CN112209917B - 杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物在抗抑郁药物中的应用，本发明化合物对5‑HT再摄取、5‑HT1A及5‑HT7两种受体具有良好的抑制活性，化合物体内抗抑郁活性好，具有认知功能改善作用且动物体内耐受性好。所述的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物为具有结构通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

Description

杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的 应用
技术领域
本发明涉及一类杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物及其在治疗抑郁症中的应用。
背景技术
抑郁症是全球发病率最高的精神类疾病，具有持续时间长，易反复发作等特点，严重会导致自杀。根据世界卫生组织(WHO)的报告，抑郁症目前是世界第四大疾病。预计到2030年，抑郁症将成为全球第二大医疗负担的疾病。
迄今，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)这5种神经递质相关。
抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)；选择性再摄取抑制剂主要有(1)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)；(2)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；(3)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；(4)5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；(5)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。
由于目前临床使用的多数抗抑郁药物存在副作用较大，起效迟缓，有效性差等不足，致使很多患者在治疗过程中终止用药。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发安全、高效的治疗药物。
为了弥补上述缺陷，同时作用于5-HT再摄取与5-HT受体亚型的策略，被认为是缩短起效时间，提高药效的有效方法。上市药物维拉佐酮具有SSRI/5-HT1A双靶点作用(J.Med.Chem.2004,47,4684-4692)，其抗抑郁起效加快，副作用降低，但仍存较多的不足，如药效偏低，不能改善患者认知障碍(Chin.J.Clin.Pharmacol.2014，30，862-864；J.Clin.Psychiatry，2011，72，1166–1173)；目前上市的伏硫西汀亦为SSRI/5-HT1A双靶点作用的药物，相对于维拉佐酮，能够改善抑郁症患者的认知功能，其原因与同时还对5-HT1B，5-HT1D，5-HT3A，5-HT7等亚型具有较强的作用有关(Pharmacology&Therapeutics，2015，145，43-57；J.Med.Chem.2011，54，3206–3221)。然而，伏硫西汀在初始治疗阶段，会增加青少年自杀倾向，同时仍会导致患者性功能障碍(Int.J.Clin.Pract.2014，68.60-82；Chin.J.Clin.Pharmacol.2015,31,143-145)。因此，日益增多的抑郁症患者需要抗抑郁起效快、能改善认知功能、降低性功能障碍及减少自杀倾向，更加安全有效的抗抑郁新药问世，此亦是国内外抗抑郁新药研究的主攻方向。
与抑郁症相关的5-HT受体亚型较多，研究表明5-HT7受体拮抗剂能产生抗抑郁作用，并且起效时间比氟西汀更快。研究还发现，5-羟色胺再摄取抑制(SSRI)类抗抑郁药西酞普兰联合5-HT7R拮抗剂SB269970用药，在抗抑郁动物模型中表现出更好的活性。文献还报道，已上市药物伏硫西汀能够改善患者认知障碍可能与其对5-HT7受体的拮抗作用相关。综上研究提示，在SSRI/5-HT1A双靶点作用的基础上，同时拮抗5-HT7受体，在理论上具有抗抑郁活性强，起效快，改善认知功能障碍等特点。目前，国内外针对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用新型抗抑郁药的研究报道较少，因此，进行此方向的药物研究和开发具有很大的创新性和重要的科学意义。
发明人前期发现一类芳烷杂环类化合物(专利公开号：CN107586281A)，其中优选化合物V-3对SSRI/5-HT1A/5-HT7亲和活性较强，(SSRI,IC50＝110nM；5-HT1A/5-HT7,Ki＝0.53/0.26nM)。
Figure GDA0003091922220000021
为进一步提高上述化合物对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用力尤其是对SSRI作用活性，本发明人尝试将联苯中苯环用含N，S或O杂环替换，期望进一步提高化合物与受体氨基酸结合能力以及改善化合物溶解性和药代特征。本专利经结构改造终于发现所公布的一类对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点活性更高抗抑郁药效更好、安全性更高且可改善认识功能的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物。
发明内容
本发明公开一类杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的应用，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物为具有结构通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure GDA0003091922220000031
其中：
R1代表氢、卤素或氰基；
R2代表选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
m为0、1或2；
X为N或CH；
Ar代表：
Figure GDA0003091922220000032
其中Y为N,O,或S；Z为氢、甲基、环丙基、二氟甲基或叔丁基；
所述卤素选自氟、氯或溴；
所述的取代氨基选自甲氨基、二甲氨基或二乙氨基；
优选的，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基或乙氧基；
所述C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
所述的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所述的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物，更加优选，但不限于，以下化合物：
V-1:5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
V-2:5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
V-3:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
V-4:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(5-嘧啶基)苯基)-1-哌嗪)丙基)-1H-吲哚；
V-5:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-1-哌嗪)丙基)-1H-吲哚；
V-6:4-(5-氟-2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉；
V-7:4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚；
V-8:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)吗啉；
V-9:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-溴苯基)吗啉；
V-10:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氯苯基)吗啉；
V-11:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-4,6-二甲基苯基)吗啉；
V-12:3-(3-(4-(4-氟-2-吗啉苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-13:3-(3-(4-(4-氯-2-吗啉苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-14：3-(3-(4-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-15：3-(3-(4-(4-氨基-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-16：3-(3-(4-(4-(二甲基氨基)-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
X-1:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-2:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-3:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-4:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-5:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-6:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-7:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-8:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-9:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-哌嗪)丙基-1H-吲哚；
X-10:3-(3-(4-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚；
