CA2195427A1

CA2195427A1 - Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant

Info

Publication number: CA2195427A1
Application number: CA002195427A
Authority: CA
Inventors: Serge Halazy; Catherine Jorand; Peter Pauwels
Original assignee: Individual
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-20
Publication date: 1996-02-01
Also published as: JPH10502920A; US5789412A; AU701420B2; EP0773937A1; FR2722788A1; FR2722788B1; WO1996002525A1; AU3080895A; NZ290156A

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux antagonistes des récepteurs 5HT, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Ar1 et Ar2 représentent un résidu aromatique, X représente O, NH, CH2O ou CH2NH, R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique, leurs isomères géométriques et optiques ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. La présente invention concerne également leurs procédés de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

1 .

Nouvelles pipérazides dérivées d'aryl pipérazine, Ieurs procédés de préparation, leur utilisation à titre demédicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazides dérivées d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utiIisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau, du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liées à
l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews,l4, 35, 1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ;
S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes :
pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ;
B.E.
Leonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 1, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J.
Clin.
Psychiatry, 51, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin.
Psychopharmacology, .6, suppl. 4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont snbdivisés principalement en 4 grandes classes (SHTI, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes WO 96102525 21 J 5.4 27 PCT/FR95/00975

2 telles que les récepteurs 5HTI qui sont divisés principalement en 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D (cf G.R. Martin, P.A. Humphrey, Nettropharmacol., ââ, 261, 1994 ; P.R.
Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTID
renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HT1Da et ' SHTIDb ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coil., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 21, 3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs chez les rongeurs et 5HTID chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les teminaisons nerveuses (cf M. Briley, C.
Moret, Cl.
Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9, 7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HTID centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement de la douleur, du cancer, des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.
Les antagonistes SHT1D trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des chanQements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les éomposés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTID et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme SHT1Da et 5HTIDR chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.

~
WO 96/02525 ' f i 3 k PCT/FR95/00975

3 L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les demandes de brevets européens 0533266, 0533267 et 0533268 qui décrivent de nouveaux dérivés de benzanilides comme antagonistes 5HTID et les publications récénies qui décrivent le GR 127,935 comme un antagoniste 5HT1D (cf. M.
Skingle et coll., J. of Psychopharm. $(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 32, 393, I994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par l'efficacité (rendement global, nombre d'étapes) de leur préparation et leur profil biologique original, en particulier en ce qui conceme leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTID a et R)La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I) ~--~ o ~ N \N --,\/ (0 ) X-Arz N.N-R, dans laquelle Arl représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, ou un pyridyle, ou un résidu aromatique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les résidus alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, 2,2,2 trifluoroéthyle, phényle, benzyle, cycloalkyle, hydroxyl (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR' , carbamate (OCONHR2), carbonate (OCO2R'2), carbonyles (COR2, COOR'y CONHR2), halogènes (fluor, chlore, brome ou iode), amine (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2, NHC02R'2, NHCONR2R3), aminosûlfonyles (NHSO2R'2, N(S02R'2)2, NHSO2OR'2, NHSO2NR2R3), sulfonyles (S02R'2, S02NR2R3) et les hétérocycles pouvant éventuellement être diversement substitués tels qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou deux ~

4 substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés, X représente O, NH, CH2O ou CH2NH, Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), RI, R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'2 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxaIates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure differe de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés pour lesquels Ar2 représente un phényle pouvant être diversement substitué, en particulier les composés de formule (la) 30 ~ 2~9542i

5 PCT/FI295/00975 iRi O
r-~ Ari N\IN--/< ( la ) XRS
dans laquelle Arl, X et RI sont définis comme dans la formule (I) et R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), R4 étant défini plus haut.
Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés pour lesquels Ar2 représente un naphtyle, en particulier les composés de formule (Ib) :
Ri Ari'N N
N
LD ~ ~ -rX / / ~ `Ib) O ~ ~

dans laquelle Arl, X et RI sont définis conune dans la formule générale (I).
Lorsque Arl représente un aryle dont deux substituants sur des carbones voisins forment"ün c cle avec le résidu aromatique, il s'agit avantageusement d'un phényle dont deux substituants sur des carbones voisins forment avec le phényle auquel ils sont attachés un cycle à 5 ou 6 éléments, pouvant comprendre 1 ou 2 hétéroatomes (oxygène, azote ou soufre).
Les coüiposés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront notamment dépendantes de la nature des substituants Arl, Ar2, X
etR1

6 On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Arl, Ar2 et Rl sont décrits comme précédemment et X représente -CH2O- ou -CH2NH- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) :

O
ArF N\--IN ---- ~ I I ) -Y - -dans laquelle Arl est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode) un toxylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III) :

HX' Arz N N-Ri (111) ~~ -dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 représente un noyau aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle sur lequel X' et le noyau pipérazine sont attachés en des positions différentes et RI est décrit comme précédemment. La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, 'DBU,

7 pyridine, DMAP, K2C03, CaC03, Cs2CO3, en présénce événtuelIément d'un iodure tel que NaI, KI, Bu4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le n-butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 20 et 80 . Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une aryl pipérazine de formule générale (IV) Ari- NNH ( IV ) dans laquelle Arl est défini comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V) :

Y-CH2-C(0)Cl (V) dans laquelle Y est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2C03, Cs2C0, ou CaC03 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le =, le DMF, le DnIE, le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 10 C et 80 C.
Les intermédiaires de formules générales (III) et (IV) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des aryl pipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X', de Ar2, de Arl et de RI.
C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un oxygène, les intermédiaires de forniule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (VI) :

- Ho-Ar2-NH2 (VI) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment avec un dérivé d'amine de formule (VII) :

R' 1-N-(CH2CH2Y)2 - (VII) WO 96/02525 219-5.4 2 7 PCT/FR95/00975

8 dans laquelle R' I est équivalent à Rl tel que décrit précédemment, où R' I
représente un groupe protecteur tel que t-butoxycarbonyl ou un tosyle qui sera transformé en RI ultérieurement, et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMS0, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium.
Dans certains cas particuliers, les dérivés de formule (III) dans lesquels X' est un oxygène sont préférentiellement préparés par réaction d'une lithio-pipérazine de formule VIII dans laquelle RI est défini comme précédemment :

R1 -NN-Li ( VIII ) avec un bis-methoxy aromatique symétrique de formule générale (IX) MeO-Ar2-OMe (IX) dans laquelle A172 représente un phényle ou un naphtyle, dans les conditions décrites préalablement (cf : J. Org. Chem. M, 5101, 1993) suivie de la déméthylation du groupement aryl-methoxy avec un réactif approprié tel que BBr3 dans le dichlorométhane.
Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (X) X"-Ar2-NH2 (X) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que par exemple un

9 groupe nitro) soit avec un dérivé de bis-(halogéno-éthyl)-amine de formule (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, soit avec un aniino-acide de formule générale (XI) ~--CO2H
Ri-N \-( XI
- COzH -dans laquelle Rl est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (III) sera finalement obtenu après Lransformation du groupe représenté par X" en amine. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnC12 ou de zinc.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Arl, Ar2 et RI sont décrits comme précëdemment et X représente 0 ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 et RI
sont définis connne précédemment, et d'une arylpipérazine de formule (IV) dans laquelle Arl est défini comme précédemment, avec un dérivé de formule générale (XII):
t x, X2 (xu ) dans laquelle XI et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe 0-alkyle (en particulier le groupe OCCIg), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la ry( ~
W O 96102525 /r 1~~ 4 2, 7 PCT/FR95100975 condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en muvre de la préparation 5 des composés de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation des dérivés de formule (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence

10 de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique; par exérnple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de XI et X2) seront déterminés par la nature de Arl, Ar2, X(0 ou NH) et RI.
C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle X = NH et Arl, Ar2, RI sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH, Arz et RI sont définis comme précédemment avec du triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Arl est défini comme précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire.
Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle Arl, Ar2 et RI sont définis comme précédemment et X représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une arylpipérazine de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé

O
Ar N N ( cI XIII ) ,.
21954,27

11 avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation d'une pipérazine aromatique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (3üV) :
O /-, y---X-Ar2 N N-Ri ( XIV ) Xi ~~ -dans laquelle Xl, Ar2, R, sont définis comme précédemment et X représente 0 ou RZI, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20 et 1 00 C.
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle RI
représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels RI
représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel RI = H
avec un réactif adéquat tel que (BOC)20, BOC - ON = C (CN)-Ph, BOC - ONH2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels RI = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels RI = H
après déprotection du t-butylcarbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCI, CF3CO2H, H2S04) en milieu organique.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé
de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants Arl, X, Ar2 ou RI sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de - --2495:~27 0 WO 96l02525 - PCTIFR95/00975

12 l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Arl représente un phényle substitué par un groupe N02 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Arl représente un phényl substitué
en même position par un groupe NH2 (par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Compréhensive Organic transformation", p. 412 ; (R. C. Larock, VCH, 1989) parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnC12 ou de zinc ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine.
Les composés de formule générale (I) dans lequels Arl représente un aromatique substitué
par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Arl représente un aromatique substitué par NR2R3, NHCOR2, NHC02R2; NHCOR2R3, NHS02R2, NHS020R2, NHS02OR2, NHS02NR2R3 par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide, sulfonate ou sulfonylurée.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité
équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiqüement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique , l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée ~ 2195'427 õ ,..

13 et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels RI
est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les spectres RMN du proton ont été'enregistrés sur un appareil Brilcker AC
200. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées :"s" pour singulet ;"se" ou "brs" pour singulet élargi, "d"
pour doublet, "dd" pour doublet de doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet, "sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet, "M" pour massif.
Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 510P. Les bandes d'absorbtion sont données en cm 1.
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1108.
EXEMPLE 1 Furuaratede N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(o-tolyl pipérazin-1-ylamide çj /-\ NN~N O\

Une solution de triphosgène (320 mg, 1.08 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) est cannulée sur une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-l-yl) aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0 533 266-Al (714 mg, 3.23 mmol) et de triéthylamine (450 l, 3.25 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est WO 96/02525 219`5 412 i Pca/FR95t00975

14 refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant V2h.
Après ce temps, la N-o-tolylpipérazine (570 mg, 3.23 mmol) et la triéthylamine (450 l, 3.25 mmol) diluées dans le dichlorométhane (10 ml) sont ajoutées. Le mélange réactionnel est agité 12 h à température ambiante puis il est dilué avec de l'eau et du dichlorométhane. Les phases sont séparées et la phase organique séchée sur sulfate de sodium. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 356 mg (Rdt 26 %).
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C24H33N502-1.5C4F-I404 Calculées, C, 60.29 ; H, 6.58 ; N, 11.72 ; Expérimentales, C, 59.86 ; H, 6.77 ;
N, 11.48 Masse : 424 (MH+), 248, 177 IR (Kbr) : 3416, 2924, 1707, 1637, 1500 RMN 1H (DMSO) : 2.27 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; 2.72 (M; 4H) ; 2.82 (M, 4H) ;
3.00 (M, 4H) ; 3.56 (M, 4H) ;'3.72 (s, 3H) ; 6.57 (s, 3H) ; 6.78-7.19 (m, 4H) ; 8.36 (s, 1H).
Point de fusion : 110 C
EIEMPLE 2 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(0-méthoxy phényl)pipérazin-1-ylamide N
OCHj N

~-~ NN N \ / O
\ _ O

Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple I à
partir des réactifs suivants : triphosgène (273 mg, 0.92 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl ~
WO 96/02525 219 5 4 2 7 pCTIFR95/00975 pipérazin-1-yI) aniline (609 mg, 2.76 mmol) ; triéthylamine (2 x 382 jil, 5.52 mmol) ; 1-(o-méthoxyphényl) pipérazine (530 mg, 2.76 nunol) ; dichlorométhane (25 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
5 Masse obtenue : 358 mg (Rdt 30 %) Analyse Elémentaire pour : C24H33N503-C4H404 Calculées, C, 60.53 ; H, 6.71 ; N,12.60 ; Expérimentales, C, 59.61 ; H, 6.90 N, 11.63 Masse : 440 (MH+), 280, 248, 193 10 IR (Kbr) : 3420, 1701, 1638, 1508 RMN1H(DMSO):2.35(s,3H);2.67(M,4H);3.55(M,4H);3.72(s,3H);
3.79 (s, 3H) ; 6.57 (s, 2H) ; 6.78-7.10 (m, 7H) ; 8.3 (s, 1H).
Point de fusion : 128 C
FXFViPT.F. 3 Fumarate du N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(p-

15 méthoxy phényl) pipérazin-1-ylamide çj vN" ~-/ \

Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (240 mg, 0.81 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-1-yl) aniline (490 mg, 2.22 mmol) ; triéthylamine (2 x 340 l, 4.86 mmol) ; 1-(p-méthoxy phényl) pipérazine (523 mg, 2.72 mmol) ; dioxane (25 ml).
En fm de réaction, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chIorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées.

2195427 +

~ X ',a = .

