FI60706B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-en-derivat - Google Patents

Description

rBl kuulutusjulkaisu απ 7η/ζ

[Bj (11) UTLÄGGN INCSSKRIFT «U f U O

C (45) Patentti myönnetty 10 03 1932 Patent ciedielat ^ y ^ (51) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 D 213/38 §UQ|V|| — (21) P»t«nttlh»k*mu* — Ptttfltarw6knln| T91021 (22) H*k«mi*ptlvl — AiMttknln{«daf 22.03.79 (23) AlkupUvt—GUtighctadag 28. 03.72 (41) Tullut |ulklMk>l — Blivtt offmtllg 22.03.79

Patentti* ja rekisterihallitus .... .......... . . , _ ' (44) NihttviJulpanon ja kuuLJulkaltun pvm. —

Patent* och registerstyrelsen ' Antiikin Utlafd och utl.*kriftan publtcarad 30.11.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkaut —Begird prioritet 28. Oi .71

Ruotsi-Sverige(SE) 5^96/71 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, S-l5l 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peder Bernhard Berntsson, Västra Frölunda, Per Arvid Emil Carlsson, Oöteborg, Hans Rudolf Corrodi, Askini, Ruotsi-Sverige(SE) (7I+) Berggren Oy Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-fenyyli-l-pyridyyli-3-dime-tyyliamino-prop-l-eeni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva l-fenyl-l-pyridyl-3-dime-tyl amino-prop-l-en-derivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 858/72 (patentti 56378) -Avdelad frän ansökan 858/72 (patent 56378)

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisten l-fenyyli-l-pyridyyli-3-dimetyyliamino-prop-l-eeni- johdannaisten, joilla on kaava R1^ /Ch3

C = CHCH-IT

ζΥ^ x°">

\ KK

ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Kliinisesti laajimman käytön saavuttaneita antidepressiivisiä aineita ovat trisykliset tertiääriset amiinit kuten imipramiini, jonka rakennekaava on

OQO

I /CH3

CH2CH2CH2 - N

^CH3 2 6 0 7 0 6 ja amitriptyliini, jonka rakennekaava on 2 2 n.

xch3

Sekundäärisiä amiineja kuten desipramiinia, jonka rakenne-kaava on !:h0ch„ch0n^ 2 2 2 \ xch3 ja nortriptyliiniä, jonka rakennekaava on nrn

/H

chch0ch9it ! 2 2 \ ^CH3 käytetään jonkin verran vähemmän. Kaikilla näillä aineilla on kuitenkin epäedullisia sivuvaikutuksia käytettäessä niitä terapeuttisesti, kuten ortostatismi, antikolinerginen vaikutus ja ennen kaikkea arytmogeeninen eli sydämen rytmihäiriöitä aiheuttava vaikutus, kun niitä annetaan suurempia annoksia vanhemmille potilaille. Sekundääriset amiinit kuten desipramiini ja nortriptyliini aikaan- i saavat myös, kuten tiedetään, tuskatilan useilla masentuneilla potilailla. Sen lisäksi kaikilla mainituilla aineilla on se varjopuoli, että niiden antidepressiivinen vaikutus esiintyy vasta muutaman viikon hoidon jälkeen. Tämän vasta myöhään ilmenevän vaikutuksen täytyy johtua siitä tosiasiasta, että kaikkien näiden aineiden antidepressiivinen teho on alhainen. Kirjallisuudesta on lisäksi tunnettua, että määrätyillä 1,l-difenyyli-3-amino-prop-l-eeneilla kuten yhdisteellä, jonka kaava on

= CHCHpCHptr V

CT

3 60706 on antidepressiivinen vaikutus, katso J. Med Chem. 1^ 161-16*1 (1971). Kirjallisuudessa on esitetty myös, että yhdisteillä, joiden kaava on

^CHCH-CHN^ VI

11 jossa kaavassa X on kloori tai bromi ja R on vety tai metyyli, on antihistamiini- ja antidepressiivinen vaikutus, katso UG-patentti-julkaisua 3 **23 510. Yhdistettä, jonka kaava on VI, jossa X tarkoittaa bromia ja R on metyyli, esittää bromifeniramiini edempänä tulevassa taulukossa 1. Sekä edellä olevan yhdisteen V mukaisissa yhdisteissä että yhdisteen VI mukaisissa yhdisteissä on kuitenkin se vaarallinen sivuvaikutus, että ne aiheuttavat tuskatiloja ja myöskin ortostat ismiä.

Kyseessä olevan keksinnön päätavoitteena on valmistaa uusia yhdisteitä, joilla on hyvä antidepressiivinen vaikutus. Keksinnön lisätavoitteena on valmistaa antidepressiivisesti vaikuttavia yhdisteitä, jotka eivät aiheuta ortostatismia, antikolinergisiä vaikutuksia tai sydämen rytmihäiriöitä. Keksinnön muut tarkoitukset tulevat käymään ilmi seuraavasta kuvauksesta.

Nyt on yllättäen havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden kaava on

.. = CHCHpN VII

CT

\ N*'*’ jossa kaavassa pyridyyliryhmä on sitoutunut meta- tai para-asennossa 1 2 viereiseen hiiliatomiin ja R on H tai Cl, ja R on vety, kloori tai 1 2 bromi, edellyttäen että R on vety kun R on bromi, ja niiden terapeuttisesti sopivia happolisäyssuoloja, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se mikä ilmenee oheisesta patenttivaatimuksesta l.Nämä yhdisteet ovat päinvastoin kuin tähän asti kliinisesti eniten käytetyt trisykliset aineet kuten imipramiini, desipra-amiini, amitriptyliini ja nortriptyliini, ja samaten päinvastoin kuin kirjallisuudesta tunnetut yhdisteet kuten kaavojen V ja VI mukaiset yhdisteet, voimakkaasti antidepressiivisiä, masennustiloja parantavia aineita, jotka eivät aiheuta pahimmin häiritseviä sivuvaikutuksia kuten tuskatilaa, ortostatismia ja sydämen rytmihäiriöitä.

i 4 60706

Havainnollisia esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä , Rakennekaava Koodinumero n ^^CH3 c =chch2n-CT h 102/01 ^CH3

Ol CH, C=CHCH2N H 102/0^ ^ch3

C = CHCH2N CT

n"

O

c =chch2n 3 γΠγ CH3

kNJ

^-CH3 c = chch2nc^ cr

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ennestään tunnettujen menetelmien avulla. Sopiva menetelmä on poistaa vettä yhdisteestä, jonka kaava on 5 60706 R1 -----

r2 CH3 IX

ZX C—CH-CH-NtC

xt>« chj

M

jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on R1—--n

R2 — CH3 X

c == CHCHgNt^

Kaavan IX mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa vettä esimerkiksi konsentroidun rikkihapon avulla ja lämmittämällä reaktioseos korkeaan lämpötilaan, suunnilleen 165~175°C. Kaavan IX mukaisen yhdisteen vedenpoisto voidaan suorittaa myös toisenlaisen happo-katalyysin avulla, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, HC1, fosfori-hapon, H^PO^, kaliumvetysulfaatin, KHSO^, tai oksaalihapon, (COOH)^, avulla. Muita menetelmiä veden poistamiseksi kaavan IX mukaisesta yhdisteestä, jotta saataisiin kaavan X mukainen yhdiste, on veden poistaminen fosforioksikloridin, POCl.^, avu],la pyridiinissä sekä veden poistaminen tionyylikloridin, SOCl^, avulla pyridiinissä.