X-11:3-(3-(4-(2-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚；
X-12:3-(3-(4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚；
X-13:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚。
上述化合物的结构式见表1。
表1：部分目标化合物结构式
Figure GDA0003091922220000051
Figure GDA0003091922220000052
Figure GDA0003091922220000061
Figure GDA0003091922220000071
Figure GDA0003091922220000081
Figure GDA0003091922220000091
本发明所述的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物的药学上可接受的盐，优选为盐酸盐、硫酸、甲磺酸、枸橼酸、草酸盐或酒石酸盐。
本发明所述的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物的药学上可接受的盐，可通过所述的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物与上述有机酸或无机酸通过酸碱成盐反应形成。
本发明的化合物可采用以下三种合成方法制备，包括以下步骤：
通法一：
Figure GDA0003091922220000092
a)、邻碘溴苯衍生物(I)与1-Boc-哌嗪(啶)经Buchwald-Hartwig偶联反应制得中间体(II)；
b)、中间体(II)经盐酸脱去保护基制得中间体(III)；
c)、中间体(III)与相应的吲哚烷基对甲基苯磺酸酯类化合物(IV)经取代反应制得中间体(V)；
d)、中间体(V)与相应的杂环硼酸类化合物(VI)经过Suzuki-Miyaura偶联反应制得终产品(VII)。
通法二：
Figure GDA0003091922220000101
e)、芳基哌嗪(啶)类衍生物(VIII)与N-溴代琥珀酰亚胺经取代反应制得中间体(III)；
f)、中间体(III)与相应的吲哚烷基对甲基苯磺酸酯类化合物(IV)经取代反应制得中间体(V)；
g)、中间体(V)与相应的杂环硼酸类化合物(VI)经过Suzuki-Miyaura偶联反应制得终产品(VII)。
其中：Ar、R1、R2、m、X同上所述；
上述合成方法中，各步骤的实验优选条件为：
a)、催化剂，适当溶剂；
b)、适当溶剂；
c)、无机碱，适当溶剂，80℃；
d)、催化剂，适当溶剂；
e)、有机碱，适当溶剂；
f)、无机碱，适当溶剂，80℃；
g)、催化剂，适当溶剂；
一种优选的实施方法，所述步骤a)所述的催化剂优选为Pd2(dba)3，所用的适当溶剂优选为甲苯。
一种优选的实施方法，所述步骤b)所用的适当溶剂优选为甲醇。
一种优选的实施方法，所述步骤c)、f)所述的无机碱为碳酸盐，优选K2CO3，适当溶剂为乙腈。
一种优选的实施方法，所述步骤d)、g)所述的催化剂优选为Pd(dppf)Cl2
一种优选的实施方法，所述步骤f)所述的有机碱为常用的有机胺，选自吡啶，Et3N，N、N-二异丙基乙胺等。
本发明的制备方法中，所涉及的原料和试剂，均为商业化产品；
上述吲哚烷基对甲基苯磺酸酯中间体(IV)和杂环硼酸类化合物(VI)可通过商购及实施例中所述方法进行制备。
本发明化合物可以以组合物的形式，通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，剂量一般为0.001mg-500mg/天，具体由医师根据患者的病情决定；
所述组合物包括治疗有效量的上述化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)，更优选地，活性成分的含量为20％～80％(重量比)。
本发明将联苯中苯环用含N，S或O杂环替换，进一步提高了化合物对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用力，进一步提高了化合物与受体氨基酸结合能力以及改善化合物溶解性和药代特征，抗抑郁药效更好、安全性更高。
药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：
1)本发明化合物对5-HT再摄取、5-HT1A及5-HT7两种受体均具有良好的抑制活性,且其抑制活性与阳性对照药伏硫西汀(Vortioxetine)和维拉佐酮(Vilazodone)相当或更优，对5-HT再摄取抑制活性显著高于CN107586281A优选化合物(SSRI,IC50＝110nM；5-HT1A/5-HT7,Ki＝0.53/0.26nM)。
2)本发明的化合物在小鼠强迫游泳实验、小鼠尾悬挂实验中显示出较强的动物体内抗抑郁症活性。
3)在小鼠避暗实验中，本发明化合物X-1和X-7在10mg/kg剂量下均能明显延长小鼠的避暗潜伏期，显示促进学习记忆的作用，预示本发明化合物能够改善抑郁患者的认知功能障碍。
4)本发明化合物安全性高：不存在性功能障碍副作用、无致突变作用及动物体内耐受性好。
以上试验表明本发明化合物具有较好的抗抑郁活性，药代特性较理想，安全性较高且可改善认识功能，适于作为高效、低毒及改善认知功能的抗抑郁药物使用有望克服现有抗抑郁药物普遍存在的起效慢、疗效低、副作用大及不能改善认知功能等缺陷。
本发明的新化合物作用于5-HT再摄取/5-HT1A/5-HT7三靶点，具有突出的靶向新颖性、且在体内外药效、安全性及药代特性方面显示突出的优势。目前，该三靶点方向的抗抑郁药研究鲜见文献报道，因此，本发明具有显著的新颖性及实质的科学进步。
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中，本发明主张的保护范围以权利要求书为准。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商用说明书选择。
通法一：
步骤一：邻溴芳基哌嗪(啶)羧酸叔丁酯化合物(II)的制备
邻碘溴苯衍生物(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(啶)(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，置换氮气后，加热至100℃反应6h，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，加入二氯甲烷(100mL)和饱和食盐水(40mL)搅拌20min后分液，有机层经质量浓度为5％稀盐酸溶液(20mL)洗涤后分液，有机层无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，所得粗品经柱层析纯化可得邻溴芳基哌嗪(啶)羧酸叔丁酯化合物(II)，收率68-72％。
步骤二：邻溴芳基哌嗪(啶)化合物(III)的制备；
邻溴芳基哌嗪(啶)羧酸叔丁酯中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)，室温搅拌12h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，加入二氯甲烷(80mL)和NaOH溶液(2N,0.25mol)，搅拌2h，静置分液后，有机层无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，所得粗品经柱层析纯化可得邻溴芳基哌嗪(啶)化合物(III)，收率75-80％。
步骤三：芳基哌嗪(啶)化合物(V)的制备
吲哚烷基对甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和邻溴芳基哌嗪(啶)中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)，加热至80℃反应12h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝30:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，加入二氯甲烷(100mL)和饱和食盐水(50mL)搅拌20min后分液，有机层经质量浓度为5％稀盐酸溶液(20mL)洗涤后分液，有机层无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，所得粗品经柱层析纯化可得芳基哌嗪(啶)化合物(V)，收率80-85％。
步骤四：杂环联苯哌嗪(啶)类化合物(VII)的制备
芳基哌嗪(啶)化合物(V)(5mmol)，杂环硼酸类化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，置换氮气后，加热至80℃反应12h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，加入二氯甲烷(60mL)和饱和食盐水(30mL)搅拌20min后分液，有机层经质量浓度为5％稀盐酸溶液(20mL)洗涤后分液，有机层无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，所得粗品溶于乙酸乙酯(20mL)，加入盐酸乙酸乙酯(2N)成盐酸盐，得杂环联苯哌嗪(啶)盐酸盐(VII)，收率56-65％。
通法二：
步骤一：邻溴芳基哌嗪(啶)化合物(III)的制备
芳基哌嗪(啶)类衍生物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，0℃下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.2mol)，保持0℃继续搅拌30min，然后室温反应3h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝30:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，所得粗品经柱层析纯化可得邻溴芳基哌嗪(啶)化合物(III)，收率55-60％
步骤二：芳基哌嗪(啶)化合物(V)的制备
吲哚烷基对甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和邻溴芳基哌嗪(啶)中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)，加热至80℃反应12h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝30:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，加入二氯甲烷(100mL)和饱和食盐水(50mL)搅拌20min后分液，有机层经质量浓度为5％稀盐酸溶液(20mL)洗涤后分液，有机层无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，所得粗品经柱层析纯化可得芳基哌嗪(啶)化合物(V)，收率80-85％。