16 Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 464 mg (Rdt 48 %) Analyse Elémentaire pour : C24H33N50g-C4H404 Calculées, C, 60.53 ; H, 6.71 ; N, 12.60 ; Expérimentales, C, 60.02 ; H, 6.72 N, 12.45 Masse : 440 (M'rl+), 248, 193 IR (Kbr) : 3414, 1717, 1655, 1512 RMNIH(DMSD):2.39(s,3H);2.70(M,4H);3.02(M,8H);3.57(M,4H);
3.71 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.81-7.13 (m, 7H) ; 8.40 (s, 1H).
Point defusion : 215 C
EXEVIPLE 4 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(m-méthoxy phényl) pipérazin-1-ylamide N
O cN_ NN N~O

Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (262 mg, 0.88 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-1-yl) aniline (531 mg, 2.40 mmol) ; triéthylamine (4 x 365 l, 10.55 mmol) ;
dichlorhydrate de la 1-(m-méthoxy phényl) pipérazine (636 mg, 2.4 mmol) ;
dioxane (25 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 390 mg (Rdt 37 %) Analyse Elémentaire pour : C24H33N503-1.5C4H404 ~ 2195427

17 Calculées, C, 58.72 ; H, 6.41 ; N, 11.41 ; Expérimentales, C, 57.19 ; H, 6.66 ;
N, 11.70 RMNIH(DMSO): 2.41 (s, 3H); 2.74 (M, 4H); 3.02 (M, 4H); 3.15 (M, 4H);
3.57 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.39-6.58 (m, 6H) ; 6.83 (d, IH) ; 7.07-7.18 (m, 3H) ; 8.41 (s, 1H).
EXEMPLE 5 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2,3-diméthyl phényl) pipérazin-1-ylamide çj f-\ CN1 Le composé 5 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à
partir des réactifs suivants triphosgène (282 mg, 0.95 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-l-yl) aniline (567 mg, 2.57 mmol) ; triéthylamine (2 x 395 l, 5.70 mmol) ; 1-(2,3-diméthylphényI) pipérazine (598 mg, 3.14 mmol) ; dioxane (25 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 405 mg (Rdt 36 %) Analyse Elémentaire pour : C25H35N502-C4H404 Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales C, 62.44 ; H, 7.45 N, 12.26 Masse : 438 (MH+), 248, 191 IR (Kbr) : 3407, 2949, 1707, 1638, 1500

18 RMN1H(DMSO):2.20(s,3H);2.22(s,3H);2.36(s,3H);2.67(M,4H) 2.79 (M, 4H) ; 3.00 (M, 4H) ; 3.58 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ;
6.79-7.13 (m, 6H) ; 8.37 (s, 1H).
Point de fusion : 133 C
EXEMPLE 6 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(p-nitrophényl)-pipérazin-1-ylamide d 0 \ N NN N H
O
p O

Le composé ¾ est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (250 mg, 0.85 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-1-yl) aniline (510 mg, 2.31 mmol) ; triéthylamine (2 x 353 l, 5.10 mmol) ; 1-(p-nitrophényl) pipérazine (480 mg, 2.31 mmol) ; dioxane (25 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (85/14/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 437 mg (Rdt 42 %) Analyse Elémentaire pour : C23H30N604-C4H404 Calculées, C, 56.83 ; H, 6.01 ; N, 14.73 ; Expérimentales, C, 56.47 ; H, 5.96 N, 14.50 Masse : 455 (MH+), 248, 208, 178 IR (KBf): 3368, 1692, 1664, 1597, 1510 RMN 1 H(DMSO) : 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.96 (Iv1, 4H) ; 3.15 (M, 4H) 3.54 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.55 (s, 2H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.01-7.09 (m, 4H) ; 8.05 (d, 2H) ; 8.39 (s, 1H).
Point defusion : 215 C

~ 219542~

19 EXÉIIPLE 7 _Difunzarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yI)phényl]-4-(3,4-méthylène dioxy)phényi-pipérazin-1-ylamide N
H
N\--/ NN
O O

Le composé Z est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à
partir des réactifs suivants triphosg8ne (250 mg, 0.83 mmoI) ; 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-1-yl) aniline (510 mg, 2.31 mmol) ; triéthylamine (2 x 353 l, 5.10 mmol) ; I-(3,4-méthylènedioxyphényl)pipérazine (420 mg, 2.04 mmol) ; dioxane (25 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 461 mg (Rdt 50 %) Analyse Elémentaire pour : C24H31N504-2C4H404 Calculées, C, 56.05 ; H, 5.73 ; N, 10.21 ; Expérimentales, C, 55.46 ; H, 5.93 ;
N, 9.94 Masse : 454 (MH+), 248, 207, 136 IR (Kbr) : 3406, 2907, 1707, 1638, 1500 RMN 'H (DMSO) : 2.47 (s, 3H) ; 2.84 (M, 4H) ; 3.02 (M, 8H) ; 3.54 (M, 4H) ;
3.72 is, 3H) ; 5.91 (s, 2H) ; 6.38 (dd, 1H) ; 6.58 (s, 4H) ; 6.72-6.83 (m, 3H) ; 7.06-7.12 (m, 2H) ; 8.38 (s, IH).
Point de fusion : 109 C
EXE`IPLE 8_ Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(o-cyano phényl)pipérazin-1-ylamide 2195427 =

/

o N vN N O
~ ~ \

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-l-yl) aniline (544 mg, 2.46 mmol) et de triéthylamine (374 l, 2.70 mmol) dans le dioxane (5 ml) est cannulée 5 lentement sur une solution de triphosgène (268 mg, 0.90 mmol) dans le dioxane (5 ml) sous atinosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20 mn avant l'ajout de la 1-(o-cyanophényl) pipérazine (460 mg, 2.46 mmol) et la triéthylamine (374 l, 2.70 mmol) diluées dans le dioxane (10 ml). Après 2 h à température ambiante, 10 le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
15 Masse obtenue : 665 mg (Rdt 70 %) Analyse Elémentaire pour : C24H30N602-C4H404 Calculées, C, 61.08 ; H, 6.22 ; N, 15.26 ; Expérimentalés, C, 60.06 ; H, 6.62 ;
N, 15.14 Masse : 435 (MH+), 248, 188 -

20 IR (Kbr) : 3570, 3389, 1674, 1595 RMN 1H (DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ;
3.59 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.54 (s, 2H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.04-7.20 (m, 4H) ; 7.56-7.72 (m, 2H) ; 8.38 (s, 1H).
Point de fusion : 141-143 C

~ 2195427

21 EXEMPLE 9 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylj-4-(p-amino phényl)pipérazin-1-ylamide No H2 ~
N NN
O
Le composé ¾(392 mg, 0.86 mmol), dissous dans le méthanol (25 ml) est agité
pendant 4 h à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et en présence d'une quantité catalytique de Pd/C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite, concentré et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) puis (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 284 mg (Rdt 78 %) Analyse Elémentaire pour : C23H32N602-2C4H404 Calculées, C, 56.70 ; H, 6.17 ; N, 12.80 ; Expérimentales, C, 56.33 ; H, 6.40 ;
N, 12.48 IR (Kbr) : 3418, 1637, 1510 RMrV 1H (DMSO) : 2.48 (s, 3H) ; 2.88 (M, 8H) ; 3.05 (M, 4H) ; 3.54 (M, 4H) ;
3.74 (s, 3H) ; 6.50-7.14 (m, 11H) ; 8.37 (s, IH).
Point de fusion : 125 C
EXEMPLE 10 N-14-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(p-méthyl-sulfonylamino phényl) pipérazin-1-ylamide

22 /
~N

O- N~/
0=S
NH O N\_/ NN \
O

Le composé 9 (619 mg, 1.46 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (10 ml) en présence de triéthylamine (300 l, 2.19 mmol) et refroidi à 0 C. Le chlorure 5 de mésyle (135 l, 0.75 mmol) est additionné puis le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 0 C et 4 h à température ambiante. Après ce temps, du chlorure de mésyle (135 l) et de la triéthylamine (300 l, 2.19 mmol) sont rajoutés. Le mélange réactionnel est encore laissé 30 minutes à température ambiante avant d'être dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du 10 dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Deux composés sont isolés.
Composé le moins polaire : produit de dimésylation ; 166 mg (Rdt 19 %) Description complète dans l'exemple 11 Composé le plus polaire : produit attendu ; 281 mg (Rdt 38 %) RMN 1H (DMSO) : 2.23 (s, 3H) ; 2.46 (M, 4H) ; 2.89 (s, 3H) ; 2.95 (M, 4H) ;
3.13 (M, 4H) ; 3.58 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.81 (d, 1H) ; 6.97-7.15 (m, 6H) ; 8.39 (s, 1H) ; 9.29 (s, 1H).
EXEMPLE 11 N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-[(p-N,N-bis-(méthyl sulfonyl) amino phényl] pipérazin-1-ylamide ~ ~ .,.

WO 96102525 2195/j27 PCT/FR95/00975

23 Y

~
N

O- N
0=S

O-S~N

Le composé 11 est obtenu comme produit secondaire lors de la préparation du coniposé IQ. Le fumarate est-préparé selon la méthode décrite précédemment (dans l'exemple 1 par exemple).
Analyse Elémentaire pour : C25H36N606S2-0.5C4H404-IH20 Calculées, C, 49.38 ; H, 6.14 ; N, 12.80 ; Expérimentales, C, 48.44 ; H, 6.10 N, 12.06 IR (Kbr) : 3418, 1676, 1601, 1510 RMN 1H (DMSO) : 2.30 (s, 3H) ; 2.58 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 3.16 (s, 2H, H20);3.26(M,4H);3.46(s,6H);3.57(M,4H);3.72(3H,s);6.57(s, 1H);6.80(d, 1H) ; 6:98-7.10 (m, 4H) ; 7.30 (d, 2H) ; 8.39 (s, IH).
Point de fusion : 160 C
F.XE`PL.12 Funmarate .de_ la _2-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl) phénylamino]-1-(4-o-tolyl pipérazin-1-yl) éthanone ~
ON

O
/-\ N\_/N-~N / \ O
- \

llâ : 2-chloro-1-(4-o-tolyl pipérazin-1-yl) éthanone

24 Le chlorure de chloroacétyle (4.5 ml, 56.6 rnmol) est ajouté goutte à goutte à
une solution de 1-o-tolylpipérazine (8.31, 47.2 mmol) et de carbonate de calcium (14.2 g, 142 mmol) dans la méthyléthylcétone (100 ml) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré
sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide brun.
Masse obtenue : 9.9 g(itdt 83 %) IR (Kbr) : 2999, 2945, 1657, 1491, 1433, 1223 RMN 1H (DMSO) : 2.32 (s, 3H) ; 2.93 (m, 4H) ; 3.66 (m, 2H) ; 3.77 (m, 2H) ;
4.11 (s, 2H) ; 6.97-7.25 (m, 4H).
12 Une solution de chlorure 12,t1 (806 mg ; 3.27 mmol) de 4-méthoxy-3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl) aniline (602 mg, 2.72 mmol), de carbonate de sodium (520 mg, 4.9 mmol) et de pyridine (25 1, 0.3 nnnol) dans le butan-l-ol (50 ml) est portée au reflux. Après 6 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle.
Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 253 mg (Rdt 21 %) Le fumarate correspondant est préparé par addition de 0.9 équivalents d'acide fumarique à une solution du composé dans le méthanol chaud. Le méthanol est évaporé
et l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique.
Analyse Elémentaire pour : C25H35N502-C4H404 Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales, C, 61.89 ; H, 7.09 N, 12.26 Masse : 438 (MH+), 222, 177 IR (Kbr) : 3372, 2922, 2816, 1707, 1655, 1612, 1508 ~

RMN 1H (DMSO) 2.26 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.64 (M, 4H) ; 2.84 (M, 4H) ;
2.99-(M, 4H) ; 3.65 (M, 7H) ; 3.87 (s, 2H) ; 6.19 (d, 1H) ; 6.31 (s, 1H) ;
6.57 (s, 2H) ;
6.68 (d, 1H) ; 6.96-7.18 (m, 5H).
Point de fu' sion : 179 C (déc.) 5 EXEMPLE 13 Dichlorhydrate de la 2 j3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-phénoxy-l-(4-o-tolyl pipérazin-1-yl) éthanone /
K-:>
O

/-\ NN~ -- /_\

10 .13A : 3-(4-méthyl pipérazin-1-yl)phénol Le 3-aminophénol (2 g, 18 mmol) est porté au reflux du butan-1-ol (30 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (3.5 g, 18 mmol) et de carbonate de sodium (95 mg, 9 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et adsorbé sur silice avant d'être purifié par chromatographie-15 éclair avec un mélange (90/10) de dichlorométhane/méthanol.
Masse obtenue : 574 mg (Rdt 17 %) RMN 1 H(DMSO) : 2.28 (s, 3H) ; 2.65 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ; 6.20-6.42 (m, 3H) ; 6.96 (dd, 1H) ; 9.22 (M, 1H).
13 : Les composés IZA (529 mg, 2.75 mmol) et UA (1.04 g, 4.13 mmol) sont 20 portés au reflux de la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de carbonate de potassium (1.26 g, 6.9 mmol) et d'iodure de potassium (55 mg, 0.33 mmol). Après 4 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur

25 sulfate de magnésium et concentrées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-WO 96/02525 !' - PCT/FR95/00975

26 2195427 éclair avec un mélange (97/3/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane / méthanol /
ammoniaque.
Masse obtenue : 529 mg (Rdt 47 %) Le dichlorhydrate est obtenu par ajout d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique sur une solution du composé dans le dichlorométhane.
Analyse Elémentarre pour : C24H32N402-2HCI-0.6H20 Calculées, C, 58.56 ; H, 7.21 ; N, 11.38 ; CI 14.40 Expérimentales, C, 58.64 H,7.47;N, 11.16; Cl 12.53 Masse : 409 (MH+), 219, 193 -IR (Kbr) : 3429, 2928, 2698, 1655, 1603 RMNIH(DMSO): 2.32(s,3H);2.79(d,3H);2.88(M,4H)3.13(M,4H);
3.46 (M, 2H) ; 3.67 (M, 4H) ; 3.82 (M, 4H) ; 4.84 (s, 2H) ; 6.45-6.63 (m, 4H) ; 6.99-7.23 (m, 5H) ; 11.22 (M, 1H).
Point de fusion : 143 C

EXEMPLE 14 2-[4 - chloro - 3 - (4 - méthyl pipérazin - 1 - yl) phénoxy] - 1-[4-(o- tolylpipérazin - 1 - yl) éthanone /

K__5-ï

JIA: 4-chloro-3-aminophénol Une solution de 4-chloro-3-nitrophénol (2.67 g, 15.4 mmol) dans le méthanol (30 ml) est agitée pendant 24 h sous atmosphère d'hydrogène en présence d'une quantité
catalytique de Pd/C. Après ce temps, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis concentré. Il est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.