Voidaan käyttää myös katalyyttistä veden poistamista kaavan IX mukaisesta yhdisteestä. Veden,poisto suoritetaan tässä tapauksessa lämpötilassa j$00-500°C käyttäen katalysaattorina kaoliinia, aluminiuni tai aluminiumoksidia, kuten Al^O^.

Kaavan IX mukaista lähtömateriaalia voidaan valmistaa valinnanvaraisesti, esimerkiksi antamalla kaavan XI mukaisen yhdisteen

-cch3ch,nC XI

iv il 5 2 \cll 0 ^

reagoida pyridyyli-litiumyhdisteen kanssa, jonka kaava on XII

6 60706 o—u . . . 1 . 2 joissa kaavoissa R ja R' ovat samat kuin edellä on esitetty ja litiumatomi on sitoutunut meta- tai para-asennossa pyridiiniren-kaaseen.

Keksinnön mukaiset lopputuotteet voivat esiintyä cis- ja transmuodossa, eli E- ja Z-muodossa IUPAC-nimistön mukaisesti, ja terapeuttista vaikutusta ei voida yksiselitteisesti lukea vain toisen muodon tilille, vaan suuremmaksi tai pienemmäksi osaksi se voidaan lukea jommankumman tai molempien muotojen tilille.

Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä kliinisesti niitä annetaan normaalisti oraalisesti, rektaalisesti tai ruiskeena, farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisen aineosan vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti vaarattoman suolan muodossa, kuten esimerkiksi hydrokloridina, laktaattina, asetaattina, oksalaattina tai muuna senkaltaisena yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimen-nusaine tai suun kautta nautittava kapseli.

Valmisteessa on tavallisesti vaikuttavaa ainetta 0,1-95 painoprosenttia, esimerkiksi 0,5-20 % ruiskeeksi tarkoitetuissa valmisteissa ja 0,1-50 % oraalisesti annettaviksi tarkoitetuissa valmisteissa.

Kun tehdään farmaseuttisia valmisteita annosyksikköinä käytettäviksi oraalisesti ja ne sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa, voidaan vaikuttava aineosa sekoittaa kiinteään jauhemaiseen kanto-aineeseen, esimerkiksi laktoosiin, sakkaroosiin, sorbitoliin, man-niittiin, tärkkelykseen kuten perunatärkkelykseen, jyvätärkkelykseen tai amylopektiiniin, selluloosajohdannaiseen tai gelatiiniin. Seos voi sisältää myös voidetta kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai vahaa nimeltä Carbowax® tai muita polyetyleeniglykolivahoja, ja seos puristetaan tablettien tai lääkerakeiden sisuksen muodostamiseksi. Kun halutaan lääkerakeita, voidaan puristettu sisus päällystää esimerkiksi konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisäl- 7 60706 tää arabikumia, talkkia ja/tai t i t a a n i cl i r. it j i a , tai vai htoehtrise^-ti lakalla, joka on liuotettu haihtuviin orgaanisiin liuottimiin tai orgaanisten liuottimien seoksiin. Nikikin pää 1.1 yakerroksli n voidaan panna väriaineita, esimerkiksi sen vuoksi, että voitaisiin erottaa keskenään valmisteet, jotka sisältävät erilaisia määriä aktiivista ainetta. Kun valmistetaan pehmeitä gelutiinikapse.l eitä (helmenmuotoisia suljettuja kapseleita), jotka on tehty gelatiinista ja esimerkiksi glyseriinistä, tai muita samankaltaisia suljettuja kapseleita, voidaan aktiivinen aines sekoittaa Carbov/ax ®:n kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen jyväsiä ja kiinteätä jauhemaista kantoainetta kuten laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia, manniittia, tärkkelyksiä kuten esimerkiksi perunatärkkelys tä, jvvätärkkelystä tai amylopektiiniä, sellu!oosaj ohclannaista tai gelatiinia ja ne voivat myös sisältää magriesiumstearaattia tai stea-riinihappoa. Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut annosyksiköt voivat olla peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainesta sekoitettuna neutraalin perusrasvan kanssa, tai gelatiinista tehtyinä • rektaalikapseleina, jotka sisältävät aktiivista ainetta Carbowax tai muun polyetyleeniglykolivahan kanssa sekoitettuna.

Oraalisesti käytettäviksi tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,1-20 painoprosenttia aktiivista ainetta, sokeria ja etanolin, veden, glyseriinin, propyleeniglykolin ja valinnanvaraisen makuaineen seosta, sakariinia ja/tai karboksi-metyyliselluloosaa dispersioaineena.

Valmisteet, jotka on tarkoitettu käytettäviksi ruiskeena parenteraalisesti voivat sisältää aktiivisen aineen vesiliukoista, farmaseuttisesti sopivaa suolaa vesiliuoksena, jonka väkevyys on mieluimmin 0,5-10 %, valinnanvaraisesti myös stabilisoimisainetta ja/tai puskuriainetta vesiliuoksena. Liuoksen annosyksiköt voidaan sopivasti panna ampulleihin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva päiväannos terapeuttisessa hoidossa on suun kautta annettaessa 5-500 mg, mieluimmin 50-250 mg, ja parenteraalisesti annettaessa 1-100 mg, mieluimmin IO-53 mg.

Biologinen vaikutus

Ei ole mahdollista aiheuttaa kokeellisesti masennustiloja koe-eläimissä. Sen vuoksi täytyy uusien aineiden mahdollisen antidepressiivisen vaikutuksen arvioimiseksi turvautua biokemia!Jis-farmakologisiin testimenetelmiin. On laadittu koemenetelmä, joka λ .

0 60706 näyttää antaviin sei lair, ia tuloksia yhdisteen aritidepresft.I :i v:? ne et n vaikutuksesi a, jotka käyvät yksi in kliirij se::ti kuvatun vaikutuksen kanssa; tä::iä menetelmä on kuvattu European Journal of Phahmco)o-gy 'ssä 5 307-373 (1969) ja European Journal of Pharmacology 'zz'A.

