들의 기재로부터 자명하게 밝혀질 것이며, 도면에서
도 1은 알러지용 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.
도 2는 세티리진, 클레마스틴 및 로라타딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.
도 3은 데슬로라타딘, 에바스틴 및 펙소페나딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.
도 4는 말기 참가 모델에서 세티리진, 클레마스틴 및 로라타딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.
도 5는 말기 참가 모델에서 데슬로라타딘, 에바스틴 및 펙소페나딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.
도 6은 말기 참가 모델에서 데슬로라타딘의 사용 지속기간에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.
도 7은 말기 참가 모델에서 여성이 데슬로라타딘을 사용한 때에 따른 유방암 생존을 나타내는 그래프이다.

물질 및 방법

선행 암이 없고, 2000년에서 2008년까지 BC로 진단된, 모두 스웨덴 여성으로 이루어진 코호트(cohort)를 사용하였다. 상기 연구는 스웨덴의 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 생일, BC 진단일 및 TNM-병기를 스웨덴 암 등록부로부터 수집하였다. 2005년 7월 1일부터 시작하는 상기 여성들의 약제 기록을 스웨덴 약제 등록부로부터 수집하였다. 사망일을 2013년 12월 31일까지 스웨덴 인구 등록부로부터 수집하였다. 사망 원인을 또한 스웨덴 인구 등록부로부터 수집하였으나, 오직 2012년 12월 31일까지만 입수할 수 있었다. BC 진단시 50세가 넘는 여성은 폐경후로 간주한 반면, 50세 이하의 여성은 폐경전으로 간주하였다. 모두 알러지용 항히스타민제 처방을 받은 여성들로 이루어진 그룹을 생성시켰고, 이어서 또한 최대로 사용된 항히스타민제에 따라 그룹으로 분리하였다. 대조군은 모두 알러지용 항히스타민제 처방이 없는 여성들로 이루어졌다. 사용 경험이 있는 모델에, 2005년 7월 1일부터 스웨덴 약제 등록부에서 항히스타민제 처방을 받았던 모든 여성을 포함시킨다.

유방암의 병기는 미국 암 협의회(AJCC) TNM 시스템을 사용하여 기재한다. 상기 TNM 병기 분류 시스템은 암을 그의 T, N 및 M 단계를 기준으로 분류한다:

문자 T에 이은 0 내지 4의 숫자는 종양의 크기 및 유방 아래 피부 또는 흉벽까지의 확산을 기재한다. 보다 높은 T 숫자는 보다 큰 종양 및/또는 유방에 가까운 조직까지 보다 넓은 확산을 의미한다.

문자 N에 이은 0 내지 3의 숫자는 암이 유방 근처 림프절까지 확산되었는지의 여부 및 그렇다면 얼마나 많은 림프절이 침범되었는지의 여부를 가리킨다.

문자 M에 이은 0 또는 1은 암이 원위 기관, 예를 들어 폐 또는 뼈까지 확산되었는지의 여부를 가리킨다.

T-병기 데이터는 1 내지 5의 변수 세트로 기록되었으며, 이때 1 내지 4는 보고된 T-병기에 상응하였으며 5는 결측(missing) T-병기에 상응하였다. 상기 N-병기 데이터는 0 내지 4의 변수 세트로 기록되었으며, 이때 0 내지 3은 보고된 N-병기에 상응하였고 4는 결측 N-병기에 상응하였다. M-병기는 0 및 2의 변수로 기록되었으며, 이때 0은 보고된 0 M-병기에 상응하였고 2는 결측 M-병기에 상응하였다. 상기 데이터는 모두 스웨덴 암 등록부로부터 유래하였다.

알러지용 항히스타민제의 사용 경험이 조사되었기 때문에, 사용자 대부분은 BC 진단 후 그들의 처방된 항히스타민제를 가져왔다. 생존 및 위험성을 2가지 방식으로, 즉 상기 그룹들을 사용경험에 따라 분할하고 둘째로 말기 참가 모델을 사용하여 상기 첫번째 모델에서의 생존 편의를 감소시킴으로써 조사하기로 결정하였다. 상기 말기 참가 모델에서 미지의 N-상태를 갖는 모든 여성 및 2005년 7월 1일 이전의 모든 사례는 보다 정확한 결과를 얻기 위해서 배제시켰다.