- - - - - - - - - -

27 Masse obtenue : 1.1 g (Rdt 66 %) RMN 1H (DMSO) : 5.16 (M, 2H) ; 5.97 (dd, IH) ; 6.24 (d, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ;
9.15 (s, 1H).
14R: 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénol Le composé ]4R est préparé suivant la même procédure que IIA à partir des réactifs suivants : 14A (1.1 g, 10.1 mmol) ; chlorhydrate de la 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (1.96 g, 10.1 mmol) ; carbonate de sodium (535 mg, 5.05 mmol) dans le butan-1-ol (40m1).
Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.1 g (Rdt 48 %) BMN 1H (DMSO) : 2.23 (s, 3H) ; 2.47 (M, 4H) ; 2.93 (M, 4H) ; 6.45 (dd, 1H) ;
6.54 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 9.53 (M, 1H).
14 Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 'u à partir des réactifs suivants : composé 12A (660 mg, 2.61 mmol) ; composé j4n (392 mg, 1.73 mmol) ; carbonate de potassium (600 mg, 4.33 mmol) ; iodure de potassium (30 mg, 0.19 mmol) dans la méthyléthylcétone (20 ml).
Dans ce cas, l'extraction se fait avec le dichlorométhane au lieu de l'acétate d'éthyle. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 424 mg (Rdt = 55 %) RMN 1H (CDC13) : 2.31 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.62 (M, 4H) ; 2.88 (M, 4H) ;
3.08 (M, 4H) ; 3.71 (M, 4H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.55 (dd, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ;
6.93-7.27 (m, 5H).
EXEMPLE 15 4-o-tolylpipérazin-1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl]
phén-1-yle

28 o c N N CI 0 MA: 1-chloroformyl-4-o-tolylpipérazine Une solution de o-tolylpipérazine (1.12 g, 6.4 mmol) et de triéthylamine 5 (885 1, 6.4 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml) est cannulée sur une solution de triphosgène (700 mg, 2.35 mmol) dans le dichlorométhane à 0 C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité
pendant 2 h avant d'être dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une 10 solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (96/4) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 738 mg (Rdt : 48 %) 15 IR üzlm) : 3019, 2920, 2818, 1736 RMN 1H (CDC13) : 2.36 (s, 3H) ; 2.95 (M, 4H) ; 3.87 (M, 4H) ; 6.66-7.61 (m, 4H) 15 : Une solution de 1.4B (190 mg, 0.84 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (66 %, 37 mg, 0.92 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 mI) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Après 15 mn, une solution de ,l. à dans le tétrahydrofurane (10 ml) est cannulée sur le mélange réactionnel. Celui-ci est ramené à température ambiante et laissé 2 h sous agitation. Après ce temps; il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont alors lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.

219a ~ ~2.7 _.
R'O 96/02525 PCT/FR95/00975

29 Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 328 mg (Rdt : 91 %) RMN 1H (CDC13) : 2.33 (s, 3H) ; 235 (s, 3H) ; 2.60 (M, 4H) ; 295 (M, 4H) ;
3.09 (M, 4H) ; 3.75 (M, 41-i) ; 6.73-6.92 (m, 2H) ; 6.99-7.05 (m, 2H) ; 7.15-7.34 (m, 3H).
.XF.MP . .16 2 - [8 - (4 - méthylpipérazin - 1 - yl) naphtalèn - 2 - yloxyl -1 - (4-o-tolylpipérazin - 1 - yl) - éthanone N
O û
/-~ N \--j N_I\', O

1-6A : 8-(4-méthyl pipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol Le composé 1fi est préparé suivant la même procédure que L2â à partir des réactifs suivants : 8-aminonaphtalèn-2-ol (1.6 g, 10 mmol), chlorohydrate de la 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthananine (2 g, 10.4 mmol), carbonate de sodium (0.54 g, 5 mmol), butan-1-ol (20 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/4/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.17 g (Rdt 48 %) IR (KBr) :3200, 3600, 3073,2946, 2812, 1622, 1597, 1448 RMN IH (DMSO) : 2.28 (s, 3H) ; 2.58 (M, 4H) ; 2.96 (M, 4H) ; 6.98-7.72 (m, 6H) ; 9,66 (s, 1H).
M : Le composé M est préparé suivant la même procédure que décrite précédemment pour la préparation de l'exemple 1â à partir des intermédiaires (640 mg, 2.54 mmol), 1fi (512 mg ; 2.11 mmol), du carbonate de potassium (35 mg, 0.21 mmol) dans la méthyléthylcétone (60 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
5 Masse obtenue : 694 mg (Rdt : 72 %) Analyse élémentaire pour C28H34N402 Calculées : C, 73,33 ; H, 7,47 ; N, 12,22 ; Expérimentales : C, 72,83 ; H, 7,44 ;
N, 12,07 IR (KBr) : 2938, 2835, 2787, 1668, 1657, 1448 10 RMN 1H (CDC13) : 2.29 (s, 3H) ; 2.46 (s, 3H) ; 2.88 (M, 8H) ; 3.13 (M, 4H) 3.75 (M, 4H) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.89-7.77 (m, 10H).
FXEM PL.E 17 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)-naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(2-cyanophényl)-pipérazin-1-yl] éthanone CND
O
N \-J N - 0 N

1_7A: 2-chloro-I-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1-yl]éthanone Le composé 12à est préparé suivant la même procédure que ]M à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (670 I, 8.4 mmol), 1-(2-20 cyanophényl)pipérazine (1.32 g, 7 mmol), carbonate de calcium (2.1 g, 21 mmol), méth~,léthylcétone (30 ml).
Masse obtenue : 1.8 g (Rdt quantitatif) RMN IH (DMSO) : 3.14 (M, 4H) ; 3.64 (M, 4H) ; 4.44 (s,s 2H) ; 7.09-7.27 (m, 2H) ; 7.57-7.74 (m, 2H).

~ 2195427 le composé 11 est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation de 12 à partir des intermédiaires suivants :17A (1.04 g, 3.95 mmol), 16A
(1.01 g, 4.17 mmol), carbonate de potassium (1.36 g, 9.88 mmol), iodure de potassium (68 mg, 0,41 mmol), dans la méthyléthylcétone (50 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (97/3/1) jusqu'à (90/9/1) de dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque.
Masse obtenue : 925 mg (Rdt 50 %) RMN I H(CDC13) : 2.45 (s, 3H) ; 2.76 (M, 4H) ; 3.21 (Ivl, 8H) ; 3.87 (M, 4H) ;
4.90 (s, 2H) ; 6.95-7.79 (m, 10H).
EXEMPLE 18 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)-naphtalèn-2-yloxy]-1-14-(4-nitrophényl)-pipérazin-1-yl]éthanone.
O N+ ,-, NN ~ N
O
O / /

j$A : 2-chloro-l-[4-(4-nitrophényl)pipérazin-1-yl]éthanone.
Le composé 1$A est préparé suivant la même procédure que IZA à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (4.2 ml, 53 mmol), 4-nitrophénylpipérazine (9.18 g, 44.3 mmol), carbonate de calcium (13.3 g, 133 mmol), méthyléthylcétone (100 ml).
Dans ce cas, le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97 3) puis (95/5) de dichlorométhane/méthanol.
Fraction la moins polaire : 3.8 g (Rdt 30 %) RMN 1H (DMSO) : 3.35-3.62 (M, 8H) ; 4.46 (s, 2H) ; 7.03 (d, 2H) ; 8.07 (d, 2H).
Fraction la plus polaire : 2.12 g 2195~27 ~
WO 96/02525 ,; PCT/FR95100975 Produit de double alkylation (10) 1,2-bis-(4-(4-nitrophényl)pipérazin-1-yl]
éthanone.
Analyse Elémentaire pour C22H26N605 Calculées : C, 58.14 ; H, 5.77 ; N, 18.49 ; Expérimentales : C, 57.94 ; H, 5.72 ;
N, 18.04 Masse : 455 (MH+) IR (KBr) : 2837, 1647, 1597, 1323 RMN IH (CDC13) :2.71 (m, 4H) ; 3.33 (s, 2H) ; 3.46 (M, 8H) ; 3.83 (M, 4H) ;
6.82 (dd, 4H) ; 8.13 (m, 4H).
1$ : le composé 18 est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation 12 à partir des intermédiaires jIA (1.75 g, 6 mmol) et 1.6à
(1.21 g, 5 mmol), de carbonate de potassium (1.7 g, 12.5 mmol) et d'iodure de potassium (83 mg, 0.5 mmol) dans la méthyléthylcétone (150 ml).
Le brut réactionnel est adsorbé sur silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanoUammoniaque.
Masse obtenue : 111 mg (Rdt 4 %) RMN IH (CDC13) : 2.43 (s, 3H) ; 2.76 (M, 4H) ; 3.12 (M, 4H) ; 3.45 (M, 4H) ;
3.84 (m, 4H) ; 4.90 (s, 2H) ; 6.80 (d, 2H) ; 7.11-7.78 (m, 6H) ; 8.13 (d, 2H).
EXENZPLE 19 4 - phénylpipérazin - 1 - yloate de 8 - (4 - méthyl pipérazin - 1-yl) naphtalèn - 2 - yle ô
N

OCç55 19A : 1-chloroformyl-4-phényl pipérazine Une solution de 1-phénylpipérazine (237 l, 1.55 mmol) et de triéthylamine (215 l, 1.55 mmol) dans le tétrahydrofurane (10 ml) est ajoutée à une solution de triphosgène (155 mg, 0.52 mmol) dans le tétrahydrofurane (10 ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote.
Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Après 30 minutes, il est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extrâite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanollammoniaque.
Masse obtenue : 336 mg (Rdt 96 %) Analyse Elémentaire pour C 11 H 14C1N2O
Calculées : C, 58.80 ; H, 5.83 ; N, 12.47 ; Expérimentales : C, 58.90 ; H, 5.91 ;
N, 12.30 Masse : 225 (MH+), 189, 163 IR (KBr) : 2826, 1728, 1599, 1496, 1410 RMN 1H (CDC13) : 3.23 (M, 4H) ; 3.84 (m, 4H) ; 6.92-6.99 (m, 3H) ; 7.27-7.37 (m, 2H).
1Q : Une sôlution de 1{A (205 mg ; 0.85 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60 %, 37 mg, 0.92 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, le mélange réactionnel est cannulé sur une solution de 12A (190 mg, 0.85 mmol) dans le tétrahvdrofurance (5 ml) puis il est ramené à température ambiante et agité 15 niinutes.
La solution est alors diluée avec de l'eau puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane / méthanol /
ammoniaque.
_Masse obtenue : 301 mg (Rdt 70 %) Le finnarate est préparé par addition de 0.9 équivalent d'acide fumarique sur une solution de la base dans le méthanol. Il est ensuite cristallisé dans l'èther éthylique.
Analyse Elémentaire pour C26H30N402-1.3xC4H404 Calculées : C, 62.51 ; H, 6.26 ; N, 9.35 ; Expérimentales : C, 64.95 ; H, 6.06 N, 9.72 Masse : 431 (MH+), 243, 191, 163, 136 IR(KBr) : 3439, 1717, 1597, 1414, 1225 RMN 1H (DMSO) : 2.39 (s, 3H) ; 2.78 (M, 4H) ; 3.05 (M, 4H) ; 3.24 (M,4H) 3.62 (M, 2H) ; 3.79 (M, 2H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.79.7.94 (m, 11H).
Point de fusion : 206 C
EXEMPLE 20 4-o-totylpipérazin - 1 - yloate de 8-(4 - méthyl pipérazin - 1-y1) naphtalèn - 2 - yle.

CND
N
N/-\N O / /
- v,-~ ~ ~ ~
15 Le composé 1,.Q est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation de 15 à partir de Mà (430 mg, 1.8 mmol), 16à (436 mg, 1.8 mmol), d'hydrure de sodium (60 %, 80 mg, 2 mmol), dans le tétrahydrofurane (30 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-ëclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
20 Masse obtenue : 664 mg (Rdt 83 %) RMV 1H (CDC13) : 2.36 (s, 3H) ; 2.42 (s, 3H) ; 2.72 (M, 4H) ; 2.98 (M, 4H) ;
3.14 (M, 4H) ; 3.80 (M, 4H) ; 7.00-7.41 (m, 7H) ; 7.55 (d, IH) ; 7.82 (d, 1H) 7.89 (d, IH).

~ _ ..
WO 96/02525 219 5~~~~ PCT/FiL95/00975 EXEMPLE 21 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl]-4-phényIpipérazin-1-ylamide . ~~
r_\
N N O
5 2.~
Le composé 21 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (200 mg, 0.68 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (447 mg, 2.02 mmol) ; triéthylamine (820 l, 5.90 mmol) ;
10 1-phénylpipéraiine (310 ml, 2.02 mmol) ; tétrahydrofurane (15 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/2/1) à
(90/9,11) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 92 mg (Rdt 12 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique 15 pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C23H31N502-C4H404-H20 Calculées, C, 59.66-; H, 6.86 ; N; 12.88 ; Expérimentales, C, 59.62 ; H, 6.79 N, 12.89 Masse (DCI/NH3) : 410 (MH+), 248, 163 20 IR (Kbr) : 3395,2955,2835,1707,1637,1599,1500.
RMN'H. (DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 2.65 (M, 411) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.14 (M, 4H) ;
3.57 (M, 4H) ; 3.72 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.79-7.27 (m, 8H) ; 8.39 (s,1H).
Point de fusiôn : 112 C
EXEMPLE 22- _Fumarate- du Nr[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-25 (1-naphtyl)pipérazin-1-ylamide ;2~.95427 =

-/
/-t N~~
O

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (520 mg, 2.35 mmol) et de triéthylarnine (325 l, 2.35 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (235 mg, 0.78 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à
température ambiante pendant 20 mn avant d'être cannulé sur une suspension de 1-(I-naphtyl)pipérazine (500 mg, 2.35 mmol) et triéthylamine (235 l, 2.35 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/911) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 910 mg (Rdt 84 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C27H33N502-C4H404-0.6H20 Calculées, C, 63.49 ; H, 6.56 ; N, 11.94 ; Expérimentales, C, 63.16 ; H, 6.65 N, 11.58 Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+), 248, 213.