337-366 (1969 ). Tässä koemenetelmässä tutkitaan yhdisteen kyky'! estää noradrenaliiniin purkautumista aivoissa ja sydämessä, joka aiheutuu 4 , α-d iinetyyl i-in-tyramiini.n ruis kiittämisestä sekä yhdisteen kykyä estää 5-hydroksi-tryptaniin:in purkautumista aivoissa, joka aiheutuu 4-metyyl .i-a-etyyl.i-m-tyramiinin ruiskuttamisesta. Aineet, jotta estävät noradrenaliinin purkautumista aivoissa ja sydämessä ovat ennen kaikkea sekundäärisiä amiineja, jotka ovat desipramiinin ja nortrip-tyliinin tyyppiä, joilla on se vaarallinen sivuvaikutus, että ne aiheuttavat tuskan tunnetta. Näiden yhdisteiden aiheuttama noradrenaliinin purkautumisen.estyminen aivoissa ja sydämessä synnyttää todennäköisesti myös ortostat-isrnia. Jonkin aineen todella masennustilaa lievittävä vaikutus näyttää olevan liittynyt 5-hydroksitryptamiinin purkautumisen estämiseen. Niin kuin alempana osoitetaan, ori yllättäen huomattu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakkaasti estävä vaikutus 5-hydroksitryptamiinin purkautumiseen, jonka aiheuttaa 4-metyyli-a-etyyli-m-tyrarniini, kun taas yhdisteiltä puuttuu täysin, tai niillä esiintyy vain hyvin heikosti kyky estää noradrenaliinin purkautumista, jonka aiheuttaa 4-a-dimet.yyli-rii-tyramiini. Sen lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat kaikista tähän asti käytetyistä trisyklisistä antidepressiivisistä aineista siinä suhteessa, että niiden sydämen rytmihäiriöitä aiheuttava vaikutus on paljon pienempi kuin aikaisemmin käytettyjen trisyklisten aineiden. Sen tyyppisillä yhdisteillä, joita kuvataan Journal of .Medicinal Chemistry: ssä ]JL 1.61-164 (1971), on tosin antidepressiivinen vaikutus, mutta tämä· antidepressiivinen vaikutus on heikko verrattuna keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukseen, ja näinä tunnetut edellä olevan yhdisteen V mukaiset yhdisteet kykenevät myös huomattavassa määrin estämään

4-a-dimetyyl.i-m-tyraxiiinin aiheuttaman noradrenaliinin purkautumisen aivoissa ja sydämessä, mikä ihmisessä johtaa mainittuihin ei-halutVui-hin sivuvaikutuksiin, tuskatilaan ja todennäköisesti myös ortostatis-miin. USA patenttijulkaisussa n:o 3 423 510 esitettyjä, yhdisteen 71 mukaisia yhdisteitä kuvataan antihistamiini- ja antidepressiivisinä aineina. Yhdisteellä tromifeniramiini, jonka kaava on XIII

9 60706 CHCHpCK-,NC^ XI11 ' CH’ 0 näyttää tosin olevan voimakkaasti estävä vaikutus 5-hydroksitrypta-miinin purkautumiseen, mutta tämä yhdiste estää myös suuressa määrin 4-a-dimetyyli-ra-tyramiinin aiheuttamaa noradrenaliinin purkautumisia, mikä ihmisessä johtaa ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin kuten tuska-tilaan ja ortostatispiin.

Alempana seuraa farmakologinen vertailu keksinnön mukaisten yhdisteiden ja aikaisemmin käytettyjen trisyk]isten antidepressiivisten aineiden sekä kirjallisuudessa kuvattujen yhdisteiden välillä.

1. ^l-metyyli-oi-etyy]i-m-tyramiinin aiheuttamaan 5-hydroksi- tryptamiinin purkautumiseen kohdistuva estävä vaikutus_ 1.1_Rotat

Tutkittava aine ruiskutetaan rottaan intraperitoneaali-sesti. 30 minuutin kuluttua ruiskutetaan 50 mg/kg; 'i-metyyli-oi-etyyli-m-tyramiinia intraperitoneaalisesti. Kahden tunnin kuluttua eläin tapetaan ja aivoissa oleva 5~hydroksitryptamiinin määrä mitataan. Eläimiä, joita käsitellään ainoastaan koeaineella tai ainoastaan 4-metyyl.i-a-etyyli-m-tyramiinilla sekä eläimiä, joita ei käsitellä lainkaan, käytetään tarkistukseen.· 5-hydroksitryptamiinin purkautumisen estäminen prosenteissa määrätään seuraavan kaavan mukaisesti

A - B

estämisprosentti = —=- * 100 ’y I* A = 5-hydroksitryptamiiniri määrä (ng/g) aivoissa sen jälkeen kun on annettu testiainetta ja ä-metyyl i-ct-etyy J i-m-ty^arrj inia B = 5-hydroksitryptamiinin määrä (ng/g) aivoissa sen jälkeen kun on annettu -metyyli-a-etyyli-m-tyrt'niiniä C = 5~hydroksitryptamiinin määrä (ng/gl aivoissa sen jälkeen kun on annettu testiainetta.

Tehokas annos, joka estää t-hydraksitryptarniinin purkautumisen 50-prosentti.sesti (ED, lasketaan regressiivisen analyysin avulla. Testitulokset ovat taulukossa 1.

10 3.2_Hiiret; 60706

Tutkittava aina run r> katetaan hiireen i nt rai > t») · i t on«*a a 1 i s » s t .i . 30 minuutin kuluttua ruiskutetaan 10ο mg/kg 'h -: K' t y y J. i - α - m -1 y r a» i j r·. i a intraperitoneaalisesti. 90 minuutin kuluttua annetaan jälleen testi- ainetta, tällä kertaa puolet alkuperäisestä annoksesta ja 30 minuutin kuluttua annetaan 'i-metyyli-a-etyyli-m-tyramiinia ('JOO mg/kg;. Kahden tunnin kuluttua tästä eläimet tapetaan ja aivoissa oleva 5-hydroks.itryptamiinin määrä mitataan.

5-hydrokr.itryptamiinin vapautumisen estäminen prosenteissa ja ED«.q määrätään samalla tavalla kuin kohdassa 3.3. Menetelmä kuva taan seikkaperäisesti European Journal of Pharmacology *ssä £, 337-366 (1969). Testitulokset ovat taulukossa i edempänä.

2. H ,α-dimetyyli-m-tyramiinin aiheuttamaan noradrenaliinin purkautumiseen kohdistuva estävä vaikutus_

Tutkittava ain« ruiskutetaan hiiriin intraperitoneaali-sesti (10 mg/kg). 30 minuutin kuluttua annetaan 4,α-dinetyyli-m-tyramiinia (12,5 mg/kg). 90 minuutin kuluttua annetaan testiainetta puolet alkuperäisestä annoksesta (3 mg/kg.) eläimille ja 30 minuuttia myöhemmin annetaan 4,a-dimetyyli-m-tyramiinia (12,5 mg/kg). 2 tunnin kuluttua tästä eläimet tapetaan ja noracirenaalin määrä aivoissa ja sydämessä mitataan. Eläimiä, joita käsitellään yksinomaan testi-aineella tai yksinomaan Ί ,u-dimetyyii-in-tyramiinilla sekä eläimiä, joita ei käsitellä laisinkaan, käytetään tarkistukseen.

Moradrenaalin vapautumisen estäminen prosenteissa määrätään seuraavan kaavan mukaan

, A - B

estämisDrosentti = —=-5- . 100 O — b A = noradrenaliinin määrä (ng/g) aivoissa tai sydämessä sen jälkeen kun on annettu testiainetta ja 4,α-dimetyyli-m-tyramiinia.

B = noradrenaliinin määrä (ng/g) aivoissa tai sydämessä sen jälkeen kun on annettu ä ,a-dimetyyli-m-tyramiinia.

C = noradrenaliinin määrä (ng/g) aivoissa tai sydämessä sen jälkeen kun on annettu testiainetta.

Testitulokset ovat taulukossa 1.