상기 데이터와 약물 처방 등록부를 연결하는 스웨덴 암 등록부 2000-2013(n=103 500 건)으로부터의 모든 사례의 확대된 유방암 자료를 사용하여 반복 연구를 수행하였다. 상기 확대된 연구로부터의 데이터를 표 10 및 11에 나타낸다.

통계학

통계 분석을 IBM SPSS 22.0 및 R 스튜디오 v 0.98.983을 사용하여 수행하였다.

단변량 BC 특이적 생존을, 모든 항히스타민제 사용자가 연합된 그룹 및 각각의 특정한 항히스타민제 그룹에 대해서 카플란 마이어를 사용하여 통계학적으로 예측하였다. 분포를 로그-순위 검정을 사용하여 시험하였다.

위험비(HR)를 콕스 비례 위험을 사용하여 계산하였다. HR을 각각의 항히스타민제 사용자 그룹에 대해 계산하였으며 BC 진단시 연령(선형), T-병기(T1, T2, T3, T4, 결측치), N-병기(N0, N1, N2, N3, 결측치), M-병기(M0, M1, 결측치)에 대한 조정이 수행되었다. 다변량 분석을 또한 ER-상태에 대해서 계층화하였다. HR은 95% 신뢰도 구간(CI)으로 통계학적으로 예측되었다. 양측검정 p-값을 모든 분석에 사용하였다. 0.05 미만의 p-값은 통계학적 유의수준으로서 간주되었다.

상기 R 스튜디오에서 수행된 말기 참가 콕스 비례 위험 분석, HR을 각각의 항히스타민제 사용자 그룹에 대해 계산하였으며 BC 진단시 연령(선형), T-병기(T1, T2, T3, T4, 결측치) 및 N-병기(N0, N1+)에 대한 조정이 수행되었다. 상기 분석을 또한 ER-상태에 대해서 계층화하였다. HR은 97.5% 신뢰도 구간(CI)으로 예측되었다. 양측검정 p-값을 모든 분석에 사용하였다. 0.05 미만의 p-값은 통계학적 유의수준으로서 간주되었다.

결과

상기 연구는 침윤성 BC가 있는 47350명의 여성을 포함하였다. 환자 특징을 표 1에서 볼 수 있다. 18724명은 스웨덴 약제 등록부가 시작된 2005년 7월 1일 후에 포함되었다. 상기 환자들의 특징은 표 2에서 볼 수 있다. 스웨덴 암 등록부 2000-2013(n=103 500 건)으로부터의 모든 BC 사례를 포함하는 반복 연구를 표 10에 나타낸다.

(표 1: 사용된 주요 항히스타민제에 따른 그룹들로 분할된 여성들에 대한 환자 특징. 표는 2000년에서 2008년까지의 모든 환자를 포함한다.)

(표 2: 사용된 주요 항히스타민제에 따른 그룹들로 분할된 여성들에 대한 환자 특징. 표는 2005년 7월 1일부터 2008년 12월 31일까지의 모든 환자를 포함한다.)

사용 경험 모델

도 1은 알러지용 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타낸다. No AH 그룹에서 N=9777 및 AH 그룹에서 N=37573.

단변량 분석

임의의 종류의 H1 수용체 항히스타민제를 사용한 여성들은 대조군에 비해 통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적 생존을 가졌다(도 1). 클레마스틴, 로라타딘, 데슬로라타딘, 에바스틴 및 펙소페나딘을 사용한 여성들은 대조군에 비해 통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적 생존을 가졌다. 세티리진을 사용한 여성들은 처음에 대조군에 비해 보다 높은 생존 비율을 가졌으나, 시간에 따라 대조군에 비해 더 낮아졌다(도 2 및 3). 도 2는 세티리진, 클레마스틴 및 로라타딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타낸다. No AH 그룹에서 N=37573, 세티리진 그룹에서 N=3001, 클레마스틴 그룹에서 N=2278, 및 로라타딘 그룹에서 N=2132. 도 3은 데슬로라타딘, 에바스틴 및 펙소페나딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타낸다. No AH 그룹에서 N=37573, 데슬로라타딘 그룹에서 N=1895, 에바스틴 그룹에서 N=326, 및 펙소페나딘 그룹에서 N=145.