步骤三：杂环联苯哌嗪(啶)类化合物(VII)的制备
芳基哌嗪(啶)化合物(V)(5mmol)，杂环硼酸类化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，置换氮气后，加热至80℃反应12h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)显示反应完全。浓缩溶剂至干，加入二氯甲烷(60mL)和饱和食盐水(30mL)搅拌20min后分液，有机层经质量浓度为5％稀盐酸溶液(20mL)洗涤后分液，有机层无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，所得粗品溶于乙酸乙酯(20mL)，加入盐酸乙酸乙酯(2N)成盐酸盐，得杂环联苯哌嗪(啶)盐酸盐(VII)，收率56-65％。
具体实施方式
实施例1
5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(V-1)及其盐酸盐的制备
邻碘溴苯化合物(I)(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，按照通法一、步骤一操作，得中间体II(白色固体)，收率72％。MS(m/z):341.08[M+1]+。
中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)。按照通法一、步骤二操作，得中间体III(无色液体)，收率80％。MS(m/z):241.03[M+1]+。
2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法一、步骤三操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):402.09[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，吡啶-4-硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(V-1)盐酸盐(白色固体)，收率65％。MS(m/z)：401.22[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝6.5Hz,2H),8.30(d,J＝5.5Hz,2H),7.58–7.42(m,3H),7.40–7.26(m,4H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.52(d,J＝11.0Hz,2H),3.31(d,J＝4.7Hz,2H),3.11(dd,J＝33.5,10.9Hz,8H).
实施例2
5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(V-2)及其盐酸盐的制备
邻碘溴苯化合物(I)(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，按照通法一、步骤一操作，得中间体II(白色固体)，收率68％。MS(m/z):341.08[M+1]+。
中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)。按照通法一、步骤二操作，得中间体III(无色液体)，收率75％。MS(m/z):241.03[M+1]+。
2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法一、步骤三操作，得中间体V(类白色固体)，收率85％。MS(m/z):402.09[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，吡啶-3-硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(V-2)盐酸盐(白色固体)，收率56％。MS(m/z)：401.22[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(dd,J＝20.9,6.8Hz,2H),8.00(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.56–7.42(m,3H),7.40–7.25(m,4H),6.94(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.50(d,J＝11.3Hz,2H),3.36–3.25(m,2H),3.10(ddd,J＝39.6,22.2,13.1Hz,8H).
实施例3
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(V-3)及其盐酸盐的制备
2-溴-4-氟-1-碘苯化合物(I)(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，按照通法一、步骤一操作，得中间体II(白色固体)，收率70％。MS(m/z):359.10[M+1]+。
中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)。按照通法一、步骤二操作，得中间体III(无色液体)，收率78％。MS(m/z):259.12[M+1]+。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法一、步骤三操作，得中间体V(类白色固体)，收率81％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，吡啶-3-硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(V-3)盐酸盐(白色固体)，收率63％。MS(m/z)：433.21[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.84(d,J＝5.0Hz,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),7.42(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),6.91(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.37(d,J＝11.3Hz,2H),3.17–3.04(m,4H),2.99(d,J＝12.5Hz,2H),2.86(dd,J＝20.4,9.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.07(dd,J＝15.5,7.6Hz,2H).
实施例4
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(5-嘧啶基)苯基)-1-哌嗪)丙基)-1H-吲哚(V-4)及其盐酸盐的制备
2-溴-4-氟-1-碘苯化合物(I)(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，按照通法一、步骤一操作，得中间体II(白色固体)，收率72％。MS(m/z):359.10[M+1]+。
中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)。按照通法一、步骤二操作，得中间体III(无色液体)，收率76％。MS(m/z):259.12[M+1]+。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法一、步骤三操作，得中间体V(类白色固体)，收率83％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，5-嘧啶硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(5-嘧啶基)苯基)-1-哌嗪基)丙基)-1H-吲哚(V-4)盐酸盐(白色固体)，收率58％。MS(m/z)：434.21[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),9.05(s,2H),7.28(ddd,J＝24.2,15.3,10.3Hz,5H),7.17(s,1H),6.88(t,J＝8.1Hz,1H),2.72(s,5H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),2.33–2.22(m,5H),1.77–1.67(m,2H).
实施例5
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-1-哌嗪)丙基)-1H-吲哚(V-5)及其盐酸盐的制备
2-溴-4-氟-1-碘苯化合物(I)(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，按照通法一、步骤一操作，得中间体II(白色固体)，收率72％。MS(m/z):359.10[M+1]+。
中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)。按照通法一、步骤二操作，得中间体III(无色液体)，收率76％。MS(m/z):259.12[M+1]+。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法一、步骤三操作，得中间体V(类白色固体)，收率83％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，5-嘧啶-3-硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-1-哌嗪基)丙基)-1H-吲哚(V-5)盐酸盐(白色固体)，收率60％。MS(m/z)：451.20[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.33(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.36–7.20(m,7H),6.91(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.40(d,J＝11.5Hz,2H),3.16–2.93(m,6H),2.92–2.78(m,2H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.03(dt,J＝15.2,7.4Hz,2H).