3· Sydämen rytmihäiriöitä aiheuttava vaikutus

Testiaineen liuoksen annetaan infusoitua jatkuvasti, hitaasti, nembutalilla nukutettuihin rottiin ja tarkkaillaan eläinten elek-trokardiogrammaa. Jonkin ajan kuluttua ilmenee sydämen rytmissä epäsäännöllisyyttä, mikä muuttuu yhä pahemmaksi ja johtaa lopulta kammiovärinään, jolloin eläimet kuolevat. Akkumuloituneen annoksen suuruus, mikä on tarpeen aiheuttamaan kammiovärinää, on ilmoitettu taulukossa 1.

11 60706 i xff G O'

•H :cd cd 1 I

:cd cd G CÖ > a ·Η Ό · ai ·« Cafi^'H 3 3 £ P CO ·Η ,0s! Xd Ο Ρ Ρ ·Η

CO 3 ·Η O > CO Ρ P CO

CD ρ £ ·Η> C 3 CÖCÖ<U

3 3 O ft -P -P —

¢) ^ 3^·Η C COW

> ·η G · £ ·η a a cm

3 Cti ft E -p -P C\J

Ρ > 60 · cö :cd o CO X -H ^si P σ> O r-t o o o -=r ·Η ·η •h :cd ^ ρ ·η ft p -=r cm cm rn cd <d c\i

Ό > 6β·Η cd a P >-H

P :cd E P cd P co ίο p v— pi p co cO

X co O p Q) 6* cm CD Μ Λ O C 3 C O CD P Cd

CD cd G cd P G P -P

(1) > CO'HOd CO

co 3 < G cd 3

•HP CO

E ¢0 ·Η 3 ·Η cd

P Ό I

3 Pi CO I I Ή CÖ O I I Φ ·Η G 3 3

X X Ή CD £ O 3 I •'"S

G ·Η G C =cti G ·Η ·Η GCEPaPCP, -Ρ

ft CD cd cd co co 3 60 co G P

(DGG-HW3s!^i(0W) Π G CO >3 Ο £ \ Ρ Ö LTv O ft C\J H O LTV O <0 •η ·η p c 3 · "M > ft 33- ro vo to t-- ft ft p

G £ I PKöcOE-Η co| cO

•H3EC3ftcQP ft

•HpfCdCÖftCOOp I

E 3 -H £ 3* -H -H H o w

Cd Cd 3d· ft p 3s; >!p 3ΉΡ ci a ft G >> P ft-H G p co · cd >a 3 P3 Ρ CD Ρ Ο ·Η 'ft

G ft Ο Cl) G COCDG

P EP-HGOPvHCÖP ^ •H C ·Η -H G CD G 3 cO Ρ Ο co

CO -H rac0-HCft3s;ftP>iHiHOH CT, LΠ OOO

3s; G I Ή Ή ra c CD ·Η I—irH C\J I—I I—I LO r—I I—I ·Η

0 ·η a G ft £ G ft -H G cti X

G ·Η *3ft cd xd CD 3 ft *H X

XI rH ft-GGftGG£cd G

>3 co <0 p g ε 1 Φ ·Η tn G I G 3 3 co Ό ip <d ρ ρ a GC0-H3G PP ^ CTJ G H HI I I Ή CO cd co o >>p ft G £ PP -=r £ G >3 ft co 3 xd co co ft cd Ρ Cd ϋ ft Ρ PCDCD LPi P C CO CD O CO Cd P P O 33- O LTC lf\ 1Λ o

P Cd 3 I G G C CD Ρ I—I I I CMCM CM rH VO

3 Cd P 3 ft Ρ ·Η Ο ·Η ·Η fS VO

CD £ 3 I G >3 C G 60 GCDCD C\

P Cd X -Η -Η ρ -H CD 3sJ

•Η ρ ·Η I—I ·Η I *H CO X Cd

Cd p 3 >.Ειηε·Η Μ p 3 > >3 cd cd££ P locm co caPGGP3 a ·> « 3 •h pcda>scdftpo ^ in a c- ί- lo o in go o co C-H>EPS>i3Ln ft CM ft H CM CM Η ·Η •h cd cd ι i cd G cd Q ft λ cd

•H +> 3 EPP31W P A

£ G ρ Ή cd ·Η 3 3 G C CD rH ’«-3

>3 -Η ρ II *H

Ρ ·Η Ή s—- a P

I E cd I ft I ρ E cd I a ·η I o c I G Xd I ft'-' £ G ft C a

•H >5 Ρ ·Η rH rH rH ·Η <U I ‘Η -P

r—I ρ ·Η G I >3 I τ3 a ft E cd >3 I :0 a ·Η ·Η ·Η I ft rH cd ft

>3E-hp ft G h p m ο >3·η I

Ρ I G CO ft £ ft >3 a ft I G >3 ft W

CD ·Η ·Η ·Η C cd ·Η ^3 £ G *H ft G >3 ft I ft Xd Tl ftG£Gftaftl(D>3

a iapp -H-HftcdaTicDtaOftP G

i—i i >3*h>3 CrH-H G <G i a >3 G ft a cd •H 1« p e ·Η >3 E ·Η ·Η KV o G ·Η G £ K Cd

O i—I CO CD P 3 ·Η Ρ ·Η C £ I G a E O 1 ·Η rH P

3s! >3 3 £ >3 P EftiaO-HftftcdOKVpOcxo CD

3s;>3P-HGP cd ·Η ·Η ft fc H I ·Η I H I Cd N VO G

3 P 3 P cd GGGftp^Opft-^ftcdCM---. G

H (D3; I :cd P ftp O £ l>3C IrH IPftOOV 3 3 £ ·η ΰ X co ftft00ftCftft>3ft>30ftcrv ft cö I cö I a ci) EEftGiaE^tai^G.

fts3->s3-C0ft -Hcd^siPrHftprHPrHCftKÄ IK

60706

Kuten testiarvoista taulukossa 1 käy ilmi, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä vertailuaineisiin nähden voimakas estävä vaikutus 5-hydroksitryptamiinin purkautumiseen, jonka on aiheuttanut 4-metyyli-a-etyyli-m-tyramiini, kun taas keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus 4,o-dimetyyli-m-tyramiinin aiheuttamaan noradrenaliinin purkautumiseen on heikko. Se annos mg/kg ruumiinpainoa kohti intraperitoneaalisesti, joka aiheuttaa kammion värinää käytettäessä jatkuvaa infuusiota, on samaten melkoisesti suurempi keksinnön mukaisilla testatuilla yhdisteillä kuin vertailuaineilla, mikä merkitsee sitä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on melkoisesti heikompi sydämen rytmihäiriöitä aikaansaava vaikutus kuin vertailuaineilla.

