JPH10182490A - 癌治療剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 癌の成長を刺激し、化学療法薬の治療指数を
高めることのできる化合物の確認及びその化合物の分類
を提供すること。 【解決手段】 正常細胞の増殖を阻害する一方で、悪性
細胞の増殖を促進する化合物を、正常細胞中の細胞内ヒ
スタミンの結合を阻害するのに十分な量で投与するとと
もに、悪性細胞に対する化学療法剤を併用して投与す
る。
高めることのできる化合物の確認及びその化合物の分類
を提供すること。 【解決手段】 正常細胞の増殖を阻害する一方で、悪性
細胞の増殖を促進する化合物を、正常細胞中の細胞内ヒ
スタミンの結合を阻害するのに十分な量で投与するとと
もに、悪性細胞に対する化学療法剤を併用して投与す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化学療法薬剤の治
療学的指数を増加し、癌の成長を刺激する化合物の同定
とこれら化合物の癌治療への使用に関し、さらにこのよ
うな治療に有用な特定の新規化合物に関する。
療学的指数を増加し、癌の成長を刺激する化合物の同定
とこれら化合物の癌治療への使用に関し、さらにこのよ
うな治療に有用な特定の新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近の５０年間に人間の各種病気に対す
る治療法は、実効のある薬剤の同定確認とそれらの臨床
使用への導入によって著しく進歩した。多分ペニシリン
やインスリン程ドラマチックではないけれども各種の薬
剤が通常の疾患の治療法及び／又は予後を改善した。こ
れらは以下を含む： （１）精神病、特に精神分裂病（例えばフェノチアジ
ン）及び主要な抑うつ病（例えば三環式抗うつ剤及びよ
り新しくはフルオキセチンのような非三環式薬剤）； （２）ヘイフィーバー（hayfever）、ぜんそく、じんま
疹及び急性アレルギー性疾患（例えばＨ1−拮抗剤）； （３）消化系潰瘍症（例えばＨ2−拮抗剤）； （４）真菌症[イミダゾール、例えばクロトリマゾール
（clotorimazole）、ケトコナゾール（ketoconazol
e）]、 （５）乳癌[例えばタモキシフェン（tamoxifen）]；及
び （６）高血圧、不整脈及びアンギナ（angina）（β−ア
ドレナリン作用性拮抗剤）。
る治療法は、実効のある薬剤の同定確認とそれらの臨床
使用への導入によって著しく進歩した。多分ペニシリン
やインスリン程ドラマチックではないけれども各種の薬
剤が通常の疾患の治療法及び／又は予後を改善した。こ
れらは以下を含む： （１）精神病、特に精神分裂病（例えばフェノチアジ
ン）及び主要な抑うつ病（例えば三環式抗うつ剤及びよ
り新しくはフルオキセチンのような非三環式薬剤）； （２）ヘイフィーバー（hayfever）、ぜんそく、じんま
疹及び急性アレルギー性疾患（例えばＨ1−拮抗剤）； （３）消化系潰瘍症（例えばＨ2−拮抗剤）； （４）真菌症[イミダゾール、例えばクロトリマゾール
（clotorimazole）、ケトコナゾール（ketoconazol
e）]、 （５）乳癌[例えばタモキシフェン（tamoxifen）]；及
び （６）高血圧、不整脈及びアンギナ（angina）（β−ア
ドレナリン作用性拮抗剤）。
【０００３】これら外見上異なる種類の薬剤は異なる化
学構造、相互作用、及び指定の使用法を有するが、大抵
の場合効能を生むメカニズムは不完全にしか理解されて
いない。
学構造、相互作用、及び指定の使用法を有するが、大抵
の場合効能を生むメカニズムは不完全にしか理解されて
いない。
【０００４】例えば、フェノチアジンはドパミン
（Ｄ2）受容体の拮抗剤であると知られているけれど
も、カルモジュリン（calmodulin）、プロテインキナー
ゼＣ及びカルシウムチャンネルを含む他の多くの細胞内
部位における相互作用がそれらの活動力にとって重要で
あると思われる。同様に、抗うつ剤は生命に必要な（bi
ogenic）アミン神経伝達物質の神経末端[特にセロトニ
ン（serotonin）及びノレピネフリン（norepinephrin
e）]への摂取量を減らしてその際シナプス中の濃度を増
加させるが、特定のアミンの摂取を抑制する努力と抑う
つ剤としての効力との間の充分な相関は示されていな
い。
（Ｄ2）受容体の拮抗剤であると知られているけれど
も、カルモジュリン（calmodulin）、プロテインキナー
ゼＣ及びカルシウムチャンネルを含む他の多くの細胞内
部位における相互作用がそれらの活動力にとって重要で
あると思われる。同様に、抗うつ剤は生命に必要な（bi
ogenic）アミン神経伝達物質の神経末端[特にセロトニ
ン（serotonin）及びノレピネフリン（norepinephrin
e）]への摂取量を減らしてその際シナプス中の濃度を増
加させるが、特定のアミンの摂取を抑制する努力と抑う
つ剤としての効力との間の充分な相関は示されていな
い。
【０００５】他の例として、ヒスタミン拮抗剤はＨ1と
Ｈ2受容体それぞれを結合させることによりその抗アレ
ルギー性及び抗酸性効果を生ずると思われるが、リピド
及びアイコサノイド（eicosanoids）の代謝に重要なＰ
４５０ミクロゾーム酵素は前者ならびにイミダゾールの
結合の主要部位として確認されている。さらに、ドキセ
ピン（doxepin）のような抗うつ剤はＨ2受容体を結合し
ないけれども酸分泌を抑制するのに有力である。最後の
例として、抗エストロゲン（antiestrogen）タモキシフ
ェンはエストロゲン受容体を結合することにより乳癌の
増殖を抑制すると考えられている。それにも拘らず、エ
ストロゲン受容体を拒絶する乳癌の１０％にタモキシフ
ェンが有効であると報告されている。これは別の作用メ
カニズムの存在を示唆している。
Ｈ2受容体それぞれを結合させることによりその抗アレ
ルギー性及び抗酸性効果を生ずると思われるが、リピド
及びアイコサノイド（eicosanoids）の代謝に重要なＰ
４５０ミクロゾーム酵素は前者ならびにイミダゾールの
結合の主要部位として確認されている。さらに、ドキセ
ピン（doxepin）のような抗うつ剤はＨ2受容体を結合し
ないけれども酸分泌を抑制するのに有力である。最後の
例として、抗エストロゲン（antiestrogen）タモキシフ
ェンはエストロゲン受容体を結合することにより乳癌の
増殖を抑制すると考えられている。それにも拘らず、エ
ストロゲン受容体を拒絶する乳癌の１０％にタモキシフ
ェンが有効であると報告されている。これは別の作用メ
カニズムの存在を示唆している。
【０００６】最近、脳膜及び肝臓ミクロソーム中にＨIC
と呼ばれるユニークな細胞内ヒスタミン受容体が存在す
ることが報告されている。パラジフェニル−メタン誘導
体、Ｎ，Ｎ−ジエチル−2−[４−（フェニルメチル）−
フェノキシ]−エタンアミンの塩酸塩（ＤＰＰＥ）は、
ＨICの有力な拮抗剤である。驚くことに、フェノチアジ
ン、Ｈ1拮抗剤、セロトニン（５Ｈ1、及び５Ｈ3）拮抗
剤、トリフェニルエチレン抗エストロゲン及びβ−アド
レナリン作用性拮抗剤を含む前記の多種の薬剤も親和力
の程度は異なるが、ＤＰＰＥ及びＨIC結合に対して競合
する。Ｈ2拮抗剤及び他のイミダゾールはＤＰＰＥ結合
に対して競合しないが、ＡＥＢＳ及びＨ ICを結合させる
化合物に対する親和力よりも低い親和力でＨICに対して
競合する。
と呼ばれるユニークな細胞内ヒスタミン受容体が存在す
ることが報告されている。パラジフェニル−メタン誘導
体、Ｎ，Ｎ−ジエチル−2−[４−（フェニルメチル）−
フェノキシ]−エタンアミンの塩酸塩（ＤＰＰＥ）は、
ＨICの有力な拮抗剤である。驚くことに、フェノチアジ
ン、Ｈ1拮抗剤、セロトニン（５Ｈ1、及び５Ｈ3）拮抗
剤、トリフェニルエチレン抗エストロゲン及びβ−アド