实施例6
4-(5-氟-2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉(V-6)及其盐酸盐的制备
2-溴-4-氟-1-碘苯化合物(I)(0.1mol)、N-Boc-哌嗪(0.12mol)、Pd2(dba)3(0.01mol)和Me4tBuXPhos(0.01mol)溶于甲苯(300mL)，加入叔丁醇钠(0.2mol)，按照通法一、步骤一操作，得中间体II(白色固体)，收率72％。MS(m/z):359.10[M+1]+。
中间体(II)(0.05mol)溶于甲醇(300mL)，加入盐酸甲醇(4N,0.2mol)。按照通法一、步骤二操作，得中间体III(无色液体)，收率76％。MS(m/z):259.12[M+1]+。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法一、步骤三操作，得中间体V(类白色固体)，收率83％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(5-氟-2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉盐酸盐(白色固体)，收率63％。MS(m/z)：441.24[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(ddd,J＝14.4,6.7,3.7Hz,3H),6.97–6.87(m,2H),6.77(ddd,J＝11.4,8.7,4.1Hz,2H),3.76–3.64(m,6H),3.56(d,J＝11.6Hz,2H),3.20–3.10(m,4H),3.09–2.95(m,6H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.20–2.08(m,2H).
实施例7
4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚(V-7)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率62％。MS(m/z)：407.24[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝8.4Hz,1H),9.27(s,1H),7.60(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.17–7.10(m,2H),7.02(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.01(d,J＝1.4Hz,1H),3.85(t,J＝7.1Hz,4H),3.30(t,J＝7.1Hz,4H),3.03–2.91(m,9H),2.71(t,J＝7.1Hz,4H).
实施例8
4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)吗啉(V-8)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)吗啉盐酸盐(白色固体)，收率57％。MS(m/z)：409.23[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.17–7.10(m,2H),7.02(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.83(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.64(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.21(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.86(t,J＝7.1Hz,4H),3.27(t,J＝7.1Hz,4H),3.03–2.91(m,8H),2.71(t,J＝7.1Hz,4H).
实施例9
4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-溴苯基)吗啉(V-9)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率61％。MS(m/z)：469.15[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.03(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),3.84(t,J＝7.1Hz,4H),3.23(t,J＝7.1Hz,4H),3.03–2.91(m,9H),2.72(t,J＝7.0Hz,4H).
实施例10
4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氯苯基)吗啉(V-10)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率61％。MS(m/z)：425.20[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.26(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.02(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.93(d,J＝1.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.85(t,J＝7.1Hz,4H),3.23(t,J＝7.1Hz,4H),3.03–2.91(m,9H),2.71(t,J＝7.1Hz,4H).
实施例11
4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-4,6-二甲基苯基)吗啉(V-11)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率57％。MS(m/z)：419.27[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.17–7.10(m,2H),7.02(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.91–6.87(m,1H),6.37–6.33(m,1H),3.86(t,J＝7.1Hz,4H),3.34(t,J＝7.1Hz,4H),3.03–2.91(m,8H),2.71(t,J＝7.1Hz,4H),2.34(s,3H),2.17(s,2H).
实施例12
3-(3-(4-(4-氟-2-吗啉苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(V-12)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得3-(3-(4-(4-氟-2-吗啉苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐(白色固体)，收率60％。MS(m/z)：448.24[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.89(m,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.21(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),3.84(t,J＝7.1Hz,4H),3.25(t,J＝7.1Hz,4H),2.98(t,J＝7.1Hz,4H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.0Hz,4H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),1.91(p,J＝7.1Hz,2H).
实施例13
3-(3-(4-(4-氯-2-吗啉苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(V-13)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率62％。MS(m/z)：463.22[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.94(d,J＝1.4Hz,1H),3.80(t,J＝7.1Hz,4H),3.30(t,J＝7.0Hz,2H),3.24(t,J＝7.1Hz,2H),3.01–2.92(m,1H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.41–2.35(m,1H),2.35(d,J＝7.2Hz,1H),2.31(d,J＝7.0Hz,1H),2.32–2.25(m,1H),2.04–1.90(m,4H),1.93–1.86(m,2H).
实施例14
3-(3-(4-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(V-14)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率56％。MS(m/z)：459.27[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.93–7.89(m,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.60(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.40(d,J＝1.5Hz,1H),3.83–3.76(m,7H),3.30(t,J＝7.1Hz,2H),3.24–3.17(m,2H),3.01–2.92(m,1H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.41–2.35(m,1H),2.35(d,J＝7.1Hz,1H),2.31(d,J＝7.0Hz,1H),2.31–2.25(m,1H),1.98(dq,J＝12.5,7.0Hz,2H),1.96–1.88(m,3H),1.91–1.86(m,1H).
实施例15
3-(3-(4-(4-氨基-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(V-15)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率61％。MS(m/z)：444.27[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.89(m,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),6.18(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.13(d,J＝1.5Hz,1H),4.79(d,J＝5.3Hz,1H),4.72(d,J＝5.3Hz,1H),3.80(t,J＝7.0Hz,4H),3.30(t,J＝7.1Hz,2H),3.21(t,J＝7.1Hz,2H),3.00–2.91(m,1H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(t,J＝7.1Hz,2H),2.41–2.35(m,1H),2.35(d,J＝7.2Hz,1H),2.31(d,J＝7.0Hz,1H),2.32–2.25(m,1H),2.04–1.86(m,6H).
实施例16
3-(3-(4-(4-(二甲基氨基)-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(V-16)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，吗啉化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-1-基)-3-吗啉苯酚盐酸盐(白色固体)，收率63％。MS(m/z)：472.30[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.93–7.89(m,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),6.41(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.16(d,J＝1.4Hz,1H),3.79(t,J＝7.0Hz,4H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),3.21(t,J＝7.0Hz,2H),2.99–2.90(m,1H),2.94(s,6H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.41–2.35(m,1H),2.35(d,J＝7.2Hz,1H),2.30(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),1.98(dq,J＝12.5,7.0Hz,2H),1.96–1.88(m,3H),1.91–1.86(m,1H).