Julkaisussa Europ. J. Pharmacol. 17, 107, (1972) on esitetty, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla esimerkin 3 mukaisilla yhdisteillä on parempi 5~HT-selektiivinen vaikutus kuin taulukossa 1 mainittu tunnettu yhdiste H 99/68. Julkaisussa annetaan esimerkissä 3 kuvatuille kolmelle yhdisteelle EC^-salpauksen 3 . ii| H-NA purkautuminen suhteessa EC^-salpauksen C-5-HT-pmukautumiseen in vitro arvot 4,1 4,8 ja 4,6 annetussa järjestyksessä, kun tämä suhde tunnetulle yhdisteelle H 99/68 on vain 1,7.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista kuvataan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 3-fenyyli-3~(3"-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamiini- oksalaatti 2,7 g l-fenyylir3-(N,N-dimetyyliamiini)-l-(3"-pyridyyli-propanolia liuotettiin 15 ml:aan 85 % I^SO^:ää 170°C:ssa 10 minuutin ajan. Reaktioseos kaadettiin astiaan, jossa oli 60 ml vettä ja tehtiin alkaliseksi 10 N NaOH:lla, ja uutettiin 2x25 ml :11a eetteriä. Eetteri kuivattiin Na^O^.llä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan asetonia ja lisättiin ekvivalenttinen määrä 25 ml:aan asetonia liuotettua oksaalihappoa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista.

Saanto 1,0 g 3-fenyyli-3-(3”-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamiini-oksalaattia (H 102/01). Sp. l40°C.

Lähtöaine l-fenyyli-3~(N,N-dimetyyliamiini)-l-(3”-pyridyyli)-propanoli valmistettiin seuraavasti: 9 g:aan n-butyylilitiumia 200 ml:saa kuivaa eetteriä lisättiin -4o°C:ssa 20 g 3-bromipyridiiniä niin nopeasti leuin mahdollista \ \ nostamatta lämpötilaa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin vielä 60706 13 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 22,5 gai-dimetyyliamino-propiofenonia siten, ettei lämpötila noussut yli -40°C. Jäähdyttäminen lopetettiin ja seosta sekoitettiin yön yli, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jäiden ja laimean HCl:n päälle ja pestiin tämän jälkeen eetterillä ja uutettiin 20 ml:11a metyleenidiklori-dia. Metyleenidikloridi kuivattiin ja haihdutettiin. Saadut kiteet liuotettiin veteen ja liuos tehtiin sitten alkaliseksi Na2C0^-liuoksella, uutettiin eetterillä, kuivattiin ja haihdutettiin ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, joka sisälsi isopropyylieetteriä ja petrolieetteriä suhteessa 1:1.

Saanto 3 g l-fenyyli-3-(N,N-dimetyyliamiini)-l-(3"-pyridyyli)-propanolia

Seuraavaa yhdistettä valmistetaan esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla.

R ' Γ^Ι C =.CHCH0N(Me)0 · 2HC1 R·3

Esimerkki 2 , , ~

Yhdiste R·5 R1 R^ Sulamispiste °C

(koodinumero) 2 H 102/0*1 4-pyridyyli H H 204

Esimerkki 3 3-(3-kloorifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-dimetyyliallyyli-amino-oksalaattia valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti l-(3-kloori-fenyyli)-3-(N,N-dimetyyliamino)-1-(3-pyridyyli)-propanolista. Lopputuotteen sulamispite oli 163-165°C·

Lisäksi valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 3-(4-kloorifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamino-oksalaattia, sp. 164-168°C.

3-(3-brOmifenyyli )-3-(3-pyridyyli)-dimetyyliallyyliamino-oksalaattia, sp. 162-163°C.

V. ' ' 14 60706 Pöreliggande uppfinning hänför sig till framställning av terapeutiskt aktiva 1-feny1-1-pyridy1-3-dimetylamino-prop-l-enderivat med formeln

R = CHCHpN'T

\c„3 och terapeutiskt godtagbara syraadditionssalter av desamma.

De antidepressiva medel, som har fätt den mest utbredda kliniska användningen, är de tricykliska tertiära aminerna, säsom imipramin, med strukturformeln I ^CK3 CH2CH2CH2 - N' ^CH3 och amitriptylin med strukturformeln chch2ch2n^ 3 ^ch3

Sekundära aminer säsom desipramin med strukturformeln

III

ch„ch0ch~nC^ 2 2 2 \.GH3 och nortriptylin med strukturformeln

CHJ

15 60706 användes i nägot inindre utsträckning. Alla dessa substanser har emellertid icke önskvärda bieffekter vid terapeutisk användning säsom ortostatism, antikolinerga effekter, och framför allt en arytmogen-hjärtarytmiframkallande effekt vid administration i högre doser tili äldre patienter. De sekundära aminerna säsom desipramin och nortriptylin har ocksä den kända effekten att framkalla ängost hos mänga deprimerade patienter. Dessutom uppvisar alla de nämnda substanserna den nackdelen att den antidepressiva effekten inträder först efter nägra veckors behandling. Denna sent inträdande effekt mäste tillskrivas det faktum, att alla substanserna har en läg anti-depressiv aktivitet. Det är vidare känt ur litteraturen att vissa 1,1-difenyl-3-aminoprop-l-ener säsom föreningen med formeln

Ok

= CHCH0CH0NC V

co ^ har en antidepressiv effekt, se J. Med. Chem. 14 161-164 (1971).

I litteraturen har vidare föreningar med formeln "Ok ^

^ CHCH2CH2nQ

CH3 där X är klor eller brom och där R är väte eller metyl, beskrivits äga antihistamin-effekt och antidepressiv effekt, se US-patent-skriften 3 423 510. Förening med formeln VI där X är Br och R är metyl betecknas bromfeniramin i tabell 1 nedan. Säväl de föreningar som illustreras av föreningen V ovan som de föreningar som illustre-ras av föreningen VI ovan har emellertid den allvarliga bieffekten att vara ängestframkallande och även ortostatismframkallande.

Ett huvudändamäl med den föreliggande uppfinningen är att ästadkomma nya föreningar med god antidepressiv effekt. Ett ytter-ligare ärtdamäl med uppfinningen är att ästadkomma föreningar med antidepressiv effekt vilka ej ger upphov tili ortostatism, antikolinerga effekter eller arytmogena effekter. Ytterligare ändamäl med uppfinningen kommer att uppenbaras i den följande beskrivningen.

l6 60706

Det har enligt den föreliggande uppfinningen overraskande befunnits, att i enlighet med förfarandet enligt uppfinningen kan franiställas föreningar med formeln

c = chch2n(^ VII

u där pyridylgruppen är bunden i meta-, eller para-ställning till den 1 2 angränsande kolatomen och R är H eller Cl, ocb R är väte, klor 1 2 eller brom, förutsatt att R är väte, när R är brom, och tera-peutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, och förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av vad som framgär frän det bifogade patent-kravet 1. Dessa föreningar är, i motsats till de hittills kliniskt mest använda tricykliska medlen sasorn imipramin, desipramin, ami-triptylin och nortriptylin, samt de frän litteraturen kända föreningar-na sasorn föreningarna med formlerna V och VI, kraftigt verkande anti-depressiva, depressionslösande medel som ej ger upphov till de mest besvärande biverkningarna säsom angest, ortostatism, och hjärtaryt-mier.