レナリン作用性拮抗剤を含む前記の多種の薬剤も親和力
の程度は異なるが、ＤＰＰＥ及びＨIC結合に対して競合
する。Ｈ2拮抗剤及び他のイミダゾールはＤＰＰＥ結合
に対して競合しないが、ＡＥＢＳ及びＨ ICを結合させる
化合物に対する親和力よりも低い親和力でＨICに対して
競合する。
【０００７】ＨICを結合することにより、ヒスタミンは
血液の血小板中における凝集を調停する細胞内メッセン
ジャーとして機能し、正常及び悪性の細胞の増殖に関係
する。ＨICにおけるヒスタミンの第２のメッセンジャー
役もエストロゲン作用中及び脳機能中において仮定され
ている。したがって、フェノチアジン、抗うつ剤、抗エ
ストロゲン、ヒスタミン（Ｈ1、Ｈ2、Ｈ3）拮抗剤、セ
ロトニン（５ＨＴ1、５ＨＴ3）拮抗剤、β−アドレナリ
ン作用性拮抗剤及び抗真菌性剤を含む多種類の薬剤の作
用にＨIC結合が共通している可能性がある。
血液の血小板中における凝集を調停する細胞内メッセン
ジャーとして機能し、正常及び悪性の細胞の増殖に関係
する。ＨICにおけるヒスタミンの第２のメッセンジャー
役もエストロゲン作用中及び脳機能中において仮定され
ている。したがって、フェノチアジン、抗うつ剤、抗エ
ストロゲン、ヒスタミン（Ｈ1、Ｈ2、Ｈ3）拮抗剤、セ
ロトニン（５ＨＴ1、５ＨＴ3）拮抗剤、β−アドレナリ
ン作用性拮抗剤及び抗真菌性剤を含む多種類の薬剤の作
用にＨIC結合が共通している可能性がある。
【０００８】最近、国際特許出願の国際公開ＷＯ９２／
１１０３５（米国特許出願Ｎｏ．７１１，９５７、１９
９１年６月７日出願）に、ＤＰＰＥ又はその類似物とド
キソルビシン（doxorubicin）[アドリアマイシン（adri
amycin）：登録商標]のような化学療法薬剤とを組み合
わせる癌治療の新しい方法が記載されている。動物及び
人間では、この治療法は骨の骨髄及び粘膜の上皮を含む
正常な幹細胞を保護し、一方、悪性の細胞については抗
癌化学療法効果を強める結果を生ずる。この異なる作用
のメカニズムは完全には理解されていないけれども、イ
ン−ビトロ研究によれば、ＤＰＰＥは毒性の存在なくし
て正常の細胞増殖を抑制するが悪性の細胞増殖と細胞毒
性を刺激することを示している。ＤＰＰＥと併行して治
療される腫瘍をもつ動物では化学療法へのレスポンスが
増加することが示されている。さらに、イン−ビトロ試
験においてＤＰＰＥは直接に正常な消化器系粘膜を保護
する。この効果は、保護性プロスタグランジン（prosta
glandin）、ＰＧＩ2、の内因性レベルでのＤＰＰＥ誘導
による増加に関係し、そしてインドメチシン（indometh
icin）によって逆転される。
１１０３５（米国特許出願Ｎｏ．７１１，９５７、１９
９１年６月７日出願）に、ＤＰＰＥ又はその類似物とド
キソルビシン（doxorubicin）[アドリアマイシン（adri
amycin）：登録商標]のような化学療法薬剤とを組み合
わせる癌治療の新しい方法が記載されている。動物及び
人間では、この治療法は骨の骨髄及び粘膜の上皮を含む
正常な幹細胞を保護し、一方、悪性の細胞については抗
癌化学療法効果を強める結果を生ずる。この異なる作用
のメカニズムは完全には理解されていないけれども、イ
ン−ビトロ研究によれば、ＤＰＰＥは毒性の存在なくし
て正常の細胞増殖を抑制するが悪性の細胞増殖と細胞毒
性を刺激することを示している。ＤＰＰＥと併行して治
療される腫瘍をもつ動物では化学療法へのレスポンスが
増加することが示されている。さらに、イン−ビトロ試
験においてＤＰＰＥは直接に正常な消化器系粘膜を保護
する。この効果は、保護性プロスタグランジン（prosta
glandin）、ＰＧＩ2、の内因性レベルでのＤＰＰＥ誘導
による増加に関係し、そしてインドメチシン（indometh
icin）によって逆転される。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、癌の
成長を刺激し、化学療法薬の治療指数を高めることので
きる化合物の確認及びその化合物の分類を提供すること
にある。
成長を刺激し、化学療法薬の治療指数を高めることので
きる化合物の確認及びその化合物の分類を提供すること
にある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本明細書において提供さ
れる新規なデータは、（１）少量服用の単独のＤＰＰＥ
は生体内において腫瘍細胞の成長を直接刺激し、（２）
腫瘍促進ホルボール（phorbol）エステル、ＰＭＡ(phor
bol myristate acetate)、によって誘導される炎症性レ
スポンスを皮膚中に増加させることを示している。抗う
つ剤、フェノチアジン、トリフェニルエチレン、ヒスタ
ミン（Ｈ1、Ｈ2、Ｈ3）拮抗剤、セロトニン（５ＨＴ1、
５ＨＴ3）拮抗剤、β−アドレナリン作用性拮抗剤、及
びイミダゾール類似物のような他の数種類の化合物もま
たＤＰＰＥに対して得られた結果と同じ結果を生むこと
が確認されている。
れる新規なデータは、（１）少量服用の単独のＤＰＰＥ
は生体内において腫瘍細胞の成長を直接刺激し、（２）
腫瘍促進ホルボール（phorbol）エステル、ＰＭＡ(phor
bol myristate acetate)、によって誘導される炎症性レ
スポンスを皮膚中に増加させることを示している。抗う
つ剤、フェノチアジン、トリフェニルエチレン、ヒスタ
ミン（Ｈ1、Ｈ2、Ｈ3）拮抗剤、セロトニン（５ＨＴ1、
５ＨＴ3）拮抗剤、β−アドレナリン作用性拮抗剤、及
びイミダゾール類似物のような他の数種類の化合物もま
たＤＰＰＥに対して得られた結果と同じ結果を生むこと
が確認されている。
【００１１】また、三環式抗うつ剤及び非三環式薬剤、
フルオキセチン（fluoxetine）[プロザック（proza
c）：登録商標]、ならびにＨ1−抗ヒスタミン及びβ−
アドレナリン作用性拮抗剤も、ラットの肝ミクロソーム
又は脳膜中において3Ｈ−ＤＰＰＥ及び3Ｈ−ヒスタミン
のＨICへの結合に対して競合し、同様に腫瘍の成長を促
進することがわかった。
フルオキセチン（fluoxetine）[プロザック（proza
c）：登録商標]、ならびにＨ1−抗ヒスタミン及びβ−
アドレナリン作用性拮抗剤も、ラットの肝ミクロソーム
又は脳膜中において3Ｈ−ＤＰＰＥ及び3Ｈ−ヒスタミン
のＨICへの結合に対して競合し、同様に腫瘍の成長を促
進することがわかった。
【００１２】したがって、本発明の一面においては動物
中の癌細胞の治療法が提供され、それは以下からなる。
中の癌細胞の治療法が提供され、それは以下からなる。
【００１３】（ａ）悪性の細胞の増殖を促進しながら正
常な細胞の増殖を抑制する化合物を、正常な細胞中の細
胞内ヒスタミンの結合を抑制するのに充分な量で動物に
服用させ、そして（ｂ）次いで１種類以上の化学療法剤
を癌細胞に対してこの癌細胞にとって有毒な量で動物に
服用させる。このようなやり方で、癌細胞については一
種以上の化学療法剤から強い毒性効果が得られ、一方、
骨の骨髄及び胃腸の細胞を含む正常な細胞についてはこ
の一種類以上の化学療法剤から逆の面の効果が得られ
る。
常な細胞の増殖を抑制する化合物を、正常な細胞中の細
胞内ヒスタミンの結合を抑制するのに充分な量で動物に
服用させ、そして（ｂ）次いで１種類以上の化学療法剤
を癌細胞に対してこの癌細胞にとって有毒な量で動物に
服用させる。このようなやり方で、癌細胞については一
種以上の化学療法剤から強い毒性効果が得られ、一方、
骨の骨髄及び胃腸の細胞を含む正常な細胞についてはこ
の一種類以上の化学療法剤から逆の面の効果が得られ
る。
【００１４】さらに、ＤＰＰＥのある種のフルオロ類似
物が、正常な細胞増殖の抑制ならびに悪性の細胞増殖の
促進に強い効果を示すことがわかった。このような化合
物は新規化合物である。したがって、本発明の他の面に
おいては次式を有する化合物：