实施例17
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-1)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，3-噻吩硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-1)盐酸盐(白色固体)，收率65％。MS(m/z)：438.17[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(d,J＝2.4Hz,1H),10.83(s,1H),8.03(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.36–7.26(m,4H),7.15–7.09(m,2H),6.92(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.46(d,J＝3.9Hz,2H),3.16–3.00(m,8H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.15–2.02(m,2H).
实施例18
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-2)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，2-噻吩硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-2)盐酸盐(白色固体)，收率58％。MS(m/z)：438.12[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04–10.99(m,1H),7.71(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.40–7.25(m,4H),7.19–7.09(m,2H),6.92(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.55(d,J＝7.4Hz,2H),3.21(dt,J＝10.5,4.7Hz,6H),3.05(d,J＝8.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.12(qt,J＝7.4,4.8Hz,2H).
实施例19
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-3)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，2-呋喃硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-3)盐酸盐(白色固体)，收率60％。MS(m/z)：422.30[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.40–7.29(m,4H),7.24(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.13(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.92(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.66–6.58(m,1H),3.54(d,J＝10.7Hz,2H),3.26(d,J＝10.9Hz,2H),3.23–3.14(m,4H),3.11(d,J＝11.0Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.24–2.07(m,2H).
实施例20
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-4)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，3-呋喃硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-4)盐酸盐(白色固体)，收率65％。MS(m/z)：422.04[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝1.8Hz,1H),7.40–7.28(m,4H),7.18(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),6.92(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.50(d,J＝11.6Hz,2H),3.34–3.14(m,4H),3.09(d,J＝6.9Hz,4H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.18–2.05(m,2H).
实施例21
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-5)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，2-吡咯硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-5)盐酸盐(白色固体)，收率58％。MS(m/z)：421.18[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16–11.10(m,1H),11.04(d,J＝2.5Hz,1H),10.90(s,1H),7.33(dq,J＝13.9,3.8,2.8Hz,4H),7.13(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),6.99(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.96–6.85(m,2H),6.70(p,J＝1.8Hz,1H),6.13(q,J＝2.7Hz,1H),3.50(d,J＝11.7Hz,2H),3.13(dq,J＝9.9,5.0Hz,2H),3.05(q,J＝2.7Hz,4H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.18–2.06(m,2H).
实施例22
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-6)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，3-吡咯硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-6)盐酸盐(白色固体)，收率60％。MS(m/z)：421.20[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,2H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.37–7.16(m,4H),7.05(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),6.89(qd,J＝8.6,2.9Hz,2H),6.78(q,J＝2.5Hz,1H),6.64(q,J＝2.2Hz,1H),2.88(s,4H),2.69(t,J＝7.4Hz,5H),2.62–2.46(m,3H),1.88(t,J＝8.0Hz,2H).
实施例23
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-7)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，(1H-吡唑-4-基)硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-7)盐酸盐(白色固体)，收率65％。MS(m/z)：422.36[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(s,2H),7.39–7.29(m,4H),7.14(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.03(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.92(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.49(d,J＝11.6Hz,2H),3.24–3.12(m,4H),3.05(d,J＝11.6Hz,4H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.15–2.06(m,2H).
实施例24
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-8)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，(1H-吡唑-3-基)硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-8)盐酸盐(白色固体)，收率56％。MS(m/z)：422.36[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.9,2.4Hz,2H),7.36–7.27(m,3H),7.23–7.12(m,2H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.47(d,J＝9.8Hz,2H),3.15(dd,J＝14.8,7.4Hz,6H),3.05(d,J＝9.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),2.18–2.06(m,2H).
实施例25
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-哌嗪)丙基-1H-吲哚(X-9)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-哌嗪基)丙基-1H-吲哚(X-9)盐酸盐(白色固体)，收率63％。MS(m/z)：436.21[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.07(s,1H),7.37–7.28(m,4H),7.14(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),7.03(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.92(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.50(d,J＝11.4Hz,2H),3.23(dd,J＝20.7,8.4Hz,4H),3.12–2.98(m,4H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.16–2.05(m,2H).
实施例26
3-(3-(4-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚(X-10)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得3-(3-(4-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚(X-10)(白色固体)，收率62％。MS(m/z)：462.24[M+1]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),7.04(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),6.97(tt,J＝7.5,1.7Hz,2H),4.63–4.55(m,1H),3.33(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),3.24(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),2.83(t,J＝7.1Hz,2H),2.69(t,J＝7.1Hz,4H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H),1.82–1.68(m,4H).
实施例27
3-(3-(4-(2-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚(X-11)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得3-(3-(4-(2-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚(X-11)(白色固体)，收率59％。MS(m/z)：478.27[M+1]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.04–6.93(m,3H),3.33(dt,J＝12.3,7.1Hz,2H),3.25(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),2.83(t,J＝7.1Hz,2H),2.69(t,J＝7.1Hz,4H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),1.94(p,J＝7.1Hz,2H),1.73(s,8H).
实施例28
3-(3-(4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚(X-12)及其盐酸盐的制备
1-(4-氟苯基)哌嗪化合物(VIII)(0.1mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(0.2mol)，按通法二、步骤一操作，得中间体(III)(无色液体)，收率60％。
3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯化合物(IV)(0.05mol)和中间体(III)(0.05mol)溶于乙腈(200mL)，加入碳酸钾(0.1mol)。按照通法二、步骤二操作，得中间体V(类白色固体)，收率80％。MS(m/z):434.10[M+1]+。
中间体(V)(5mmol)，(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸化合物(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法二、步骤三操作，得3-(3-(4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚(X-12)(白色固体)，收率62％。MS(m/z)：472.20[M+1]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(s,0H),7.37(dd,J＝7.4,5.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),3.33(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),3.24(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.68(t,J＝7.1Hz,4H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例29
5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-13)及其盐酸盐的制备
中间体(V)(5mmol)，3-噻吩硼酸化合物(VI)(VI)(6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(40mL)混合溶液，加入碳酸钠(20mmol)，按照通法一、步骤四操作，得4-(4-(2-5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚(X-13)盐酸盐(白色固体)，收率63％。MS(m/z)：437.20[M+1]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.68(dd,J＝4.7,3.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.32(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.07(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H),6.91(td,J＝9.2,2.3Hz,1H),3.47(d,J＝11.5Hz,2H),3.06–2.97(m,3H),2.88(dd,J＝22.3,10.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(dd,J＝23.9,12.3Hz,2H),2.12(dt,J＝15.4,7.5Hz,2H),1.82(d,J＝13.2Hz,2H).