Illustrativa exempel pä föreningar enligt uppfinningen är: Strukturformel Kodnummer 0\ ^CH3 X. C = CHCH2N. H 102/01 = CHCH2N^" h 102/04 ^ch3 f ; 17 60706

Strukturformel /CH3 = CHCH2Nt^ ^ c = CHCH2N ^

cl^tX

^'CH3 = CHCH2N ^ cy Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas med hjälp av förfarandena, vilka är kända förut. Ett lämpligt förfarande är att dehydrera föreningen med formeln iXX. ^ R ^c— CH2CH2N^ 1x ^ch3

C J

tili bildning av en förening med formeln R = chch2n^ x CT 5 18 60 706

Dehydreringen av föreningen med formeln IX kan exempelvis utföras med hjälp av koncentrerad svavelsyra och uppvärmning av reaktionsblandningen tili hög temperatur, omkring 165-175°C. Dehydreringen av föreningen med formeln IX kan även utföras med andra typer av syrakatalys, säsom exempelvis med hjälp av klorvätesyra, HC1, fosforsyra, H^PO^, kaliumvätesulfat, KHSOi4, eller oxalsyra, (COOH^· Andra metoder för dehydrering av föreningen med formeln IX tili bildning av en förening med formeln X är dehydrering med hjälp av fosforoxyklorid, POCl-^, i pyridin, samt dehydrering med tionyl-klorid, SOCl^, i pyridin. Även katalytisk dehydratisering av föreningen med formeln IX kan användas. Dehydreringen utförs i detta fall vid en temperatur av omkring 300-500°C med en katalysator säsom kaolin, aluminium, eller aluminiumoxid säsom A^O^ som katalysator.

Utgängsmaterialen med formeln IX kan framställas pä valfritt sätt exempelvis genom reaktion mellan en förening med formeln R χι

-CCH2CH2N

R II ^CH, o -1 med en pyridyl-litiumförening med formeln O—11 12 . .

l vilka formler R och R har ovan angiven betydelse och litiumatomen är bunden i meta-, eller para-ställning pä pyridinkärnan.

Slutföreningarna enligt uppfinningen kan existera i cis- och transform eller i E- och Z-form enligt IUPAC-nomenklatur, och den terapeutiska effekten kan inte entydigt tillskrivas enbart den ena av dessa former utan kan tili större eller mindre del tillskrivas endera eller bäda av cisformen och transformen.

Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen normalt oralt, rektalt eller genom injektion, i form av farmaceutisk beredning som innehäller den aktiva beständsdelen i form av fri bas eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, säsom tili exempel hydrokloriden, laktatet, acetatet, oxalatet eller liknande tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädnings-medel eller en förtärbar kapsel.

Vanligen utgör den aktiva substansen mellan 0,1-95 vikt-ϊ av beredningen, t.ex. mellan 0,5-20 % för beredningar avsedda för injektion och mellan 0,1-50 % för beredningar avsedda för oral 19 60706 administrering.

För att framställa farmaceutiska beredningar i form av doseringsenheter för oral användning innehällande en förening en-ligt uppfinningen i form av fri bas eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, kan den aktiva ingredienten blandas med en fast pulverformig bärare t.ex. laktos, saccharos, sorbitol, mannit, ett stärkelse säsom potatisstärkelse, kornstärkelse eller amylopek-tin, ett cellulosaderivat eller gelatin. Blandningen kan ocksä inne-hälla smörjmedel säsom magnesium- eller kalciumstearat eller ett Carbowax® eller andra polyetylenglykolvaxer och pressas tili bild-ning av tabletter eller dragekärnor. Om drageer önskas kan kärnorna täckas t.ex. med koncentrerad sockerlösning som kan innehälla gummi arabicum, taik och/eller titandioxid eller alternativt med lack upp-löst i lättflyktiga organiska lösningsmedel eller blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa täcklager t.ex. för att skilja mellan beredningar som innehäller olika mängder av den aktiva substansen. För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och t.ex, glycerin, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med ett Carbowax © . Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen med fasta pulverformiga bärare säsom laktos, saccharos, sorbitol, mannit, stärkelser t.ex. potatisstärkelse, kornstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och kan ocksä innehälla magnesiumstearat eller stearin-syra. Doseringsenheter för rektal användning kan vara i form av suppositorier som innehäller den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin som innehäller den aktiva substansen i blandning med ett Carbowax ® eller annat polyetylenglykolvax.

Flytande beredningar för oral användning kan vara i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande frän om-kring 0,1-20 vikt-$ aktiv substans, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerin, propylenglykol och valfritt smakämne, sackarin och/eller carboxymetylcellulosa som dispersionsmedel.

För parenteral användning genom injektion kan beredningarna innehälla en vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen heist i en koncentration av 0,5-10 %’, valfritt ocksä ett stabiliseringsmedel och/eller buf-fersubstans i vattenlösning. Doseringsenheter av lösningen kan för-delaktigt inneslutas i ampuller, f , t > 'i..

20 60706 Lämpliga dagsdoser av föreningar enligt uppfinningen vid terapeutisk behandling är 5-500 mg vid oral administrering, pre-ferentiellt 50-250 mg, och 1-100 mg vid parenteral administrering, preferentiellt 10-50 mg.

Biologisk effekt

Det är ej möjligt att pä experimentell väg framkalla depres-sioner hos försöksdjur. För att utvärdera en eventuell antidepres-siv effekt hos nya substanser mäste därför biokemisk-farmakologjska testmetoder tillgripas. En sadan testmetod som tycks ge sädana ut-slag i en förenings antidepressiva effekt som stämmer väl överens med den kliniskt beskrivna effekten har utarbetats och är beskriven i European Journal of Pharmacology 5 367-373 (1969) och European Journal of Pharmacology 5 357-366 (1969). Denna testmetod innebär att en förenings förmäga att blockera den uttömning av noradrenalin i hjärna och hjärta som framkallas av en injektion av 4,a-dimetyl-m-tyramin, samt föreningens förmäga att blockera den uttömning av 5-hydroxi-tryptamin i hjärna som framkallas av en injektion av 4- metyl-a-ety1-m-tyramin testas. Substanser som blockerar noradre-nalinuttömningen i hjärna och hjärta är framför allt sekundära aminer av typen desipramin och nortriptylin vilka har den allvarliga bieffekten att leda tili ängest. Blockeringen av noradrenalinut-tömningen i hjärna och hjärta som orsakas av dessa föreningar fram-kallar sannolikt ocksä ortostatism. Den verkligt depressionslösande effekten av en substans tycks vara förknippad med en blockering av 5- hydroxitryptamin-uttömningen. Säsom visas nedan har det över-raskande befunnits att föreningarna enligt uppfinningen har en kraftig blockerande effekt pä den uttömning av 5-hydroxitryptamin som induceras av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin, medan föreningarnas förmäga att blockera den uttömning av noradrenalin som induceras av 4-a-dimety1-m-tyramin helt saknas eller är mycket svag. Dessutom skiljer sig föreningarna enligt uppfinningen frän alla hittills använda tricykliska antidepressiva medel genom att de har en mycket lägre hjärtarytmiframkallande effekt än de tidigare använda tricykliska medlen. Föreningar av den typ som beskrivs i Journal of Medicinal Chemistry 14 161-164 (1971) har visserligen en antidepres-siv effekt; men denna antidepressiva effekt är läg i förhällande tili effekten hos föreningarna enligt uppfinningen, och dessa kända föreningar som illustreras av föreningen V ovan har ocksä betydande förmäga att blockera 4-a-dimetyl-m-tyramin-inducerad noradrenalin-uttömning i hjärna och hjärta, vilket hos människa leder tili de nämnda oönskade bieffekterna ängest och sannolikt även leder t?i'll 21 60706 ortostatism. De föreningar som beskrivs i US-patentskriften nr 3 **23 510 och illustreras med föreningen VI ovan beskrivs sorti antihistaminmedel och antidepressiva medel. Föreningen bromfeniramin, med formeln ^^CHCH2CH2N^ xiit qX 5 tycks visserligen ha en kraftig blockerande effekt pä 5-hydroxitryptamin-uttömningen, men denna förening blockerar ocksä i hög grad 4-a-dimetyl-m-tyramin-inducerad noradrenalin-uttömning, vilket pä människa leder tili oönskade bieffekter säsom ängest och ortostatism.