IR (Kbr) : 3375,1686,1608,1500.

RMN 1H (DMSO) : 2.37 (s, 3H) ; 2.68 (M, 4H) ; 3.03 (M, 8H) ; 3.75 (M, 7M) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.82 (d, 8.7Hz,1H) ; 6.85-7.19 (m, 3H) ; 7.41-7.66 (m, 4H) ; 7.91 (m, 1 H) ; 8.20 (m, 1 H) ; 8.43 (s, 1 H).
Point de fusion : 130 C
EXEMPLE 23 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(pyridin-4-yl)pipérazin-1-ylamide N
- --N // N\_1N H O
O

Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (546 mg, 2_47 mmol) et de triéthylamine (345 l, 2.47 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (245 mg, 0.82 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à
température ambiante pendant 20 mn avant l'ajout de la 1-(pyridin-4-yl)pipérazine (403 mg, 2.47 mmol) et la triéthylamine (345 l, 2.47 mmol) diluées dans le dichlorométhane (10 ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 762 mg (Rdt 77 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

219542~

Analyse Elémentaire pour : C22H30N602-C4H404-H20 Calculées, C, 57.82 ; H, 7.63 ; N, 15.56 ; Expérimentales, C, 57.32 ; H, 7.06 N, 15.30 Masse (DCI/NH3) : 411 (MH+), 248, 222, 164.
IR (Kbr) : 3306,1664,1641,1535,1514,1348,1250.
RMN 1H (DMSO) : 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ; 2.98 (M, 4H) ; 3.43 (M, 4H) ;
3.58 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.57 (s, 2H) ; 6.79-7.12 (m, 5H) ; 8.20 (d, 6.2Hz, 2H) 8.72 (s, 1 H).
Point de fusion : 199 C
EXEMPLE 24 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl]-4-(pyridin-2-yl)pipérazin-1-ylamide O
N
C N NNO
H

Le composé Z4 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 23 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (210 mg, 0.71 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (481 mg, 2.17 nunol) ; triéthylamine (2 x 300 jil, 4.34 mmol) ; 1-(pyridin-2-yl)pipérazine (330 ml, 2.17 mmol) ; dichlorométhane (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/911) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 743 mg (Rdt 83 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H35N502-C4H404-0.37H2O _ ,~P=.

Calculées, C, 58.45 ; H, 6.74 ; N, 15.73 ; Expérimentales, C, 58.58 ; H, 6.82;
N, 15.24 Masse (DCI/NH3) : 411 (MH+),248,164.
IR (Kbr) : 3366,2837,1707,1639,1595;1510.
RMN 1H (DMSO) : 2.36 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.52 (M, 8H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s,2H) ; 6.67 (dd, 5.0 et 6.9 Hz, I H) ; 6.83 (m, 2H) ; 7.07 (m, , 2H) ; 7.56 (m, IH) ; 8.12 (m, 1H) ; 8.39 (s,1H).
Point de fusion : 110 C

F=X NiP ,. 5 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2,6-diméthylphényl)pipérazin-1-ylamide \NJ

f -~ N~-%\ ~N \
O
Le composé M est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (235 mg, 0.79 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méth~IIpipérazin-1-yl)aniline (525 mg, 2.38 mmol) ; triéthylamine (2 x 367 1, 5.24 mmol) ; 1-(2,6-diméthylphényl)pipérazine (453 mg, 2.38 mmol) ;
dichlorométhane (40 ml).

Le brut est pnrifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90~9'I) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 656 mg (Rdt 63 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H35N502-C4H404 2~95~427.::,;

Calculées, C, 62 91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales, C, 62.74 ; H, 7.31 N, 12.86 Masse : (DCI/NH3) : 438 (MH+), 294,248,191.
IR (Kbr) : 3366,2949,2829,1701,1637,1585,1510.
5 RMN 1H (DMSO) : 2.26 (s, 6H) ; 2.31 (s, 3H) ; 2.61 (M, 4H) ; 2.98 (M, 8H) 3.50 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.55 (s, 2H) ; 6.78 (d, 8.6Hz, 1H) ; 6.91-7.10 (m, 5H) 8.31 (s, 1H).
Point de fusion : 172 C
EXEMPLE 26 Fumarâte du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-10 (5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl)pipérazin-1-ylamide d _\
N NYH --~ / ~
ZS
15 2_~à: 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl)pipérazine La 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-ylamine (1.4 ml, 15 mmol) est portée au reflux du butan-1-ol (50 ml) en présence du chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (2.68 g, 15 mmol) et de carbonate de sodium (800 mg, 7.5 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié
par 20 chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane /
méthanol / ammoniaque.
Masse obtenue : 745 mg (Rdt 22 %) RMN 1H (DMSO) : 1.68 (t, 3.2 Hz, 4H) ; 2.67 (t, 6.6 Hz, 4H) ; 2.81 (t, 4.5 Hz, 4H) ; 2.97 (t, 3.7 Hz, 4H) ; 5.33 (se, 2H) ; 6.83 (m, 2H) ; 7.04 (m,1H).

~ 2195427 WO 96/02525 PCT/FTt95/00975 . t : ~ i ..

le composé 2¾ est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 23 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (181 mg, 0.61 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-I-yl)aniline (405 mg, 1.83 mmol) ; triéthylamine (2 x 253 l, 3.66 mmol) ; 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl)pipérazine (j,fià) (418 mg, 1.83 mmol) ; dichlorométhane (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 799 mg (Rdt 94 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C27H37N502-C4H404-0.4H20 Calculées, C, 63.44 ; H, 7.18 ; N, 11.93 ; Expérimentales, C, 63.54 ; H, 7.22 N, 12.13 Masse (DCI/NH3) : 464(MH+), 294, 248, 217.
IR (Kbr) : 3414, 2934, 2837, 1637, 1604, 1508.
itMN 1H (DMSO) : 1.71 (M, 4H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.72 (M, 12H) ; 2.99 (M, 4H) ; 3.56 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.83 (m, 3H) ; 7.06 (m, 3H) ; 8.36 (s, 1H).
Point de fusion : 95 C
EXEMPLE 27 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(1,2,3,4,5,6-h examéthylphényl)pipérazin-1-ylamide /

H

2'I

Le composé 21 est-préparé suivant la procédure utilisée pour le composé 23 à
partir de la 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline et de la 1-(1,2,3,4,5,6-hexaméthylphényl)pipérazine.
FX_F._14Pi.E 28 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl]-4-(2,4-diméthylphényl)pipérazin-1-ylamide N
N

O
2$
Le composé M est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 22 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (226 mg, 0.76 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méth}.lpipérazin-l-yl)aniline (504 mg, 2.28 mmol) ; triéthylamine (2 x 315 l, 4.56 mmol) ; 1-(2,4-diméthylphényl)pipérazine j433 mg, 2.28 mmol) ;
dichlorométhane (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 230 mg (Rdt 23 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C251-135N502-C4H404-0.I 8H20 Calculées, C, 62.55 ; H, 7.12 ; N, 12.58 ; Expérimentales, C, 62.22 ; H, 7.18 ;
N, 13.35 Masse (DCI/NH3) : 438 (MH+), 248, 191.
IR (Kbr) : 3339, 2945, 2847, 2810, 1662, 1606, 1510, 1246.

~ 2195427 - =.' =' :, :,. - . PCTYF7t95/00975 RIvIIV 1H (DIVISO) : 2.20 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) ;
2.77 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 3.54 (M, 4H) ; 3.71 (s, 3H) ; 6.56 (s, 2H) ;
6.79 (d, 8.7Hz, IH) ; 6.92-7.10 (m, 5H) ; 8.34 (s, IH).
Point de fusion : 200 C
EXEMPLE 29 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-y1)phényl]-4-1 (3,4-diméthoxyphényl)pipérazin-1-ylamide N
-O O- N
~- -a i o N- - \
~ ~ N ~/ ~
O

2M: 1-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazine :

Une solution de Butyllithium (26 ml, 1.6 M dans l'hexane, 42 mmol) est ajoutée goutte à goutte sur une solution de pipérazine (3.446 g, 40 mmol) dans le tétrahvdrofurane (50 ml) maintenue à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à
température ambiante et agité pendant 2 h . Une solution de 1,2,3-triméthoxybenzène (6.72 g, 40 mmol) dans le tétrahydrofurane (20 ml) est ensuite additionnée puis le mélange est porté à reflux pendant 12 h. Après avoir été refroidi à
température ambiante, il est finalement versé sur une solution IN d'acide chlorhydrique et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée avec une solution JN d'hydroxyde de soude et extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Ces dernières phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en cblorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. La purification finale se fait par chromatographie éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane /
méthanol / ammoniaque.
Masse obtenue : 1.63 g (Rdt 18 %) f ) 0 WO 96f02525 21954b PCT/FR95/00975 RMN 1H (CDC13) : 2.02 (s, 1H) ; 3.03 (M, 8H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) 6.57 (m, 2H) ; 6.94 (t, 4.0 Hz, 1H).
22 : Le composé 22 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple à partir des réactifs suivants : triphosgène (240 mg, 0.81 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (534 mg, 2.41 mmol) ; triéthylamine (2 x 333 l, 4.82 mmol) ; 1-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazine (2M) (538 mg, 2.41 mmol) dichlorométhane (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 879 mg (Rdt 78 %) -Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H35N504-C4H404 Calculées, C, 59.48 ; H, 6.71 ; N, 11.96 ; Expérimentales, C, 59.49 ; H, 6.85 N, 12.12 Masse (DCI/NH3) : 470 (MH+), 248, 223. - -IR (Kbr) : 3354, 2932, 2849, 1672, 1510, 1234.
RMN 1H (DMSO) : 2.32 (s, 3H) ; 2.63 (Ivi, 4H) ; 2.96 (M, 8H) ; 3.54 (M, 4H) ;
3.70 (s, 6H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.54 (s, 2H) ; 6.57 (d, 6.6Hz, 1H), 6.66-7.09 (m, 5H) ; 8.33 (s, IH).
Point de fusion : 184 C
EXEMPLE 30 Difumarate du N-[4-méthoay-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(benzodioxan-5-yl)pipérazin-1-ylamide N~
O

QrTT6 _ o ~O

~!!

~ 2195427:

Le composé 3Q est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 7â à
partir des réactifs suivants : triphosgène (164 mg, 0.55 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (370 mg, 1.66 mmol) ; triéthylamine (2 x 230 i, 3.32 mmol) ; 1-(benzodioxan-5-yl)pipérazine (EP-0 574 313) (366 mg, 1.66 mmol) 5 dichlorométhane (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 613 mg (Rdt 79 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique 10 pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H33N504-C4H404-0.6H20 Calculées, C, 58.60 ; H, 6.48 ; N, 11.78 ; Expérimentales, C, 58.82 ; H, 6.72 ;
N, 11.29 Masse (DCI/NH3) : 468 (MH+), 248, 221, 108.
15 IR (Kbr) : 3414, 1637, 1599, 1510 .
RMN 1H (DMSO) : 2.36 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 2.97 (M, 8H) ; 3.54 (M, 4H) ;
3.73 (s, 3H) ; 4.24 (M, 4H) ; 6.48-6.58 (m, 4H) ; 6.69-7.11 (ru, 2H); 7.06-7.11 (m, 2H) ;
8.35 (s, IH).
Point de fusion : 120-121 C

20 EXEMPLE 31 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazin-1-ylamide ~

'N J
, -- - -\ - -: . .
N /-- N H
O
25 LA: 1-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine 21954?7 , ,, . =

Le composé UA est préparé suivant la procédure décrite pour le composé MA
à partir des réactifs suivants : 2,4,6-triméthylaniline (4.8 ml, 34 mmol) ;
chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (6.05 g, 34 mmol) ; carbonate de sodium (1.8 g, 17 mmol) butan-1-ol (75 ml). Le brut réactionnel, après avoir été imprégné sur silice, est purifié
par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane /
méthanol / ammoniaque.
Masse obtenue : 3.79 g (Rdt 55 %) RMN 1H (CDC13) : 2.23 (s, 3H) ; 2.29 (s, 6H) ; 3.01 (m, 8H) ; 3.33 (se, 1H) 6.81 (s, 2H).
31 : Le composé 31 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 21 à partir des réactifs suivants : triphosgène (218 mg, 0.74 mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (490 mg, 2.21 mmol) ; triéthylamine (2 x 305 l, 4.41 mmol) ; 1-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine (31 ) (450 mg, 2.21 mmol) dichlorométhane (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/azmnoniaque.
Masse obtenue : 622 mg (Rdt 63 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C26H37N502-C4H404 Calculées, C, 63.47 ; H, 7.28 ; N, 12.34 ; Expérimentales, C, 63.24 ; H, 7.53 N, 12.52 Masse (DCI/NH3) : 452 (MH+), 248, 205.
IR (Kbr) : 3356, 2949, 2829, 1637, 1518, 1250, 1215.
RMN 1H (DMSO) : 2.17 (s, 3H) ; 2.24 (s, 6H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.62 (M,4 H) 2.98 (M, 8H) ; 3.51 (M, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.58 (s, 2H) ; 6.80 (m, 3H) ;
7.04-7.13 (m, 2H) ; 8.33 (s, 1H).
Point de fusion : 171 C
EXEMPLE 32 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthy_lpipérazin-1-yl)phényl]-4-(p-acétylaminophényl)pipérazin-1-ylamide N
.__/
NH /-\ ~N~N