实施例30、化合物对5-HT再摄取抑制作用、5-HT1A和5-HT7受体结合实验
采用细胞单克隆技术和放射性配基结合实验的方法对靶点明确新化合物进行体外筛选研究，该方法可客观、准确和快捷地作出相应的生物活性评价。
具体采用(BiochemPhearmacol 2008，75(9)：1835-1847和Eur J Pharmacol，2007，576(1-3)：43-54)报道的研究方法对化合物进行体外活性筛选。同时以有效的5-HT再摄取/5-HT1A/5-HT3三重活性的伏硫西汀(英语名：Vortioxetine)和5-HT再摄取/5-HT1A双重活性的维拉佐酮(英语名：Vilazodone)作为阳性对照品，对所发明化合物进行5-HT再摄取/5-HT1A受体/5-HT7受体结合实验。
方法如下：
1. 5-HT转运体(hSERT)稳定细胞株的建立
以pcDNA3.0-hSERT载体质粒转染HEK 293细胞。转染48小时后，添加G418选择性DMEM培养液培养细胞。3周后通过连续稀释呈现G418抗性的细胞，获得稳定转染的单克隆细胞，再用含G418的培养液扩增培养，通过5-HT再摄取实验验证5-HT转运体在单克隆细胞上的表达，最终获得能稳定表达5-HT转运体蛋白的稳定细胞株。
2. 5-HT再摄取试验
将待测化合物、阳性对照药(伏硫西汀和维拉佐酮)分别用DMSO溶解至0.01mol/L，然后用去离子水稀释至100μmol/L。取待测化合物(或阳性药物)50μl，细胞430μl加到反应试管中，经30℃水浴孵育10min后，再加入放射性[3H]-5-HT 20μl，使待测化合物(或阳性药物)终浓度均为10μmol/L。经30℃水浴孵10min后，即刻移至冰浴终止其反应。在BRANDEL24孔细胞样品收集器上，经GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用冰冷的淋洗缓冲液(50mM Tris，5mM EDTA，pH7.4)3次洗涤，滤纸烘干后，置于0.5ml离心管中，加入500μl脂溶性闪烁液，由MicroBeta液闪计数仪测定放射强度。实验分为：总再摄取管(空白对照)，非特异再摄取管(10μmol/L阳性药)，样品再摄取管(10μmol/L待测化合物)。每个浓度测定两复管，进行三次独立实验。按以下公式计算各化合物的再摄取抑制百分率：
3. 5-HT1A受体结合实验
5-HT1A细胞转染：本实验用含有5-HT1A受体蛋白基因的质粒载体转染CHO细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培养结合实验，最终获得能稳定表达5-HT1A受体蛋白的稳定细胞株。进行细胞培养，将细胞1000rpm离心5min后弃培养液，收细胞，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH 7.7)重悬。
5-HT1A受体结合竞争实验：
将待测化合物、阳性对照药(伏硫西汀和维拉佐酮)，以及放射性同位素配体[3H]8-OH-DPAT各10μL和80μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速过滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,PH7.7)3mL×3次，用微波炉8-9min烘干，将滤纸移至0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静止30min以上，Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪计数测定放射性强度。每个浓度测定两复管，进行三次独立实验。各化合物对同位素配体基结合的抑制率百分率参照前述公式计算。
4. 5-HT7受体结合实验
5-HT7细胞转染：本实验用含有5-HT7受体蛋白基因的质粒载体转染CHO细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培养结合实验，最终获得能稳定表达5-HT7受体蛋白的稳定细胞株。进行细胞培养，将细胞1000rpm离心5min后弃培养液，收细胞，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH 7.7)重悬。
5-HT7受体结合竞争实验：
将待测化合物、阳性对照药(伏硫西汀和维拉佐酮)，以及放射性同位素配体[3H]LSD各10μL和80μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速过滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3mL×3次，用微波炉8-9min烘干，将滤纸移至0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静止30min以上，Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪计数测定放射性强度。每个浓度测定两复管，进行三次独立实验。各化合物对同位素配体基结合的抑制率(Inhibition)百分率参照前述公式计算。
5.结果：本申请发明化合物，5-HT再摄取抑制作用，5-HT1A及5-HT7受体结合测试结果见表2。
表2化合物对5-HT再摄取抑制/5-HT1A/5-HT7受体结合实验
Figure GDA0003091922220000311
Figure GDA0003091922220000321
由实验结果可见：本发明化合物对5-HT再摄取、5-HT1A及5-HT7两种受体均具有良好的抑制活性,且其抑制活性与阳性对照药伏硫西汀(Vortioxetine)和维拉佐酮(Vilazodone)相当或更优，对5-HT再摄取抑制活性显著高于CN107586281A优选化合物(SSRI,IC50＝110nM；5-HT1A/5-HT7,Ki＝0.53/0.26nM)。其中，V-1、V-2、V-6、X-1、X-2、X-3、X-4、X-5、X-6、X-7、X-9、X-12、X-13共13个化合物对5-HT再摄取抑制、5-HT1A/5-HT7两种受体的亲和活性均显著优于阳性对照药伏硫西汀(Vortioxetine)，对5-HT再摄取抑制抑制显著高于专利申请号：201610527998.X优选化合物V-3。维拉佐酮(Vilazodone)在相同浓度下，对5-HT再摄取、5-HT1A受体作用较强，但对5-HT7受体作用甚微。
实施例31、化合物体内抗抑郁结果
采用“行为绝望模型”中的小鼠强迫游泳实验(forced swimming test)和小鼠尾悬挂实验(tail suspension test)以及获得性无助模型(learned helplessness)，分别以伏硫西汀和维拉佐酮作为阳性对照药，对具有5-HT再摄取、5-HT1A及5-HT7三重活性的化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
1.小鼠强迫游泳实验实验方法：
ICR小鼠180只，雄性，按体重均衡随机分为15组：空白对照组，伏硫西汀组(20.0mg/kg)，化合物受试组(20.0mg/kg)，按10ml/kg灌胃给药，空白对照组给予相同体积的生理盐水。实验前一天对小鼠进行预游泳筛选。将小鼠放入水深10cm的玻璃缸内(高20cm，直径14cm)，水温25℃，使其游泳6min，选择停止游泳不支时间在70-160秒之间的动物用于正式实验。各组小鼠根据组别给予相应药物，连续一周。末次给药后1h时，进行小鼠游泳实验，将动物放入上述环境中游泳6min，记录小鼠在6min内后4min累计停止游泳不动的时间。采用t检验法对数据进行统计学处理。结果见表3：
表3化合物一周口服给药对小鼠强迫游泳实验的影响
Figure GDA0003091922220000331
Figure GDA0003091922220000341
*与空白组比较，P＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，P＜0.01，有极显著差异备注：P表示统计学偏差。
在小鼠强迫游泳实验中，上述13个化合物均能明显缩短小鼠游泳不动时间，在20mg/kg剂量下V-6、X-1、X-7和X-9等4个化合物所产生的药效比阳性药伏硫西汀在等剂量时的药效强，与空白组相比有极显著差异，说明上述化合物均具有较强的体内抗抑郁活性。