Farmakologisk jämförelse mellan föreningar enligt uppfin-ningen och tidigare använda tricykliska antidepressiva medel samt i litteraturen beskrivna föreningar ges nedan.

1. Blockerande effekt pä 4-metyl-a-etyl-m-tyramin-inducerad 5-hydroxitryptaminuttömning_ 1.1 Rättor

Den substans som skall testas injiceras intraperitonealt pä rätta. 30 minuter senare injiceras 50 mg/kg 4-metyΙ-α-ety1-m-tyramin intraperitonealt. Tvä timmar senare dödas djuren och mängden 5~hyd-roxitryptamin i hjärnan bestämmes. Djur som behandlas enbart med testsubstans, resp. enbart med *4-metyl-a-ety 1-m-tyramin samt obe-handlade djur tjänar som kontroller. Den procentuella hämningen av 5-hydroxitryptamin-uttömningen bestämmes efter följande formel % hämning = —---— 100

C - B

A = mängd (ng/g) 5-hydroxitryptamin i hjärna efter administration av testsubstans och 4-metyl-a-etyl-m-tyramin B = mängd (ng/g) 5-hydroxitryptamin i hjärna efter administration av **-mety Ι-α-ety 1-m-tyramin C = mängd (ng/g) 5~hydroxitryptamin i hjärna efter administration av testsubstans.

Den effektiva dos som hämmar 5-hydroxitryptamin-uttömningen tili 50 % (ED^q) beräknas sedan genom regressionsanalys. Testresul-taten ges i tabell 1 nedan.

60706 22 1.2 Möss

Den substans som skall testas injiceras intraperitonealt pä moss. 30 minuter senare injiceras 100 mg/kg 4-mety1-a-m-tyramin intraperitonealt. 90 minuter senare administreras äter testsubstans, nu i en mängd motsvarande halva den ursprungliga dosen och 30 minuter senare administreras 4-mety1-a-etyl-m-tyramin (100 mg/kg). Ytter-ligare 2 timmar senare dödas djuren och mängden 5-hydroxitryptamin i hjärnan bestämmes.

Procentuell hämning av 5-hydroxitryptamin-uttömingen och ED,-q bestämmes pä samma sätt som under 1.1. En utförlig metodbeskriv-ning finns i European Journal of Pharmacology 5, 357-366 (1969). Testresultat ges i tabell 1 nedan.

2. Blockerande effekt pä 4,a-dimetyl-m-tyramin-inducerad noradrenalin-uttömning_

Den substans som skall testas injiceras intraperitonealt pä möss (10 mg/kg). 30 minuter senare administreras 4,α-dimetyl-m-tyra-min (12,5 mg/kg). 90 minuter senare administreras halva den ursprungliga dosen testsubstans (5 mg/kg) tili djuren och 30 minuter senare administreras 4,a-dimetyl-m-tyramin (12,5 mg/kg). Ytterligare 2 timmar senare dödas djuren och mängden noradrenalin i hjärna och hjärta bestämmes. Djur som behandlas enbart med testsubstans resp. enbart med 4,α-dimetyl-m-tyramin samt obehandlade djur används som kontroller.

Procentuell hämning av noradrenalin-uttömningen bestämmes efter följande formel % hämning = —A - · 100

C - B

A = mängd (ng/g) noradrenalin i hjärna, resp. hjärta efter administration av testsubstans och 4,a-dimetyl-m-tyramin.

B = mängd (ng/g) noradrenalin i hjärna resp. hjärta efter administration av 4,a-dimetyl-m-tyramin.

C = mängd (ng/g) noradrenalin i hjärna resp. hjärta efter administration av testsubstans.

Testresultat ges i tabell 1 nedan.

3. Hj ärtarytmiframkallande effekt

En lösning av testsubstansen konstant-infunderas längsamt tili nembutalsövda rättor och djurens elektrokardiogram observeras.

Efter en viss tid uppträder oreglebunden hjärtrytm som blir allt gravare och slutligen leder tili ventrikelflimmer, varvid djuren avlider. Den ackumulerade dos som är nödvändig att framkalla vent-rikelflimmer ges i tabell 1 nedan.

23 60706 o I—)

rH

φ 40 τΙ Xl Cl

ϋ in ΰ m cd E

... 'H ω·Η 40 4_-, φ

bD g ϋ ^ ω to X

e a rö c c ω φ φ •H ft,X Φ O 40 P ^

Cp o e E ·η 0 g h ® § ® σ-. o H o o o π- ·ρ> ·ρ> pj p aj ^ c£ m ft γΗμρ-οχριγρφφ pj :cd to pj ft C o to JX H r—I Ή

•H » \ O CL) 40 (M

M S Μ V5 cp ^ 1 Ή . p m

CC co ft C C

•HP Ö · Φ O

g £ ö -H > .X C

cd :cd Φ

P to P

ft-H 'M

>5 C -H

C ft , ,Λ Ci p I φ I I CO 60 P ^ •H C g i c to C > S P ω X ·Η ·Η X) Ή H -H CÖ ·Η · C P" LH O i—I PJ rH C LP O P>

O H t) CH c!>ft:cd m^tcplo lp -=r !p m m C

SS iiSSlJIH 2 1 fl niissä f lp h a) c c ή a» -i-f p co £ >)QC3CMm d J3 c OPCPP-H^IP® ^

ΌΟ cd I PC^P G

(C) C iiEfl^tDPiätO Cr-IrHOrH ft\ LP OOO Λ

C OlÖScOOOEPlct5 H rH OJ rH H LO H rH CJ

CL) Tl O i—( C Ή OP CO «r—j O

0 Ή H 1¾¾¾ ε<Ηθ (1) i?