物が、正常な細胞増殖の抑制ならびに悪性の細胞増殖の
促進に強い効果を示すことがわかった。このような化合
物は新規化合物である。したがって、本発明の他の面に
おいては次式を有する化合物：
【００１５】
【化７】 上記式中、Ｙはフッ素、塩素又は臭素であり、Ｚは１〜
３の炭素原子数を有するアルキレン基又は＝Ｃ＝Ｏ基で
あり、あるいはフェニル基が結合して三環を形成し、ｐ
は０又は１であり、Ｒ1及びＲ2は各々１〜３の炭素原子
数を含むアルキル基であるか又は窒素原子と一緒に結合
してヘテロ環を形成するものであり、ｎは１、２又は３
である。薬剤学的に受け入れることのできるこの化合物
の塩も同じく提供される。
３の炭素原子数を有するアルキレン基又は＝Ｃ＝Ｏ基で
あり、あるいはフェニル基が結合して三環を形成し、ｐ
は０又は１であり、Ｒ1及びＲ2は各々１〜３の炭素原子
数を含むアルキル基であるか又は窒素原子と一緒に結合
してヘテロ環を形成するものであり、ｎは１、２又は３
である。薬剤学的に受け入れることのできるこの化合物
の塩も同じく提供される。
【００１６】上記化合物は、各種基の同定によって任意
の都合のよい方法でつくることができる。例えば、Ｚが
カルボニル基である化合物は、ヒドロキシ置換フルオロ
−ベンゾフェノンをクロロ置換アミノ置換アルキル基と
反応せることによってつくることができる。
の都合のよい方法でつくることができる。例えば、Ｚが
カルボニル基である化合物は、ヒドロキシ置換フルオロ
−ベンゾフェノンをクロロ置換アミノ置換アルキル基と
反応せることによってつくることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明において、悪性の細胞の増
殖を促進しながら正常の細胞の増殖を抑制する化合物な
らどんな化合物も有用であり、正常な細胞中の細胞内ヒ
スタミンの結合を抑制するのに充分な量で投与される。
このような化合物は一般にｐｋｉが約５以上、好ましく
は約５．５以上を示す。
殖を促進しながら正常の細胞の増殖を抑制する化合物な
らどんな化合物も有用であり、正常な細胞中の細胞内ヒ
スタミンの結合を抑制するのに充分な量で投与される。
このような化合物は一般にｐｋｉが約５以上、好ましく
は約５．５以上を示す。
【００１８】本発明において有用な特定化合物は次式の
ジフェニル化合物である。
ジフェニル化合物である。
【００１９】
【化８】 上記式中、Ｘ及びＹは各々フッ素、塩素又は臭素であ
り、Ｚは１〜３の炭素原子数を有するアルキレン基又は
＝Ｃ＝Ｏ基であり、ｏ及びｐは０又は１であり、Ｒ1及
びＲ2は各々１〜３の炭素原子数を含むアルキル基であ
るか又は一緒になって窒素原子をもつヘテロ環を形成
し、ｎは１、２又は３である。ジフェニル化合物の薬剤
学的に受け入れ可能の塩も使用できる。
り、Ｚは１〜３の炭素原子数を有するアルキレン基又は
＝Ｃ＝Ｏ基であり、ｏ及びｐは０又は１であり、Ｒ1及
びＲ2は各々１〜３の炭素原子数を含むアルキル基であ
るか又は一緒になって窒素原子をもつヘテロ環を形成
し、ｎは１、２又は３である。ジフェニル化合物の薬剤
学的に受け入れ可能の塩も使用できる。
【００２０】別の方法として、次式の構造にしたがって
ベンゼン環を合して三環式環を生成させてもよい：
ベンゼン環を合して三環式環を生成させてもよい：
【００２１】
【化９】 本発明の好ましい一実施態様において、前記Ｘ基はフッ
素であり、ＺはＣ＝Ｏであり、ｏは１、そしてｐは０で
ある。より好ましくは次式を有する化合物である。
素であり、ＺはＣ＝Ｏであり、ｏは１、そしてｐは０で
ある。より好ましくは次式を有する化合物である。
【００２２】
【化１０】 上記式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前掲のとおりである。
【００２３】好ましい一実施態様において、基
【００２４】
【化１１】 はジエチルアミノ基である。ただし、ジメチルアミノの
ような他のアルキルアミノ基も使用して差し支えない。
好ましい別の実施態様ではモルホリノ基が使用される。
ただし、他のヘテロ環基、例えばピペラジノ基を使用す
ることもできる。ｏ及びｐはＺがアルキレン基であると
きは通常０であり、ｎは２である。式Ｉの化合物の特に
好ましい一実施態様において、Ｚは−ＣＨ2−、ｎは
２、ｏ及びｐはそれぞれ０であり、そして
ような他のアルキルアミノ基も使用して差し支えない。
好ましい別の実施態様ではモルホリノ基が使用される。
ただし、他のヘテロ環基、例えばピペラジノ基を使用す
ることもできる。ｏ及びｐはＺがアルキレン基であると
きは通常０であり、ｎは２である。式Ｉの化合物の特に
好ましい一実施態様において、Ｚは−ＣＨ2−、ｎは
２、ｏ及びｐはそれぞれ０であり、そして
【００２５】
【化１２】 はジメチルアミノ基である。この化合物、すなわちＮ，
Ｎ−ジエチル−２−［４−フェニルメチル］−フェノキ
シ］エタナミンは、その塩酸塩の形態でＤＰＰＥとして
略記されている。ベンゼン環を結合するメチル基に加え
て、＝Ｃ＝Ｏのような他の連結基も使用できる。ハロゲ
ン原子に加えてベンゼン環に他の置換も行うことができ
る（例えばイミダゾール基など）。III式の化合物の特
に好ましい実施態様においては、ｎは２であり
Ｎ−ジエチル−２−［４−フェニルメチル］−フェノキ
シ］エタナミンは、その塩酸塩の形態でＤＰＰＥとして
略記されている。ベンゼン環を結合するメチル基に加え
て、＝Ｃ＝Ｏのような他の連結基も使用できる。ハロゲ
ン原子に加えてベンゼン環に他の置換も行うことができ
る（例えばイミダゾール基など）。III式の化合物の特
に好ましい実施態様においては、ｎは２であり
【００２６】
【化１３】 はジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちＮ，
Ｎ−ジエチル−2−［４−（４'−フルオロフェノン）フ
ェンノキシ］エタンアミンは、その塩酸塩の形態でＤＦ
ＰＥとして略記されている。この化合物は、ＨIC結合競
合分析において、正常細胞の増殖を抑制すること、及び
悪性細胞の増殖を促進することではＤＰＰＥの２倍から
４倍の効力を示す。
Ｎ−ジエチル−2−［４−（４'−フルオロフェノン）フ
ェンノキシ］エタンアミンは、その塩酸塩の形態でＤＦ
ＰＥとして略記されている。この化合物は、ＨIC結合競
合分析において、正常細胞の増殖を抑制すること、及び
悪性細胞の増殖を促進することではＤＰＰＥの２倍から
４倍の効力を示す。
【００２７】本方法において用いることのできる他の化
合物は以下のものを含む： （ａ）三環式抗うつ剤［例えばアミトリプチリン（amit
riptyline）、クロミプラミン（clomipramine）、イミ
プラミン（imipramine）及び同類の薬剤］、（ｂ）非三
環式抗うつ剤（例えばフルオキセチン及び同類の薬
剤）、（ｃ）フェノチアジン［例えばプロクロルペラジ
ン（prochlorperazine）、トリフルオロペリジン（trif
luoroperizine）、クロルプロマジン（chlorpromazin
e）及び同類の薬剤］、（ｄ）Ｈ1−抗ヒスタミン［例え
ばロラタジン（loratadine）、ヒドロキシジン（hydrox
yzine）、フェニルトリオキサミン（phenyltoloxamion
e）、アステミゾール（astemizole）及びその同類異
物］、（ｅ）β−アドレナリン作用性アゴニスト（agon
ist）及び拮抗剤［例えばプロパノロル（propanolol）
及び同類物］、（ｆ）セロトニン（５ＨＴ1又は５Ｈ
Ｔ3）拮抗剤［例えばオンダンセルトロン（ondansertro
n）（５ＨＴ3）及びシプロヘプタジン（cyproheptadin
e）（５ＨＴ1）、（ｇ）シメチジン（cimetidine）及び
ランチジン（rantidine）などのＨ2拮抗剤、チオペラミ