O li L'anhydride acétique ( 250 ml, 2.65 mmol) est ajouté à une solution du composé 2(634 mg, 1.49 mmol) dans la pyridine (20 ml) à 0 C. Le mélange réactionnnel est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 12 h.
La pyridine est évaporée puis le brut est dilué dans le toluène et évaporé à
nouveau avant d'être imprégné sur silice et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 538 mg (Rdt 77 %) Analyse Elémentaire pour : C25H34N603-C4H404-H20 Calculées, C, 57.99 ; H, 6.71 ; N, I3.99 ; Expérimentales, C, 58.01 ; H, 6.84 N, 13.88 Masse (DCI/NH3) : 467(MH+), 248, 220, 177.
IR (Kbr) :3364, 1643, 1604, 1514.
RMN 1H (DMSO) : 2.01 (s, 3H) ; 2.38 (s, 3H) ; 2.69 (M, 4H), 3.05 (M, 4H) 3.18 (s, H20) ; 3.57 (M, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.80-7.14 (m, 5H) ; 7.45 (d, 8.9Hz, 2H) ; 8.40 (s;1H) ; 9.73 (s,1H).
Point de fusion : 178 C
E}.EMPLE 33 Hémifumarate du N-[4-méthoxy-3-(pipérazin-1-yl)phényl]-4-(2,3-dim éthylphényl)pip érazin-1-ylamide WO 96/02525 " PCT/FR95/00975 &'NN N

IOI \
O
3.îA : La 2-(pipérazin-1-yl)-4-nitroanisole La 2-(pipérazin-1-yl)anisole (5,1 g ; 26 mmol) est lentement acidifiée avec 6 ml d'acide sulfitrique (5N) puis déshydraté par évaporation sous pression réduite.
L'acide sulfurique concentré est ensuite ajouté (22 ml) très lentement (25 min) et le milieu réactionnel est agité jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Le nitrate de potassium (3.1 g ; 31 mmol) est ajouté sur 35 minutes par petites portions. La réaction est agitée 4 heures. La solution est ensuite versée sur de la glace et neutralisée par ajout de carbonate de sodium (jusqu'à pH-7-8). Le dérivé nitré est extrait de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (4 x 80 ml), séché sur sulfate de magnésium et purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluant (2 à 5 % de méthanol dans du dichlorométhane en présence de 0.5 % d'anitnoniaque).
Masse obtenue : 5,7 g(93 %) 1Fj-Elib[ (200MHz, dmso-d6) d: 7,90 (dd, 1H, 2.8 et 9Hz) ; 7,62 (d, 1H, 2.8Hz) ; 7,14 (d, 1H, 9Hz) ; 3,93 (s, 3H) ; 2,93-(brs, 4H) ; 2,83 (brs, 4H).
3M: La 2-(N-tert-butoxycarbonylpipérazin-1-yl)-4-nitroanisole L'amine 33A (5,7 g ; 24 mmol) est dissoute dans du dichlorométhane (48 ml) sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante en présence de triéthylamine (3,7 ml ; 26 mmol). Le di-tert-butyldicarbonate (5,7 g ; 26 mmol) est ajouté
lentement, dilué dans du dichlorométhane. La réaction est immédiate. Le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane, lavé avec une solution de chlorure d'ammonium saturée et séché sur sulfate de magnésium. Le composé MB est purifié par filtration sur silice en éluant abondamment avec du dichlorométhane pur (pour enlever le di-tert-WO 96/02525 PCTlFR95/00975 butyldicarbonate résiduel) puis avec une solution 3 % de méthanol dans le dichlorométhane.
Masse obtenu_e : 5,1 g (60 %) la-IM (200MHz, dmso-d6) d : 7,93 (dd, 1H, 2.8 et 9Hz) ; 7,62 (d, 1H, 2.8Hz) ; 7,15 (d, 1H, 9Hz) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,43 (brs, 4H) ; 2,97 (brs, 4H) ;
1,41 (s, 9H).
La 2-(N-tert-butoxycarbonylpipérazin-1-yl)-4-aminoanisole Le composé 3M (5,1 g ; 15 mmol) est dissous dans de l'éthanol (48 ml) sous atmosphère inerte d'azote en présence d'une quantité catalytique de nickel de Raney.
L'hydrazine (3,6 ml) est ajouté lentement pré-diluée dans un peu d'éthanol. La réaction est chauffée à 50 C pendant 3 heures et le solvant est évaporé sous pression réduite.
L'aniline est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (ammoniaque-mëthanol-dichlorométhane= 1-5-95).
Masse ohtenue: 3,9 g (83 %) 1H-RMN (200MHz, dmso-d6) d 6,62 (d, 1H, 8Hz) ; 6,15-6,10 (m, 2H) ; 4,56 (s, 2H, NH2) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,42 (brs, 4H) ; 2,83 (brs, 4H) ; 1,41 (s, 9H).
le N-[4-méthoxy-3-(4-tert-butoxycarbonylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-ylamide Le dérivé 3M est préparé selon la même procédure décrite pour 23 à partir des réactifs suivants: MC (1 g ; 3,2 mmol) ; 1-(2,3-xylyl)pipérazine (912 mg ; 4,8 mmol) triéthylamine (0,9 ml ; 6,5 mmol) ; triphosgène (318 mg ; 1 mmol) ;
dichlorométhane (25 ml).
Masse obtenue : 1,1 g (65 %) 1H_$~T (200MHz, dmso-d6) d : 8,34 (s, 1H, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,54 (brs, 4H) ; 3,42 (brs, 4H) ; 2,84 (brs, 4H) ; 2,76 (brs, 4H) ;
2,19 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) ; 1,35 (s, 9H).
M Le dérivé 3M (1,1 g ; 2,1 mmol) est dissous dans 60 ml de dichlorométhane sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante et l'acide trifluoroacétique (10,2 ml) est ajouté. La réaction est agitée 1 heure puis basifiée avec de la soude 0,5M. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodinin, séchéé sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le produit ~195~~~ r!

final est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluants (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque de 98-2-0,5 à 96-4-0,5).
M sc.ob nu :641mg (71%) 1H=$LE (200MHz, dmso-d6) d: 8,36 (s, 1H, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 3,73 5 (s, 3H) ; 3,58 (brs, 4H) ; 3,82 (brs, 12H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H).
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
lH-$pJ~j, (200M_Idz, dmso-d6) d: 8,39 (s, 1H, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 6,42 (s, fumarate) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,58 (brs, 4H) ; 3,00 (brs, 8H) ; 2,79 (brs, 4H) ; 2,22 (s, 10 3H) ; 2,20 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : Ç24 H33 N5 02 ; 0,5 Cq H4 04 Calculée C=64.84 ; H=7.32 ; N=14.54 Trouvée C=64.52 ; H=7.31 ; N=14.43 I$(KBr) : 3269, 1633, 1604, 1533, 1510, 1473,1200.
15 DCI (Nli3) : 424 (MH+), 191 (base).
$f : 0.2 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 85-15-1) EXEIIPLE34 Fumarate du._..N-[4-méthoay-3-(4-éthylpipérazin-1-yl)phényl]-4-(2,3-diméthylph ényl)pipérazin-1-ylamide /
~
~N H

N N N
O

L'amine 23 ( 613 mg, 1,44 mmol) est dissoute dans du DMF (10 ml) et le bromoéthane (0,11 ml ; 1,44 mmol) est ajouté. Du carbonate de césium (470 mg ;
1,44 mmol) est introduit et l'agitation est pousuivie à température ambiante pendant _ ~: =-. s .

1 jour. Le solvant est évaporé sous pression réduite (<1 rnmHg), le résidu est repris au dichlorométhane,lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séché sur sulfate de magnésium. Le produit est purifié par chromatographie-écl.air avec un mélange de méthanol (8 %) et d'ammoniaque (0,5 %) dans le dichlorométhane.
Masse obtenue : 427 mg (65 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
113$MN (200MHz, dmso-d6) d 8,35 (s, 1H, NH) ; 7,15-6,7 (m, 6H) ; 6,54 (s, fumarate) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,56 (brs, 4H) ; 2,98 (brs,4H) ; 2,78 (brs, 4H) ; 2,63 (brs, 4H); 2,55-2,4 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 1,05 (t, 3H, 7Hz).
Analyse élémentaire nour : C26 H37 N5 02 ; 0,5 C4 H4 04 ; 0,75 H2 O
Calculée C=64.28 ; H=7.80 ; N=13.39 Trouvée C=64.38 ; H=7.59 ; N=13.29 IB(KBi) :3431, 1637, 1580, 1541, 1518, 1234.
DCI (~3) : 452 (IvlfiF, base).
$f : 0.65 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 86-14-1) EXEMPLE 35 Iiémïfumarate du N- [4- méthoxy - 3 - (4- propylpipérazin - 1 - yl) phényl] - 4 - (2,3- diméthylphényl) pipérazin - 1 - ylamide H
NI/N / N
Olf \ I

Le dérivé M est préparé selon la même procédure décrite pour 34 à partir des réactifs suivants: M (800 mg ; 1,8 mmol) ; 1-bromopropane (0,16 ml g ; 1,8 mmol) carbonate de césium (586 mg ; 1,8 mmol) ; DMF (13 ml).

.. 1' i 7 çt ~

Masse obtenue :547 mg (65 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
lH:$~ (200MHz, dmso-d6) d : 8,37 (s, 1H, NH) ; 7,2-6,75 (m, 6H) ; 6,57 (s, fumarate) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,57 (brs, 4H) ; 2,97 (brs,4H) ; 2,79 (brs, 4H) ; 2,60 (brs, 4H) ; 2,38 (t, 2H, 7.2Hz) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 1,49 (q, 2H, 7.2Hz) ; 0.88 (t, 3H, 7.2Hz).
Analyse élémentaire pour : C27 H39 N5 02 ; 0,5 C4 H4 04 ; 0,5 H2 O
Calculée C=65.39 ; H=7.95 ; N=13.15 Trouvée C=65.53 ; H=7.87 ; N=13.05 jg(KBr): 3300, 2964, 1833, 1643, 1604, 1539, 1508, 1234.
DCI (NI33) : 466 (MH+), 276 (base).
gf : 0.71 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 90-10-1) EXEMPLE 36 Fumarate de la 2-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl]éthanone \

-\ O
\ /. ~%~_ 3_fià: 2-chloro-l-[4-(2,3-xylyl)pipérazin-I-yljéthanone Le chlorure de chloroacétyle (1.47 ml, 18.5 mmol) est ajouté goutte à goutte à
une solution de 1-(2,3-xylyl)pipérazine (3.2 g, 16.8 mmol) et de carbonate de calcium (5g, 50 mmol) dans la méthyléthylcétone (40 ml) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré
sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les i~i 2195~ WO 96102525 42 } Y '~

deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium; filtrée et concentrée.
Masse obtenue : 4.017g (Rdt 90 %) RMN 1H (CDC13) : 2.24 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.87 (M, 4H) ; 3.67 (M, 4H) ;
4.11 (s, 2H) ; 6.75-7.11 (m, 3H).
M$ : 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol Le 3-aminonaphtalèn-2-ol (5 g, 31.4 mmol) est porté au reflux du butan-l-ol,(100 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (6.05 g, 31.4 mmol) et de carbonate de sodium (1.7 g, 16 mmol).
Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane /
méthanol / ammoniaque.
Masse obtenue : 3.8 g (Rdt 50 %).
RMN 1H (DMSO) : 2.24 (s, 3H) ; 2.50 (M, 41I) ; 3.09 (M, 4H) ; 7.11 (s, 1H) 7.16-7.27 (M, 311) ; 7.57 (m,1 H) ; 7.66 (m,1 H) ; 9.65 (s, 1 H).

le composé 3.6à (624 mg, 12.75 mmol) et le composé 3a (556 mg 2.29 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (15 ml) en présence de carbonate de césium (1.87 g,5.73 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 827 mg (Rdt 77 %) Analyse élémentaire pour C29H36N404-C4H404 Calculées : C, 67.33 ; H, 6.85 ;N, 9.52 ; Expérimentales : C, 67.01 ; H, 6.89 N. 9.42 IR (KBr) : 3433, 2910, 2855, 1710, 1677, 1657, 1479.
RMN IH (DMSO) 2.18 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.66 (M, 4H) 2.76 (M, 2H) ; 2.86 (M, 2H) ; 3.19 (M, 4H) ; 3.65 (M,4H) ; 4.98 (s, 2H) ; 6.56 (s, 211) ;
6.57 (m, 2H) ; 7.01 (d, 7.6Hz, IH) ; 7.27 (m, 4H) ; 7.67 (m, 2H).