Si SP (upoChCmiuhp p _ PH ' T3 Φ lp

C O

H c r-t 1 X} . I Φ C C ö 3 Ό X) ci

•h -h i ό «3 ai E

E I tH G I P P 0) cd C j5>*7 . t? C ω ω x C ·Η Φ C -H reti 60 O Φ Φ Φ >s E E ·Η X CO X p p 42 o -=r O LP LP lp o ^

P CÖ I £ O ·Η ^ P i—I rH OJ OJ OJ rH

1C ^ »CÖ -H) ·ρ> Λ -=T

E >3 H & C Φ Φ 'v IP

I V iti^c o ^

>—I · I I -H LP

>)£ Ό E LO E Q co

p I cö I CO Cd LP C\J CO

ΦγΗ t1? έ! 12 ^ hi to « « σ>

I >J n i? 2 K P ΙΟ LP 4T S H LP O LO OO O

Ö p rH Φ Φ cMh :θ pj m rH OJ OI rH c ι φ CQ i o p c E Λ Φ ME A 40 >3-H Cm

P Xl -H

Φ I r-^ C

E Ö P |—I X

I I X I «1

3 J O) —" P

ft I I I C

ocd ocd ft i—I C i—1'—I Φ a a φ >5 φ >j >> p C O. P C ai ΡΡΦ ΦOΦΦC Ci

X X Ό (h !h E^ Ci (l) I

φ φ C I ft ·Η H I Ci M

C C (d hO r—I I Ό I h·I O Cl

ft ft M C I O I | C

Φ Φ H Ή CCrHCtPrHO. C

CÖ C C ·Η Ή {svH I C >a O »cd

φ Φ χ Φ -H e E ce-ΗΦ cc C

Ö ö g C rH cd Cd Φ cd >3 Ρι Φ ·Η ft

C C cö to C^CCftiHCOftE X

i—i cd cd c ft ·Η P ft ·η E >5 Φ c C cd H to C C ft £ ft ·Η C OPftftOi—ΙΟ ΟΟ Φ

i—I Φ φ ·Η X) Cd-HEOCOftlrHi.j'^LO C

m χ x g td CC-HftpEOOiJpPi^ C

φοορ p ftPCE Ι·Η iC ιφοον :cö POO>3 C0 •H-HOOftTJrH-HftEftCTc X,

cöi—ii—IC Φ £ E m C il "E II

BCQPCÖ E-I Ή cd X j£> i—I IP i—I CÖ r-J ÖC ÖC *i 60706 24

Som framgär av testvärdena i tabell 1 har de testade förening-arna enligt uppfinningen i jämförelse med referenssubstanserna en kraftig blockerande effekt pä den 5-hydroxitryptamin-frisättande verkan av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin, medan effekten hos föreningarna enligt uppfinningen pä den 4,α-dimetyl-m-tyramin-inducerade noradre-nalin-frisättningen är lag. Den dos i mg/kg kroppsvikt i.p. som framkallar ventrikelflimmer vid konstant-infusion är likaledes be-tydligt högre hos de testade föreningarna enligt uppfinningen jäm-fört med referenssubstanserna, vilket innebär att föreningarna enligt uppfinningen har en betydligt lägre hjärtarytmiframkallande verkan än referenssubstanserna.

I publikationen Europ. J. Pharmacol. Γ7, 107, (1972) har visats, att föreningarna,framställda i enlighet med förfarandet enligt uppfinningen enligt exempel 3 har en bättre 5-HT-selektiv verkan än den i tabell 1 nämnda, kända föreningen H 99/68. I publikationen anges,

att förhällandet mellan EC™ för blockering av uttömning av ^H-NA

')U . 14 och EC^g för blockering av uttömning av C-5-HT in vitro för de tre i exempel 3 beskrivna föreningarna är 4,1 4,8 och 4,6 i den ordning de star, medan detta förhällande är endast 1,7 för den kända föreningen H 99/68.

Framställning av föreningar enligt den föreliggande uppfinningen illustreras med följande utföringsexempel.

Exempel 1 3-f’enyl-3-(3"-pyridy1)-dimetylallylaminoxalat 2,7 g l-fenyl-3-(N,N-dimetylamin)-l-(3,,-pyridyl)-propanol löstes i 15 ml 85 % HjSO^ och värmdes vid 170°C i 10 min. Reak-tionsblandningen uthälldes pä 60 ml vatten och alkaliserades med 10 M :JaOH och extraherades med 2x25 ml eter. Etern torkades med Na^SO^, behandlades med aktivt koi och evaporerades. Äterstoden löstes i 25 ml aceton och en ekvivalent mängd oxalsyra löst i 25 ml aceton tillsattes. Den erhällna fällningen avfiltrerades och om-kristalliserades frän isopropylalkohol. Utbyte 1,0 g 3-fenyl-3-(3"-pyridyl)-dimetylallylaminoxalat (H 102/01). Smpt. l4o°C.

Utgängsmaterialet, l-fenyl-3~(N,N-dimetylamino)-1-(3'’-pyi°i-dyl)-propanol, framställdes pä följande sätt:

Tili 9 g n-butyllitium i 200 ml torr eter sattes vid -40°C 20 g 3-brompyridin sä snabbt som möjligt utan att temperaturen steg-Efter avslutad satsning omrördes blandningen ytterligare 30 min. Därefter tillsattes 22,5 g »-dimetylaminopropiofenon sä att temperaturen ej översteg -4o°C. Kylningen avbröts och. blandningen omrördes över natt varefter reaktionsblandningen uthälldes pä is och utspädd HC1 som tvättades med eter och extraherades med 20 ml 6°?o6 metylendiklorid. Metylendikloriden torkades och evaporerades. Kristallerna löstes i vatten sora sedan gjordes alkaliskt mod Na2CO^-lösning, extraherades med eter, torkades och evaporerades och omkristalliserades ur en blandning av isopropyleter och petroleumeter , 1:1. Utbyte 3 g 1-3“ (N ,N-dimety larnino ) -1-( V'-pyr i ^ ay 1 )-propanol.

Följande förening framställdes pä ett analogi 3ätt med exempel 1.

R "^[|| C = CHCH2N(Me)2 · 2HC1 R3

Exempel 2 Förening R3 Srnältpunkt °c (kodnummer) 2 H 102/04 4-pyridyl H H 204

Exempel 3 3-(3-klorfenyl)-3-(3-pyridyl)-dimetylallylaminooxalat fram-ställdes i enlighet med exempel 1 fran 1-(3-klorfenyl)-3-(N,N-di-metylamino)-1-(3-pyridyl)-propanol. Smältpunkten av slutprodukten var 163-165°C.

Vidare framställdes följande föreningar: 3-(4-klorfenyl)-3-(3-pyridyl)-dimetylallylaminooxalat, smpt. 164-168°C.

3-(3-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-dimetylallylaminooxalat, smpt. l62-l63°C.

Claims (4)

1. 60706 26
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-l-pyridyyli- 3-dimetyyliamino-prop-l-eeni-johdannaisten, joilla on kaava 1 R = CHCH2N^^ i ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa pyridyyliryhmä on sitoutunut meta-tai para-asennossa viereiseen hiiliatomiin ja jossa R^ on H tai Cl ja R2 on H, Cl tai Br edellyttäen, että R^ on H kun R2 on Br, tunnettu siitä, että kaavan 1 mukainen yhdiste muodostetaan poistamalla vettä yhdisteestä, jonka kaava on seuraava ^ I ^OH ^/CH3 ^J^jc - ch2ch2n^^ tH3 jonka jälkeen siten saatu yhdiste haluttaessa muutetaan terapeuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi sopivan hapon avulla.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadun, kaavan 1 mukaisen yhdisteen cis- ja transmuodot eristetään.
4. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl- l-pyridyl-3~dimetylaminoprop-l-en-derivat med formeln 1 R ‘ ^ C = ChCU^^' 3 1 ^CH3