ド（thioperamide）などのＨ3拮抗剤、及びケトコナゾ
ールなどの抗真菌性剤を含むイミダゾール及びイミダゾ
ール類似の化合物、及び（ｈ）タモキシフェンなどのト
リフェニルエチレン誘導体。
合物は以下のものを含む： （ａ）三環式抗うつ剤［例えばアミトリプチリン（amit
riptyline）、クロミプラミン（clomipramine）、イミ
プラミン（imipramine）及び同類の薬剤］、（ｂ）非三
環式抗うつ剤（例えばフルオキセチン及び同類の薬
剤）、（ｃ）フェノチアジン［例えばプロクロルペラジ
ン（prochlorperazine）、トリフルオロペリジン（trif
luoroperizine）、クロルプロマジン（chlorpromazin
e）及び同類の薬剤］、（ｄ）Ｈ1−抗ヒスタミン［例え
ばロラタジン（loratadine）、ヒドロキシジン（hydrox
yzine）、フェニルトリオキサミン（phenyltoloxamion
e）、アステミゾール（astemizole）及びその同類異
物］、（ｅ）β−アドレナリン作用性アゴニスト（agon
ist）及び拮抗剤［例えばプロパノロル（propanolol）
及び同類物］、（ｆ）セロトニン（５ＨＴ1又は５Ｈ
Ｔ3）拮抗剤［例えばオンダンセルトロン（ondansertro
n）（５ＨＴ3）及びシプロヘプタジン（cyproheptadin
e）（５ＨＴ1）、（ｇ）シメチジン（cimetidine）及び
ランチジン（rantidine）などのＨ2拮抗剤、チオペラミ
ド（thioperamide）などのＨ3拮抗剤、及びケトコナゾ
ールなどの抗真菌性剤を含むイミダゾール及びイミダゾ
ール類似の化合物、及び（ｈ）タモキシフェンなどのト
リフェニルエチレン誘導体。
【００２８】一般的に、使用することのできる化合物は
少なくとも２個のフェニル環からなる化学構造を有し、
このフェニル環は、剛性の第３のフェニル又は非フェニ
ルの環により、又は非剛性のメチル、酸素、又はフェニ
ル環構造がエーテルによって連結されている他の分子部
分、メルカプト又は他の環構造又は他の基によって、塩
基性アルカリアミン又はイミダゾール又はアミノイミダ
ゾール側鎖、例えばカルボキシアミド−アミノ−イミダ
ゾールＬ６５１５８２に連結されている。
少なくとも２個のフェニル環からなる化学構造を有し、
このフェニル環は、剛性の第３のフェニル又は非フェニ
ルの環により、又は非剛性のメチル、酸素、又はフェニ
ル環構造がエーテルによって連結されている他の分子部
分、メルカプト又は他の環構造又は他の基によって、塩
基性アルカリアミン又はイミダゾール又はアミノイミダ
ゾール側鎖、例えばカルボキシアミド−アミノ−イミダ
ゾールＬ６５１５８２に連結されている。
【００２９】この広範囲の化合物を化学療法薬剤の治療
学的指数を増加させるために用いることができるけれど
も、ＤＰＰＥとその直接的な類似物が、化学療法薬剤と
の組み合わせに対しては前述の化合物群よりも著しく優
れた薬剤である。というのは、ＤＰＰＥはＨICに対して
より効果的かつ選択的であるらしく、カルモジュリン、
プロテインキナーゼＣ又はカルシウムチャンネルとの相
互作用がなく、さらにＨ1、５ＨＴ及びＤ2などの他の共
通受容体では単に弱い拮抗剤であるからである。
学的指数を増加させるために用いることができるけれど
も、ＤＰＰＥとその直接的な類似物が、化学療法薬剤と
の組み合わせに対しては前述の化合物群よりも著しく優
れた薬剤である。というのは、ＤＰＰＥはＨICに対して
より効果的かつ選択的であるらしく、カルモジュリン、
プロテインキナーゼＣ又はカルシウムチャンネルとの相
互作用がなく、さらにＨ1、５ＨＴ及びＤ2などの他の共
通受容体では単に弱い拮抗剤であるからである。
【００３０】例えば、ＤＰＰＥは化学療法を強化するた
めの臨床に適切な投与量（約０．２〜１２ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇが最適の投与
量）において人間では重大な毒性効果を生じさせない
が、他方、例えばＨICに拮抗するための適切な濃度で
は、抗うつ剤グループの薬剤は心臓の不整脈を生じさせ
る可能性があり、Ｈ1拮抗剤は著しい鎮静か又はけいれ
んさえも起こさせ、そしてフェノチアジンは運動障害を
生じさせる可能がある。
めの臨床に適切な投与量（約０．２〜１２ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇが最適の投与
量）において人間では重大な毒性効果を生じさせない
が、他方、例えばＨICに拮抗するための適切な濃度で
は、抗うつ剤グループの薬剤は心臓の不整脈を生じさせ
る可能性があり、Ｈ1拮抗剤は著しい鎮静か又はけいれ
んさえも起こさせ、そしてフェノチアジンは運動障害を
生じさせる可能がある。
【００３１】
実施例１ 本実施例は、ＤＰＰＥ単独の、腫瘍促進（tumor promot
ing）効果及びプロ−インフラマトリーレスポンス（pro
-inflammatory response）効果を例示する。
ing）効果及びプロ−インフラマトリーレスポンス（pro
-inflammatory response）効果を例示する。
【００３２】図１は、２×１０2 Ｌ５１７８Ｙ リンフ
ォマセル（lymphoma cell）を４８時間前に皮下に接種
された７匹のＤＢＡ／２マウスに対して、１日に１度の
３回の皮下投与されたＤＰＰＥ（１ｍｇ／ｋｇ又は４ｍ
ｇ／Ｍ2）の腫瘍促進効果を示す。腫瘍細胞を接種され
た７匹のマウスの第２グループは照査基準として取り扱
った（生理食塩水を１日に１度３回投与）。１４日まで
に、４／７の照査基準と比較して、ＤＰＰＥ処理された
７／７の動物は明らかに腫瘍を有してした。最後の４週
間後、６／７の照査標準は、全体で表面積１４．５ｃｍ
2（平均＝２．１±０．８ｃｍ2／動物）の腫瘍を有して
いた。一方、ＤＰＰＥ処理された７／７の動物は、全体
で表面積３８．４ｃｍ2（平均＝５．５±０．７ｃｍ2／
動物）の腫瘍を有していた。このように、ＤＰＰＥ処理
された動物の腫瘍の量は、照査基準の腫瘍の量のおよそ
２．５倍であった。
ォマセル（lymphoma cell）を４８時間前に皮下に接種
された７匹のＤＢＡ／２マウスに対して、１日に１度の
３回の皮下投与されたＤＰＰＥ（１ｍｇ／ｋｇ又は４ｍ
ｇ／Ｍ2）の腫瘍促進効果を示す。腫瘍細胞を接種され
た７匹のマウスの第２グループは照査基準として取り扱
った（生理食塩水を１日に１度３回投与）。１４日まで
に、４／７の照査基準と比較して、ＤＰＰＥ処理された
７／７の動物は明らかに腫瘍を有してした。最後の４週
間後、６／７の照査標準は、全体で表面積１４．５ｃｍ
2（平均＝２．１±０．８ｃｍ2／動物）の腫瘍を有して
いた。一方、ＤＰＰＥ処理された７／７の動物は、全体
で表面積３８．４ｃｍ2（平均＝５．５±０．７ｃｍ2／
動物）の腫瘍を有していた。このように、ＤＰＰＥ処理
された動物の腫瘍の量は、照査基準の腫瘍の量のおよそ
２．５倍であった。
【００３３】同種類のマウス（ＤＢＡ／２）における、
ＰＭＡが引き起こす炎症の増加に対するＤＰＰＥの効果
を調べるために、３匹ずつにグループ分けされた動物の
背を削り、そして４８時間後に１７ｎＭのＰＭＡアセト
ン溶液を一個所に局部的に塗布した。次いで、ＰＭＡ処
理されたマウスに、（照査基準として）生理食塩水また
はＤＰＰＥ（０時間及び２４時間で４又は３２ｍｇ／ｋ
ｇ）を付与した。３匹の動物にアセトンを媒質の照査基
準（vehicle control）として塗布した。４８時間後、
それぞれのグループをＣＯ2の窒息により犠牲（sacrifi
ced）にし、注意深く皮を切り取り、その皮のシワをと
るために紙片にピンで留め、ホルムアルデヒド中に浸し
た。皮の、Ｈ及びＥ−着色領域（H and E-stained sect
ions）を炎症の度合いとして評価した。