다변량 분석

BC 진단시 연령 및 TNM에 대해 조정된 항히스타민제 사용자들이 연합된 그룹에 대한 HR은 0.70(0.66-0.75)이었다(표 3).

(표 3: 콕스 비례 위험)

유방암 진단시 연령 및 TNM-병기에 대해 조정된 대조군과 비교된 항히스타민제의 사용 경험이 있는 여성들에 대한 위험비.

표 4는 BC 진단시 연령 및 TNM에 대해 조정된 각각의 항히스타민제 사용자 그룹에 대한 HR을 나타낸다. 데슬로라타딘을 사용한 여성들은 0.41(0.35-0.49)의 HR을 가졌다. 로라타딘 사용자는 0.64(0.56-0.72)의 HR을 가졌다. 세티리진 사용자는 0.97(0.89-1.06)의 HR을 가졌고 클레마스틴 사용자는 0.69(0.62-0.77)의 HR을 가졌다. 에바스틴 사용자는 0.40(0.27-0.61)의 HR을 가졌고 펙소페나딘 사용자는 0.49(0.29-0.85)의 HR을 가졌다.

(표 4: 콕스 비례 위험)

유방암 진단시 연령 및 TNM-병기에 대해 조정된 대조군과 비교된 6개의 상이한 항히스타민제의 사용 경험이 있는 여성들에 대한 위험비.

말기 참가 모델

단변량 분석

로라타딘, 데슬로라타딘 및 에바스틴을 사용한 여성들은 대조군에 비해 통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적 생존을 가졌다. 세티리진, 클레마스틴 및 펙소페나딘을 사용한 여성들은 대조용에 비해 비-통계학적 유의수준의 보다 긴 BC 특이적 생존을 가졌다(도 4 및 5). 도 4. 말기 참가 모델에서 세티리진, 클레마스틴 및 로라타딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존. 2005년 7월 1일 이전의 모든 사례 및 미지의 N-상태를 갖는 모든 여성은 검열에서 제외하였다. No AH 그룹에서 N=14192, 세티리진 그룹에서 N=2298, 클레마스틴 그룹에서 N=1777, 및 로라타딘 그룹에서 N=1745. 도 5. 말기 참가 모델에서 데슬로라타딘, 에바스틴 및 펙소페나딘의 항히스타민제의 사용 경험에 따른 유방암 생존을 나타낸다. 2005년 7월 1일 이전의 모든 사례 및 미지의 N-상태를 갖는 모든 여성은 검열에서 제외하였다. No AH 그룹에서 N=14192, 데슬로라타딘 그룹에서 N=1338, 에바스틴 그룹에서 N=205, 및 펙소페나딘 그룹에서 N=97.

다변량 분석

표 5는 BC 진단시 연령 및 TN에 대해 조정된 각각의 항히스타민제 사용자 그룹에 대한 HR을 나타낸다. 데슬로라타딘을 사용한 여성들은 0.69(0.52-0.91)의 HR을 가졌다. 로라타딘 사용자는 0.74(0.60-0.93)의 HR을 가졌다. 세티리진 사용자는 1.13(0.96-1.33)의 HR을 가졌고 클레마스틴 사용자는 0.98(0.80-1.19)의 HR을 가졌다. 에바스틴 사용자는 0.50(0.22-1.12)의 HR을 가졌고 펙소페나딘 사용자는 0.73(0.30-1.76)의 HR을 가졌다. 상기 분석은 또한 ER-상태에 대해서 계층화되었으나, 결과는 그다지 상이하지 않았다(데이터 도시 안 됨).

(표 5: 콕스 비례 위험 - 말기 참가 모델)

유방암 진단시 연령 및 TN-병기에 대해 조정된 대조군과 비교된 항히스타민제의 6개 그룹의 사용 경험이 있는 여성들에 대한 위험비. 2005년 7월 1일 이전의 모든 사례 및 미지의 N-상태를 갖는 모든 여성은 검열에서 제외하였다.