Point de fusion : 186 C
F.X.MP , .;7 Funmarate_ dela.__2-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-1-yloxy]-1-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl] éthanone O
a ~\ ~0 v C

31à: 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-1-ol Le chlorhydrate du 2-aminonaphtalèn-1-ol (3 g, 15.3 mmol) est porté au reflux du butan-1-ol (150 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (2.95 g, 15.3 mmol) et de carbonate de sodium (2.44 g, 23 mmol).
Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque Masse obtenue : 1.12 g (Rdt 30 %).
RMN 1H (CDC13) : 2.38 (s, 3H) ; 2.67 (M, 4H) ; 3.02 (M, 4H) ; 7.20-7.76 (m, 5H) ; 8.28 (d, 8.3Hz, 1H).
31 : le composé 3fiA (396 mg, 1.49 mmol) et le composé 31à (308 mg ; 1.28 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (15 ml) en présence de carbonate de césium (1.03 g, 3.2 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 392 mg (Rdt : 65 %) WO 96/02525 . PCT/FIt95/00975 RMN 1H (CDC13) : 2.25 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ; 2.59 (M, 4H) 2.91 (M, 4H) ; 3.26 (Iv1, 4H) ; 3.67 (M, 2H) ; 3.88 (M, 2H) ; 4.99 (SAB, 2H) ;
6.86 (d, 7.8Hz, 1H) ; 6.92 (d, 7.1Hz, 1H) ; 7.05 (d, 7.7Hz, 1H) ; 7.11-7.47 (m, 4H) ;
8.33 (d, 8.3Hz, H).
5 FX .MP ..38 Fumarate de la 2-[1-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(2,3-diméthylph ényl)ipérazin-1-yI) éthanone ~
O ~N~
N ;

3M: 1-(4-méthylpipérazm-1-yl)naphtalèn-2-ol Le chlorhydrate du 1-aminonaphtalèn-2-ol (5 g, 25.6 mmol) est porté au reflux du butan-1-ol (100 ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (4.9 g, 25.6 mmol) et de carbonate de sodium (5.4 g,51 mmol).
Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et imprégné sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane / méthanol /
ammoniaque.
Masse obtenue : 4.35 g (Rdt 70 %) RMN IH (CDC13) : 2.29 (m, 2H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.91 (M, 4H) ; 3.86 (M, 2H) 7.20-7.42 (m, 3H) ; 7.62 (d, 8.8Hz, 1H) ; 7.76 (d, 8.1Hz, 1H) ; 8.03 (d, 8.2Hz, 1H).
M : le composé M (477 mg, 1.79 mmol) et le composé 3M (370 mg 1.52 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (15 ml) en présence de carbonate de césium (1.25 g, 3.82 mmol) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de 2195427 ;; ~
WO 96/02525 PC'd'/FR95100975 magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 615 mg (Rdt : 86 %) RMN 1H (CDC13) : 2.04 (M, 2H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.41 (s, 3H) 2.47 (M, 2H) ; 2.87 (M, 8H) ; 3.65 (M, 2H) ; 3.81 (M, 2H) ; 4.84 (s, 2H) ;
6.82 (d, 7.8Hz, 1H) ; 6.91 (d, 7.1Hz, 1H) ; 7.05 (t, 7.7Hz, 1H) ; 7.28-7.52 (m, 3H) ;
7.66 (d, 9.1Hz, 1H) ; 7.75 (d, 7.8Hz, 1H) ; 8.42 (d, 8.4Hz, 1H).
EXEMPLE Fumarat_e du_4-(o-méthoxyphényl)pipérazin-1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)]phényle N
O
0 N~ -N N--/
~ O c5 CI
3.2 39A : 1-chlorocarbonyl-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine Le composé 3M est préparé suivant la procédure décrite pour le composé MA
à partir des réactifs suivants : 1-(o-méthoxyphényl)pipérazine (441 mg, 2.3 mmol) ;
triphosgène (210 mg, 0.7 mmol) ; triéthylamine (315 ml, 2.3 mmol) ;
tétrahydrofurane (30 ml).
Pour le traitement, après dilution avec de l'eau, le mélange réactionnel est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98/2/1) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 333 mg (Rdt 57 %) Masse (DCI/NH3) : 255 (MH+).

~ 219542t RMN 1H (CDCI3) : 3.06 (M, 4H) ; 3.79 (M, 4H) ; 3.86 (s, 3H) ; 6.86-7.08 (m, 4H), 32: Le composé 32 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 15 à partir des réactifs suivants : composé 14B (316 mg, 1.39 mmol) ; composé 22à
(333 mg, 1.39 mmol) ; hydrure de sodium (60 %, 67 mg, 1.67 mmol) ;
tétrahydrofurane (35 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 302 mg (Rdt 49 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C23H29CIN403-1.5C4H404-0.5H20 Calculées, C, 55.46 ; H, 5.78 ; N, 8.92; Expérimentales, C, 55.61 ; H, 5.68 ;
N, 8.99 Masse (DCUNH3) : 445(MH+), 411, 371, 221, 193, 136.
IR (Kbr) : 3433, 2837, 1714, 1595, 1242.
RMN 1H (DMSO) : 2.34 (s, 3H) ; 2.64 (M, 4H) ; 3.02 (M, 8H) ; 3.57 (M, 2H) ;
3,71 (M, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.41 (très large - H20) ; 6.60 (s, 2H) ; 6.92 (m, 6H) ; 7.41 (d, 8.6 Hz, 1 H).
Point de fusion : 105 C (déc.) ElEMPLE 40 Fumarate du. 4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)] phényle N
N
- - -JN\-- Nr0 d Cl 40A ' 1-chlorocarbonyl-4-(2,3-diméthylphényl)pipérazine 4 :
WO 96/02525 g 195427 PCT/FR95/00975 +G 58 Le composé 4QA est préparé suivant la procédure décrite pour le composé j.$A
à partir des réactifs suivants : 1-(2,3-diméthylphényl)pipérazine (3.94 g, 20.7 mol) ;
triphosgène (2.05 g, 6.9 mmol) ; pyridine (1.68 ml, 21 mmol); dichlorométhane (150 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec du dichlorométhane.
Masse obtenue : 4.067g (Rdt 78 %) Analyse Elémentaire pour: C13HI7CIN2O
Calculées, C, 61.78 ; H, 6.78 ; N, 11.08; Cl, 14.03 ; Expérimentales, C, 61.76 ;
H, 6.79 ; N, 10.96; Cl, 14.08.
IR (Kbr) : 2922, 2824, 1759, 1720, 1406.
RMN 1H (CDCL3) : 2.25 (s, 3H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.92 (M, 4H) ; 4.15 (M, 4H) ;
6.87-7.26 (m, 3H).

4Q : Le composé Q est préparé suivant la procédure décrite pour le composé ~
à partir des réactifs suivants : composé L4B (560 mg, 2.47 mmol) ; composé -UA
(624 mg, 2.47 mmol) ; hydrure de sodium (60 %, 110 mg, 2.72 mmol) tétrahydrofurane (20 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.03 g (Rdt 94 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C24H31 C1N402-1.2C4H404-0.15H20 Calculées, C, 59.13 ; H, 6.22 ; N, 9.58 ; Expérimentales, C, 59.25 ; H, 6.15 ;
N, 9.43 IR (KBr) : 3433, 2916, 1714, 1579 RMN 1H (DMSO) : 2.20 (s, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.62 (M, 4H) ;
2.85 (M, 4H) ; 3.17 (M, 4H) ; 3.59 (M, 2H) ; 3.72 (M, 2H) ; 6.60 (s, 2H) ;
6.83-7.10 (m, 5H) ; 7.41 (d, 8.6Hz, 1H).
Point de fusion : 150 C

EXEMPLE 41 Fumarate du 4-(2-fluorophényl)pipérazin-1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)] phényle i 21954,~~..

F
N
O
TIQI( CI

41A: 1-chlorocarbonyl-4-(o-fluorophényl)pipérazine Le composé 41A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé mà
à partir des réactifs suivants : 1-(2-fluorophényl)pipérazine (1.54 g, 8.06 mmol) ;
triphosgène (850 mg, 2.85 mmol) ; pyridine (0.69 ml, 8.6 mmol) ;
dichlorométhane (60 mI).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle).
Masse obtenue : 1.83 g (Rdt 88 %) Analyse Elémentaire pour : CI 1H12CIFN20 Calculées, C, 54.44 ; H, 4.98 ; N, 11.54; Expérimentales, C, 54.23 ; H, 4.96 N, 11.38.
IR (Kbr) : 3448, 2815, 1731, 1502, 1207.
RMN 1H (CDCI3) : 3.10 (M, 4H) ; 3.86 (M, 4H) ; 6.88-7.12 (m, 4H).
41: Le composé ,41. est préparé suivant la procédure décrite pour le composé ~
à partir des réactifs suivants : composé MR (934 mg, 4.12 nunol) ; composé 41â
(1.0 g, 4.12 mmol) ; hydrure de sodium (60 %, 218 mg, 4.54 mmol) ; tétrahydrofurane (100 mI).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/animoniaque.
Masse obtenue : 1.6 g(Rdt 90 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

~ ' .A .

Analyse Elémentaire pour : C22H26C1FN402-C4H404 -Calculées, C, 56:88 ; H, 5.51 ; N, 10.21 ; Cl, 6.46 ; Expérimentales, C, 57.01 ;
H, 6.65 ; N, 9.95; CI, 6.36 -IR (KBr) : 2827, 1726, 1711, 1237.
5 RMN 1H (DMSO) : 2.31 (s, 3H) ; 2.59 (M, 4H) ; 3.00 (M, 8H) ; 3.59 (M; 2H) ;
3.72 (M, 2H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.85 (dd, 2.6 et 8.5Hz, IH) ; 6.95 (d, 2.6Hz, 1H) ; 7.00-7.20 (m, 4H) ; 7.40 (d, 8.7Hz, 1H).
Point de fusion : 177 C
EXEMPLE 42 4 -_ (2 -.naphtyl) pipérazin - 1 - yloate de 14 - chloro - 3 - (4 -10 méthylpipérazin - 1 - yl)] phényle Nï
N
~ N y O
\ ~ ~ N uci 9ZA :1-(2-naphtyl)pipérazine Le composé -42A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 13A
à partir des réactifs suivants : 2-naphtylamine (5 g, 35 mmol) ; chlorhydrate de la bis(2-chloroéthyl)amine (6.23 g, 35 mmol) ; carbonate de sodium (1.85 g, 17 mmol) ;
butan-1-01 (100 ml).
Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (95/5/1) à (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 4.2 g (Rdt 56 %) Analyse Elémentaire pour : C14H16N2-0:8H20 Calculées, C, 74.17; H, 7.82 ; N, 12.36;_Expérimentales, C, 74.27 ; H, 7.68 ;
N, 12.42.
IR (Kbr) : 3410, 2816, 1620, 1597, 1219.

# ~495427 RMN 1H (DMSO) : 3.17 (M, 4H) ; 2.92 (M, 4H) ; 7.14-7.44 (m, 4H) ; 7.71-7.77 (m, 3H).
42B: 1-chlorocarbonyl-4-(2-naphtyl)pipérazine Le composé UR ést préparé suivant la procédure décrite pour le composë j$A
à partir des réactifs suivants : 1-(2-naphtyl)pipérazine (600 mg, 2.82 mmol) ;
triphosgène (298 mg, 0.94 mmol) ; pyridine (230 ml, 2.82 mmol) ;
dichlorométhane (20 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avecun mélange (94/6) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 530 mg (Rdt 68 %) Analyse Elémentaire pour : C15H15C1N20-0.45CH2CI2 Calculées, C, 59.29 ; H, 5.12 ; N, 8.95 ; Expérimentales, C, 59.03 ; H, 5.10 ;
N, 9.01.

RMN 1H (CDCL3) 3.34 (t, 5.3Hz, 4H) ; 3.94 (M, 4H); 7.16-7.49 (m, 4H) 7.70-7.80 (m, 3H). -42: Le composé 42 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé ~
à partir des réactifs suivants : composé 14R (415 mg, 1.83 mmol) ; composé
(503 mg, 1.83 mmol) ; hydrure de sodium (50 %, 97 mg, .01 nunol) ;
tétrahydrofurane (45 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 639 g (Rdt 75 %) RMN 1H (CDC13) : 2.35 (s, 3H) ; 2.60 (M, 4H) ; 3.09 (M, 4H) ; 3.33 (t, 5.0Hz, 4H) ; 3.78 (M, 2H) ; 3.84 (M, 2H) ; 6.74-6.82 (m, 2H) ; 7.15-7.45 (m, 5H);
7.68-7.77 (m, 3H).
EXENIPLE 43 _4 - _ (2,3 - diméth lphényl) pipérazin - 1 - yloate de [2 - (4 -méthylpipérazin - 1 - yl)] phényle R'O96/02525 21 9 JC i.A' / :, # ! 62 CN

PNNYOb ~
43A : Le 2-(pipérazin- 1 -yl)phénol Le 2-aminophénol (6 g ; 54 mmol) est dissous dans du 1-butanol (110 ml) en présence de carbonate de sodium (2,9 g ; 27,5 mmol) et de l'hydrochlorure de la N-méth~.lbis(2-chloréthyl)amine (11,1 g ; 58 mmol). La suspension est chauffée à

pendant 3 jours. Le butanol est évaporé sous pression réduite et le composé
41A est purifié par chromatographie-éclair avec les mélanges d'éluants suivants :

acétone-CH2CI2 (0,5-20-80) puis NH4OH-méthanol-CH2CI2 (1-5-95).
Masse obtenue : 9,09 g (86 %) 1~ (200MHz, dmso-d6) d : 8.95 (brs, 1H, OH) ; 6.95-6.65 (ni; 4H) , 2.95 (brs, 4H) ; 2.48 (brs, 4H) ; 2.24 (s, 3H).
_4,1 : Le dérivé -42 est préparé selon la même procédure décrite pour M à
partir des réactifs suivants : 4QA (656 mg ; 2,6 mmol) ;-43A-(500 mg ; 2,6 mmol) ;
hydrure de sodium (137 mg ; 2.8 mmol) ; THF (30 ml).
Masse obtenue :.741mg (70-"L )--1H-$~T (200MHz, dmso-d6) d 7.25-6.85 (m, 7H) ; 3.74 (brs, 2H) ; 3.59 (brs, 2H) ; 2.87 (brs, 8H) ; 2.43 (brs, 4H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.19 (s, 6H).
EXEMPLE 44 Hémifum-arate de la 2-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)phénoty]-1-[4-(2,3-diméthylphényl)pip érazin-1-yl] éthanone WO 96102525 f. i a7 5~~ 1 PCT/FR95100975 O N