ＰＭＡが引き起こす炎症の増加に対するＤＰＰＥの効果
を調べるために、３匹ずつにグループ分けされた動物の
背を削り、そして４８時間後に１７ｎＭのＰＭＡアセト
ン溶液を一個所に局部的に塗布した。次いで、ＰＭＡ処
理されたマウスに、（照査基準として）生理食塩水また
はＤＰＰＥ（０時間及び２４時間で４又は３２ｍｇ／ｋ
ｇ）を付与した。３匹の動物にアセトンを媒質の照査基
準（vehicle control）として塗布した。４８時間後、
それぞれのグループをＣＯ2の窒息により犠牲（sacrifi
ced）にし、注意深く皮を切り取り、その皮のシワをと
るために紙片にピンで留め、ホルムアルデヒド中に浸し
た。皮の、Ｈ及びＥ−着色領域（H and E-stained sect
ions）を炎症の度合いとして評価した。
【００３４】ＤＰＰＥを受けた動物は、ＰＭＡに対する
非常に大きなインフラマトリーレスポンスを、生理食塩
水又はアセトン照査標準と比較して有することが観測さ
れた。最も強いインフラマトリーレスポンスは、ＤＰＰ
Ｅの多量の投与（３２ｍｇ／ｋｇ又は１２８ｍｇ／ｋ
ｇ）を受けた動物に見られた。その場合、上皮層におい
て増大された分裂活性（mitotic activity）について
も、ＰＭＡ及び生理食塩水で処置されたグループと比較
して著しいものであった。本実施例で報告された実験結
果は、明らかにＤＰＰＥは、腫瘍促進剤であるＰＭＡの
インフラマトリーレスポンスを強めることを示してい
る。実際、腫瘍の促進は、インフラマトリーレスポンス
の存在を必要としているため、即ち炎症を抑制する試薬
によって明らかに妨害することができるため、ＤＰＰＥ
は、ＰＭＡとの共促進剤（co-promoter）として機能し
ている。 実施例２ 本実施例は、ある種の化合物類のＨIC結合及び腫瘍促進
効果及び、ＤＰＰＥ及びある種の化合物類の抗増殖効果
を示している。
非常に大きなインフラマトリーレスポンスを、生理食塩
水又はアセトン照査標準と比較して有することが観測さ
れた。最も強いインフラマトリーレスポンスは、ＤＰＰ
Ｅの多量の投与（３２ｍｇ／ｋｇ又は１２８ｍｇ／ｋ
ｇ）を受けた動物に見られた。その場合、上皮層におい
て増大された分裂活性（mitotic activity）について
も、ＰＭＡ及び生理食塩水で処置されたグループと比較
して著しいものであった。本実施例で報告された実験結
果は、明らかにＤＰＰＥは、腫瘍促進剤であるＰＭＡの
インフラマトリーレスポンスを強めることを示してい
る。実際、腫瘍の促進は、インフラマトリーレスポンス
の存在を必要としているため、即ち炎症を抑制する試薬
によって明らかに妨害することができるため、ＤＰＰＥ
は、ＰＭＡとの共促進剤（co-promoter）として機能し
ている。 実施例２ 本実施例は、ある種の化合物類のＨIC結合及び腫瘍促進
効果及び、ＤＰＰＥ及びある種の化合物類の抗増殖効果
を示している。
【００３５】図２は２種の三環式試薬、すなわちアミト
リプチリン及びドキセピンの効能を肝臓ミクロソーム中
での3Ｈ−ＤＰＰＥ結合を競うことで示している。ＤＰ
ＰＥに対するＫｄ値は６５ｎＭであり、一方、Ｋiはド
キセピンに対しては５μＭであり、アミトリプチリンに
対しては１０μＭである。ドキセピンとフルオキセチン
はまた脳膜内でＨICに対する3Ｈ−ヒスタミン結合を競
っている（Ｋｆ＝１０μＭ；図３）。
リプチリン及びドキセピンの効能を肝臓ミクロソーム中
での3Ｈ−ＤＰＰＥ結合を競うことで示している。ＤＰ
ＰＥに対するＫｄ値は６５ｎＭであり、一方、Ｋiはド
キセピンに対しては５μＭであり、アミトリプチリンに
対しては１０μＭである。ドキセピンとフルオキセチン
はまた脳膜内でＨICに対する3Ｈ−ヒスタミン結合を競
っている（Ｋｆ＝１０μＭ；図３）。
【００３６】図４は、１×１０5Ｃ−３繊維肉腫細胞を
臀部に皮下注射されたＣ３Ｈマウス内における、三環式
試薬であるアミトリプチリンと非三環式試薬であるフル
オキセチンの腫瘍促進効果を示している。使用された投
与量は治療法ヒト投与量と同等であった（アミトリプチ
リンを８０ｍｇ／Ｍ2、フルオキセチンを２０〜４０ｍ
ｇ／Ｍ2）、ブラインド試験のため、ここに測定される
感知される腫瘍の最初の発現は処理グループ（生食制御
に対して抗うつ剤；各グループにおいてｎ＝１０）では
気づかなかった。
臀部に皮下注射されたＣ３Ｈマウス内における、三環式
試薬であるアミトリプチリンと非三環式試薬であるフル
オキセチンの腫瘍促進効果を示している。使用された投
与量は治療法ヒト投与量と同等であった（アミトリプチ
リンを８０ｍｇ／Ｍ2、フルオキセチンを２０〜４０ｍ
ｇ／Ｍ2）、ブラインド試験のため、ここに測定される
感知される腫瘍の最初の発現は処理グループ（生食制御
に対して抗うつ剤；各グループにおいてｎ＝１０）では
気づかなかった。
【００３７】このデータから、両方の試験において、制
御動物は６日まで腫瘍は発現しなかったが、フルオキセ
チン処理動物では腫瘍は注射後３、４及び５日で、アミ
トリプチリン処理動物では、注射後４及び５日に発生し
ている。つまり、両方の試験において、抗うつ剤処理動
物の４／１０が、制御動物では見られないけれども、５
日目までに腫瘍を有していた（制御動物の０／２０に対
して両試験を合せて８／１０）。
御動物は６日まで腫瘍は発現しなかったが、フルオキセ
チン処理動物では腫瘍は注射後３、４及び５日で、アミ
トリプチリン処理動物では、注射後４及び５日に発生し
ている。つまり、両方の試験において、抗うつ剤処理動
物の４／１０が、制御動物では見られないけれども、５
日目までに腫瘍を有していた（制御動物の０／２０に対
して両試験を合せて８／１０）。
【００３８】逆に、図５は、アミノトリプチリンとフル
オキセチンの両方が、ＤＰＰＥ同様に、コンカナバリン
Ａ刺激正常リンパ球の増殖を細胞毒なしに阻害している
ことを示している（ＩＣ50＝１０〜２０μＭ）。つま
り、ＤＰＰＥより弱いけれども、これらの試薬が正常な
幹細胞の増殖を阻害し、一方腫瘍細胞の増殖を増加させ
ている。
オキセチンの両方が、ＤＰＰＥ同様に、コンカナバリン
Ａ刺激正常リンパ球の増殖を細胞毒なしに阻害している
ことを示している（ＩＣ50＝１０〜２０μＭ）。つま
り、ＤＰＰＥより弱いけれども、これらの試薬が正常な
幹細胞の増殖を阻害し、一方腫瘍細胞の増殖を増加させ
ている。
【００３９】図６Ａはプロプラノロール（β−アドレナ
リン作用性拮抗剤）がミクロソーム中のＨICに結合して
いるヒスタミンを阻害することを示しており、図６Ｂは
プロプラノロールが正常リンパ球有糸分裂誘発を阻害す
ることを示している。Ｃ−３繊維肉腫マウスモデルにお
いて、プロプラノロールは図７に示されるように、２３
日目において腫瘍重量を意味ありげに増加させた。同様
に、図７に示されるように、ロラチジン（loratidine）
（三環式非鎮静Ｈ1−抗ヒスタミン）は強力に腫瘍成長
を促進し、また、コンカナバリンＡ刺激有糸分裂誘発を
阻害した（図８）。アステミゾール（非鎮静Ｈ1−抗ヒ
スタミン）は同様にヒスタミン結合とコンカナバリンＡ
刺激有糸分裂誘発を阻害することに強力であり（データ
は示していない）、そして、２つの別の試験では、図９
に示すように、Ｃ−３繊維肉腫の成長を強力に刺激して
いる。
リン作用性拮抗剤）がミクロソーム中のＨICに結合して
いるヒスタミンを阻害することを示しており、図６Ｂは
プロプラノロールが正常リンパ球有糸分裂誘発を阻害す
ることを示している。Ｃ−３繊維肉腫マウスモデルにお
いて、プロプラノロールは図７に示されるように、２３
日目において腫瘍重量を意味ありげに増加させた。同様
に、図７に示されるように、ロラチジン（loratidine）
（三環式非鎮静Ｈ1−抗ヒスタミン）は強力に腫瘍成長
を促進し、また、コンカナバリンＡ刺激有糸分裂誘発を
阻害した（図８）。アステミゾール（非鎮静Ｈ1−抗ヒ
スタミン）は同様にヒスタミン結合とコンカナバリンＡ