(표 6: 콕스 비례 위험 - 말기 참가 모델. 유방암 진단시 연령 및 TN-병기에 대해 조정된, 데슬로라타딘의 사용 지속기간에 따른 여성들에 대한 위험비.)

(표 7: 콕스 비례 위험 - 말기 참가 모델. 유방암 진단시 연령 및 TN-병기에 대해 조정된, 여성들이 데슬로라타딘을 사용한 때에 따른 상기 여성들에 대한 위험비.)

(표 8: ER 음성 유방암 - 말기 참가 모델. 유방암 진단시 연령 및 TN-병기에 대해 조정된, 유방암 ER 분자 하위유형에 따른 여성들에 대한 위험비. 데슬로라타딘을 사용한 여성들은 0.60(0.45-0.81)의 HR을 가졌다.)

(표 9: ER 양성 유방암 - 말기 참가 모델. 유방암 진단시 연령 및 TN-병기에 대해 조정된, 유방암 ER 분자 하위유형에 따른 여성들에 대한 위험비. 데슬로라타딘을 사용한 여성들은 0.62(0.51-0.75)의 HR을 가졌다.)

상기 데이터와 약물 처방 등록부를 연결하는 스웨덴 암 등록부 2000-2013(n=103 500 건)으로부터의 모든 사례의 확대된 유방암 자료를 사용하여, 표 10에 나타낸 바와 같이 반복 연구를 수행하였다. 큰 수의 사례로 인해, 보다 높은 분해능이 성취되었으며, 이는 데슬로라타딘 또는 에바스틴의 사용자가 비-사용자에 비해 보다 양호한 전체 및 BC 특이적 생존을 입증한다.

(표 10: 연령에 대해 조정되고 2개의 기간 2005-2008 및 2009-2013으로 분할된 유방암 생존 및 전체 생존. 종양 병기와 관련하여 진단후 상이한 항히스타민제의 사용. 말기 참가 모델.)

2009년 이전 수년간 살펴볼 때, 상기 생존이 비사용자에 비해 데슬로라타딘 사용자의 경우 크게 개선된다 HR = 0.63. 데슬로라타딘에 의한 보다 양호한 유방암 생존에 대한 전체 효과를 표 11에 요약한다. 세테리진 및 클레마스틴이 생존에 음으로 영향을 미치는 것에 주목하는 것도 또한 대단히 중요하다.

(표 11: 1년간 데슬로라타딘 사용시의 유방암 생존에 대한 요약(말기 참가 모델))

Claims

활성 성분으로서 데슬로라타딘 또는 에바스틴을 포함하는, 유방암 치료가 필요한 환자에서 유방암 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물로서, 상기 치료는 적어도 50일 동안 계속되며, 데슬로라타딘의 용량이 하루에 2.5 내지 250 ㎎이고, 에바스틴의 용량이 하루에 2.5 내지 500 ㎎인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
환자가 수술기주위(perioperational)에 있는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
환자가 방사선요법, 화학요법 및/또는 호르몬 치료로 추가로 치료되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
유방암이 양성 및 음성 ER, PR, her2 유방암 분자 하위유형, 및 침윤성 유방암종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
유방암이 양성 및 음성 ER 침윤성 유방암종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
치료가 적어도 100일, 또는 적어도 400일 동안 계속되는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 유방암으로 진단된 환자에 대한 예후의 개선을 추구하는 것인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 유방암으로 진단된 환자의 생존시간의 증가를 추구하는 것인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
데슬로라타딘 또는 에바스틴의 1일 용량이 규정된 1일 용량(DDD)에 상응하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
데슬로라타딘의 용량이 하루에 2.5 내지 45 ㎎, 하루에 5 내지 20 ㎎, 또는 하루에 5 ㎎인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
데슬로라타딘의 용량이 하루에 45 내지 250 ㎎, 하루에 85 내지 150 ㎎, 또는 하루에 100 ㎎인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
에바스틴의 용량이 하루에 2.5 내지 100 ㎎, 하루에 5 내지 40 ㎎, 또는 하루에 10 ㎎인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
에바스틴의 용량이 하루에 100 내지 500 ㎎, 하루에 150 내지 300 ㎎, 또는 하루에 200 ㎎인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
환자가 계절성 알러지 병태로 진단되지 않은 환자인, 약제학적 조성물.
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