2、小鼠尾悬挂实验实验方法：
ICR种小鼠180只，雄性，按体重均衡随机分为13组，空白对照组，阳性药组(选择维拉佐酮作为阳性对照药，因伏硫西汀在此模型无效)(30.0mg/kg)，化合物受试组(30.0mg/kg)，按10ml/kg灌胃给药，空白对照组给予相同体积的生理盐水。给药后1h，将小鼠尾部距末端约2cm处用医用胶布固定，使小鼠倒挂在悬尾箱内，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2min后，立刻开始观察，观察持续4min，累计此4min内小鼠的不动时间(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)。改善率利用公式计算得到：
结果见表4：
表4化合物单次口服给药对小鼠尾悬挂试验的影响
Figure GDA0003091922220000342
Figure GDA0003091922220000351
*与空白组比较，P＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，P＜0.01，有极显著差异。备注：P表示统计学偏差。
在小鼠尾悬挂实验中，上述13个化合物均能明显缩短小鼠悬尾不动时间，在30mg/kg剂量下V-6、X-1、X-7和X-9等4个化合物所产生的药效比阳性药维拉佐酮在等剂量时的药效强，与空白组相比有极显著差异，说明上述化合物均具有较强的体内抗抑郁活性。
实施例32、化合物体内促认知实验
小鼠避暗实验
1.1原理
利用小鼠或大鼠具有趋暗避明的习性设计的装置，一半是暗室，一半是明室，中间有一个小洞相连。暗室底部铺有通电的铜栅。动物进入暗室即受到电击。
1.2方法
东莨菪碱复制记忆获得障碍模型，实验分为模型组(东莨菪碱组)，空白对照组，V-6组：10mg/kg，X-1组：10mg/kg，X-7组：10mg/kg，X-9组：10mg/kg，于实验前20min分别腹腔注射东莨菪碱(3mg/kg),对照组腹腔注射同量生理盐水。
实验前将避暗潜伏期大于180s的小鼠弃去不用。避暗仪暗室底部铜栅通36v、50Hz交流电，先将小鼠放入避暗仪反应箱中训练3min，小鼠受电击逃往明室。正式测试开始时将小鼠背对洞口放入明室，小鼠进入暗室则受到电击，避暗仪自动记录5min内小鼠进入暗室的次数，即为错误次数，和首次进入暗室的时间，即为避暗潜伏期。采用多次测量法，第1天上午9：00开始训练实验，当日下午15：00，次日上午9：00和第3天上午9：00(训练实验48h后)分别测试3次，记录5min内小鼠避暗潜伏期和错误次数，3次结果的均值用t检验进行分析。
1.3实验结果
表5本发明化合物对小鼠避暗实验的影响(n＝10)
Figure GDA0003091922220000361
*与对照组比较，P＜0.05，有显著差异；**与对照组比较，P＜0.01，有极显著差异备注：P表示统计学偏差。
在小鼠避暗实验中，本发明化合物X-1和X-7在10mg/kg剂量下均能明显延长小鼠的避暗潜伏期，具体地，V-1和X-3在10mg/kg作用剂量下比20mg/kg剂量下的伏硫西汀药效更好。维拉佐酮(40mg/kg)、V-6(10mg/kg)、X-9(10mg/kg)在此模型中无效。说明本发明化合物X-1和X-7具有促进学习记忆的作用，能够改善抑郁患者的认知功能障碍，比已经上市药品伏硫西汀药效显著更好，且作用浓度仅仅为伏硫西汀的二分之一。
实施例33、化合物体内性功能障碍评价实验大鼠非接触阴茎勃起实验
1.1原理
非接触性勃起可由发情雄性动物与雌性动物共处而引起。代表性的做法是，用一带孔的隔离板将观察室分隔成两半，雌性大鼠放置于观察室的一边，在另一边放置发情期雄鼠，观察雄鼠的阴茎勃起次数。
1.2方法
将雄性斯普拉-道来大鼠与有性能力的雌性大鼠混养一晚，使其交配，然后单独喂养雄性大鼠，每天分别灌胃给予维拉佐酮(20mg/kg)、伏硫西汀(20mg/kg)、V-1(10mg/kg)和X-3(10mg/kg)，对照组给予同量生理盐水。在短期、亚长期(7d)或长期(14d)给药后的2～3周，在实验区域内观察雄性大鼠的阴茎勃起，实验区内允许此前交配的雌性大鼠存在，但不许接触，只提供视觉、听觉和嗅觉的刺激。
1.3实验结果
表6本发明化合物X-1和X-7对大鼠性功能的影响(n＝10)
Figure GDA0003091922220000371
*与对照组比较，P＜0.05，有显著差异；**与对照组比较，P＜0.01，有极显著差异备注：P表示统计学偏差。
在大鼠非接触阴茎勃起实验当中，在相同剂量下(20mg/kg)，急性、亚长期、长期灌胃给药维拉佐酮和本发明化合物X-1和X-7均没有导致大鼠的阴茎勃起次数明显降低，而伏硫西汀会导致大鼠的阴茎勃起次数明显降低。说明本发明化合物X-1和X-7可能不会导致抑郁患者的性功能障碍。
实施例34、初步药代实验
1.1实验目的
本实验进行X-1单次静脉和口服给药后雄性大鼠体内血浆和脑组织中的药代试验，获得其相应药代参数。
1.2实验方法
健康雄性SD大鼠48只，分成两组，每组24只。所有大鼠的周龄在10-12周，体重范围为250-290g，来自上海斯莱克实验动物有限责任公司(实验动物生产许可证号：SCXK(沪)2012-0002)。桑迪亚实验动物使用许可证：SYXK(沪)2009-0075。由标准饲料及灭菌饮用水喂养。
静脉给药剂量为0.5mg/kg，给药体积为5mL/kg。口服给药剂量为2mg/kg，给药体积为10mL/kg。分别由尾静脉穿刺和口服灌胃给药。给药前禁食过夜，给药后四小时喂食。给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时分别于每个时间点CO2吸入安乐死3只大鼠，经心脏穿刺采血(约1mL)至EDTA-K2抗凝管中，并取脑组织后称重，血液样品1小时内以6000rpm离心8min(离心前置于湿冰上)取上清液即血浆，血浆和脑组织于-20℃低温保存，以备LC-MS/MS分析。
采用液质联用方法分别测定大鼠PK实验中血浆样品和脑组织样品中的X-1含量。每个分析批次建立两条标准曲线，计算该分析批样品中待测物的浓度，并随行质控样品。标准曲线中3/4以上浓度点的准确度在80％～120％以内。每个分析批次设有高、中、低不同浓度的质控样品(QC)，每个浓度平行双样本。质控样品数量大于等于每批样品数量的5％，根据每一分析批次的标准曲线计算质控样品的浓度。质控样品中最多允许1/3且为不同浓度的样品超出理论值的±20％，否则此批数据不被接受，重新测定。
1.3实验结果
表7.雄性SD大鼠单次静脉给予X-1(0.5mg/kg)后的非房室模型药代动学参数
Figure GDA0003091922220000381
表8.雄性SD大鼠单次口服给予X-1(2mg/kg)后的非房室模型药代动学参数
Figure GDA0003091922220000382
Figure GDA0003091922220000391
在初步药代实验中，本发明化合物X-1口服生物利用度23.3％，t1/2＝5.1h，B/Pratio＝9.5，具有较好的脑靶向性。
实施例35、急性毒性试验
采用张均田主编的《现代药理实验方法》报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计，化合物V-6和X-1小鼠单次灌服的LD50分别为1600mg/kg和1800mg/kg。试验结果表明V-6和X-1的急性毒性风险较低。
实施例36、化合物细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。试验方法：采用Maron DM et al：(1983)Mutay Res.113，173-216文献报道的方法。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，V-6和X-1均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。实验结果提示化合物V-6和X-1无诱发突变的作用，遗传毒性风险较低。
实施例37
口服片剂，处方：
实施例1-15的化合物 50mg
蔗糖 120mg
玉米淀粉 28mg
硬脂酸钙 2mg