刺激有糸分裂誘発を阻害することに強力であり（データ
は示していない）、そして、２つの別の試験では、図９
に示すように、Ｃ−３繊維肉腫の成長を強力に刺激して
いる。
【００４０】本実施例において結合と増殖のデータを提
供するための化合物は、それ故、悪性細胞増殖を促進
（実施例１）するのではなく、正常細胞増殖を阻害する
ことでＤＰＰＥのプロファイルを真似ている。このプロ
ファイルに基づいて、これらの試薬は、適当な投与量レ
ベルで、国際特許出願の国際公開ＷＯ９２／１１０３５
の手順で化学療法薬の治療指数を増加させるかもしれな
い。 実施例３ 本実施例はＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（４'−フル
オロフェノン）フェノキシ］エタンアミンの化学合成を
説明する。
供するための化合物は、それ故、悪性細胞増殖を促進
（実施例１）するのではなく、正常細胞増殖を阻害する
ことでＤＰＰＥのプロファイルを真似ている。このプロ
ファイルに基づいて、これらの試薬は、適当な投与量レ
ベルで、国際特許出願の国際公開ＷＯ９２／１１０３５
の手順で化学療法薬の治療指数を増加させるかもしれな
い。 実施例３ 本実施例はＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（４'−フル
オロフェノン）フェノキシ］エタンアミンの化学合成を
説明する。
【００４１】ジエチルアミノエチルクロライド・ＨＣｌ
（２ｇ）を水酸化カリウムで塩基性にされたＨ2Ｏの５
０ｍｌに溶解させ、２５ｍｌのトルエンで４回抽出して
塩を形成し、Ｎａ2ＳＯ4の存在下に一夜乾燥させた。５
ｇの４−フルオロ−４'−ヒドロキシベンゾフェノンが
水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を含む蒸留トルエンの
５０ｍｌの加熱混合物へ加えられた。ＤＥＡＥ塩（工程
１）は前記ベンゾフェノン／トルエンに滴下され、その
混合物は２０時間還流された。混合物は室温に冷却さ
れ、それから約１５０ｍｌのトルエンで３回洗浄され
た。トルエン洗浄は乾燥をもたらした。得られた析出物
はエタノール中に取り出し、エーテル性ＨＣｌを用いて
再結晶させた。結晶化は２回目に繰り返した。
（２ｇ）を水酸化カリウムで塩基性にされたＨ2Ｏの５
０ｍｌに溶解させ、２５ｍｌのトルエンで４回抽出して
塩を形成し、Ｎａ2ＳＯ4の存在下に一夜乾燥させた。５
ｇの４−フルオロ−４'−ヒドロキシベンゾフェノンが
水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を含む蒸留トルエンの
５０ｍｌの加熱混合物へ加えられた。ＤＥＡＥ塩（工程
１）は前記ベンゾフェノン／トルエンに滴下され、その
混合物は２０時間還流された。混合物は室温に冷却さ
れ、それから約１５０ｍｌのトルエンで３回洗浄され
た。トルエン洗浄は乾燥をもたらした。得られた析出物
はエタノール中に取り出し、エーテル性ＨＣｌを用いて
再結晶させた。結晶化は２回目に繰り返した。
【００４２】得られた結晶の薄層クロマトグラフィは融
点１２８℃、分子量３５１．５の単一生成物を示した。
この化合物のＩＲスペクトルはＣ＝Ｏ伸縮を示してい
る。ＤＦＰＥの構造はマススペクトロスコピー及びＮＭ
Ｒによって下記であることが確認された。
点１２８℃、分子量３５１．５の単一生成物を示した。
この化合物のＩＲスペクトルはＣ＝Ｏ伸縮を示してい
る。ＤＦＰＥの構造はマススペクトロスコピー及びＮＭ
Ｒによって下記であることが確認された。
【００４３】
【化１４】 モルホリン類似体もまたＤＥＡＥ・ＨＣｌを４−（２−
クロロエチル）モルホリン・ＨＣｌに代えた以外は上記
手順を用いて製造された。 実施例４ 本実施例では、ＤＦＰＥの結合特性及び抗増殖制を示
す。ＤＦＰＥは、ラット肝臓ミクロソームでの結合にお
いて[3Ｈ]ＤＰＰＥ競合し、Ｋｉ値は約７０ｎＭであ
る。ＤＦＰＥのＫｉ値は同じ分析法で得られたＤＰＰＥ
のＫｄ値に近い。ＤＦＰＥは、ラット皮質膜での結合に
おいて[3Ｈ]ヒスタミンと競合し、Ｋｉ値は０．３×１
０-6Ｍである。その値を、同じ分析法で得られたＤＰＰ
ＥのＫｉ値０．９×１０-6Ｍと比較すると、脳膜におけ
る非Ｈ1非Ｈ2部位（ＨIC）でのヒスタミン結合阻害につ
いて、ＤＦＰＥの方がＤＰＰＥより３倍強力である（ブ
ランデスら、キャンサー・リサーチ、４７：４０２５〜
４０３１、１９８７（Brandes,L.J. et al.,Cancer Res
earch, 47: 4025-4031,1987)。
クロロエチル）モルホリン・ＨＣｌに代えた以外は上記
手順を用いて製造された。 実施例４ 本実施例では、ＤＦＰＥの結合特性及び抗増殖制を示
す。ＤＦＰＥは、ラット肝臓ミクロソームでの結合にお
いて[3Ｈ]ＤＰＰＥ競合し、Ｋｉ値は約７０ｎＭであ
る。ＤＦＰＥのＫｉ値は同じ分析法で得られたＤＰＰＥ
のＫｄ値に近い。ＤＦＰＥは、ラット皮質膜での結合に
おいて[3Ｈ]ヒスタミンと競合し、Ｋｉ値は０．３×１
０-6Ｍである。その値を、同じ分析法で得られたＤＰＰ
ＥのＫｉ値０．９×１０-6Ｍと比較すると、脳膜におけ
る非Ｈ1非Ｈ2部位（ＨIC）でのヒスタミン結合阻害につ
いて、ＤＦＰＥの方がＤＰＰＥより３倍強力である（ブ
ランデスら、キャンサー・リサーチ、４７：４０２５〜
４０３１、１９８７（Brandes,L.J. et al.,Cancer Res
earch, 47: 4025-4031,1987)。
【００４４】ＤＦＰＥは、酢酸ミリスチン酸ホルボール
（ＰＭＡ）誘発血小板凝集に拮抗し、ＩＣ50は２０μＭ
である。その値を同じ分析法でＤＰＰＥについて得られ
たＩＣ50値８０μＭと比較すると、ＰＭＡ誘発血小板凝
集に対する拮抗作用においてＤＦＰＥはＤＰＰＥより約
４倍強力である。
（ＰＭＡ）誘発血小板凝集に拮抗し、ＩＣ50は２０μＭ
である。その値を同じ分析法でＤＰＰＥについて得られ
たＩＣ50値８０μＭと比較すると、ＰＭＡ誘発血小板凝
集に対する拮抗作用においてＤＦＰＥはＤＰＰＥより約
４倍強力である。
【００４５】イン−ビトロにて３７℃で７日間インキュ
ベートした後のＭＣＦ−７ヒト胸部癌細胞に対するＤＦ
ＰＥ及びＤＰＰＥの成長阻害力及び殺細胞能力を図１０
に示した。ＤＦＰＥのＩＣ50値は、３．０×１０-6Ｍで
ある。それを同じ分析法でＤＰＰＥについて得られたＩ
Ｃ50値６．５×１０-6Ｍと比較する。
ベートした後のＭＣＦ−７ヒト胸部癌細胞に対するＤＦ
ＰＥ及びＤＰＰＥの成長阻害力及び殺細胞能力を図１０
に示した。ＤＦＰＥのＩＣ50値は、３．０×１０-6Ｍで
ある。それを同じ分析法でＤＰＰＥについて得られたＩ
Ｃ50値６．５×１０-6Ｍと比較する。
【００４６】その結果、ＤＦＰＥが、新規な抗ヒスタミ
ン性を有し、血小板凝集に対する酢酸ミリスチン酸ホル
ボールの効果に拮抗し、ＭＤＦ−７ヒト胸部癌細胞に対
して抗増殖性の細胞毒であって、そのいずれの効果もＤ
ＰＰＥより約３〜４倍強力である。
ン性を有し、血小板凝集に対する酢酸ミリスチン酸ホル
ボールの効果に拮抗し、ＭＤＦ−７ヒト胸部癌細胞に対
して抗増殖性の細胞毒であって、そのいずれの効果もＤ
ＰＰＥより約３〜４倍強力である。
【００４７】ＤＰＰＥはイン ビトロで抗エストロゲン
性であるため、ラット子宮におけるタモキシフェンの効
果を高めることが明らかになっていることから、ＤＦＰ
Ｅでも同様のスペクトルのイン ビボ活性が予想される
が、全体的な効力は、ＤＰＰＥについて認められた効力
の２〜４倍である。さらに、本明細書に記載の癌治療法
においてＤＰＰＥの代替薬剤としてＤＦＰＥを用いて、
従来の化学療法薬の治療指数を高めることができる。
性であるため、ラット子宮におけるタモキシフェンの効
果を高めることが明らかになっていることから、ＤＦＰ