49A : La 2-bromo-l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl]éthanone L'hydrochlorure de la 1-(2,3-xylyl)pipérazine (5 g ; 25 mmol) est mise en suspension dans du dichlorométhane et la triéthylamine (7.6 ml ; 54 mmol) est ajoutée.
Le mélange est refroidi à 0 C puis le bromure de bromoacétyle (2,4 ml ; 27 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée 30 minutes puis diluée dans du dichlorométhane, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium demi-saturée et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit final est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluants (30-70 à 50-50; EtOAc-EDP).
Masse ob .n u : 2,5 g (32 %) IH:$NIN (200MHz, dmso-d6) d: 7.06 (t, 1H, 7.6Hz) ; 7.0-6.85 (m, 2H) ;'4.44 (s, 2H) ; 3.61 (brs, 4H) ; 2.79 (brs, 4H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H).
_4_4: Le composé 41A (800 mg ; 4.1 mmol) est dissous dans le DMF (9 ml) en présénce de carbonate de césium (4 g ; 12.5 mmol) et du composé 4M (1.4 g ;
4.5 mmol) à température ambiante. Aprés 7 heures d'agitation, le mélange réactionnel est dilué dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont combinées et extraites une fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de magnésium. Le composé 44 est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4-96 = NH40H-MeOH-CH2C12).
Masce obtenue : 659 mg (37 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. -2~9542`7.
R'O 96102525 . . PCT/FR95/00975 1H-RMN (200MHz, dmso-d6) d: 7.15-6.8 (m, 7H) ; 6.56 (s, fumarate) ; 4.87 (s, 2H) ; 3.62 (brs, 4H) ; 3.06 (brs, 4H) ; 2.83 (brs, 2H) ; 2.75 (brs, 2H) ;
2.59 (brs, 4H) ;
2.30 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.19 (s, 3H).
Analyse élémentaire nour : C25 H34 N4 02 ; 0,5 C4 H4 04 ; 0;5 H2 O
Calculée C=66.23 ; H=7.62 ; N=11.44 Trouvée C=66.36 ; H=7.53 ; N=11.44 j$(KBr): 3500, 1674, 1657, 1498.
DCI (NH3) : 423 (MH+, base) Ef: 0.56 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 90-10-1) EXEMPLE 45 Fumarate de la-2-[4-chloro-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénoxyj-l-[4-(2,3-d iméthylphényl)pipérazin-1-yl]éthanone 0 ~N~
N II O /

ci MA: Le 2-(pipérazin-1-yl)-4-chlorophénol Le dérivé MA est préparé selon la même procédure décrite pour -43A à partir des réactifs suivants : 2-amino-4-chlorophénol (3 g ; 20,9 mmol) ;
l'hydrochlorure de la N-méthylbis(2-chloréthyl)amine (4,2 g ; 22 mmol) ; carbonate de sodium (1,1 g 10,5 mmoI) ; 1-butanol (42 ml).
Masse obtenue : 2,8 g (59 %) IH-$Yj~j. (200MHz, dmso-d6) d: 9,38 (brs, 1H, OH) ; 6,9-6,7(m, 3H)_; 2,95 (brs, 4H) ; 2,43 (brs, 4H) ; 2,20 (s, 3H).
45 : Le dérivé 45. est préparé selon la même procédure décrite pour 44 à
partir des réactifs suivants: MA (982 mg ; 4,3 mmol) ; 44A (1.3 g ; 4.3 mmol) ;
carbonate de césium (1,4 g; 4,3 mmol) ; DMF (15 ml).

~ 219542~, ..._~ .

Masse : 1,04 g (53 %) Ce composë est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fiimarate correspondant.
l11-$pN (200MHz, dmso-d6) d: 7.15-6.8 (m, 6H) ; 6.57 (s, fumarate) ; 4.90 5 (s, 2H) ; 3.59 (brs, 4H) ; 3.09 (brs, 4H) ; 2.9-2.7 (m, 4H) ; 2.64 (brs, 4H) ; 2.33 (s, 3H) ;
2.20 (s, 3H) ; 2.18 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : C25 H33 CI N4 02 ; 1 C4 H4 04 ; 0,25 H2 0 Calculée C=60.31 ; H=6.54 ; N=9.70 Trouvée C=60.-I_6 ; H=6.52 ; N=9.47 10 I$1KBr~ : 3450, 2916,1709, 1662, 1591, 1498, 1473, 1338, 1219.
D CI(LM3) : 457 (MH+, base) $f : 0.42 (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque = 90-10-0.8) E.XENIPLE 46 Difumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(4-aminaphényl)pipérazin-1-yl] éthanone.

CND

HZN NN~O

4~ - -Le composé l.$ (1.40 g, 2.86 nunol) dissous dans le méthanol (30 ml) est agité
pendant 5j à température ambiante sous une pression de 1 atm. d'hydrogène en présence d'une spatule de Pd/C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite, concentré et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane /
méthanol / ammoniaque.
Masse obtenue : 834 mg (Rdt 63 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C27H33N502-2C4H404 -Calculées, C, 60.77 ; H, 5.97 ; N, 10.12 ; Expérimentales, C, 61.07 ; H, 6.28 N,9.94 Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+).
IR (Kbr) : 3427, 2922, 1701, 1637, 1516.
RMN 1 H (DMSO) : 2.41 (s, 3H) ; 2.86-3.18 (M, 12H) ; 3.63 (M, 4H) ; 5.05 (s, 2H) ; 6.50 (d, 8.7Hz, 2H) ; 6.62 (s, 2H) ; 6.73 (d, 8.71-1z, 2H) ; 7.09-7.33 (m, 4H) ; 7.55 (d, 8.0Hz, 1H) ; 7.83 (d, 8.9Hz, 1H).
Point de fusion : 101 C
EXEMPL=E 47 Eumarate de, la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxyj-1-[4-(4-méthylsulfonylaminophényl)pipérazin-1-yl] éthanone.

o CD
\\ S O N

Le composé M (482 mg, 1.05 mmoI) est agité dans la pyridine (10 ml) à
température ambiante et sous atmosphère d'azote en présence de chlorure de mésyle (I35 ml, 1.74 mmol) pendant 4 h. La pyridine est ensuite évaporée. Le brut est dilué
dans le toluène et évaporé deux fois afin d'éliminer complètement la pyridine.
Il est ensuite imprégné sur silice et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5!1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 475 mg (Rdt 84 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C28H35N504S-C4H404 Calculées, C, 58.79 ; H, 6.01 ; N, 10.71 ; Expérimentales, C, 58.39 ; H, 6.16 N, 10.89 Masse (DCI/NH3) : 538 (MH+).
IR (Kbr) : 3418, 3215, 2922, 2828, 1647, 1512.
RMN IH (DMSO) : 2.29 (s, 3H) ; 2.71 (M, 4H) ; 2.87 (s, 3H) ; 3.01-3.21 (M, 8H) ; 3.65 (M, 4H) ; 5.06 (s, 2H) ; 6.60 (s, 2H) ; 6.94-7.32 (m, 8H) ; 7.53 (d, 8.IHz, IH);7.82(d,9.0Hz,IH);9.30(s,1H).
Point de fusion : 144-146 C
EXEMPLE 48 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl] éthanone o N

~ i - N \--/N

4$
Le composé 4â est préparé suivant 1 a procédure décrite pour le composé 13 à
partir des intermédiaires 3-6A (1.07 g, 4.0 mmol), MA (800 mg ; 3.3 mmol), du carbonate de potassium (1.1g, 8.3 nnnol), de l'iodure de potassium (55 mg,0.33 mmol) dans la méthyléthylcétone (80 ml).
Lebrut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5!1) de dichlorométhane/méthanoUammoniaque.
Masse obtenue : 1.038 g (Rdt 67 %) 2195427 . ~

, .

Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fiunarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse élémentaire pour C29H36N402-1.5C4H404 Calculées : C, 65.00 ; H, 6.55 ; N, 8.66 ; Expérimentales : C, 64.67 ; H, 6.57 N, 8.66 - -Masse (DCI/NH3) : 473(MH+), 233, 136.
IR (KBr) : 3424, 2887, 2833, 1716, 1697, 1651.
RMN 1H (DMSO) : 2.18 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.80 (M, 8H) 3.03 (M, 4H) ; 3.69 (M, 4H) ; 5.05 (s, 2H) ; 6.59 (s, 3H) 6.83-7.32 (m, 7H) ;
7.53 (d, 9H7, 1H) ; 7.81 (d, 8Hz, 1H).
Point de fusion : 178 C
EXEMPLE 49 Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(1-naphtyl)pipérazin-1-yl] éthanone CN~
O N
N /~~ ~O
N _ \ \ I
IS

4Q 1 : 2-chloro-l-[4-(1-naphtyl)pipérazin-1-yl]éthanone Le composé 4M est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12A
à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (270 ml, 3.45 mmol) ; 1-(1-naphtyl)pipérazine (610 mg, 2.88 mmol) ; carbonate de calcium (860 mg, 8.64 mmol) méthyléthylcétone (20 ml).
Masse obtenue : 765 mg (Rdt 92 %) ~ +~=~ {~ q-ry , WO 96/02525 fa à ei ~. ~ l+. !__ PCTIFR95/00975 RMN 1H (CDCI3) : 3.12 (M, 4H) ; 3.75 (M, 4H) ; 4.14 (s, 2H) ; 7.04 (m, 1H) ;
7.27-7.63 (m, 4H) ; 7.85 (m, 1H) ; 8.22 (m, 1H).
Le composé 42 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 13 à
partir des intermédiaires 4QA (712 mg, 2.46 nunol), lbà (375 mg ; 1.55 mmol), du carbonate de potassium (536 mg, 3.88 mmol) et de iodure de potassium (25 mg, 0.15 mmol) dans la méthyléthylcétone (20 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 393 mg (Rdt 51 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse élémentaire pour C31H34N402-C4H404-H20 Calculées : C, 66.86 ; H, 6.41 ; N, 8.91 ; Expérimentales : C, 67.13 ; H, 6.30 ;
N,8.85 Masse (DCI/NH3) : 495 (MH+), 255, 243.
IR (KBr) : 3429, 3051, 2953, 2826, 1701, 1637, 1448.
RMN 1H (DMSO) : 2.36 (s, 3H) ; 2.76 (M, 4H) ; 3.10 (M, 8H) ; 3.81 (M, 4H) ;
5.06 (s, 2H) ; 6.57 (s, 2H) ; 7.06-8.19 (m, 13H).
Point de fusion : 118 C
F.X EMP = = 0 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazin-1-yl]éthanone CN~
O N
- ~~
N \--/N
-O O-~4 PCT/FIt95l00975 WO 96/02525 21 9 J4 2 {-2-chloro- 1 -[4-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]éthanone Le composé fQA est préparé suivant la procédure décrite pour le composé nà
à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (150 ml,1.87 mmol) ; 1-(2,3-diméthoxyphényl)pipérazine (?,2.A) (416 mg, 1.87mmol) ; carbonate de potassium 5 (645 mg, 4.67 mmol) ; méthyléthylcétone (20 ml).
Masse obtenue : 540 mg (Rdt 98 %) M : le composé 5QA (540 mg, 1.8 mmol) et le composé 1fiA (360 mg 1.5 mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (20 ml) en présence de carbonate de césium (1.4 g, 4.5 mmol) 10 pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
15 Masse obtenue : 379 mg (Rdt 50 %) Analyse élémentaire pour C29H36N404-0.22H20 Calculées : C, 68.49; H, 7.22 ; N, 11.02 ; Expérimentales : C,b8.25 ; H, 7.17 ;
N, 10.84 Masse (DCI/NH3) : 505 (MH+), 265:
20 IR (KBr) : 3431, 2957,2828, 2791, 1680, 1595.
RMN IH (CDC13) : 2.44 (s, 3H) ; 2.77 (M, 4H) ; 3.13 (M, 8H) ; 3.82 (M,lOH) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.49 (d, 8.2Hz, IH) ; 6.63 (d, 8.1Hz, 1H) ; 6.92 -7.33 (m, 4H) ;
7.49 (d, 8.0Hz, 1H) ; 7.57 (d, 2.4Hz, 1H) ; 7.74 (d, 8.9Hz, IH).
Point de fusion : 181 C -25 EXEMPLE 51 . Fumarate de la 2-j8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(benzodioxan-5-yl)pipérazin-1-yl]éthanone (~G.J
~ ~ 4.2 sy i PCTlFR95/00975 WO 96/02525 ~7 `..

O N
,~\~O
N N
O O
~f ,- - - -;- `
M

51A : 2-chloro-l-[4-(benzodioxan-5-yl)pipérazin-1-yl]éthanone Le composé 51A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12A
à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (127 ml, 1.6 mmol) ; I-(benzodioxan-5-yl)pipéra2ine (321 mg, 1.46 mmol) ; carbonate de potassium (504 mg, 3.6,5 mmol) ; méthyléthylcétone (15 ml).
Masse obtenue : 368 mg (Rdt 85 %) Le composé 51 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 51à
partir des intermédiaires 51A (368 mg, 1.24 mmol), 1fiA (300 mg ; 1.24 mmol), du carbonate de césium (978 mg, 3.0 mmol) dans le diméthylformamide (20 mI).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanoUammoniaque.
Masse obtenue : 385 mg (Rdt 62 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse élémentaire pour C29H34N404-1.4C4H404-0.25H20 -- --Calculées : C, 62.06 ; H, 6_04 ; N, 8.37 ; Expérimentales : C, 61.89 ; H, 6.04 N, 838 Masse (DCI/NH3) : 503 (MH+), 263.
IR (KBr) : 3431, 1697, 1653.