制备方法：将活性成分(实施例1-29的化合物)与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量50mg。
实施例38
注射制剂，处方：
实施例1-25的化合物 20mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分(实施例1-29的化合物)溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
实施例39
胶囊剂，处方：
实施例1-25的化合物 60mg
蔗糖 20mg
玉米淀粉 20mg
制备方法：将活性成分(实施例1-29的化合物)与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，装入硬明胶胶囊中，得到胶囊剂，每个胶囊含60mg活性成分。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。

Claims (8)

1.杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物，其特征在于，为具有结构通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0003091922210000011
其中：
R1代表氢、卤素或氰基；
R2代表氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
m为0、1或2；
X为N或CH；
所述的取代氨基选自甲氨基、二甲氨基或二乙氨基；
Ar代表：
Figure FDA0003091922210000012
其中Y为N,O,或S；Z为氢、甲基、环丙基、二氟甲基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物，其特征在于，所述卤素选自氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物，其特征在于，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求1所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物，其特征在于，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
5.根据权利要求1所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物，其特征在于，所述的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
6.杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物，其特征在于，为以下化合物或其可药用的盐：
V-1:5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
V-2:5-氟-3-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
V-3:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
V-4:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(5-嘧啶基)苯基)-1-哌嗪)丙基)-1H-吲哚；
V-5:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-1-哌嗪)丙基)-1H-吲哚；
V-6:4-(5-氟-2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉；
V-7:4-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吗啉苯酚；
V-8:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)吗啉；
V-9:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-溴苯基)吗啉；
V-10:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-氯苯基)吗啉；
V-11:4-(2-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-4,6-二甲基苯基)吗啉；
V-12:3-(3-(4-(4-氟-2-吗啉苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-13:3-(3-(4-(4-氯-2-吗啉苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-14：3-(3-(4-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-15：3-(3-(4-(4-氨基-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
V-16：3-(3-(4-(4-(二甲基氨基)-2-吗啉代苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；
X-1:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-2:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-3:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-4:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(呋喃-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-5:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-6:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡咯-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-7:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-8:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1H-吡唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
X-9:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-哌嗪)丙基-1H-吲哚；
X-10:3-(3-(4-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚；
X-11:3-(3-(4-(2-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚；
X-12:3-(3-(4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚；
X-13:5-氟-3-(3-(4-(4-氟-2-(噻吩-3-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚。
7.权利要求1～6任一项所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。
8.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～6任一项所述的杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
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