Ｅでも同様のスペクトルのイン ビボ活性が予想される
が、全体的な効力は、ＤＰＰＥについて認められた効力
の２〜４倍である。さらに、本明細書に記載の癌治療法
においてＤＰＰＥの代替薬剤としてＤＦＰＥを用いて、
従来の化学療法薬の治療指数を高めることができる。
【００４８】
【発明の効果】本開示内容を要約すると、本発明は、癌
の成長を刺激し、化学療法薬の治療指数を高めることの
できる化合物の確認及びその化合物の分類を提供するも
のである。さらに、新規化合物についても述べたもので
ある。本発明の範囲内で改良が可能である。
の成長を刺激し、化学療法薬の治療指数を高めることの
できる化合物の確認及びその化合物の分類を提供するも
のである。さらに、新規化合物についても述べたもので
ある。本発明の範囲内で改良が可能である。
【図１】実験データを示す図である。
【図２】実験データを示す図である。
【図３】実験データを示す図である。
【図４】（Ａ）及び（Ｂ）は実験データを示す図であ
る。
る。
【図５】実験データを示す図である。
【図６】（Ａ）及び（Ｂ）は実験データを示す図であ
る。
る。
【図７】実験データを示す図である。
【図８】実験データを示す図である。
【図９】（Ａ）及び（Ｂ）は実験データを示す図であ
る。
る。
【図１０】実験データを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｃ 217/18 Ｃ０７Ｃ 217/18
Claims (17)
- 【請求項１】 動物のガン細胞の処置方法において
（ａ）正常細胞の増殖を阻害する一方で悪性細胞の増殖
を促進する化合物で、下記式： 【化１】 （上記式中、Ｘ及びＹは塩素または臭素であり、ｏ及び
ｐは０または１であり、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ１〜３個
の炭素原子を含むアルキル基であるか、またはこれらが
一緒になって窒素原子を含む複素環を形成し、ｎは１、
２または３である）でない化合物を、正常細胞中の細胞
内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な量で、前記動
物に投与する過程と、（ｂ）続いて、前記ガン細胞に対
する少なくとも１種の化学療法剤を、該ガン細胞に対し
て毒性が得られる量で、前記動物に投与する過程とを有
し、 それによって、前記少なくとも1種の化学療法剤から前
記ガン細胞に対する増強された毒性効果を得る一方で、
前記少なくとも１種の化学療法剤の前記正常細胞に対す
る有害な効果を阻害する動物ガン細胞の処置方法。 - 【請求項２】 前記正常細胞が、骨髄細胞及び胃腸細胞
を含む請求項１に記載の処置方法。 - 【請求項３】 前記化合物が下記式： 【化２】 （上記式中、Ｘ及びＹはそれぞれフッ素、塩素または臭
素であり、Ｚは炭素が１〜３個のアルキレン基または＝
Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基が３環式の環を形成
するものであり、ｏ及びｐは０または１であり、Ｒ1及
びＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含むアルキル基
であるか、またはこれらが一緒になって窒素原子を含む
複素環を形成し、ｎは１、２または３である）のジフェ
ニル化合物またはその薬学的に許容される塩である請求
項１に記載の処置方法。 - 【請求項４】 【化３】 で表わされる基が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、モルホリノ機またはピペラジノ基である請求項３に
記載の処置方法。 - 【請求項５】 Ｘがフッ素からなる基である請求項４に
記載の処置方法。 - 【請求項６】 前記化合物が、下記式： 【化４】 （上記式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子
を含むアルキル基であるか、またはこれらが一緒になっ
て窒素原子を含む複素環を形成し、ｎは１、２または３
である）の化合物またはその薬学的に許容される塩であ
る請求項１に記載の処置方法。 - 【請求項７】 基 【化５】 がジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基
またはピペラジノ基である請求項６に記載の処置方法。 - 【請求項８】 【化６】 がジエチルアミノ基であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、ｎ
が２である請求項７に記載の処置方法。 - 【請求項９】 化合物がその塩化水素塩の形である請求
項８に記載の処置方法。 - 【請求項１０】 化合物が （ａ）三環または非三環鎮静剤 （ｂ）フェノチアジン （ｃ）Ｈ1拮抗物質 （ｄ）β−アドレナリン作動物質及び拮抗物質 （ｅ）セロトニン（５ＨＴ1又は５ＨＴ3）拮抗物質 （ｆ）イミダゾールおよびイミダゾール様化合物および （ｇ）トリフェニルエチレン誘導体 から選ばれる請求項１に記載の処置方法。
- 【請求項１１】 前記三環鎮静剤がアミトリプチン、ク
ロミプラミンおよびイミプラミンである請求項１０に記
載の処置方法。 - 【請求項１２】 前記非三環鎮静剤がフルオキセチンで
ある請求項１０に記載の処置方法。 - 【請求項１３】 前記Ｈ1拮抗剤がロラタジン、ヒドロキ
シジン、フェニルトロキサミンまたはアステミゾールで
ある請求項１６に記載の処置方法。 - 【請求項１４】 前記β−アドレナリン作動物質または
拮抗物質がプロパノロールである請求項１０に記載の処
置方法。 - 【請求項１５】 前記セロトニン拮抗物質がオンダンセ
ルトロン又はジプロヘプタジンである請求項１０に記載
の処置方法。 - 【請求項１６】 前記イミダゾール又はイミダゾール様
化合物がジメチジン、ラニチジン、チオペラミド又はケ
トコナゾールである請求項１０に記載の処置方法。 - 【請求項１７】 前記トリフェニルエチレン誘導体がタ
モキシフェンである請求項１０に記載の処置方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939303210A GB9303210D0 (en) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | Cancer treatment |
| GB9303210-0 | 1993-02-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6518508A Division JP2834328B2 (ja) | 1993-02-17 | 1994-02-17 | 癌治療法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182490A true JPH10182490A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=10730606
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6518508A Expired - Lifetime JP2834328B2 (ja) | 1993-02-17 | 1994-02-17 | 癌治療法 |
| JP10000167A Pending JPH10182490A (ja) | 1993-02-17 | 1998-01-05 | 癌治療剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6518508A Expired - Lifetime JP2834328B2 (ja) | 1993-02-17 | 1994-02-17 | 癌治療法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0684817A1 (ja) |
| JP (2) | JP2834328B2 (ja) |
| KR (1) | KR960700698A (ja) |
| AU (2) | AU693780B2 (ja) |
| GB (1) | GB9303210D0 (ja) |
| WO (1) | WO1994018961A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5432168A (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-11 | University Of Manitoba | Method of treatment of hormone-unresponsive metastatic prostate cancer |
| US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
| US6506876B1 (en) * | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| TWI221768B (en) * | 1996-08-16 | 2004-10-11 | Schering Corp | Pharmaceutical composition comprising histamine H1 receptor antagonist and histamine H3 receptor antagonist providing nasal decongestant effect |
| US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
| PT1073738E (pt) | 1998-04-21 | 2005-01-31 | Max Planck Ges Forderung Der W | Canal do iao k+ de seres humanos e as suas aplicacoes terapeuticas |
| IL139975A0 (en) * | 2000-11-29 | 2002-02-10 | Univ Ramot | Anti proliferative drugs |
| US6630454B2 (en) * | 2001-09-10 | 2003-10-07 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method and pharmaceutical composition for the treatment of cancer |
| RU2005109421A (ru) * | 2002-09-04 | 2005-10-20 | Те Юниверсити Оф Манитоба (Ca) | Лечение метастатического рака молочной железы антрациклинами и таксанами |
| AU2011352378B2 (en) * | 2010-12-27 | 2016-08-04 | The Curators Of The University Of Missouri | Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics |
| WO2016116438A1 (en) | 2015-01-19 | 2016-07-28 | Partners För Utvecklingsinvesteringar Inom Life Sciences, P.U.L.S. Ab | Antihistamine for use in treatment of breast cancer |
| KR102312100B1 (ko) * | 2020-06-05 | 2021-10-14 | (주)프론트바이오 | 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20230018341A (ko) * | 2021-07-29 | 2023-02-07 | (주)프론트바이오 | 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| US3288806A (en) * | 1964-03-23 | 1966-11-29 | Parke Davis & Co | Alpha-(aminoethoxyphenyl)-alpha-alkylstilbenes |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| HU189209B (en) * | 1982-12-28 | 1986-06-30 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU187205B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds |
| ATE110966T1 (de) * | 1990-12-17 | 1994-09-15 | Univ Manitoba | Verbessertes behandlungsverfahren für krebs. |
-
1993
- 1993-02-17 GB GB939303210A patent/GB9303210D0/en active Pending
-
1994
- 1994-02-17 AU AU60352/94A patent/AU693780B2/en not_active Ceased
- 1994-02-17 KR KR1019950703444A patent/KR960700698A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-02-17 JP JP6518508A patent/JP2834328B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1994-02-17 WO PCT/CA1994/000087 patent/WO1994018961A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-20 AU AU14804/97A patent/AU1480497A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-01-05 JP JP10000167A patent/JPH10182490A/ja active Pending
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|---|---|
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| WO1994018961A1 (en) | 1994-09-01 |
| AU693780B2 (en) | 1998-07-09 |
| AU1480497A (en) | 1997-05-15 |
| KR960700698A (ko) | 1996-02-24 |
| AU6035294A (en) | 1994-09-14 |
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| JPH08506593A (ja) | 1996-07-16 |
| EP0684817A1 (en) | 1995-12-06 |
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