~

RMN 1H (DMSO) : 2.33 (s, 3H) ; 2.72 (M, 4H) ; 3.00 (M, 8H) ; 3.60 (M, 4H) ;
4.24 (M, 4H) ; 5.01 (s, 2H) ; 6.42-6.74 (m, 5.8H) ; 7.04-7.29 (m, 4H) ; 7.51 (d, 8.1Hz,.
1H) ; 7.79 (d, 9.OHz,.1H).
Point de fusion 206-207 C
EXEMPLE 52 .Fumarate _de la 2-18-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxyj-1-[4-(2,4,6-triméthylphényl] pipérazin-1-yl)éthanone CND
O N
N --, N ,~,O

fu 5ZA.: 2-çhloro-l-[4-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazin-1-yl]éthanone Le composé 52A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 17.9 à partir des réactifs suivants : chlorure de chloroacétyle (480 ml, 6.05 mmol) ; 1-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine (3lA) (1.122 g, 5.5 mmol) ; carbonate de calcium (1.65 g, 16.5 mmol) ; méthyléthylcétone (25 ml) et diméthylformamide (10 ml), pour solubiliser la 1-(2,4,6-triméthylphényl)pipérazine).
Masse obtenue 1.49 g (Rdt 96 %) Le composé 51 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 51à
partir des intermédiaires 5M (559 mg, 1.99 mmol), 1¾A (335 mg ; 1.38 mmôl), du carbonate de césium (1.13 g, 3.46 mmol) dans le diméthylformamide (15 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue 234 mg (Rdt 35 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.

~ 2195427 Analyse élémentaire pour C3pH-8N402-C4H404-0.85H20 Calculées : C, 66.08 ; H, 7.13 ; N, 9.07 ; Expérimentales : C, 65.95 ; H, 7.03 N,9.09 Masse (DCI/NH3) : 487 (MH+), 290, 247, 136.
~ IR(KBr) : 3433, 2918, 1701, 1637, 1448, 1211.
RMN 1H (DMSO) : 2.16 (s, 3H) ; 2.19 (s, 6H) ; 2.40 (s, 3H); 2.75 (M, 4H) ;
3.03 (M, 8H) ; 3.57 (M, 4H) ; 5.04 (s, 2H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.78 (s, 2H) ;
7.07-7.34 (m, 4H) ; 7.54 (d, 8.0Hz, 1 H) ; 8.04 (d, 9.0Hz, 1 H).
Point de fixsion : 106 C
EXEMPLE 53 - Funmarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-3-ylozyj-1-(4-o-tolylp ip érazin-1-yl)éthanone ~
CN~
N
/ /

1-~ ~ ~p ~ ~ I

~
5M: 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalén-3-ol Le composé $,îA est préparé suivant la même procédure que jm à partir des réactifs suivants : 8-aminonaphtalèn-3-ol (10 g, 62.8 mmol), chlorohydrate de la 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthananine (11.8 g, 62.8 mmol), carbonate de sodium (3.32 g, 31.4 mmol), butan- l -ol (200 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (98r2.'1) à (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 5.63 g (Rdt 37 %) t f i.

WU 96/02525 219 54(2 i PCT/FR95/00975 RMN 1H (DMSO) : 2.25 (s, 3H) ; 2.55 (M, 4H) ; 2.97 (M, 4H) ; 6.84 (dd, 1.2Hz et 7.1 Hz, 1H) ; 7.07 (m, 2H) ; 7.30 (rn, 2H) ; 7.94 (d, 9.9Hz, IH) ;
9.68 (s, IH).
.U : Le composé 53 est préparé suivant la procédure décrite pour la préparation du composé 12 à partir des intermédiaires 5M (617 mg, 2.55 mmol), Ilà (773 mg 3.06 mmol), du carbonate de potassium (880 mg, 6.38 mmol) et d'iodure de potassium (60 mg, 0.37 mmol) dans la méthyléthylcétone (80 ml).
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/91) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 967 mg (Rdt 83 %) Analyse élémentaire pour C28H34N402-C4H404 Calculées : C, 66.88 ; H, 6.66 ; N, 9.75 ; Expériméntales : C, 66.18 ; H, 6.78 N,9.52 Masse (DCI/NH3) : 459(MH+), 219, 177.
IR (KBr) : 3431, 2920, 2824, 1707, 1655.
RMN 1H (DMSO) : 2.29 (s, 3H) ; 2.43 (s, 3H) ; 2.82 (M, 8H) ; 3.07 (M, 4H) ;
3.66 (M, 4H) ; 4.99 (s, 2H) ; 6.60 (s, 2H) ; 7.00-7.51 (m, 9H) ; 8.04 (d, 9.2Hz, 1H).
Point de fusion : 124 C
EXE1iPLE 54 Fumarate du N-[2-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylJ-4-(2,3-dim éthylph ényl)pipérazin-1-vlamide -N - - NH / - ~ - - _- , ~i -o \ -~

N
\
5-4 : 2-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline 2; Le composé 5-4A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé uc à partir des réactifs suivants : 2-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)1-nitrobenzène WO 96/02525 2195427 PCTlF'R95/00975 (3.5 g) ; hydrazine hydrate (4 ml); éthanol (50 ml); nickel de Raney (une spatule). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque).
Masse obtenue : 2.6 g (Rdt 67 %) 5 RMN IH (CDC13) : 2.34 (s, 3H) ; 2.58 (M, 4H) ; 3.12 (M, 4H) ; 3.80 (se, 2H) ;
3.84 (s, 3H) ; 6.33 (dd, 1.4 et 8.0Hz, IH) ; 6.42 (dd, 1.4 et 8.0Hz, IH) ;
6.82 (t, 8.0Hz, 1H).
Le composé S est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 2.3 à
partir des réactifs suivants : triphosgène (282 mg, 0.95 mmol) ; 2-méthoxy-3-(4-10 méthylpipérazin-1-yl)aniline (326 mg, 1.47 mmol) ; triéthylamine (2 x 206 l, 2.99 mmol) ; 1-(2,3-diméthylphényl)pipérazine (304 mg, 1.6 mmol) ;
dichlorométhane (25ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
15 Masse obtenue : 396 mg (Rdt 63 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H35N502-C4H404 Calculées, C, 62.91 ; H, 7.10 ; N, 12.65 ; Expérimentales C, 62.12 ; H, 7.09 20 N, 12.49 IR (Kl3r) : 3439, 2822, 1677, 1603, 1529, 1477.
RMN 1H (DMSO) : 2.21 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 2.63 (M, 4H) 2.82 (M, 4H) ; 3.05 (M, 4H) ; 3.60 (M, 4H) ; 3.80 (s, 3H) ; 6.60 (s, 2H) ;
6.65 (dd, 1.2 et 8.0Hz, 1H) ; 6.89-7.10 (m, 4H) ; 7.38 (dd, 1.2 et 8.1Hz, IH) ; 8.10 (s, IH).
25 Point de fusion : 194 C
', -~

RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HTIDa et 5HTIDR ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 4Q, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. $Q, 3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-KI en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTlp, humain a été
obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 2a 14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1Da> 5HT1DR et 5HTI,ç humains a été réalisée selon la méthode décrite par P.
Pauwels et C. Palmier (Neuropharrnacology, 31, 67, 1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT
(concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HT1Da et 5HT1Dp et [3H]-80H-DPAT
(concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTIA] et 0.05 ml de la molécule à
tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 M (concentration finale) de sérétonine (SHT1Da et 5HT1DR) ou 1 gM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A)=
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTIDR humain a été réalisée dans les cellules CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTIB (P. Pauwéls et C. Palmier, Neuropharmacology, 31, 67, 1994).

RESULTATS OBTENUS

Exemple 5HT1Da 5HT1D(3 5HTl,e, 5HTID(3 Ki* Ki* Ki* EC**50 (nM) (nM) (nM) (nM) 1 48 2.3 396 >1000 2 68 2 509 >1000 3 230 8_4 1000 >1000 42 1.2 557 >1000 6 114 5 457 >1000 7 140 8.2 786 >1000 8 120 11.2 714 >1000 12 420 28 3000 >1000 16 0.68 0.28 50 >1000 19 2.8 0.5 16 >1000 * Affinité pour les récepteurs concernés 5 Activité agoniste intrinsèque (inhibition de la formation d'AMP cyclique induite par la forskoline dans les cellules CHO-KI) Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D
comme le démontrent les exemples cités ci-dessus. De nombreux composés faisant partie de la présente invention présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HT1D a et (3 humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HT1A, 5HT1C, SHT2, al, a2 et D2.
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et'd'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamido-tryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye.

~
WO 96102525 21 9C 4 2 ry PCTIFR95/00975 Un autre aspect particulièrement intéressant de la présente invention comprend la découverte d'antagonistes sélectifs pour le récepteur 5HTIDR. humain. En éffet, comme l'indiquent les résultats pharmacologiques décrits ci-dessus, de nombreux composés nouveaux répondant à la formule générale (I) ont une affmité
nettement supérieure pour le récepteur SHTIDP vis-à-vis des autres récepteurs y compris le récepteur 5HT1Da= La plupart des composés ayant cette originalité qui les distingue de tous les dérivés de l'art antérieur sont plus précisément définis par une sous-classe particulièrement appréciée des produits de formule (1) et qui a été définie comme répondant à la formule (la).
Les composés ayant une action antagoniste sélective au niveau des récepteurs "5HT1-liké" et/ou 5HTID tels que ceux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effet bénéfique sur des patients souffrant de désordres au niveau du système ner-veux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à
un excipient approprié. Ces conipôsitions peuvént revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.
Dans ces compositions, le princïpe àctif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de prëférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.
Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui petivent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter. Les exeinples suivants illustrent des compositions'selon l'invention .
Dans les exemples de compositions ci-dessous, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention :

ComDrimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant 5 actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé
composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 10 stéarate de magnésium ~M
100,0 On paàse le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 15 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé
composant actif 10,0 20 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium m Poids à la compression 100,0 -25 On fait pâsser le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 um et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés conune pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les

30 comprimés une pellicule de revétement au moyen de matières filmogènes appropriées, ~ 2195427 WO 96/02525 PCTlFR95/00975 par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniqués classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

~
mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer Ie composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
~it4R -mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s.
préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

2195427':?':' ~ypnositoires _ _ _ Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une süspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par i'ection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

rto u h a nour irihalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,6 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à
l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

WO 96/02525 2la5427 PCTIFR95/00975 Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichIorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichiorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à
l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à
une température de 10-15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à
haut effet de cisaillement le médicament micronisë. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, ou un pyridyle, ou un résidu aromatique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les résidus alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, 2,2,2 trifluoroéthyle, phényle, benzyle, cycloalkyle, hydroxyl (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR'2), carbamate (OCONHR2), carbonate (OCO2R'2), carbonyles (COR2, COOR'2, CONHR2), halogènes (fluor, chlore, brome ou iode), amine (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2, NHCO2R'2, NHCONR2R3), aminosulfonyles (NHSO2R'2, N(SO2R'2)2, NHSO2OR'2, NHSO2NR2R3), sulfonyles (SO2R'2, SO2NR2R3) et les hétérocycles pouvant éventuellement être diversement substitués tels qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés, X représente O, NH, CH2O ou CH2NH, Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique, leurs isomères géométriques et optiques ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique.

2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Ar2 représente un phényle pouvant être diversement substitué, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ia) R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), R4 étant défini dans la revendication 1.

3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Ar2 représente un naphtyle, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (Ib)

4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 représente un méthyle

5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 représente un hydrogène.

6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un phényle substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un méthyle, un méthoxy, une amine, un nitro, une sulfonamide, une nitrile, une cétone, un halogène (Cl, Br ou F).

7. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un radical pyridyle.

8. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un naphtyle.

9. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un phényle dont deux substituants sur des carbones voisins forment avec le phényle auquel ils sont attachés un cycle à 5 ou 6 éléments, pouvant comprendre 1 ou 2 hétéroatomes (oxygène, azote ou soufre).

Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X
représente un atome d'oxygène

11. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X
représente NH.

12 Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X
représente -CH2-O.

13 Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X
représente -CH2-NH.

14 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R5 représente OCH3 ou Cl.

Composés selon l'une des revendications 1 à 14 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates ou des succinates

16 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Ar1, Ar2 et R1 sont définis comme précédemment et X
représente CH2O ou CH2NH, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II) dans laquelle Ar1 est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène, un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryle pipérazine de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 est défini comme précédemment, R1 est défini comme dans la formule (I) ou en représente un précurseur.

17. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Ar1, Ar2, et R1 sont définis comme précédemment et X
représente O ou NH, caractérisés en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III) défini comme dans la revendication 16 et une aryle pipérazine de formule (IV) dans laquelle Ar1 est définie comme précédemment avec un électrophile de formule (XII) dans laquelle X1 et X2 représente un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCl3) un succiminyle, un phtalyle ou imidazoyle.

18. Procédé de préparation des produits de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Ar1, X, Ar2 sont définis comme précédemment et R1 représente un hydrogène, caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule (I) dans lequel R1 représente un t-butoxycarbonyle

19. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la transformation d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I)

20. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, en particulier pour le traitement tant curatif que préventif de la douleur, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrenie, de l'agressivité et/ou de l'alcoolisme, de la boulimie et de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, et du cancer.

21. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement tant curatif que préventif de la douleur, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrenie, de l'agressivité et/ou de l'alcoolisme, de la boulimie et de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, et du cancer.

22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, en tant que médicament, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable