JP2001517670A - プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のモジュール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）又は式（２）： 【化１】 の新規化合物及びその組成物、それらの使用の方法、並びにそれらの製造の方法を供する。ここで、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗ，Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は明細書により詳しく定義される。本化合物は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース許容性障害、インスリン抵抗性、肥満症、及びいくつかの他の病気に役立つ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用の方法、及びそれらの製造
の方法を供する。ここで、これらの式１及び式２の化合物は、ＰＴＰ１Ｂ，ＣＤ
４５，ＰＴＰ１Ｃ，ＰＴＰα，ＬＡＲ及びＨｅＰＴＰ等のようなタンパク質チロ
シンホスファターゼ（Protein Tyrosine Phosphatases ）（ＰＴＰａｓｅｓ）の
医薬として有用なインヒビターである。

【０００２】

【化１１】

【０００３】 （式中、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は以下に定義される） ＰＴＰａｓｅは、代謝、成長、増殖及び分化に関する基本的な細胞のシグナル
伝達機構の細胞内調節及び制御において主な役割を果たす（Flint ら、The EMBO
.J. 12: 1937〜46 (1993); Fischerら、Science 253: 401〜6 (1991)）、チロシ
ンホスファターゼの過剰発現又は活性の変化は種々の病気の症状及び進行にも寄
与し得る（Wienerら、J.Natl. cancer Inst. 86: 372〜8 (1994); Hunter及びCo
oper, Ann.Rev.Biochem, 54: 897〜930 (1985)）。更に、これらのＰＴＰａｓｅ
の阻害がＩ型及びII型糖尿病、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨粗しょう症
及び種々の型の癌のような特定の型の病気を治療するのに役立ち得ることを示唆
する証拠が増加している。

【０００４】 発明の背景 タンパク質リン酸化は、細胞機能の種々の段階の間にシグナルを変換するため
に細胞により利用される重要なメカニズムとして現在、十分に認識されている（
Fischer ら、Science 253: 401〜6 (1991); Flint ら、The EMBO J. 12: 1937〜
46 (1993) ）。少くとも２の主なクラスのホスファターゼ：（１）セリン又はト
レオニン成分上にリン酸基を含むタンパク質（又はペプチド）を脱リン酸化する
もの（Ｓｅｒ／Ｔｈｒホスファターゼと呼ばれる）及び（２）アミノ酸チロシン
からリン酸基を除去するもの（タンパク質（プロテイン）チロシンホスファター
ゼ又はＰＴＰａｓｅと呼ぶ）がある。

【０００５】 ＰＴＰａｓｅは２つのグループ：ａ）細胞内又は非トランスメンブランＰＴＰ
ａｓｅ及びｂ）レセプター型又はトランスメンブランＰＴＰａｓｅに分類するこ
とができる酵素のファミリーである。 細胞内ＰＴＰａｓｅ：最も知られている細胞内型ＰＴＰａｓｅは２２０〜２４
０アミノ酸残基からなる単一の保存された触媒ホスファターゼドメインを含む。
ＰＴＰａｓｅ以外の領域は細胞内ＰＴＰａｓｅを亜細胞的に局在化する重要な役
割を果たすと思われている（Mauro, L.J. 及びDixon, J.E.TIBS 19: 151 〜155
(1994)）。精製され、キャラクタライズされた最初の細胞内ＰＴＰａｓｅは、ヒ
ト胎盤から単離されたＰＴＰ１Ｂであった（Tonkら、J.Biol.Chem. 263: 6722〜
6730 (1988) ）。すぐ後に、ＰＴＰ１Ｂがクローン化された（Charbonneau ら、
Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86: 5252-5256 (1989); Chernoffら、Proc.Natl.Acad
.Sci. USA 87: 2735-2789 (1989)）。細胞内ＰＴＰａｓｅの他の例には、（１）
Ｔ−ｃｅｌｌ ＰＴＰａｓｅ（Coolら. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86: 5257-526
1 (1989)）、（２）ラット脳ＰＴＰａｓｅ（Guanら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA
87: 1501-1502 (1990)）、（３）ニューロンホスファターゼＳＴＥＰ（Lombroso
ら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 88: 7242-7246 (1991)）、（４）エズリンドメイ
ン含有ＰＴＰａｓｅｓ：ＰＴＰＭＥＧ１（Guら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 88:
5867-57871 (1991) ）、ＰＴＰＨ１（Yang及びTonks, Proc.Natl.Acad.Sci. USA
88: 5949-5953 (1991) ）、ＰＴＰＤ１及びＰＴＰＤ２（Mollerら、Proc.Natl.
Acad.Sci. USA 91: 7477-7481 (1994)）、ＦＡＰ−１／ＢＡＳ（Satoら、Scienc
e 268: 411-415 (1995); Banville ら、J.Biol.Chem. 269: 22320-22327 (1994)
; Maekawa ら、FEBS Letters 337: 200-206 (1994)）、並びにＳＨ２ドメイン含
有ＰＴＰａｓｅｓ：ＰＴＰ１Ｃ／ＳＨ−ＰＴＰ１／ＳＨＰ−１（Plutzky ら、Pr
oc.Natl.Acad.Sci. USA 89: 1123-1127 (1992); Shenら、Nature Lond. 352: 73
6-739 (1991)）及びＰＴＰ１Ｄ／Ｓｙｐ／ＳＨ−ＰＴＰ２／ＳＨＰ−２（Vogel
ら、Science 259: 1611-1614 (1993); Feng ら、Science 259: 1607-1611 (1993
); Basteinら、Biochem.Biophys.Res.Comm. 196: 124-133 (1993) ）がある。

【０００６】 低分子量ホスホチロシン−プロテインホスファターゼ（ＬＭＷ−ＰＴＰａｓｅ
）は、上述の細胞内ＰＴＰａｓｅと極めて小さな同一性しか示さない。しかしな
がら、この酵素は、次の特徴：（ｉ）それがＰＴＰａｓｅ活性部位モチーフ：Cy
s-Xxx-Xxx-Xxx-Xxx-Xxx-Arg を有すること（Cirri ら、Eur.J.Biochem. 214: 64
7 〜657 (1993)）；（ii）このＣｙｓ残基は‘古典的な’ＰＴＰａｓｅに似た触
媒反応状態の間にホスホ中間体を形成すること（Cirri ら、前掲；Chiarugiら、
FEBS Lett. 310: 9 〜12 (1992) ）；（iii ）その分子の全体のホールディング
がＰＴＰ１Ｂ及びエルシニア（Yersinia）ＰＴＰのそれと驚くべき程度の類似性
を示すこと（Suら、Nature 370: 575 〜578 (1994)）によりＰＴＰａｓｅファミ
リーに属する。

【０００７】 レセプター型ＰＴＰａｓｅは、ａ）リガンド結合細胞外ドメインと予想される
もの、ｂ）トランスメンブランセグメント、及びｃ）細胞内触媒領域からなる。
レセプター型ＰＴＰａｓｅのリガンド結合細胞外ドメインと予想されるものの構
造及び大きさは極めて多様である。対照的に、レセプター型ＰＴＰａｓｅの細胞
内触媒領域は互いに及び細胞内ＰＴＰａｓｅで極めて相同的である。多くのレセ
プター型ＰＴＰａｓｅは２つのタンデムに重複した触媒ＰＴＰａｓｅドメインを
有する。

【０００８】 同定された最初のレセプター型ＰＴＰａｓｅは、ＰＴＰ１Ｂ（Charbonneau ら
、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86: 5252〜5256 (1989) ）との相同性に基づいてこ
の酵素のクラスに属すると認められた（１）ＣＤ４５／ＬＣＡ（Ralph, S.J. EM
BO J. 6: 1251 〜1257 (1987) ）及び（２）ＬＡＲ（Streuli ら、J.Exp.Med. 1
68: 1523〜1530 (1988) ）であった。ＣＤ４５は高分子量グリコプロテインのフ
ァミリーであり、最も豊富な白血球表面グリコプロテインの１つであり、造血系
の細胞に基づいて排他的に発現されるようである（Trowbridge及びThomas, Ann.
Rev.Immunol. 12: 85 〜116 (1994)）。

【０００９】 ＰＴＰａｓｅファミリーのメンバーとしてのＣＤ４５及びＬＡＲの同定の後、
いくつかの異なるメンバーのレセプター型ＰＴＰａｓｅグループが同定及びクロ
ーニングされた。これにより、５の異なるＰＴＰａｓｅ（３）ＰＴＰａ，（４）
ＰＴＰｂ，（５）ＰＴＰｄ，（６）ＰＴＰｅ、及び（７）ＰＴＰｚが１つの先の
研究において同定された（Krueger ら、EMBO J. 9: 3241 〜3252 (1990) ）。レ
セプター型ＰＴＰａｓｅの他の例には、（８）ＰＴＰｚ（Krueger 及びSaito, P
roc.Natl.Acad.Sci. USA 89: 7417 〜7421 (1992) と同様、細胞外領域内にカル
ボニックアンヒドラーゼ様ドメインを含むＰＴＰｇ（Barneaら、Mol.Cell.Biol.
13: 1497 〜1506 (1995) ）、（９）ＰＴＰμ（Gebbink ら、FEBS Letters 290
: 123 〜130 (1991)）、（１０）ＰＴＰｋ（Jiang ら、Mol.Cell.Biol. 13: 294
2 〜2951 (1993) ）がある。構造的な差に基づいて、レセプター型ＰＴＰａｓｅ
はサブタイプ（Fischer ら、Science 253: 401-406 (1991) ）：（Ｉ）ＣＤ４５
；（II）ＬＡＲ，ＰＴＰｄ、（１１）ＰＴＰｓ；（III ）ＰＴＰｂ、（１２）Ｓ
ＡＰ−１（Matozakiら、J.Biol.Chem. 269: 2075-2081 (1994)）、（１３）ＰＴ
Ｐ−Ｕ２／ＧＬＥＰＰ１（Seimiya ら、Oncogene 10: 1731-1738 (1995); Thoma
s ら、J.Biol.Chem. 269: 19953-19962 (1994)）、及び（１４）ＤＥＰ−１；（
IV）ＰＴＰａ， ＰＴＰｅに分類することができる。IV型を除く全てのレセプタ
ー型ＰＴＰａｓｅは２つのＰＴＰａｓｅドメインを含む。新しいＰＴＰａｓｅが
継え間なく同定され、ヒトゲノム内で５００を超える異なる種、即ちプロテイン
チロシンキナーゼスーパーファミリーの予想される大きさに近い程度まで、見い
出されるであろうと予想されている（Hanks 及びHunter, FASEB J. 9: 576 〜59
6 (1995)）。

【００１０】 ＰＴＰａｓｅはプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）の生物学的代替物で
ある。それゆえ、ＰＴＰａｓｅの１つの重要な機能は、ＰＴＫの活性を調節、下
降制御することである。しかしながら、ＰＴＰａｓｅの機能のより複雑な像が現
在、現れている、いくつかの研究はいくつかのＰＴＰａｓｅは細胞シグナル伝達
の陽性メディエーターとして実際に機能し得ることを示した。例として、ＳＨ２
ドメイン含有ＰＴＰ−１Ｄは、インスリン刺激性Ｒａｓ活性化において（Noguch
i ら、Mol.Cell.Biol. 14: 6674 〜6682 (1994) ）及び成長因子誘導化分裂促進
シグナル伝達（Xiaoら、J.Biol.Chem. 265: 21244 〜21248 (1994)）において正
のメディエーターとして機能するようであり、それに相同なＰＴＰ１Ｃは成長因
子刺激化増殖の負のレギュレーターとして機能するようである（Bignon及びSimi
novitch, Clin.Immunol.Immunopathol. 73: 168 〜179 (1994)）。正のレギュレ
ーターとしてのＰＴＰａｓｅの他の例は、チロシンキナーゼのＳｒｃ−ファミリ
ーの活性化を規定するようデザインされた研究により供されている。特に、いく
つかの系列の証拠は、ＣＤ４５は、おそらくＦｙｍ及びＬｃｋのＣ末端チロシン
の脱リン酸化を介して造血細胞の活性化を正に制御していることを示す（Chanら
、Annu.Rev.Immunol. 12: 555 〜592 (1994)）。

【００１１】 二重特異性（Dual specificity）プロテインチロシンホスファターゼ（ｄｓＰ
ＴＰａｓｅ）は、ホスホルチロシンから及びホスホル−セリン／チロシンからホ
スフェートを加水分解することができるＰＴＰａｓｅファミリー内のサブクラス
を規定する。ｄｓＰＴＰａｓｅは、ＰＴＰａｓｅの特徴配列：His-Cys-Xxx-Xxx-
Gly-Xxx-Xxx-Arg を含む。少くとも３のｄｓＰＴＰａｓｅが細胞外シグナル制御
されたキナーゼ（ＥＲＫ）／マイトジエン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ
）：ＭＡＰＫホスファターゼ（CL100, 3CH134 ）（Charles ら、Proc.Natl.Acad
.Sci. USA 90: 5292-5296 (1993)）；ＰＡＣ−１（Wardら、Nature 367: 651-65
4 (1994)）；ｒＶＨ６（Moureyら、J.Biol.Chem. 271: 3795-3802 (1996)）を脱
リン酸化及び不活性化を行うことが示されている。ｄｓＰＴＰａｓｅの転写は異
なる刺激、例えば酸化的ストレス又はヒート・ショックにより誘導される（Ishi
bashi ら、J.Biol.Chem. 269: 29897-29902 (1994); Keyse 及びEmsile, Nature
359: 644-647 (1992)）。更に、それらは、細胞周期の調節に関連し得る：ｃｄ
ｃ２５（Millar及びRusse 11, Cell 68: 407〜410 (1992)；ＫＡＰ（Hannonら、
Proc.Natl.Acad.Sci. USA 91: 1731〜1735 (1994) ）。興味あることに、二重特
異性ホスファターゼｃｄｃ２５によるｃｄｃ２のチロシン脱リン酸化はイースト
において有糸分裂のために必要とされる（Walton及びDixon, Annu, Rev.Biochem
. 62: 101 〜120 (1993)に報告）。

【００１２】 ＰＴＰａｓｅはもとは、種々の人工的基質を用いて細胞及び組織ライゼートか
ら同定され精製され、それゆえそれらの脱リン酸化の天然の機能は十分に知られ
ていない。チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は通常、細胞増殖、細胞形
質転換及び細胞分化に関連するので、ＰＴＰａｓｅもこれらの出来事に関連して
いると仮定した。この関係は、現在、多くのＰＴＰａｓｅの場合に証明されてい
る。現在、構造が解明されているホスファターゼであるＰＴＰ１Ｂ（Barford ら
、Science 263: 1397 〜1404 (1994) は、インスリン誘導化卵母細胞成熟に関連
することが示されており（Flint ら、The EMBO J. 12: 1937〜46 (1993) ）、現
在、この酵素の過剰発現が、ｐ１８５^c-erbB2 関連の乳及び卵巣癌に関係し得る
ことが示唆されている（Wienerら、J.Natl.Cancer Inst. 86: 372 〜8 (1994);
Weinerら、Am.J.Obstet.Gynecol. 170: 1177〜883 (1994)）。インスリン誘導化
卵母細胞成熟メカニズムはＳ６キナーゼの活性化をブロックするＰＴＰ１Ｂの能
力と相関している。癌との関連では、ＰＴＰ１Ｂの過剰発現が卵巣及び乳癌にお
けるｐ１８５^c-erbB2 のレベルの増加と統計的に相関していることを示唆する証
拠が現在ある。病気の原因及び進行におけるＰＴＰ１Ｂの役割はまだ解明されて
いない。それゆえ、ＰＴＰ１Ｂのインヒビターは癌におけるＰＴＰ１Ｂの役割を
明らかにする助けとなり得、特定の場合、特定の型の癌についての治療を供する
。

【００１３】 いくつかの他の新しく議論されるホスファターゼの活性は、現在、研究中であ
る。これらのうちの２つ：ＰＴＰ１Ｃ及びＳｙｐ／ＰＴＰ１Ｄ／ＳＨＰＴＰ２／
ＰＴＰ２Ｃは現在、血小板由来成長因子及び表皮成長因子誘導化応答の活性化と
関係している（Liら、Mole.Cell.Biol. 14: 509 〜17 (1994) ）。両方の成長因
子は正常細胞のプロセッシング並びに癌及びアテローム性動脈硬化症のような病
気に関係しているので、これらのホスファターゼのインヒビターも治療効能を示
すであろうという仮説が立てられる。従って、種々のＰＴＰａｓｅに対する阻害
活性を示す本発明の化合物は、先の病気の治療及び管理において必要性が示され
る。

【００１４】 ＰＴＰａｓｅ：インスリンレセプターシグナル伝達経路／糖尿病 インスリンは種々の代謝過程の重要なレギュレーターであり、血中グルコース
の制御において重要な役割を果たす。その合成又はシグナル伝達に関する欠損は
真性糖尿病を導く。インスリンのそのレセプターへの結合はｂ−サブユニットの
細胞内部分内のいくつかのチロシン残基の迅速な（自己）リン酸化を引きおこす
。これらの密接に位置したチロシン残基（チロシン−１１５０ドメイン）は、イ
ンスリンレセプター基質−１（ＩＲＳ−１）を含む他の細胞基質のチロシンリン
酸化により更に下流にシグナルを伝達するインスリンレセプターチロシンキナー
ゼ（ＩＲＴＫ）の十分な活性を得るために全てリン酸化されなければならない（
Wildenら、J.Biol.Chem. 267: 16660-16668 (1992); Myers 及びWhite, Diabete
s 42: 643-650 (1993); Lee 及びPilch, Am.J.Physiol. 266: C319-C334 (1994)
; White ら、J.Biol.Chem. 263: 2969-2980 (1988)）。チロシントリプレットの
機能のための構造的基礎は、ＩＲＴＫの近年のＸ線結晶学の研究により供され、
これは、チロシン−１１５０から非リン酸化状態において自己阻害することを示
した（Hubbard ら、Nature 372: 746 〜754 (1994)）。

【００１５】 いくつかの研究は、自己リン酸化ＩＲＴＫの活性は、試験管内脱リン酸化によ
り逆転し得ることを明らかに示す（Goldstein, Receptor 3; 1〜15 (1993); Moo
ney 及びAnderson, J.Biol.Chem. 264: 6850〜6857 (1989) ）。ここでそのトリ
リン酸化チロシン−１１５０ドメインは、ジ−及びモノリン酸化型と比べてプロ
テイン−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のための最もセンシティブな
標的である（Kingら、Biochem.J. 275: 413 〜418 (1991)）。それゆえ、ＩＲＴ
Ｋ活性のコントロールスイッチとしてこのチロシントリプレットが機能すると推
測される傾向がある。実際、ＩＲＴＫは生体内でＰＴＰ媒介性脱リン酸化により
厳密に制御されるようである（Khunら、J.Biol.Chem. 264: 12931 〜12940 (198
9); Faure ら、J.Biol.Chem. 267: 11215 〜11221 (1992); Rothenbergら、J.Bi
ol.Chem. 266: 8302〜8311 (1991) ）。ＰＴＰａｓｅのインスリンシグナル伝達
経路への最初のカップリングは、インスリンがラット肝癌細胞において（Meyero
vitch ら、Biochemistry 31: 10338〜10344 (1992)）及びアロキサン糖尿病ラッ
トにおいて（Boylanら、J.Clin.Invest. 90: 174〜179 (1992)）ＰＴＰａｓｅ活
性を異なって制御するという発見によって更に証明される。

【００１６】 ＩＲＴＫ制御に関連するＰＴＰａｓｅの同定について知られているのは比較的
少い。しかしながら、インスリンレセプターに対する活性を伴うＰＴＰａｓｅの
存在は、上述の通り証明することができる。更に、強力なＰＴＰａｓｅインヒビ
ターパーバナデート（ｐｅｒｖａｎａｄａｔｅ）を全細胞に加えた場合、ほとん
ど全てのインスリン応答が脂肪細胞において（Fantusら、Biochemistry 28: 886
4 〜8871 (1989); Eriksson ら、Diabetologia 39: 235〜242 (1995)）及び骨格
筋において（Leightonら、Biochem.J. 276: 289 〜292 (1991)）において観察す
ることができる。更に、現在の研究は、ペルオキソバナジウム化合物の新しいク
ラスが生体内で潜在的な低血糖化合物として機能することを示す（Posnerら、前
掲）。これらの化合物のうち２つはＥＧＦ−レセプターでなくインスリンレセプ
ターの脱リン酸化のより潜在的なインヒビターであることが証明された。

【００１７】 現在、偏在的に発現されるＳＨ２ドメイン含有ＰＴＰａｓｅであるＰＴＰ１Ｄ
（Vogel ら、1993、前掲）はＩＲＳ−１と会合してそれを脱リン酸化するが、見
掛け上はＩＲ自体ではないことが見い出されている（Kuhne'ら、J.Biol.Chem. 2
68: 11479 〜11481 (1993); (Kuhne' ら、J.Biol.Chem. 269: 15833 〜15837 (1
994)）。

【００１８】 以前の研究は、ＩＲＴＫ制御の原因であるＰＴＰａｓｅがメンブランに関係し
た（Faure ら、J.Biol.Chem 267: 11215〜11221 (1992)）グリコシル化分子（Ha
ering ら、Biochemistry 23: 3298 〜3306 (1984); Sale, Adv.Prot.Phosphatas
es 6: 159 〜186 (1991)）のクラスに属することを示唆する。Hashimoto らは、
ＬＡＲが完全な細胞内でインスリンレセプターの生理的制御において役割を果た
し得ることを提唱している（Hashimoto ら、J.Biol.Chem. 267: 13811 〜13814
(1992)）。それらの結論は、組換えＰＴＰ１Ｂ並びにＬＡＲ及びＰＴＰａの細胞
質ドメインを用いて精製されたＩＲの脱リン酸化／不活性化の比率を比較するこ
とにより達成された。アンチセンス阻害は、ここで、ラット肝癌細胞系において
インスリンシグナル伝達へのＬＡＲの効果を研究するために用いた。約６０％だ
けのＬＡＲタンパク質レベルの抑制は、インスリン誘導性自己リン酸化における
約１５０％の増加と平行した。しかしながら、ＩＲＴＫ活性の適度な３５％の増
加のみが観察されたが、インスリン依存性ホスファチジルイノシトール３−キナ
ーゼ（ＰＩ ３−キナーゼ）活性は３５０％だけ大きく増加した。ＬＡＲレベル
の減少はＩＲＴＫチロシンリン酸化又は活性の基底レベルを変化させなっかた。
著者らはＬＡＲが、インスリンレセプター自体で又は下流の基質でＰＩ ３−キ
ナーゼのために重大であるチロシン残基を特異的にリン酸化することができたこ
とを推測した。

【００１９】 以前の報告は、ｓｒｃ活性化を介するシグナル伝達（Zheng ら、Nature 359:
336 〜339 (1992); den Hertogら、EMBO.J. 12: 3789〜3798 (1993) ）及びＧＲ
Ｂ−２との相互作用（den Hertogら、EMBO.J. 13: 3020〜3032 (1994); Su ら、
J.Biol.Chem. 269: 18731 〜18734 (1994)）におけるＰＴＰａの役割を示す。現
在の研究は、インスリンレセプターシグナルの負のレギュレーターとしてのこの
ホスファターゼ及びその密接に関連したＰＴＰｅについての機能を示唆する（Mo
llerら、1995、前掲）。この研究は、レセプター様ＰＴＰａｓｅがＩＲＴＫを制
御することにおいて重大な役割を果たすことも示すが、ＰＴＰａｓｅは、たとえ
あるとしても、ほんの少しのインスリンレセプターに対する活性しか有さないよ
うである。ＰＴＰａｓｅａ及びｅの負の制御活性の標的はそのレセプター自体で
あるようであるが、細胞内ＴＣ−ＰＴＰの下降制御効果は、ＩＲ活性化シグナル
における下流の機能のためであるようである。ＰＴＰ１Ｂ及びＴＣ−ＰＴＰは密
接に関連しているが、ＰＴＰ１Ｂはインスリン処理した細胞のリン酸化パターン
にほんの少しの影響しか有さない。両方のＰＴＰａｓｅは、それらの亜細胞局在
化を決定し、それにより阻害された細胞基質へのそれらのアクセスを決定する明
確な構造的特徴を有する（Frangione ら、Cell 68: 545〜560 (1992); Faure 及
びPosher, Glia 9: 311 〜314 (1993)）。それゆえ、ＩＲＴＫに対するＰＴＰ１
Ｂ及びＴＣ−ＰＴＰの活性の欠如は、少くとも部分的に、それらが活性化インス
リンレセプターと同時局在化しないという事実によって説明することができる。
この観点の支持において、ＰＴＰ１Ｂ及びＴＣ−ＰＴＰは、亜細胞局在化研究に
基づいて、肝細胞におけるＩＲ関連ＰＴＰａｓｅのための候補として排除されて
いる（Foure ら、J.Biol.Chem. 267: 11215 〜11221 (1992)）。

【００２０】 造血細胞特異的であると思われているトランスメンブランＰＴＰａｓｅ ＣＤ
４５は、現在の研究において、ヒト多重ミエローマ細胞系Ｕ２６６においてイン
スリンレセプターチロシンキナーゼを負に制御することが見い出された（Kulas
ら、J.Biol.Chem. 271: 755 〜760 (1996)）。 ＰＴＰａｓｅ：ソマトスタチン ソマトスタチンは細胞増殖を含むいくつかの生物機能を阻害する（Lambertsら、
Molec.Endocrinol. 8: 1289 〜1297 (1994) ）。ソマトスタチンの抗増殖活性の
部分はホルモン及び成長因子（例えば成長ホルモン及び表皮成長因子）分泌の阻
害に対して二次的であるが、ソマトスタチンの他の抗増殖効果は標的細胞への直
接的効果による。例として、ソマトスタチンアナログは細胞内のＰＴＰａｓｅレ
ベルの一般的な活性化でなくおそらく単一ＰＴＰａｓｅ又はＰＴＰａｓｅのサブ
セットの刺激を介して膵臓癌の増殖を阻害する（Liebowら、Proc.Natl.Acad.Sci
. USA 86: 2003〜2007 (1989); Colasら、Eur, J.Biochem. 207: 1017 〜1024 (
1992) ）。現在の研究においてＣＨＯ−Ｋ１細胞内で安定に発現されるソマトス
タチンレセプターＳＳＴＲ１のソマトスタチン刺激はＰＴＰａｓｅ活性を刺激し
得るがＳＳＴＲ２はそうでないこと、この刺激は百日咳毒素感受性であることが
見い出された。ホルモン及び成長因子分泌へのソマトスタチンの阻害効果がホル
モン生産細胞においてＰＴＰａｓｅ活性の同様の刺激により引きおこされるか否
かを決定することが残っている。

【００２１】 ＰＴＰａｓｅ：免疫系／自己免疫 いくつかの研究は、レセプター型ＰＴＰａｓｅ ＣＤ４５がＴ細胞活性化の開
始のためだけでなくＴ細胞レセプター媒介性シグナル伝達カスケードを維持する
ためにも重要な役割を果たすことを示唆する。これらの研究は、Weiss A, Ann.R
ev.Genet. 25: 487 〜510 (1991); Chanら、Annu.Rev.Immunol. 12: 555 〜592
(1994); Trowbridge及びThomas, Annu.Rev.Immunol. 12: 85〜116 (1994)に報告
される。ＣＤ４５は最も豊富な細胞表面グリコプロテインの１つであり、造血細
胞において排他的に発現される。Ｔ細胞において、ＣＤ４５はリンパ球のシグナ
ル伝達機構の重要な構成物の１つであることが示されている。特に、ＣＤ４５ホ
スファターゼは、Ｔ細胞レセプターに抗原が結合した後、Ｔリンパ球の抗原刺激
化増殖において中枢的役割を果たす（Trowbridge, Ann.Rev.Immunol. 12: 85 〜
116 (1994)）。いくつかの研究は、ＣＤ４５のＰＴＰａｓｅ活性は、Ｓｒｃファ
ミリープロテイン−チロシンキナーゼのリンパ球特異的メンバーであるＬｃｋの
活性化において役割を果たすことをいくつかの研究は示す（Mustelin et al., P
roc.Natl.Acad.Sci. USA 86: 6302 〜6306 (1989); Ostergaard らProc.Natl.Ac
ad.Sci. USA 86: 8959〜8963 (1989) ）。これらの著者は、ＣＤ４５のホスファ
ターゼ活性化がＣ末端チロシン残基の脱リン酸化によりＬｃｋを活性化し、次に
それがＴ細胞活性化に関連し得るという仮説を立てた。現在の研究において組換
えｐ５６ｌｃｋは組換えＣＤ４５細胞質ドメインタンパク質と特異的に会合する
が、関連するＰＴＰａの細胞質ドメインとはそうではないことが見い出された（
Ngら、J.Biol.Chem. 271: 1295〜1300 (1996) ）。ｐ５６ｌｃｋ−ＣＤ４５相互
作用はホスホチロシンを要求しない非常用的なＳＨ２ドメインを介して媒介され
るようである。非成熟Ｂ細胞においてＳｒｃファミリープロテイン−チロシンキ
ナーゼの別のメンバーであるＦｙｎはＬｃｋ及びＳｙｋと比べてＣＤ４５のため
の選択的な基質であるようである（Katagiriら、J.Biol.Chem. 270: 27987 〜27
990 (1995)）。

【００２２】 ＣＤ４５−エキソン６について変異を有するトランスジェニックマウスを用い
る研究は、成熟Ｔ細胞の欠如を示した。これらのマウスは典型的なＴ細胞媒介性
応答での抗原攻撃に応答しなかった（Kishihara ら、Cell 74: 143〜56 (1993)
）。それゆえ、ＣＤ４５ホスファターゼのインヒビターは自己免疫疾患に関連し
た状態において極めて有効な治療剤であろう。

【００２３】 ＣＤ４５は、肥満細胞の抗体媒介性顆粒消失について本質的であることも示さ
れている（Bergerら、J.Exp.Med. 180: 471 〜6 (1994)）。これらの研究は、Ｃ
Ｄ４５欠損であるマウスでも行った。この場合、ＩｇＥ媒介性顆粒消失は野生型
において証明されたが、マウスからのＣＤ４５欠損Ｔ細胞ではそうでなかった。
これらのデータは、ＣＤ４５インヒビターがアレルギー性疾患の徴候的な又は治
療的な処置においても役割を果たし得ることを示唆する。

【００２４】 別の現在発見されたＰＴＰａｓｅである誘導性リンパ系特異的プロテインチロ
シンホスファターゼ（ＨｅＰＴＰ）は免疫応答にも関連している。このホスファ
ターゼは休止中のＴ及びＢリンパ球内で発現されるが、非造血細胞では発現され
ない。これらの細胞の刺激に基づいて、ＨｅＰＴＰ遺伝子からのｍＲＮＡレベル
は１０〜１５倍に増加する（Zanke ら、Eur.J.Immunol. 22: 235〜239 (1992)）
。Ｔ及びＢ細胞の両方において、ＨｅＰＴＰは特定の残基の脱リン酸化を介して
免疫応答を調節するよう持続的な刺激下で機能し得る。しかしながらその正確な
役割は規定されないままである。

【００２５】 同様に、造血細胞特異的ＰＴＰ１Ｃは、負のレギュレーターとして機能し、免
疫細胞発達において本質的な役割を果たす。ＣＤ４５，ＨｅＰＴＰ及びＰＴＰ１
Ｃの上述の重要な機能に従って、選択的ＰＴＰａｓｅインヒビターは、免疫抑制
剤及び免疫刺激剤の両方として魅力のある薬剤候補であり得る。１つの現在の研
究は、バナジウムベースのＰＴＰａｓｅインヒビターであるＢＭＬＯＶがＴ細胞
と比べて見掛け上のＢ細胞選択的アポト−シスを誘導する能力を証明することに
より免疫調節剤としてのＰＴＰａｓｅインヒビターの能力を示す（Schievenら、
J.Biol.Chem. 270: 20824 〜20831 (1995)）。

【００２６】 ＰＴＰａｓｅ：細胞−細胞相互作用／癌 繊維芽細胞が適切な基質上で成長する場合に特定の接触点が形成される試験管
内の現象である焦点粘着プラークは、少くとも部分的に、細胞及びそれらの自然
の環境に擬態するようである。いくつかの焦点粘着タンパク質は、繊維芽細胞が
細胞外マトリックスに接着してそれ上で広がる時に、チロシン残基上でリン酸化
される（Gumbiner, Neuron 11, 551〜564 (1993)）。しかしながら、これらのタ
ンパク質の異常型チロシンリン酸化は細胞の形質転換を導き得る。ＰＴＰａｓｅ
と焦点粘着との間の親密な会合は、エズリン様Ｎ末端ドメイン、例えばＰＴＰＭ
ＥＧ１（Guら、Proc.Natl.Natl.Acad.Sci. USA 88: 5867 〜5871 (1991) ）、Ｐ
ＴＰＨ１（Yang及びTonks, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 88: 5949 〜5953 (1991)
）及びＰＴＰＤ１（Mollerら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 91: 7477〜7481 (1994
) ）の発見によって支持される。エズリン様ドメインは、細胞膜及び細胞骨格と
の間の結合として機能すると信じられるいくつかのタンパク質と類似性を示す。
ＰＴＰＤ１は、試験管内ｃ−ｓｒｃによりリン酸化され、それと会合することが
見い出されており、焦点粘着のリン酸化の制御に関連すると仮説を立てられてい
る（Mollerら、前掲）。

【００２７】 ＰＴＰａｓｅは、焦点粘着タンパク質のリン酸化の原因であるものを含む、チ
ロシンキナーゼの作用に対抗し、それゆえ、形質転換の自然のインヒビターとし
て機能し得る。ＴＣ−ＰＴＰ、及び特にこの酵素のトランケート型（Coolら、Pr
oc.Natl.Acad.Sci. USA 87: 7280〜7284 (1990) ）は、ｖ−ｅｒｂ及びｖ−ｆｍ ｓ の形質転換活性を阻害することができる（Lammers ら、J.Biol.Chem. 268: 22
456 〜22462 (1993); Zanderら、Oncogene 8: 1175〜1182 (1993) ）。更に、Ｈ ＥＲ２／ｎｅｕ 遺伝子のオンコジーン型による形質転換は、ＰＴＰ１Ｂを過剰発
現するＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞内で抑制されたことが見い出された（Brown-Shim
erら、Cancer Res. 52: 478 〜482 (1992)）。

【００２８】 ＰＴＰ１Ｂの発現レベルは、ｎｅｕで形質転換された哺乳動物細胞系において
増加することが見い出された（Zhayら、Cancer Res. 53: 2272〜2278 (1993) ）
。癌の発達におけるチロシンキナーゼとＰＴＰａｓｅとの間の親密な関係は、Ｐ
ＴＰが、ｃ−ｎｅｕ及びｖ−Ｈａ−ｒａｓを過剰発現するトランスジェニックマ
ウス中のネズミ乳腫瘍において高度に発現されるが、ｃ−ｍｙｃ又はｉｎｔ−２ ではそうではないという現在の発見により更に示される（Elson 及びLeder, J.B
iol.Chem. 270: 26116〜26122 (1995)）。更に、ＰＴＰｇをコードするヒト遺伝
子は３ｐ２１にマッピングされ、その染色体領域は腎及び肺癌において頻繁に削
除されている（La Forgia ら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 88: 5036〜5040 (1991
) ）。

【００２９】 この文脈において、ＰＴＰａｓｅは繊維芽細胞を制御することに関連するよう
であることが重要であるようである。近年の研究において、高密度で収集された
Ｓｗｉｓｓ３Ｔ３細胞は、その平均の活性が低又は中密度で収集された細胞のそ
れより８倍高い膜関連ＰＴＰａｓｅを含むことが見い出された（Paller及びTong
, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 88: 6996-7000 (1991)）。著者らは、細胞増殖の密
度依存性阻害が問題のＰＴＰａｓｅの活性の調節された上昇に関連するという仮
説を立てた。この観点によれば、新規膜結合レセプター型ＰＴＰａｓｅであるＤ
ＥＰ−１は、ＷＩ−３８ヒト胚の肺繊維芽細胞及びＡＧ１５１８繊維芽細胞系の
細胞密度の増加に伴って発現レベルが増加する（＞＝１００倍）ことを示した。
（Oestman ら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 91: 9680-9684 (1994)）。

【００３０】 ２つの密接に関連したレセプター型ＰＴＰａｓｅであるＰＴＰｋ及びＰＴＰμ
は、非接着昆虫細胞内で発現した時に同種親和性細胞−細胞相互作用を媒介し得
、このことは、これらのＰＴＰａｓｅが細胞から細胞へのシグナル伝達において
正常な生理的機能を有し得ることを示唆する（Gebbink ら、J.Biol.Chem. 268:
16101 〜16104 (1993); Brady-Kalnayら、J.Cell Biol. 122: 961 〜972 (1993)
; Sap ら、Mol.Cell.Biol. 14: 1〜9 (1994)）。興味あることに、ＰＴＰｋ及び
ＰＴＰμは、それらの構造類似性にかかわらず、互いに相互作用しない（Zondag
ら、J.Biol.Chem. 270: 14247 〜14250 (1995)）。上述の研究から、ＰＴＰａｓ
ｅは正常な細胞増殖において重要な役割を果たし得ることが明らかである。しか
しながら、先に示した通り、現在の研究は、ＰＴＰａｓｅは細胞内シグナル伝達
の正のメディエーターとしても機能し得、それにより有糸分裂促進応答を誘導し
又は増強し得ることを示す。特定のＰＴＰａｓｅの活性の増加は、それゆえ細胞
の形質転換及び腫瘍形成を生ずる。実際、１つの研究において、ＰＴＰａの過剰
発現は、ラット胚繊維芽細胞の形質転換を導くことが見い出された（Zheng 、前
掲）。更に、新規ＰＴＰであるＳＡＰ−１は、膵臓及び結腸直腸癌細胞内で高度
に発現されることが見い出された。ＳＡＰ−１は、染色体１９ｑ１３．２にマッ
ピングされた（Uchidaら、J.Biol.Chem. 269: 12220 〜12228 (1994)）。更に、
ｄｓＰＴＰａｓｅであるｃｄｃ２５はＴｈｒ１４／Ｔｙｒ−１５においてｃｄｃ
２を脱リン酸化し、それにより有糸分裂の正のレギュレーターとして機能する（
Hunter, Cell 80: 225〜236 (1995)に報告）。それゆえ、特定のＰＴＰａｓｅの
インヒビターは、特定の型の癌の治療において大きな治療価値がある可能性があ
る。

【００３１】 ＰＴＰａｓｅ：血小板凝集 現在の研究は、ＰＴＰａｓｅは血小板凝集に中心的に関連することを示す。ア
ゴニスト誘導化血小板活性化は、同時のＰＴＰａｓｅ活性の２倍の刺激で、ＰＴ
Ｐ１Ｂのカルパイン触媒開裂を生ずる（Frangioni ら、EMBO J. 12: 4843〜4856
(1993) ）。ＰＴＰ１Ｂの開裂は酵素の亜細胞再配置を導き、血小板の豊富な血
漿中の可逆的から不可逆的な血小板凝集への変化に相関する。更に、ＳＨ２ドメ
イン含有ＰＴＰａｓｅであるＰＴＰ１Ｃ／ＳＨ−ＰＴＰ１は、凝集依存性様式で
トロンビン刺激後に血小板中の細胞骨格に転位することが見い出された（Liら、
FEBS Lett. 343: 89〜93 (1994) ）。

【００３２】 先の２つの研究におけるいくらかの詳細は現在問題になっているが、ＰＴＰ１
Ｂ及びＰＴＰ１Ｃが血小板凝集において重要な機能的役割を果たすという全体の
一致がある（Ezumi ら、J.Biol.Chem. 270: 11927 〜11934 (1995)）。これらの
観察結果によれば、ＰＴＰａｓｅインヒビターペルバナデートでの血小板の処理
はチロシンリン酸化、分泌及び凝集の大きな増加を導く（Pumigliaら、Biochem.
J. 286: 441 〜449 (1992)）。

【００３３】 ＰＴＰａｓｅ：骨粗しょう症 骨形成の速度は、骨芽細胞の数及び活性により決定され、次に骨芽細胞の始原
細胞の増殖及び分化の各々により決定される。組織形態測定研究は、骨芽細胞数
は、ヒトにおいて骨形成の速度の主な決定要因であることを示す（Gruberら、Mi
neral Electrolyte Metab. 12: 246〜254 (1987); Lau ら、Biochem.J. 257: 23
〜36 (1989) に報告）。酸ホスファターゼ／ＰＴＰａｓｅは骨芽細胞増殖の負の
制御に関連し得る。これにより、ホスファターゼ阻害活性を有するフッ化物は、
骨芽細胞増殖を増加させることにより骨粗しょう症において脊髄骨密度を増加さ
せることが見い出されている（Lau ら、前掲）。この観察結果と一致して、ＰＴ
Ｐａｓｅ活性を有する骨芽細胞酸ホスファターゼは有糸分裂促進濃度のフッ化物
に対して極めてセンシティブであることが見い出された（Lau ら、J.Biol.Chem.
260: 4653〜4660 (1985); Lauら、J.Biol.Chem. 262: 1389〜1397 (1987); Lau
ら、Adv.Protein Phosphatase 4: 165〜198 (1987)）。興味あることに、膜結合
ＰＴＰａｓｅ活性のレベルは、骨芽細胞様細胞系ＵＭＲ１０６．０６が非コート
化組織培養プレートと比べてＩ型コラーゲンマトリックス上で増殖した場合に劇
的に増加したことが現在、見い出された。ＰＴＰａｓｅ活性の大きな増加は密度
依存性成長阻止繊維芽細胞において観察されたので（Pallen及びTong, Proc.Nat
l.Acad.Sci. 88: 6996〜7000 (1991) ）、ＰＴＰａｓｅ活性の増加は細胞増殖を
直接阻害すると推測することができた。これにより、フッ化物及び他のホスファ
ターゼインヒビター（モリブデート及びバナデート）の有糸分裂促進作用は、骨
芽細胞の細胞増殖を負に制御する酸ホスファターゼ／ＰＴＰａｓｅの阻害により
説明することができる。骨形成におけるＰＴＰａｓｅの関係における複雑な性質
は、骨及び精巣内で発現される新規な副甲状腺で制御されたレセプター様ＰＴＰ
ａｓｅであるＯＳＴ−ＰＴＰの現在の同定によって更に示唆される（Mauro ら、
J.Biol.Chem. 269: 30659 〜30667 (1994)）。ＯＳＴ−ＰＴＰは一次骨芽細胞の
分化及びマトリックス形成の後に上昇制御され、次に培養下で骨を活性的に灰化
する骨芽細胞において下降制御される。ＰＴＰａｓｅインヒビターは、ＯＳＴ−
ＰＴＰ又は他のＰＴＰａｓｅの阻害を介して分化を防止し、それにより連続的増
殖を導く。これは、フッ化物の上述の効果及びチロシンホスファターゼインヒビ
ターオルトバナデートが骨芽細胞増殖及びマトリックス形成を増大させるようで
あるという観察結果と一致する（Lau ら、Endocrinology 116: 2463 〜2468 (19
88) ）。更に、バナデート、バナジル及びペルバナデートは全て骨芽細胞様細胞
系ＵＭＲ１０６の増殖を増加させることが現在、観察された。バナジル及びペル
バナデートはバナデートより強力な細胞増殖の刺激剤であった。細胞アルカリホ
スファターゼ活性により測定してバナデートのみが細胞増殖を制御することがで
きた（Cortizo ら、Mol.Cell.Biochem. 145: 97 〜102 (1995)）。

【００３４】 ＰＴＰａｓｅ：微生物 Dixon 及び協力者らは、ＰＴＰａｓｅがエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）の病
原特性において重要な要素であり得るという事実に着目した（Clemens ら、Mole
cular Microbiologyら：2617〜2620 (1991) に報告）。この発見は、チロシンホ
スファターゼは細菌内で欠如していると考えられるので、むしろ驚くべきもので
ある。属エルシニアは３つの種：Ｙ．ペスチス（Y. pestis ）（腺ペストの原因
）、Ｙ．シュードツルベルクロシス（Y. pseudoturberculosis）及びＹ．エンテ
ロコリチカ（Y. enterocolitica ）（腸炎及び腸間膜リンパ節炎の原因）を含む
。興味あることに、二重特異性ホスファターゼＶＨ１は、ワクシニアウイルスに
おいて同定されている（Guanら、Nature 350: 359 〜263 (1991)）。これらの観
察結果は、ＰＴＰａｓｅが微生物及び寄生体感染において重要な役割を果たし得
ることを示し、そして更に、感染性の病気の新規の予想される治療原理としてＰ
ＴＰａｓｅインヒビターを指摘する。

【００３５】 発明の記載： 本発明は、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ は以下に定義される通りである
式１及び式２の化合物に関する。

【００３６】

【化１２】

【００３７】 先の式１及び式２において、 ＸはＯ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ であり； ＹはＯ又はＳであり； Ｒ₁ は、ＮＯ₂ ，ＮＨ₂ 又はＮＨＲ₄ （ここで、Ｒ₄ はＳＯ₂ ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである）であり、ここでアルキル
及びアリール基は、任意に置換され； Ｒ₂ は、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＯＨ₅ 、カルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキルオキシカルボニル又はＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここで、Ｒ₆ 及びＲ₇ は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシから選択され、ここで、アルキル及びアリール基は任意に置
換され；又は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、結合した窒素原子と一緒に、３〜１１の炭素原子、及び窒素
、酸素又は硫黄から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む環式又は二環式
システムを形成し、ここで該環は任意に、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ア
リール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ
、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキルで任意に
置換することができ、ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル
、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル−カルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシから選択され、
ここでアルキル及びアリール基は任意に置換されるか；又は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、独立して、飽和した又は部分的に飽和した環式５，６又は７
員環のアミン又はラクタムであり、 Ｒ₃ は、水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、Ｓ
ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＯＲ₅ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリー
ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ−カルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、又は−カルボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₈ であり、ここでＲ₅ はヒ
ドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシカル
ボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ−カルボニルＣ ₁ −Ｃ₆ アルキルであり，ここで、アルキル及びアリール基は以下の通り任意に
置換され、ここでＲ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りであり； Ｒ₈ は、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ ア
ルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アル
キルオキシ又はＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここでＲ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りで
あり； ＷはＮでありＺはＮＲ₁₁又はＣＲ₁₁Ｒ₁₂であるか；又は ＷはＣＲ₁₁でありＺはＯ又はＮＲ₁₁であり； ここでＲ₁₁及びＲ₁₂は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、ここでアルキル及びアリール基は任意に置換さ
れ； そして式２において、 アリール基は、以下の定義セクションに記載されるように任意に置換された非
置換化、一、二又は三置換化単環式、多環式、二アリール又はヘテロ環式芳香族
融合基である。

【００３８】 定 義 本明細書に用いる場合、用語“結合”又は“−”（例えばカルボニルが骨格に
結合していることを示す−ＣＯＲ₈ ）は、安定な共有結合を指し、結合の特定の
好ましいものは当業者に明らかである。用語“ハロゲン”又は“ハロ”は、フッ
素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。用語“アルキル”は、Ｃ₁ −Ｃ₆ 直鎖の飽
和した及びＣ₂ −Ｃ₆ の不飽和の脂肪族炭化水素基、Ｃ₁ −Ｃ₆ の分枝鎖及びＣ ₂ −Ｃ₆ の不飽和の脂肪族炭化水素基、Ｃ₃ −Ｃ₆ 環式の飽和した及びＣ₅ −Ｃ ₆ の不飽和の脂肪族炭化水素基、並びに特定の数の炭素原子を有するＣ₃ −Ｃ₆ の環式飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基で置換された、Ｃ₁ −Ｃ₆ の直鎖又は分
枝鎖飽和及びＣ₂ −Ｃ₆ 直鎖又は分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば
この定義は、これらに限らないがメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（
Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペネチル、ヘキセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル
（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、
イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロプロピ
ル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、等を含むであろう。

【００３９】 用語“置換化（置換された）アルキル”は、先に定義されるアルキル基であっ
て、その置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバ
モイル、ヒドロキシ、ＣＯＯＲ₅ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールオキシ
、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、アリー
ルチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルア
ミノ、アリールアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノ、ジ（アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ ア
ルキルカルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ルアミノＣＯＲ₈ 、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ、テトラヒド
ロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピラニル、−ＣＯＲ₈ ，−
ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ （ここでＲ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ ₇ 及びＲ₈ は先に定義される通りである）から独立して選択されるアルキル基を
示す。

【００４０】 用語“アルキルオキシ”（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、酸素架橋を介して結合した示される数の
炭素原子を有する先に定義される“アルキル”基を示す。用語“アルキルオキシ
アルキル”は、示される数の炭素原子を有する先に定義されるアルキル基を介し
て結合した“アルキルオキシ”を示す。

【００４１】 用語“アリールオキシ”（例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等）は、酸素架
橋を介して結合した以下の定義のアリール基を示す。用語“アリールアルキルオ
キシ”（例えばフェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等）は、酸素架橋を介
して結合した以下に定義の“アリールアルキル”基を示す。用語“アリールアル
キルオキシアルキル”は、示される数の炭素原子を有する先に定義の“アルキル
”基を介して結合した先に定義の“アリールアルキルオキシ”基を示す。

【００４２】 用語“アリールチオ”（例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等）は、硫黄架橋
を介して結合した以下に定義の“アリール”基を示す。 用語“アルキルオキシカルボニル”（例えばメチルホルミアト（ｍｅｔｈｙｌ
ｆｏｒｍｉａｔ）、エチルホルミアト（ｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉａｔ）等）は、カ
ルボニル基を介して結合した先に定義の“アルキルオキシ”基を示す。

【００４３】 用語“アリールオキシカルボニル”（例えばフェニルホルミアト（ｐｈｅｎｙ
ｌｆｏｒｍｉａｔ）、２−チアゾリルホルミアト（２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌｆｏ
ｒｍｉａｔ）等）は、カルボニル基を介して結合した先に定義の“アリールオキ
シ基”を示す。用語“アリールアルキルオキシカルボニル”（例えばベンジルホ
ルミアト（ｂｅｎｚｙｌｆｏｒｍｉａｔ）、フェニルエチルホルミアト（ｐｈｅ
ｎｙｌｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉａｔ）等）は、カルボニル基を介して結合した先に
定義の“アリールアルキルオキシ”基を示す。

【００４４】 用語“アルキルオキシカルボニルアルキル”は、示される数の炭素原子を有す
る先に定義の“アルキル”基を介して結合した先に定義の“アルキルオキシカル
ボニル”基を示す。 用語“アリールアルキルオキシカルボニルアルキル”は、示される数の炭素原
子を有する先に定義の“アルキル”基を介して結合した先に定義の“アリールア
ルキルオキシカルボニル”基を示す。

【００４５】 用語“アルキルチオ”（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シク
ロヘキセニルチオ等）は、硫黄架橋を介して結合した示される数の炭素原子を有
する先に定義の“アルキル”基を示す。 用語“アリールアルキルチオ”（例えばフェニルメチルチオ、フェニルエチル
チオ等）は、硫黄原子を介して結合した示される数の炭素原子を有する先に定義
の“アリールアルキル”基を示す。

【００４６】 用語“アルキルチオアルキル”は、示される数の炭素原子を有する先に定義の
アルキル基を介して結合した“アルキルチオ”基を示す。 用語“アリールアルキルチオアルキル”は、示される数の炭素原子を有する先
に定義のアルキル基を介して結合した“アリールアルキルチオ”基を示す。 用語“アルキルアミノ”（例えばメチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミ
ノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロピルアミ
ノ、ヘキセニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル等）は、アミン架橋を介し
て結合した示される数の炭素原子を有する先に定義の１又は２の“アルキル”基
を示す。その２つのアルキル基は結合した窒素原子と一緒に、３〜１１の炭素原
子及び窒素、酸素又は硫黄原子から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む
環式又は二環式システムを形成し、ここでその環システムは、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₉ Ｒ ₁₀ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル置換基で任意に置換すること
ができ、ここでアルキル及びアリールは定義セクションにおいて定義されるよう
に任意に置換され、そしてＲ₉ 及びＲ₁₀は先に定義される。

【００４７】 用語“アリールアルキルアミノ”（例えばベンジルアミノ、ジフェニルエチル
アミノ等）は、アミン架橋を介して結合した示される数の炭素原子を有する先に
定義の１又は２の“アリールアルキル”基を示す。その２つの“アリールアルキ
ル”基は、結合した窒素原子と一緒に、３〜１１の炭素原子及び窒素、酸素又は
硫黄から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む環式又は二環式システムを
形成し、ここでその環システムは、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール
、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルア
ミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル置換基で任意に置換することができ、ここでアルキル及
びアリール基は定義セクションに定義されるように任意に置換され、Ｒ₉ 及びＲ ₁₀ は先に定義される。

【００４８】 用語“アルキルアミノアルキル”は、示される数の炭素原子を有する先に定義
のアルキル基を介して結合した“アルキルアミノ”基を示す。 用語“アリールアルキルアミノアルキル”は、示される数の炭素原子を有する
先に定義のアルキル基を介して結合した“アリールアルキルアミノ”基を示す。 用語“アリールアルキル”（例えばベンジル、フェニルエチル）は、示される
数の炭素原子を有するアルキル又は先に定義の置換化アルキル基を介して結合し
た以下に定義の“アリール基”を示す。

【００４９】 用語“アルキルカルボニル”（例えばシクロオクチルカルボニル、ペンチルカ
ルボニル、３−ヘキセニルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合した示さ
れる数の炭素原子を有する先に定義の“アルキル”基を示す。 用語“アリールアルキルカルボニル”（例えばフェニルシクロプロピルカルボ
ニル、フェニルエチルカルボニル等）は、カルボニル基を介して結合した示され
る数の炭素原子を有する先に定義の“アリールアルキル”基を示す。

【００５０】 用語“アルキルカルボニルアルキル”は、示される数の炭素原子を有する先に
定義の“アルキル”基を介して結合した“アルキルカルボニル”基を示す。 用語“アリールアルキルカルボニルアルキル”は、示される数の炭素原子を有
する先に定義のアルキル基を介して結合した“アリールアルキルカルボニル”基
を示す。

【００５１】 用語“アルキルカルボキシ”（例えばヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカ
ルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、そのカルボニルがかわりに酸素架橋
を介して結合している先に定義の“アルキルカルボニル”基を示す。 用語“アリールアルキルカルボキシ”（例えばベンジルカルボキシ、フェニル
シクロプロピルカルボキシ等）は、そのカルボニルが酸素架橋を介して結合した
先に定義の“アリールアルキルカルボニル”基を示す。

【００５２】 用語“アルキルカルボキシアルキル”は、示される数の炭素原子を有する先に
定義の“アルキル”基を介して結合した“アルキルカルボキシ”基を示す。 用語“アリールアルキルカルボキシアルキル”は、示される数の炭素原子を有
する先に定義の“アルキル”基を介して結合した“アリールアルキルカルボキシ
”基を示す。

【００５３】 用語“アルキルカルボニルアミノ”（例えばヘキシルカルボニルアミノ、シク
ロペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、そ
のカルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合している先に定義の“アルキル
カルボニル”を示す。 用語“アリールアルキルカルボニルアミノ”（例えばベンジルカルボニルアミ
ノ等）は、そのカルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合している先に定義
の“アリールアルキルカルボニル”基を示す。その窒素原子は、それ自体、アル
キル又はアリール基で置換することができる。

【００５４】 用語“アルキルカルボニルアミノアルキル”は、示される数の炭素原子を有す
る先に定義の“アルキル”基を介して結合した“アルキルカルボニルアミノ”基
を示す。その窒素原子は、それ自体、アルキル又はアリール基で置換することが
できる。 用語“アリールアルキルカルボニルアミノアルキル”は、示される数の炭素原
子を有する先に定義の“アルキル”基を介して結合した“アリールアルキルカル
ボニルアミノ”を示す。その窒素原子自体は、アルキル又はアリール基で置換す
ることができる。

【００５５】 用語“アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル”は、カルボニル基を介
して結合したアルキルカルボニルアミノアルキル基を示す。その窒素原子は“ア
ルキル”又は“アリール”基で更に置換することができる。 用語“アリール”は、安定な共有結合を形成することができるいずれかの環の
位置に共有結合した非置換化、１−，２−又は３−置換化単環式、多環式、バイ
アリール及びヘテロ環式芳香族基を示す。特定の好ましい結合は当業者に明らか
である（例えば３−インドリル、４−イミダゾリル）。そのアリール置換基は、
独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシピラニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＯ
Ｒ₅ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、アリールオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ ₆ アルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ルチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリ
ールアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
アミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ジ（アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）−アミノＣ₁ −
Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ
、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アル
キルカルボキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、−カルボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₈ 、アリー
ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニルアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボ
ニルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、又は−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
−ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、からなる群から選択され；ここで、Ｒ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ₇ 及びＲ ₈ は先に定義される通りであり、アルキル及びアリール基は定義セクションに定
義されるように任意に置換される。

【００５６】 アリールの定義には、これらに限らないが、フェニル、ビフェニル、インデニ
ル、フルオレニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、ピロリル（２−
ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル
、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（
１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、
１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）
、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、
イソキサゾリル（３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリ
ル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル
、テトラゾール−５−イル、チオフェニル（２−チオフェニル、３−チオフェニ
ル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル
（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル
）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピ
リダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キ
ノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イ
ソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イ
ソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ〔ｂ〕フラニル（
２−ベンゾ〔ｂ〕フラニル、３−ベンゾ〔ｂ〕フラニル、４−ベンゾ〔ｂ〕フラ
ニル、５−ベンゾ〔ｂ〕フラニル、６−ベンゾ〔ｂ〕フラニル、７−ベンゾ〔ｂ
〕フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニル（２−（２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニ
ル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）、５−（２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニ
ル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）、ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェニル（２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、４−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、６−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェニル、７−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔
ｂ〕−チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル）、
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕−チオフェニル）、４−（２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕−
チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル）、７−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕−チオフェニル）、インドリル（１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６
−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−イン
ダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−イン
ダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダ
ゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダ
ゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾ
リル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル
（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−
ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾ
リル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾ
リル）、５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピ
ン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−４−イル
、５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕−アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔
ｂ，ｆ〕アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ
〕アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼ
ピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−
４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イ
ル）、ピペリジニル（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル
）、ピロリジニル（１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）
、フェニルピリジル（２−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、４−フェ
ニルピリジル）、フェニルピリミジニル（２−フェニルピリミジニル、４−フェ
ニルピリミジニル、５−フェニルピリミジニル、６−フェニルピリミジニル）、
フェニルピラジニル、フェニルピリダジニル（３−フェニルピリダジニル、４−
フェニルピリダジニル、５−フェニルピリダジニル）がある。

【００５７】 用語“アリールカルボニル”（例えば２−チオフェニルカルボニル、３−メト
キシアントリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）は、カルボニル基を介し
て結合した先に定義の“アリール基”を示す。 用語“アリールアルキルカルボニル”（例えば（２，３−ジメトキシフェニル
）−プロピルカルボニル、２−（クロロナフチル）ペンテニルカルボニル、イミ
ダゾリルシクロ−ペンチルカルボニル）は、その“アルキル”基がカルボニルを
介して結合している先に定義の“アリールアルキル”基を示す。

【００５８】 本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ体混合物として、及び個
々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体として存在し得るが、全ての異性型
及びそれらの混合物が本発明に含まれる。 その構造内で塩基性又は酸性基が存在する式１及び式２の化合物の医薬として
許容される塩は、本発明の範囲に含まれる。酸性置換基、例えば−ＣＯＯＨ又は
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂ が存在する場合、投与形態として用いるために、アンモニ
ウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等を形
成し得る。塩基性基、例えばアミノ又は塩基性ヘテロアリール基、例えばピリジ
ルが存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、酢酸塩、シュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩等を投与形態として用いることができる。

【００５９】 また、−ＣＯＯＨ又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂ が存在する場合、医薬として許容
されるエステル、例えばメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル等
、並びに持続性放出又はプロドラッグ製剤として用いるための可溶性又は加水分
解特性を改変するための当該技術分野で周知のこれらのエステルを用いることが
できる。更に、本発明の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒との溶媒
和物を形成することができる。このような溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。

【００６０】 用語“治療に有効な量”は、調査者、獣医、医者等により調べられる組織、系
、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を顕在化させる薬剤又は医薬の量を
意味する。 詳細な記載 本願の好ましい実施形態は、式３及び式４：

【００６１】

【化１３】

【００６２】 〔式中、 （ｉ）Ｒ₂ ，Ｘ及びＷは先に定義される通りであり、 （ii）Ｒ₂₆はＯＲ₂₁，ＮＲ₂₂Ｒ₂₃であり、ここでＲ₂₁，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立
して、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、アノールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
ル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキルオキシカルボニルアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルから選択され；ここ
でアルキル及びアリール基は任意に置換され、又はＲ₂₂及びＲ₂₃は独立して、飽
和もしくは部分飽和環式５，６もしくは７員アミンもしくはラクタムであり；こ
こでアルキル及びアリール基は任意に置換され、又はＲ₂₂及びＲ₂₃は結合した窒
素原子と一緒に、３〜１１の炭素原子及び窒素、酸素もしくは硫黄から選択され
る０〜２の更なるヘテロ原子を含む環式もしくは２環式システムを形成し、ここ
でその環システムは、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アノール、アノールＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
ルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −
Ｃ₆ アルキル置換基で任意に置換することができ；ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は先に定
義される通りであり、アルキル及びアリール基は任意に置換され、又はＲ₂₂及び
Ｒ₂₃は独立して、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここでＲ₆ 及び
Ｒ₇ は先に定義される通りであり、アルキル及びアリール基は任意に置換され、
又は Ｒ₂₆は

【００６３】

【化１４】

【００６４】 （式中、Ｒ₆ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りである） から選択され； （iii ）Ａは、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −
Ｃ₆ アルキルから、又は

【００６５】

【化１５】

【００６６】 （式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ₂₁，Ｒ₂₂，Ｒ₂₃及びＲ₂₅は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルからなる群から独立して選択
され、ここでアルキル及びアリール基は先の定義の通り任意に置換される） から選択され、そして （iv）Ｂは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、
アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＲ₈ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノ、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
カルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルから選択さ
れるか、又はＢは、

【００６７】

【化１６】

【００６８】 （式中、Ｒ₆ ，Ｒ₂₁，Ｒ₂₂，Ｒ₂₃及びＲ₂₅は先に定義される通りであり、（^* ）
はＢの結合の点を示す） から選択される〕 に示す一般構造を有する化合物に関する。 以下の化合物： ７−アミノ−４−エチルスルファニル−２−（４−メトキシ−フェニル）チエ
ノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１（２Ｈ）−オン ３−アミノ−４Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕チエノ〔３，４−ｄ〕ピラン−４−
オン ３−アミノ−８−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ５−アミノ−３−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ３−アミノ−７−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ７−アミノ−４−エチルスルファニル−２−フェニル−チエノ〔３，４−ｄ〕
ピリダジン−１（２Ｈ）−オン ５−アミノ−３−（３−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チ
エノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ３−アミノ−７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメ
ン−４−オン ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−カルボチオ酸アミド ７−アミノ−４−シアノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１
，２−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−５−カルボン酸エチルエス
テル ３−アミノ−９−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−４Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕チエノ〔３，４−ｄ〕ピラン−４−
オン ３−アミノ−１−ブロモ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−カルボニトリル ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸ヒドラジド ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸 ５−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ３−アミノ−８−ブロモ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−８−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン−８−カルボン
酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−（（１−ベンジルカルバモイル−ペンチル）イソプロ
ピル−カルバモイル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３
，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−（（１−ベンジルカルバモイル−ペンチルカルバモイ
ル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダ
ジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−（（１−（５−カルボキシ−ペンチルカルバモイル）
−ペンチル）イソプロピル−カルバモイル）フェニル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チ
エノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−イオド−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（３−イオド−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチル
エステル ５−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸 ７−アミノ−４−エタンスルフィニル−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−オン ７−アミノ−４−エタンスルホニル−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４−
ｄ〕ピリダジン−１−オン （７−アミノ−４−メチル−１−オキソ−１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダ
ジン−２−イル）酢酸エチルエステル ７−アミノ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ〔１，３，４〕オキソジア
ゾ−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−
オン 〔５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル ４，７−ジアミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−チエノ〔３，４
−ｄ〕ピリダジン−１−オン が好ましい。

【００６９】 これらの化合物は、当業者に公知の公開された手順を用いて大腸菌内で発現さ
せ、見掛け上均一になるまで精製した（最初の３２１アミノ酸に対応する）ＰＴ
Ｐ１Ｂのトランケートされた型で、生物活性について評価した。その酵素反応は
、Burke ら（Biochemistry 35; 15989〜15996 (1996)）により本質的に記載され
る標準条件を用いて行った。そのアッセイ条件は次の通りであった。本発明の化
合物の適切な濃度を、異なる濃度の基質、ｐ−ニトロフェニルホスフェート（範
囲：０．１６〜１０mM−最終アッセイ濃度）を含む反応混合物に加えた。用いた
緩衝液は、１００mM酢酸ナトリウムpH５．５、５０mM塩化ナトリウム、０．１％
（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン及び５mMジチオトレイトール（全容量１００ml）
を用いた。その反応は、酵素を加えることにより開始し、２５℃で６０分、マイ
クロタイタープレートで行った。その反応は、ＮａＯＨを加えることにより止め
た。酵素活性は、その化合物及びニトロフェニルホスフェートの４０５nmでの吸
光度について適切に補正して、４０５nmの吸光度の測定により決定した。そのデ
ータを、古典的なミカエリスメンテン酵素速度モデルへの非線形回帰適合を用い
て分析した。阻害をμＭでＫ_i 値として表現する。代表的な実験の結果を表１に
示す。

【００７０】

【表１】

【００７１】 化合物の合成 本発明の一態様によれば、本発明の化合物は、以下の反応スキームに通す通り
調製する。 方法Ａ

【００７２】

【化１７】

【００７３】 ジアゾニウム塩（Ｉ）をケトン（II）と反応させ、次にその中間体（III ）を
シアノ酢酸エチル（IV）で環化し、そしてその中間体（Ｖ）を硫黄と反応させる
。ここで、Ａｒ及びＲ₂ は先に定義される通りであり、ＥＷＧはＣＮ，ＣＯＯＲ ₅ ，ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ ，ＣＯＲ₈ であり、ここでＲ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ₇ 及びＲ₈ は先に
定義される通りである。

【００７４】 方法Ｂ

【００７５】

【化１８】

【００７６】 方法Ａで上述の通り調製した式（VI）のヒドラゾンをｔｅｒｔ−ブチルハイポ
クロライドと反応させ、次にメタノールで脱アセチル化し、そしてその中間体（
VIII）を求核試薬（IX）と反応させ、そして次にその中間体（Ｘ）をシアン酢酸
エチル（IV）で環化し、次にその中間体を硫黄と反応させる。ここで、Ａｒ，Ｒ ₂ は先に定義され、Ｘは硫黄であり、Ｒ₅ はＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、ア
リールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、ここでアルキル及びアリール基は上述の通り
任意に置換される。

【００７７】 方法Ｃ

【００７８】

【化１９】

【００７９】 アリールケトン（XI）をシアノ酢酸エチル（IV）と反応させ、そして次にその
中間体（XII ）を硫黄で環化する。ここで、Ｚ，Ｒ₂ 及びＢは先に定義される。 方法Ｄ

【００８０】

【化２０】

【００８１】 カルボン酸（XIII）、一級アミン（XIV ）及びアルデヒド（XV）をイソシアニ
ド（XVI ）と反応させる。ここでＲ₆ ，Ｒ₂₆，Ｒ₂₇、及びＲ₂₈は独立して、先に
定義の、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルか
らなる群から選択され、そのアルキル及びアリール基は上述の通り任意に置換さ
れる。好ましい方法において、上述の４つの成分Ｕｇｉ反応は、それら成分のい
ずれか一つを固体支持体に結合させることにより行うことができる。従って、そ
の合成は、組合せ化学様式で行うことができる。

【００８２】 方法Ｅ

【００８３】

【化２１】

【００８４】 カルボン酸（XIII）、一級アミン（XIV ）及びケトアルデヒド（XVII）をイソ
シアニド（XVI ）と反応させ、そして次にその中間体（XVIII ）を酢酸アンモニ
ウムで環化する。ここで、Ｒ₆ ，Ｒ₂₆，Ｒ₂₇、及びＲ₂₈は先に定義される通りで
ある。好ましい方法において上述の４つの成分Ｕｇｉ反応は、それら成分のいず
れか一つを固体支持体に結合させることによって行うことができる。従ってその
合成は組合せ化学様式に行うことができる。

【００８５】 本発明は、本発明の治療の新規方法に用いるための適切な局所的、経口的、及
び非経口的医薬製剤を供する目的を有する。本発明の化合物は、錠剤、水性もし
くは油性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、散剤、顆粒、エマルション、カプセル、
シロップ又はエリキシルとして経口的に投与することができる。経口的に用いる
ための組成物は、医薬として上品な味のよい調製物を作り出すために、甘味剤、
芳香剤、着色剤及び防腐剤の群から選択される１又は複数の剤を含み得る。錠剤
は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤との混合物で活性
成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；（２）粒化及び
分解剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；（３）結合剤、例えばデンプン
、ゼラチン又はアカシア；及び（４）滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸スルタルクであり得る。これらの錠剤は、胃腸管内での分解及び吸
収を遅らせ、それによりより長期間にわたる持続的な作用を供するように、周知
の技術によってコートされなくてもコートされてもよい。例えば、時間遅延材料
、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを用いるこ
とができる。コーティングは、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するた
めに米国特許４，２５６，１０８；４，１６０，４５２；及び４，２６５，８７
４に記載される技術を用いて行うこともできる。

【００８６】 経口的に用いるための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル
の形態であり得る。それらは、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油
、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態
でもあり得る。

【００８７】 水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造のために適した賦形剤との混合物にお
いて活性材料を含む。このような賦形剤は、（１）懸濁剤、例えばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及
びアカシアゴム；（２）（ａ）天然のホスファチド、例えばレシチン；（ｂ）ア
ルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレ
ート；（ｃ）エチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコール、との縮合産物、例え
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドの脂肪酸及び
ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエート、又は（ｅ）エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシト
ール無水物由来の部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートであり得る分散又は湿潤剤であり得る。

【００８８】 医薬組成物は、滅菌注入用水性又は油脂性懸濁液の形態であり得る。この懸濁
液は、上述の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて周知の方法に従って調剤
することができる。滅菌注入用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤
又は溶媒中の滅菌注入用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶
液でもあり得る。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水
、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。この目的のために、合成モ
ノ−又はジグリセリドを含むいずれかのブレンド混合油を用いることができる。
更に、脂肪酸、例えばオレイン酸を注入用調製物に用いることができる。

【００８９】 本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態でも投与することができる。
これらの組成物は、その薬剤を、通常の温度で固体であるが直腸の温度で液体で
ある適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、それゆえ
、直腸内で溶けて薬剤を放出するであろう。このような材料は、ココアバター及
びポリエチレングリコールである。

【００９０】 本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば小さなユニラメラ
ベシクル、大きなユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクルの形態で投与
することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ス
テアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。 局所的使用のために、式１の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は
懸濁液等が用いられる。

【００９１】 本発明の化合物の投与レベルは、体重１kg当り約０．５mg〜約１００mgのオー
ダーであり、好ましい投与範囲は、１日当り体重１kg当り約２０mg〜約５０mgで
ある（１日当り患者当り約２５mg〜約５ｇ）。単一投与型を作るために担体材料
と組み合わせることができる活性成分の量は、治療するホスト及び特定の投与の
形態により種々であろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、全組成
物の約５〜約９５％で種々であり得る適切かつ便利な量の担体材料と一緒に、５
mg〜１ｇの活性化合物を含み得る。投与単位型は、一般に、約５mg〜約５００mg
の活性成分を含むであろう。

【００９２】 しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の投与レベルは、用いる特
定の化合物の活性、年令、体重、全般的健康状態、性、食事、投与の時間、投与
の経路、排泄の速度、薬剤の組合せ及び治療を行う特定の病気の激しさを含む種
々の要因に依存するであろう。投与型は、医師により個々的に扱われる必要があ
る。

【００９３】 実施例 式１、式２、式３及び式４の化合物を調製するための方法並びにそれらを含む
調製物は以下の実施例に更に詳述されるが、それらは限定するものとして解釈す
べきでない。 以後、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを、ＣＤＣｌ₃ はジューテリオクロロ
ホルムを、ＤＭＳＯ−ｄ₆ はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドを示す。
化合物の構造は元素分析又はＮＭＲのいずれかにより確認する。ここで、タイト
ル化合物中の特徴的なプロトンに割り当てられたピークは適切ならば供する。¹ Ｈ ＮＭＲシフト（δ_H ）は、内部参照標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ
）からダウンフィールドのパーツ・パー・ミリオン（ppm ）で供する。M.p.は融
点であり、℃で供し、補正していない。カラムクロマトグラフィー／シリカゲル
精製はW.C.Still ら、J.Org.Chem. 43: 2923 (1978) に記載される技術を用いて
、Merck silica gel 60 (Art. 9385) で行った。ＨＰＬＣ分析は、５μｍＣ１８
．４×２５０mmカラム（水及びアセトニトリルの種々の混合物で溶出、流速＝１
ml／分）を用いて、実験セクションに記載される通り行った。

【００９４】 出発材料として用いた化合物は、周知の化合物又はそれ自体周知の方法によっ
て直ちに調製できる化合物である。 実施例１

【００９５】

【化２２】

【００９６】 ５−アミノ−３−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル、モル ホリニウム塩 ４−アミノ−安息香酸（４０ｇ、０．２８mol ）を濃塩酸（８４ml）及び水（
８４ml）の混合物に溶かす。生じた混合物に、５℃で、水（１００ml）中の亜硝
酸ナトリウム（２１．５ｇ、０．３１mol ）の溶液を滴下して加えた。生じたジ
アゾニウム塩を、酢酸ナトリウム（１１６ｇ、０．８５mol ）、エタノール（３
００ml）及びアセト酢酸エチル（３６．５ml、０．２８mol ）の混合物に室温で
加えた。生じた混合物を５０％エタノール水溶液（１ｌ）で希釈し、１時間、室
温で撹拌した。その沈殿をろ過して除き、水（１ｌ）、５０％エタノール水溶液
（１ｌ）及びヘプタン（２×３００ml）で洗い、真空下で５０℃で４８時間、乾
燥させて７７ｇ（９８％）の４−〔Ｎ′−（１−エトキシカルボニル−２−オキ
ソ−プロピリデン）−ヒドラジノ〕−安息香酸を固体として供した。

【００９７】 上述のヒドラゾン（４０ｇ、０．１４mol ）、シアノ酢酸エチル（３７ml）及
び酢酸アンモニウム（２２．２ｇ、０．２９mol ）を還流下で３時間、加熱し、
エタノール水溶液（１００ml）を６０℃で加え、生じた混合物を１０℃に冷やし
た。その沈殿をろ過して除き、５０％エタノール水溶液（４×５０ml）及びヘプ
タン（３×５０ml）で洗い、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて１７．８ｇ
（３８％）を供した。その水性相を濃塩酸でpH＝２．５に酸性化し、その沈殿を
ろ過して除き、５０％エタノール水溶液（２×１００ml）及びヘプタン（１×１
００ml）で洗って、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて１３．８ｇ（２９％
）を供した。

【００９８】 全部で３１．６ｇ（６７％）の１−（４−カルボキシ−フェニル）−５−シア
ノ−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸
エチルエステルを固体として単離した。 エタノール（４５ml）中の上述のピリダジン（１７．００ｇ、５１．９４mmol
）の混合物に、硫黄（１．７５ｇ、５４．５３mmol）及びモルホリン（１０．２
ml）を加えた。生じた混合物を６０℃で３時間、加熱した。その冷やした混合物
を一晩放置し、エタノール（１０ml）で希釈した。沈殿をろ過して取り、エタノ
ール及びジエチルエーテル（１：１）の混合物（３×６０ml）で及びジエチルエ
ーテル（３×５０ml）で洗い、真空下で５０℃で６時間、乾燥させて２２．１１
ｇ（９５％）のタイトル化合物を固体として供した。

【００９９】 計算値（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ₁ ）； Ｃ，５３．８０％；Ｈ，４．９７％；Ｎ，１２．５５％。測定値： Ｃ，５４．０５％；Ｈ，５．３５％；Ｎ，１２．３２％。 実施例２

【０１００】

【化２３】

【０１０１】 ７−アミノ−４−エチルスルファニル−２−（４−メトキシ−フェニル）チエ ノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１（２Ｈ）−オン ４−アミノ−アニソール（１５ｇ、０．１２mol ）を濃塩酸（３６ml）及び水
（３６ml）の混合物に溶かした。生じた混合物に、５℃で水（４５ml）中の亜硝
酸ナトリウム（９．２ｇ、０．１３mol ）の溶液を滴下して加えた。生じたジア
ゾニウム塩を酢酸ナトリウム（３０ｇ、０．３７mol ）、エタノール（１２５ml
）及びペンタン−２，４−ジオン（１２．２ｇ、０．１２mol ）の混合物に、室
温で加えた。生じた混合物を室温で一時間、撹拌した。その沈殿をろ過して除き
、水（２×１５０ml）、エタノール（２×５０ml）で洗い、真空下で５０℃で１
８時間、乾燥させて１７ｇ（６０％）の３−〔（４−メトキシ−フェニル）−ヒ
ドラゾノ〕−ペンタン−２，４−ジオンを固体として供した。

【０１０２】 氷浴中で冷却したクロロホルム（５０ml）中の上述のヒドラゾン（１５ｇ、０
．０６４mol ）の溶液に、ｔ−ブチルハイポクロライド（７．６ｇ、０．０７０
mol ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で１時間、撹拌した。その揮発物
を真空下でエバポレートして粗産物（１７．２ｇ）の３−クロロ−３−〔（４−
メトキシ−フェニル）ヒドラゾノ〕ペンタン−２，４−ジオンを油として供した
。

【０１０３】 その粗油（１７．２ｇ）をメタノール（１００ml）に溶かし、５分、還流温度
で加熱した。その揮発物を真空下でエバポレートして粗産物１１．６ｇ（８０％
）のピルボイルクロライド１−（４−メトキシフェニルヒドラゾン）を固体とし
て供した。 ナトリウムエトキシド（５０ml；０．５１ｇナトリウム及び５０mlエタノール
から調製）及びエチルメルカプタン（１．７ml、２３mmol）の混合物に、小部分
で、上述のピルボイルクロライド（５ｇ、２２mmol）を加えた。生じた混合物を
室温で１８時間、撹拌し、水（１００ml）で希釈してジエチルエーテル（２×７
５ml）で抽出した。その組合せた有機抽出物を水（２×５０ml）、飽和塩化ナト
リウム水溶液（５０ml）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過し、そして真空
下でエバポレートして５．１ｇ（９２％）の１−エチルスルファニル−１，２−
プロパンジオン−１−（４−メトキシフェニルヒドラゾン）を固体として供した
。

【０１０４】 上述のエチルスルファニル（５．１ｇ、２０．２mmol）、シアノ酢酸エチル（
２．４ｇ、２１．２mmol）及び酢酸アンモニウム（３．１ｇ、４０．４mmol）の
混合物を１．５時間、還流（１０５℃）下で加熱した。７５％エタノール水溶液
（７５ml）を６０℃で加え、生じた混合物を１０℃に冷却した。その沈殿をろ過
して除き、５０％エタノール水溶液（４×５０ml）で洗い、真空下で５０℃で１
８時間、乾燥させて４．２ｇ（６９％）の６−エチルスルファニル−２−（４−
メトキシ−フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジ
ン−４−カルボニトリルを固体として供した。

【０１０５】 エタノール（２０ml）中の上述のピリダジン（４．０ｇ、１３．８mmol）の混
合物を硫黄（４４２mg、１３．８mmol）及びモルホリン（２ml）に加えた。生じ
た混合物を還流温度で２時間、加熱した。その反応混合物を冷やして、その沈殿
をろ過して除き、水（２×２０ml）及びジエチルエーテル（２×２５ml）で洗い
、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて、２．２ｇ（５０％）のタイトル化合
物を固体として供した。

【０１０６】 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃ Ｏ₂ Ｓ₂ ）； Ｃ，５３．３１％；Ｈ，４．６２％；Ｎ，１２．４３％。測定値： Ｃ，５３．４７％；Ｈ，４．２８％；Ｎ，１２．０３％。 実施例３

【０１０７】

【化２４】

【０１０８】 ３−アミノ−４Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕チエノ〔３，４−ｄ〕ピラン−４− オン ナトリウムエトキシド（１００ml；１．３８ｇのナトリウム及び１００mlのエ
タノールから調製）及び２−ヒドロキシ−１−アセトナフトン（１１．２９ｇ、
０．０６mol ）の混合物に、シアノ酢酸エチル（１１．１ml、０．１mol ）を加
えた。生じた混合物を還流温度で２時間、撹拌した。その反応混合物を氷浴中で
冷却し、その沈殿をろ過して除き、水（２０ml）及び冷エタノール（３×２０ml
）で洗い、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて、９ｇの粗産物を供した。そ
の粗産物（９ｇ）を、アセトン（１ｌ）及び水（２５ml）の混合物から再結晶化
して５．３３ｇ（３８％）の１−メチル−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕クロ
メン−２−カルボニトリルを固体として供した。

【０１０９】 スクリューキャップアンプルをエタノール（２０ml）、硫黄（３２１mg、１０
mmol）及びモルホリン（１．３ml）中の上述のベンゾ〔ｆ〕クロメン（２．３５
ｇ、１０mmol）の混合物に加えた。生じた混合物を８０℃で１８時間、加熱した
。その反応混合物を冷却し、その沈殿をろ過して除き、エタノール（２×２０ml
）及びカーボンジスルフィド（２×２０ml）で洗い、真空下で５０℃で１８時間
、乾燥させて１．８２ｇ（６８％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０１１０】 M.p.：２２１−２２２℃ ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H ７．３６（ｓ，１Ｈ，チオ
フェン）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，１Ｈ
）；７．８９−８．０３（ｍ，４Ｈ，ＮＨ₂ 及び２芳香族プロトン）；８．７１
（ｄ，１Ｈ）。

【０１１１】 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₉ ＮＯ₂ Ｓ，０．５Ｈ₂ Ｏ）； Ｃ，６５．２０％；Ｈ，３．６５％；Ｎ，５．０７％。測定値： Ｃ，６５．２７％；Ｈ，３．３２％；Ｎ，５．１９％。 以下の化合物を実施例３に記載されるのと同様の方法で調製した。 実施例４

【０１１２】

【化２５】

【０１１３】 ３−アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン 計算値（Ｃ₁₁Ｈ₇ ＮＯ₂ Ｓ）； Ｃ，６０．８２％；Ｈ，３．２５％；Ｎ，６．４５％。測定値： Ｃ，６１．２２％；Ｈ，３．２４％；Ｎ，６．３８％。 実施例５

【０１１４】

【化２６】

【０１１５】 ３−アミノ−７−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン 計算値（Ｃ₁₂Ｈ₉ ＮＯ₃ Ｓ）； Ｃ，５８．２９％；Ｈ，３．６７％；Ｎ，５．６６％。測定値： Ｃ，５８．１０％；Ｈ，３．７％；Ｎ，５．８％。 実施例６

【０１１６】

【化２７】

【０１１７】 ３−アミノ−８−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン 計算値（Ｃ₁₂Ｈ₉ ＮＯ₃ Ｓ）； Ｃ，５８．２９％；Ｈ，３．６７％；Ｎ，５．６６％。測定値： Ｃ，５８．３９％；Ｈ，３．７３％；Ｎ，５．７０％。 実施例７

【０１１８】

【化２８】

【０１１９】 ３−アミノ−９−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H ３．９５（ｓ，３Ｈ），６
．８３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ，チオフェン
）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ）。 実施例８

【０１２０】

【化２９】

【０１２１】 ３−アミノ−７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメ ン−４−オン ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H ３．１８（ｍ，４Ｈ），３
．７３（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ，チオフェン）；６．７０（ｄ，１Ｈ
）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８−７．７６（ｍ，３Ｈ，ＮＨ₂ 及び１つ
の芳香族）。

【０１２２】 実施例９

【０１２３】

【化３０】

【０１２４】 ３−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H ６．８６（ｓ，１Ｈ，チオ
フェン）；７．０５−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ）
；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）。 実施例１０

【０１２５】

【化３１】

【０１２６】 ３−アミノ−８−ブロモ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン 計算値（Ｃ₁₁Ｈ₆ ＮＢｒＯ₂ Ｓ）； Ｃ，４４．６１％；Ｈ，２．０４％；Ｎ，４．７３％。測定値： Ｃ，４４．６０％；Ｈ，１．９７％；Ｎ，４．６２％。 実施例１１

【０１２７】

【化３２】

【０１２８】 ３−アミノ−８−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン 計算値（Ｃ₁₁Ｈ₆ ＮＣｌＯ₂ Ｓ）； Ｃ，５２．４９％；Ｈ，２．４０％；Ｎ，５．５７％。測定値： Ｃ，５２．７２％；Ｈ，２．４０％；Ｎ，５．５０％。 実施例１２

【０１２９】

【化３３】

【０１３０】 ３−アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン−８−カルボン 酸エチルエステル 計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＮＯ₄ Ｓ）； Ｃ，５８．１２％；Ｈ，３．８３％；Ｎ，４．８４％。測定値： Ｃ，５８．０９％；Ｈ，３．８５％；Ｎ，４．８１％。

【０１３１】 実施例１３

【０１３２】

【化３４】

【０１３３】 ５−アミノ−３−（４−（（１−ベンジルカルバモイル−ペンチル）イソプロ
ピル−カルバモイル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３ ，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル メタノール及びテトラヒドロフラン（２００ml、１：１）の混合物中の５−ア
ミノ−３−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チ
エノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（９．０mg、０
．０２５mmol）の溶液に、イソプロピルアミン（２５μｌ、０．０２５mmol、テ
トラヒドロフラン中１．０Ｍ）、バレルアルデヒド（２５μｌ、０．０２５mmol
、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）及びベンジルイソシアニド（２５μｌ、０．
０２５mmol、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を加えた。その混合物を４５℃で
６４時間、撹拌した。ジクロロメタン（１ml）で希釈した後、その混合物を溶離
液としてメタノール／酢酸エチル／ヘキサン（１：４：４）の混合物を用いて調
製用ＴＬＣプレートで精製した。Ｒ_f ＝０．６６で溶出したスポットを収集して
、６．３mg（４２％）のタイトル化合物を供した。

【０１３４】 実施例１４

【０１３５】

【化３５】

【０１３６】 ５−アミノ−３−（４−（（１−ベンジルカルバモイル−ペンチルカルバモイ
ル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダ ジン−１−カルボン酸エチルエステル １００mgのＲｉｎｋ樹脂（０．２２mmol／ｇ、０．０２２mmol）に５−アミノ
−３−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ
〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（１ml、０．０１mm
ol、メタノール／テトラヒドロフラン中０．１Ｍ（１／３））、バレルアルデヒ
ド（２００ml、０．２mmol、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）及びベンジルイソ
シアニド（２００ml、０．２mmol、メタノール中１．０Ｍ）を加えた。その混合
物を４５℃で７２時間撹拌し、次にろ過してテトラヒドロフラン（５×１００ml
）、トリエチルアミン（３×５０ml）、テトラヒドロフラン（５×５０ml）、メ
タノール（５×５０ml）及びジクロロメタン（５×５０ml）で洗った。その樹脂
を乾燥させ、次に３０分、ジクロロメタン中２０％ ＴＦＡで処理した。ろ過及
びジクロロメタン（５×５０ml）での洗浄の後、そのろ液を真空下で濃縮して、
溶離液としてメタノール／酢酸エチル／ヘキサン（１：４：４）の混合物を用い
て調製用ＴＬＣプレートに直接、充填した。Ｒ_f ＝０．７０で溶出したスポット
を収集して４．４mg（３６％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０１３７】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（４００MHz ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ_H ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６
．４Hz），１．２５−１．３６（ｍ，７Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８７
（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１
Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），
７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Hz），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Hz）。

【０１３８】 ＭＳ（ＥＳ⁺ ）；計算値５６１．２０；測定値５６２．０３。 実施例１５

【０１３９】

【化３６】

【０１４０】 ５−アミノ−３−（４−（（１−（５−カルボキシ−ペンチルカルバモイル）
−ペンチル）イソプロピル−カルバモイル）フェニル）−４−オキソ−３，４− ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ６−アミノカプロン酸（１００ｇ、０．７６mol ）をエチルホルメート及びＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（１ｌ，１：１）に懸濁し、１００℃で１
８時間、加熱した。その揮発物を真空下でエバポレートしてその残留物を酢酸エ
チルで処理した。その固体材料をろ過して除き、酢酸エチルで洗い、空気乾燥さ
せて１１５ｇ（９５％）の６−ホルミルヘキサン酸を供した。

【０１４１】 ジイソプロピルカルボンジイミド（６０ｇ、０．４８mol ）を窒素の雰囲気下
で乾燥テトラヒドロフラン（１ｌ）中の６−ホルミルヘキサン酸（８０ｇ、０．
５mol ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４ｇ、３３mmol）及びＷａｎ
ｇ−樹脂（１４０ｇ、１．１２mmol／ｇ）の混合物に加えた。その反応混合物を
６時間、音波処理し、次に１８時間、室温で撹拌した。その樹脂をろ過して除き
、ジクロロメタン、メタノール（くり返し）で洗い、次に真空デシケーター内で
１８時間、乾燥させた。

【０１４２】 ジクロロメタン（３．２ｌ）中の上述の６−ホルミルヘキサン酸Ｗａｎｇ−樹
脂エステル（１６５ｇ、０．１６mol ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（２
２２ml、１．６mol ）、テトラクロロメタン（１５５ml、１．６mol ）及びトリ
フェニルホスフィン（１６８ｇ、０．６４mol ）を加えた。生じた混合物を室温
で１６時間、窒素の雰囲気下で撹拌した。その樹脂をろ過して除き、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンで洗い、１
８時間、真空デシケーターで乾燥させて６−イソシアノ−ヘキサン酸Ｗａｎｇ−
樹脂エステルを供した。

【０１４３】 ２４mgの上述のイソシアニド樹脂（０．８４mmol／ｇ、０．０２mmol）に、５
−アミノ−３−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０ml
、０．０１mmol、メタノール／テトラヒドロフラン（１．３）中０．１Ｍ）、バ
レルアルデヒド（２００ml、０．２mmol、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）及び
イソプロピルアミン（２００ml、０．２mmol、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）
を加えた。その混合物を４５℃で７２時間、撹拌し、次にろ過して、テトラヒド
ロフラン（５×５０ml）、トリエチルアミン（３×５０ml）、テトラヒドロフラ
ン（５×５０ml）、メタノール（５×５０ml）、及びジクロロメタン（５×５０
ml）で洗った。その樹脂を乾燥させ、次に３０分、ジクロロメタン中２０％ Ｔ
ＦＡで処理した。ろ過し、ジクロロメタン（５×５０ml）で洗った後、そのろ液
を真空下で濃縮し、その残留物を溶離液としてメタノール／酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：４：４）の混合物を用いる調製用ＴＬＣに充填した。Ｒ_f ＝０．５７で
溶出したスポットを収集し、６．０mg（４８％）のタイトル化合物を固体として
供した。

【０１４４】 ＭＳ（ＥＳ⁺ ）；計算値６２７．２７；測定値６２８．０７ 以下の化合物を実施例１に記載されるのと同様の方法で調製した。 実施例１６

【０１４５】

【化３７】

【０１４６】 ５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ −チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル M.p.：１８７−１８９℃； 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ）； Ｃ，５１．５１％；Ｈ，３．４６％；Ｎ，１２．０１％。測定値： Ｃ，５１．７８％；Ｈ，３．４３％；Ｎ，１２．０９％。

【０１４７】 実施例１７

【０１４８】

【化３８】

【０１４９】 ５−アミノ−７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チ エノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル M.p.：１１２−１１４℃； 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＢｒＮ₃ Ｏ₃ Ｓ）； Ｃ，４５．７０％；Ｈ，３．０７％；Ｎ，１０．６６％。測定値： Ｃ，４５．９１％；Ｈ，３．０７％；Ｎ，１０．４１％。 実施例１８

【０１５０】

【化３９】

【０１５１】 ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４ −ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸ヒドラジド エタノール（４００ml）中の５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４
−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル
（２０ｇ、０．０６３mol 、実施例２５に記載の通り調製）の溶液に、ヒドラジ
ン水和物（３．３ｇ、０．０６６mol ）を加えた。その反応混合物を６時間、還
流温度で撹拌し、この時、ヒドラジン水和物（３．３ｇ、０．０６６mol ）の更
なる部分を加え、生じた混合物を還流温度で更に６６時間、撹拌した。ヒドラジ
ン水和物（１．５ｇ、０．０３mol ）の更なる部分を加え、その反応混合物を更
に１６時間、還流温度で撹拌した。その反応混合物を冷却し、その沈殿をろ過し
て除き、少量のエタノールで洗い、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて１７
．９ｇ（９４％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０１５２】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H ４．５１（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ ₂ ＮＮＨＣＯ），７．０９（ｓ，１Ｈ，チオフェン），７．３１（ｔ，１Ｈ），
７．４３（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ），７．６５（ｄ，１Ｈ
），９．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ₂ Ｎ−ＮＨＣＯ）。 実施例１９

【０１５３】

【化４０】

【０１５４】 ５−アミノ−３−（３−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル、モル ホリウム塩 計算値（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ）； Ｃ，５３．８０％；Ｈ，４．９７％；Ｎ，１２．５５％。測定値： Ｃ，５３．７４％；Ｈ，５．２３％；Ｎ，１２．４０％。

【０１５５】 実施例２０

【０１５６】

【化４１】

【０１５７】 ５−アミノ−３−（４−イオド−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ −チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル M.p.：１９８−２００℃； 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＩＮ₃ Ｏ₃ Ｓ，１×Ｈ₂ Ｏ）； Ｃ，３９．２３％；Ｈ，３．０７％；Ｎ，９．１５％。測定値： Ｃ，３９．４１％；Ｈ，２．７９％；Ｎ，９．１５％。

【０１５８】 実施例２１

【０１５９】

【化４２】

【０１６０】 ５−アミノ−３−（３−イオド−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ −チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル M.p.：１８６−１８７℃； 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＩＮ₃ Ｏ₃ Ｓ）； Ｃ，４０．８３％；Ｈ，２．７４％；Ｎ，９．５２％。測定値： Ｃ，４０．７６％；Ｈ，２．７１％；Ｎ，９．５４％。

【０１６１】 実施例２２

【０１６２】

【化４３】

【０１６３】 ５−アミノ−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチル エステル M.p.：１３０−１３３℃ 計算値（Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ₅ Ｓ）； Ｃ，６１．４６％；Ｈ，４．２６％；Ｎ，９．３５％。測定値： Ｃ，６１．２４％；Ｈ，４．０４％；Ｎ，９．３７％。

【０１６４】 実施例２３

【０１６５】

【化４４】

【０１６６】 ５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル M.p.：１６５−１６７℃ 計算値（Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ）； Ｃ，５５．６４％；Ｈ，４．３８％；Ｎ，１２．１７％。測定値： Ｃ，５５．９９％；Ｈ，４．３６％；Ｎ，１１．９４％。

【０１６７】 実施例２４

【０１６８】

【化４５】

【０１６９】 ５−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル M.p.：１２３−１２５℃ 計算値（Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ，０．２５Ｈ₂ Ｏ）； Ｃ，５４．９３％；Ｈ，４．４７％；Ｎ，１２．０１％。測定値： Ｃ，５５．２５％；Ｈ，４．４７％；Ｎ，１２．０２％。

【０１７０】 実施例２５

【０１７１】

【化４６】

【０１７２】 ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４ −ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル 計算値（Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ）； Ｃ，５７．１３％；Ｈ，４．１６％；Ｎ，１３．３２％。測定値： Ｃ，５７．５４％；Ｈ，４．１５％；Ｎ，１３．１６％。

【０１７３】 実施例２６

【０１７４】

【化４７】

【０１７５】 ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４ −ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸 エタノール（５０ml）及び水（２５ml）の混合物中の上述のピリダジン−１−
カルボン酸エチルエステル（３ｇ、９．５１mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム
（０．４６ｇ、１１．４１mmol）を加えた。生じた反応混合物を室温で２．５時
間、撹拌した。水（１００ml）を加え、その水性相を酢酸エチル（５０ml）で洗
い、その水性相のpHを、濃塩酸の添加によりpH＝３に調節した。その沈殿をろ過
して除き、水（２×５０ml）、ヘプタン（２×５０ml）で洗い、真空下で５０℃
で１８時間、乾燥させて２．５ｇ（９１％）のタイトル化合物を固体として供し
た。

【０１７６】 M.p.：２３０−２３２℃ 計算値（Ｃ₁₃Ｈ₉ Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ）； Ｃ，５４．３５％；Ｈ，３．１６％；Ｎ，１４．６３％。測定値： Ｃ，５７．５２％；Ｈ，３．２９％；Ｎ，１４．２３％。 実施例２７

【０１７７】

【化４８】

【０１７８】 ５−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸 エタノール（５０ml）及び水（２５ml）の混合物中の５−アミノ−３−（４−
メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕
ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、８．６９mmol、実施例２３
の通り調製）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．３８ｇ、９．５５mmol）を加え
た。生じた反応混合物を２．５時間、室温で撹拌した。水（１５０ml）を加え、
不溶物をろ過して除いた。その水性相をジエチルエーテルで洗い（２×１００ml
）、pHを濃塩酸をかけることによりpH＝４に調節した。その沈殿をろ過して取り
、水（２×５０ml）、ヘプタン（２×５０ml）で洗い、真空下で５０℃で１８時
間、乾燥させて２．３ｇ（８３％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０１７９】 M.p.：２２７−２２９℃ 計算値（Ｃ₁₃Ｈ₉ Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ，０．２５×Ｈ₂ Ｏ）； Ｃ，５２．２５％；Ｈ，３．６０％；Ｎ，１３．０６％。測定値： Ｃ，５２．４３％；Ｈ，３．５４％；Ｎ，１２．９４％。 以下の化合物を実施例２に記載されるのと同様の方法で調製した。

【０１８０】 実施例２８

【０１８１】

【化４９】

【０１８２】 ７−アミノ−４−エチルスルファニル−２−フェニル−チエノ〔３，４−ｄ〕 ピリダジン−１（２Ｈ）−オン 計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ ＯＳ₂ ）； Ｃ，５５．４２％；Ｈ，４．３２％；Ｎ，１３．８５％。測定値： Ｃ，５５．４６％；Ｈ，４．４０％；Ｎ，１３．７３％。

【０１８３】 実施例２９

【０１８４】

【化５０】

【０１８５】 ７−アミノ−４−エタンスルフィニル−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４ −ｄ〕ピリダジン−１−オン アニリン（２０ｇ、０．２１５mol ）を濃塩酸（６４ml）及び水（６４ml）の
混合物に溶かした。生じた混合物に０℃で水（８０ml）中の亜硝酸ナトリウム（
１６．３ｇ、０．２４mol ）の溶液を滴下して加えた。生じたジアゾニウム塩を
酢酸ナトリウム（５３ｇ、０．６４mol ）、エタノール（２２５ml）及びペンタ
ン−２，４−ジオン（２１．５ｇ、０．２２mol ）の混合物に室温で加えた。生
じた混合物を１時間、室温で撹拌した。その沈殿をろ過して除き、水（２×１５
０ml）、５０％エタノール水溶液（２×５０ml）、ヘプタン（５０ml）で洗い、
真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて３９．３ｇ（９０％）の３−（フェニル
ヒドラゾノ）−ペンタン−２，４−ジオンを固体として供した。

【０１８６】 氷浴中で冷却したクロロホルム（７５ml）中の上述のヒドラゾン（２０ｇ、０
．１０３mol ）の溶液に、ｔ−ブチルハイポクロライド（１５ｇ、０．１０３mo
l ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で３時間、撹拌した。その揮発物を
真空下でエバポレートして油として粗３−クロロ−３−（フェニルヒドラジノ）
−ペンタン−２，４−ジオンを供した。その粗油をメタノール（１２５ml）に溶
かし、還流温度で５分、加熱した。その反応混合物を冷却し、その沈殿をろ過し
て除き、少量のヘプタンで洗い、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて１０．
３ｇ（５１％）のピルボイルクロライド１−（フェニルヒドラゾン）を固体とし
て供した。

【０１８７】 ナトリウムエトキシド（１００ml、１．２ｇナトリウム及び１００mlエタノー
ルから調製）及びエチルメルカプタン（４．１ml、０．０５５mol ）の混合物に
、小部分で、上述のピルボイルクロライド（１０．３ｇ、０．０５２mol ）を加
えた。生じた混合物を室温で６６時間、撹拌し、水（２００ml）で希釈し、ジエ
チルエーテル（２×１００ml）で抽出した。その組み合わせた有機抽出物を水（
２×１００ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ml）で洗い、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、ろ過し、そして真空下でエバポレートして１１．１ｇ（９５％）の
１−エチルスルファニル−１，２−プロパンジオン−１−（フェニルヒドラゾン
）を油として供した。

【０１８８】 上述のエチルスルファニル（１０．０ｇ、０．０４５mol ）、シアノ酢酸エチ
ル（５．３ｇ、０．０４７mol ）及び酢酸アンモニウム（６．９ｇ、０．０９０
mol ）の混合物を還流（１０５℃）下で１．５時間、加熱した。７５％エタノー
ル水溶液（２５ml）を６０℃で加え、生じた混合物を１０℃に冷やした。その沈
殿をろ過して除き、水（４×５０ml）、ヘプタン（５０ml）、ジエチルエーテル
（２５ml）で洗い、真空下で５０℃で１８時間、乾燥させて７．５ｇ（６１％）
の６−エチルスルファニル−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリルを固体として供した。

【０１８９】 上述のピリダジン（１．５ｇ、５．５mmol）を４０％ペルオキシ酢酸（３０ml
）に溶かし、生じた混合物を室温で１８時間、撹拌した。水（２００ml）を加え
、その沈殿をろ過して除いた。その水性相を酢酸エチルで抽出し（２×１００ml
）、その組み合わせた有機相を水（３×１００ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液
（１００ml）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過して、真空下でエバポレー
トして１．３ｇ（８２％）の６−エタンスルフィニル−５−メチル−３−オキソ
−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリルを固体と
して供した。

【０１９０】 エタノール（５０ml）中の上述のエタンスルフィニルピリダジン（１．１ｇ、
３．８３mmol）の混合物に、硫黄（１３０mg、４．０mmol）及びモルホリン（１
ml）を加えた。生じた混合物を還流温度で２時間、加熱した。その反応混合物を
冷却し、その揮発物を真空下でエバポレートした。その残留物を水（１００ml）
に懸濁し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。その組み合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ml）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過
し、真空下でエバポレートして粗産物０．６５ｇのタイトル化合物を供し、それ
を溶離液として酢酸エチル及びヘプタン（１：２）の混合物を用いてシリカゲル
（５００ml）で精製した。純粋な画分を収集し、その溶媒を真空下でエバポレー
トして０．５ｇ（４１％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０１９１】 M.p.：２０４−２０５℃ 計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₂ Ｓ₂ ）； Ｃ，５２．６５％；Ｈ，４．１０％；Ｎ，１３．１６％。測定値： Ｃ，５２．７５％；Ｈ，４．１４％；Ｎ，１２．９４％。 実施例３０

【０１９２】

【化５１】

【０１９３】 ７−アミノ−４−エタンスルホニル−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４− ｄ〕ピリダジン−１−オン ６−エタンスルフィニル−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル（４．０ｇ、１５mmol、実施例２９
に記載の通り調製）を４０％ペルオキシ酢酸（７５ml）に溶かし、生じた混合物
を６０℃で４時間、及び室温で２時間、撹拌した。水（３００ml）を加え、その
沈殿をろ過して除いた。その水性相を酢酸エチルで抽出し（２×３００ml）、そ
の組み合わせた有機相を水（３×３００ml）で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液
（１００ml）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過し、そして真空下でエバポ
レートして２．１ｇの粗６−エタンスルフィニル−５−メチル−３−オキソ−２
−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリルを供した。ジ
クロロメタン（５０ml）に溶かした粗エタンスルフィニル（２．１ｇ）に、３−
クロロペルオキシ安息香酸（１．２ｇ）を加え、生じた反応混合物を１６時間、
還流温度で撹拌した。その冷却した反応物を水（５０ml）で洗い、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、ろ過し、真空下でエバポレートして、粗産物３．２ｇを供した。そ
の粗産物（３．２ｇ）をジエチルエーテル（５０ml）に懸濁し、２時間、撹拌し
、ろ過して除き、ジエチルエーテルで洗い（２×２５ml）、真空下で５０℃で乾
燥させて１．３ｇ（２９％）の６−エタンスルホニル−５−メチル−３−オキソ
−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリルを固体と
して供した。

【０１９４】 エタノール（２００ml）中の上述のエタンスルホニルピリダジン（０．５ｇ、
１．６４mmol）の混合物に、硫黄（５５mg、１．７２mmol）及びモルホリン（０
．４ml）を加えた。その生じた混合物を還流下で２時間、加熱した。その反応混
合物を冷却し、その沈殿をろ過して除き、水（２×２５ml）、ヘプタン（２５ml
）で洗い、真空下で５０℃で１６時間、乾燥させて０．４ｇ（７３％）のタイト
ル化合物を固体として供した。

【０１９５】 M.p.：１９０−１９１℃ 計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ₂ ）； Ｃ，５０．１４％；Ｈ，３．９１％；Ｎ，１２．５３％。測定値： Ｃ，４９．８７％；Ｈ，３．８６％；Ｎ，１２．２４％。 実施例３１

【０１９６】

【化５２】

【０１９７】 （７−アミノ−４−メチル−１−オキソ−１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダ ジン−２−イル）酢酸エチルエステル 水（３００ml）中のジアセチル（１７．７８ｇ、０．２０mol ）の溶液に、シ
アノアセトヒドラジド（２０．８６ｇ、０．２０mol ）を加えた。生じた反応混
合物を室温で２時間、撹拌した後、その沈殿をろ過して除き、水（２×７５ml）
、ジエチルエーテル及びエタノールの混合物（２×７５ml、２：１）で洗い、真
空下で５０℃で１６時間、乾燥させて、２２．５８ｇ（６８％）の２，３−ブタ
ンジオン−２−（シアノアセトヒドラジン）を固体として供した。

【０１９８】 ナトリウムエトキシドの撹拌溶液（３５０ml、水素化ナトリウム（１８．１７
ｇ、０．４８mol 、鉱油中６０％）及びエタノール（３５０ml）から調製）に、
上述のシアノアセトヒドラジン（３９．６１ｇ、０．２４mol ）を４０℃で加え
た。生じた反応混合物を還流温度で３時間、加熱し、室温に冷やして、氷（６０
０ml）に注いだ。その溶液のpHを、濃塩酸を加えることによりpH＝４に調節し、
その沈殿をろ過して除いた。その水性相を真空下でその容量の１／１０にエバポ
レートし、その沈殿をろ過して除いた。組み合わせたフィルター固形物を水（２
×５０ml）、エタノール及びジエチルエーテル（３×８０ml、１：１）の混合物
で洗い、真空下で５０℃で１６時間、乾燥させて１９．６５ｇ（５６％）の５，
６−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリ
ルを固体として供した。

【０１９９】 乾燥ジメチルスルホキシド（５０ml）中の上述のピリダジン（５．０ｇ、３３
．５２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（９００mg、３８．５５mmol、鉱油中
６０％）を加え、その反応混合物を、気体放出が止まるまで室温で撹拌し、その
時に、乾燥ジメチルスルホキシド（２０ml）中のブロモ酢酸エチルの溶液（５．
６ml、５０．２８mmol）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１６時間、
撹拌し、水（２５０ml）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）の混合物に注
ぎ、ジクロロメタン（３×１２０ml）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水
（１００ml）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過し、真空下でエバポレート
した。その残留物をヘプタン（２×１０ml）で処理し、真空下で６０℃でエバポ
レートして７．１６ｇ（９１％）の６−シアノ−４，５−ジメチル−１−オキソ
−ピリダジン−２−イル）酢酸エチルエステルを油として供した。

【０２００】 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．４１（酢酸エチル／ヘプタン １：１） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H １．３１（ｔ，３Ｈ），２
．３５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），４．８５
（ｓ，２Ｈ）。 エタノール（２０ml）中の上述のピリダジン（６．０ｇ、２５．５mmol）の混
合物に、硫黄（８６０mg、２６．８mmol）及びモルホリン（５ml）を加えた。生
じた混合物を５０℃で６時間、加熱した。その反応混合物を冷却し、沈殿をろ過
して除き、水（２×２５ml）、ヘプタン（２５ml）で洗い、真空下で５０℃で１
６時間、乾燥させて２．０４ｇ（３０％）のタイトル化合物を固体として供した
。

【０２０１】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H １．２０（ｔ，３Ｈ），２
．２１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７０
（ｓ，１Ｈ，チオフェン），７．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ）。 実施例３２

【０２０２】

【化５３】

【０２０３】 ７−アミノ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジア
ゾ−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１− オン 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の５−アミノ−４−オキソ−３−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸ヒド
ラジド（２．０ｇ、６．６４mmol）、トリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６４
mmol）の氷冷した溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８
．３０mmol）を加えた。生じた反応混合物を０℃で１時間、及び室温で２時間撹
拌した。水（１００ml）を加え、その沈殿をろ過して除き、水（２×２５ml）、
ジエチルエーテル（２０ml）で洗い、真空下で５０℃で１６時間、乾燥させて１
．７ｇ（７８％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０２０４】 M.p.：＞２５０℃ 計算値（Ｃ₁₄Ｈ₉ Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓ）； Ｃ，５０．００％；Ｈ，３．００％；Ｎ，２０．８２％。測定値： Ｃ，４９．９８％；Ｈ，２．９８％；Ｎ，２０．６２％。 実施例３３

【０２０５】

【化５４】

【０２０６】 〔５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステル エタノール（２５０ml）及び水（１００ml）の混合物中の５−シアノ−４−メ
チル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリ
ダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、０．０４８mol 、実施例２３
に記載の通り調製）の溶液に、水酸化ナトリウム１２．１ｇ、０．０５３mol ）
を加えた。その反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、その揮発物をエバポレー
トして、その残留物を水（２００ml）で希釈した。その水性相を酢酸エチル（２
５０ml）で洗い、pHを、濃塩酸を加えることによりpH＝２に調節した。その沈殿
をろ過して除き、水（２×８０ml）で洗い、真空下で５０℃で１６時間、乾燥さ
せ、１２．３ｇ（９０％）の５−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−４
−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸を固体
として供した。

【０２０７】 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の上述のカルボン酸（５．
０ｇ、０．０１８mol ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１ｇ、０．０２１mo
l ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、０．０２１mol ）を加えた
。生じた混合物を０℃に冷やし、ジフェニルホスホリルアジド（５．８ｇ、０．
０２１mol ）を加えた。０℃で３時間、室温で１６時間、撹拌を続け、その時、
水（３００ml）を加えた。その沈殿をろ過して除き、酢酸エチル（２５０ml）に
再び溶かし、シリカゲルを介してろ過した。その有機相を水（２×１００ml）、
飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ
過し、そして真空下でエバポレートして２．２ｇの中間体カルボン酸アジド（Ｎ
ＭＲ）を供した。

【０２０８】 ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ml）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．
６ｇ）の溶液に上述の粗カルボン酸アジド（２．２ｇ）を加えた。その反応混合
物を還流温度で１６時間、撹拌し、その揮発物を真空下でエバポレートして、そ
の残留物を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物（１：１）を溶離液として用いて
シリカゲル（８００ml）で精製した。純粋な画分を収集し、真空下でエバポレー
トして、０．９ｇ（１４％）の〔５−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）
−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル〕カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として供した。

【０２０９】 ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０．４４（酢酸エチル／ヘプタン １：１） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ_H １．５１（ｓ，９Ｈ），２．５
３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＣＯＮＨ
−），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）。 エタノール（３０ml）中の上述のピリダジン（０．５ｇ、１．４mmol）の混合
物に、硫黄（４３mg、１．５mmol）及びモルホリン（０．５ml）を加えた。生じ
た混合物を５０℃で１６時間、加熱した。その揮発物を真空下でエバポレートし
、その残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶かし、水（２×５０ml）で洗い、乾
燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、ろ過し、真空下でエバポレートした。その残留物０．５
ｇを、溶離液として酢酸エチル及びヘプタンの混合物（１：１）を用いてシリカ
ゲル（５００ml）で精製した。純粋な画分を収集し、真空下でエバポレートして
１６０mg（２９％）のタイトル化合物を固体として供した。

【０２１０】 M.p.：９９−１０１℃ ＳＰ／ＭＥ（ＥＩ）計算値３８８．４、測定値３８８．１（１２％）、２８８
．１（４８％）。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ_H １．５０（ｓ，９Ｈ），３．８
２（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ，−
ＯＣＯＮＨ−），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ，チオフェン），
７．４３（ｄ，２Ｈ）。

【０２１１】 実施例３４

【０２１２】

【化５５】

【０２１３】 ４，７−ジアミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−チエノ〔３，４ −ｄ〕ピリダジン−１−オン ジクロロメタン（２０ml）中の（５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル
）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−イ
ル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０mg、０．３６mmol、実施例
３３に記載の通り調製）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を加え、その反応
混合物を室温で１時間、撹拌した。その揮発物を真空下でエバポレートし、その
残留物をエタノールに溶かし、真空下でエバポレートした。その半固体残留物を
ジエチルエーテル（２５ml）で１６時間、処理し、その沈殿を、ろ過して除き、
真空下で５０℃で１６時間、乾燥させて、３０mgの粗タイトル化合物を供した。
そのジエチルエーテル相をエバポレートし、その残留物を、溶離液として酢酸エ
チル及びヘプタンの混合物（３：１）を用いてシリカゲル（２００ml）で精製し
た。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下でエバポレートして２０mg（１９％）の
タイトル化合物を固体として供した。

【０２１４】 ＳＰ／ＭＥ（ＥＩ）計算値２８８．４、測定値２８８．１（１００％）。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ_H ３．７５（ｓ，３Ｈ），５
．８４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ），６．７９（ｓ，１Ｈ，チオフェン），６．９０
（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ），７．３９（ｄ，２Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 17/06 17/06 19/10 19/10 25/18 25/18 25/28 25/28 31/00 31/00 35/00 35/00 37/02 37/02 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アンデルセン，ヘンリク スネ デンマーク国，デーコー−2800 リュング ビー，グスタフ アドルフスバイ ２ (72)発明者 ブランネール，スベン デンマーク国，デーコー−2800 リュング ビー，スメデバッケン ７アー (72)発明者 イェッペセン，クラウス ベッカー デンマーク国，デーコー−2100 ニボ，ダ ムゴートスバイ 17 (72)発明者 メラー，ニールス ペーター フンダール デンマーク国，デーコー−2100 コペンハ ーゲン，ミッターモレン ４，３. (72)発明者 サーシャー，セペア アメリカ合衆国，カリフォルニア 92121, サンディエゴ，ソーレント バリー ブー ルバード 4215 (72)発明者 ムジャーリ，エイドナン アメリカ合衆国，ケンタッキー 40241, ルイスビル，ウォルフ スプリング トレ ース 7393 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 CC02 CC11 CC21 DD17 EE13 FF05 FF17 GG03 GG06 HH01 HH05 HH08 HH09 HH11 HH17 HH28 JJ01 JJ04 JJ08 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CA05 CB27 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA16 ZA70 ZA89 ZA97 ZB07 ZB13 ZB26 ZB35 ZC03 ZC20 ZC35 ZC55

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１又は式２； 【化１】 〔式中、ＸはＯ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ であり； ＹはＯ又はＳであり； Ｒ₁ は、ニトロ、ＮＨ₂ 又はＮＨＲ₄ （ここで、Ｒ₄ はＳＯ₂ ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである）であり、ここでアルキル
   及びアリール基は、任意に置換され； Ｒ₂ は、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＯＲ₅ 、カルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキル−オキシカルボニル又はＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここで、Ｒ₅ ，Ｒ₆ 及びＲ₇ は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、アリールカルボニ
   ル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ又
   はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシであり、ここで、アルキル及びアリー
   ル基は任意に置換され； Ｒ₆ 及びＲ₇ は、結合した窒素原子と一緒に、３〜１１の炭素原子、及び窒素
   、酸素又は硫黄から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む環式又は二環式
   システムを形成し、ここで該環は任意に、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ア
   リール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ
   、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキルで置換す
   ることができ、ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ア
   リール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、アリ
   ールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
   −カルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシから選択され、ここで
   アルキル及びアリール基は任意に先に記載の通りに置換されるか；又は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、独立して、飽和した又は部分的に飽和した環式５，６又は７
   員環のアミン又はラクタムであり、 Ｒ₃ は、水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、Ｓ
   ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＯＲ₅ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリー
   ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ−カルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、又は−カルボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₈ であり、ここでＲ₆ はヒ
   ドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ又
   はＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここでＲ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りであるか；又は Ｒ₃ は、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ （ここでＲ₅ ，Ｒ₆ 及びＲ₇ は
   先に定義される通りである）であるか；又は Ｒ₃ は、 【化２】 （式中、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、Ｒ₆ は先に定義される通りであり、ここでアル
   キル及びアリール基は任意に置換される）から選択されるか；又は ＷはＮでありＺはＮＲ₁₁又はＣＲ₁₁Ｒ₁₂であるか；又は ＷはＣＲ₁₁でありＺはＯ又はＮＲ₁₁であり； ここでＲ₁₁及びＲ₁₂は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、ここでアルキル及びアリール基は任意に置換さ
   れるか；又は Ｒ₁₁は、 【化３】 （式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ₆ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りであ
   り、ここでアルキル及びアリール基は任意に置換される）から選択され； そして式２において、アリール基は、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシピラニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールオキシ
   、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、アリール
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
   アミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アル
   キル、ジ（アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）アミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ ₆ アルキル−カルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、
   アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニ
   ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカ
   ルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、アリー
   ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカル
   ボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−カ
   ルボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₁₅、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカル
   ボニルアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ル、ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ （ここで、Ｒ₁₅はＮＲ₆ Ｒ₇ 又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルＮＲ₆ Ｒ ₇ であり、Ｒ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りである）で任意に置換された非置
   換化、１−，２−又は３−置換化の単環式、多環式、２アリール又はヘテロ環式
   の芳香族融合基であるか、又は 前記アリールの置換基は、 【化４】 （式中、Ｒ₆ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りである） から選択される〕 の化合物又はその医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】 式１又は式２； 【化５】 〔式中、ＸはＯ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ であり； ＹはＯ又はＳであり； Ｒ₁ は、ニトロ、ＮＨ₂ 又はＮＨＲ₄ （ここで、Ｒ₄ はＳＯ₂ ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである）であり、ここでアルキル
   及びアリール基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシピラニ
   ル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
   シ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
   、アリールオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−チオ、Ｃ₁ −Ｃ ₆ アルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ルチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミ
   ノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ジ（アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）アミノＣ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカ
   ルボキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノＣ₁ −Ｃ ₆ アルキル、−カルボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₁₅、アリールＣ₁ −
   Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノ
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 又は
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ で任意に置換され、ここでＲ₁₅はＮＲ₆ Ｒ₇ 又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルＮＲ₆ Ｒ₇ であり、Ｒ₆ 及びＲ₇ は水素、ヒドロキシ、
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
   キルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル
   、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシか
   ら独立して選択され、ここでアルキル及びアリール基は任意に置換されるか；又
   は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、結合した窒素原子と一緒に、３〜１１の炭素原子、及び窒素
   、酸素又は硫黄から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む環式又は二環式
   システムを形成し、ここで該環システムは任意に、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アル
   キル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ルオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
   で置換することができ、ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
   キル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニ
   ル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシから選択され
   、ここでアルキル及びアリール基は任意に先に記載の通りに置換されるか；又は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、独立して、飽和した又は部分的に飽和した環式５，６又は７
   員環のアミン又はラクタムであり； Ｒ₂ は、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＯＲ₅ 、カルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキルオキシカルボニル又はＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここで、Ｒ₅ ，Ｒ₆ 及
   びＲ₇ は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリー
   ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
   アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ又はア
   リールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシであり、ここで、アルキル及びアリール基
   は任意に置換されるか；又は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、結合した窒素原子と一緒に、３〜１１の炭素原子、及び窒素
   、酸素又は硫黄から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む環式又は二環式
   システムを形成し、ここで該環は任意に、少くとも１のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ア
   リール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ
   、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキルで置換す
   ることができ、ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ア
   リール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボニル、アリ
   ールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
   −カルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシから選択され、ここで
   アルキル及びアリール基は任意に先に記載の通りに置換されるか；又は Ｒ₆ 及びＲ₇ は、独立して、飽和した又は部分的に飽和した環式５，６又は７
   員環のアミン又はラクタムであり、 Ｒ₃ は、水素、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、Ｓ
   ＯＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＳＯ₂ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＯＲ₅ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリー
   ルＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ−カルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、又は−カルボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₈ であり、ここでＲ₆ はヒ
   ドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ又
   はＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここでＲ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りであるか；又は Ｒ₃ は、−Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ （ここでＲ₅ ，Ｒ₆ 及びＲ₇ は
   先に定義される通りである）であるか；又は Ｒ₃ は、 【化６】 （式中、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、Ｒ₆ は先に定義される通りであり、ここでアル
   キル及びアリール基は置換されていないか、又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール
   、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
   、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキルからなる群から
   選択されるメンバーで置換され、ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
   キル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル
   、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキルカルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシから独立して選択
   される）から選択され； ＷはＮでありＺはＮＲ₁₁又はＣＲ₁₁Ｒ₁₂であるか；又は ＷはＣＲ₁₁でありＺはＯ又はＮＲ₁₁であり； ここでＲ₁₁及びＲ₁₂は独立して、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリ
   ールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであり、ここでアルキル及びアリール基は任意に置換さ
   れるか；又は Ｒ₁₁は、 【化７】 （式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ₆ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りであ
   り、ここでアルキル及びアリール基は置換されていないか、又はＣ₁ −Ｃ₆ アル
   キル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキ
   ルオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₉ Ｒ₁₀又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
   からなる群から選択されるメンバーで置換され、ここでＲ₉ 及びＲ₁₀は、水素、
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリール、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
   キルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル
   、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−カルボキシ又はアリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ
   から独立して選択される）から選択され； そして式２において、アリール基は、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシピラニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
   ルキルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールオキシ
   、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルオキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル−チオ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオＣ ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールチオ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルチオ、アリール
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルチオＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
   アミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アル
   キル、ジ（アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキル）アミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ ₆ アルキルカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、ア
   リールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニル
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカル
   ボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシ、アリール
   Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボキシＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボ
   ニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル、−カル
   ボニルＮＲ₆ Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＲ₁₅、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボ
   ニルアミノ、アリールＣ₁ −Ｃ₆ アルキルカルボニルアミノＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
   、ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキル
   ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ （ここで、Ｒ₁₅はＮＲ₆ Ｒ₇ 又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルＮＲ₆ Ｒ₇ であり、Ｒ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りである）で任意に置換された単環式
   、多環式、２アリール又はヘテロ環式の芳香族融合基であるか、又は 前記アリールの置換基は、 【化８】 （式中、Ｒ₆ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りである） から選択される〕 の化合物又はその医薬として許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₁₁がアリール又は置換化アリールであることを特徴とする
   請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₃ がＣＯＯＲ₅ 又はＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ であり、ここでＲ₅ ，
   Ｒ₆ 及びＲ₇ は先に定義される通りであるか；又は Ｒ₃ が、 【化９】 （式中、Ｒ₆ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りである） から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁₁が−ＣＯＯＨで置換されたフェニルであることを特徴と
   する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁₁が−ＯＣＨ₃ で置換されたフェニルであることを特徴と
   する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁₁が、ＣＯＯＲ₅ ，ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 又は 【化１０】 （式中、Ｒ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ₇ ，Ｒ₂₂及びＲ₂₃は先に定義される通りである） で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 前記医薬として許容される塩がモルホリン塩であることを特
   徴とする先の請求項のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】 次の化合物： ７−アミノ−４−エチルスルファニル−２−（４−メトキシ−フェニル）チエ
   ノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１（２Ｈ）−オン ３−アミノ−４Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕チエノ〔３，４−ｄ〕ピラン−４−
   オン ３−アミノ−８−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ５−アミノ−３−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
   ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ３−アミノ−７−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ７−アミノ−４−エチルスルファニル−２−フェニル−チエノ〔３，４−ｄ〕
   ピリダジン−１（２Ｈ）−オン ５−アミノ−３−（３−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
   ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チ
   エノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ３−アミノ−７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメ
   ン−４−オン ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−カルボチオ酸アミド ７−アミノ−４−シアノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１
   ，２−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−５−カルボン酸エチルエス
   テル ３−アミノ−９−メトキシ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−４Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕チエノ〔３，４−ｄ〕ピラン−４−
   オン ３−アミノ−１−ブロモ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−カルボニトリル ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸ヒドラジド ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸 ５−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド
   ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ３−アミノ−８−ブロモ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−８−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン ３−アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，４−ｃ〕クロメン−４−オン−８−カルボン
   酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−（（１−ベンジルカルバモイル−ペンチル）イソプロ
   ピル−カルバモイル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３
   ，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−（（１−ベンジルカルバモイル−ペンチルカルバモイ
   ル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダ
   ジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−（（１−（５−カルボキシ−ペンチルカルバモイル）
   −ペンチル）イソプロピル−カルバモイル）フェニル）−４−オキソ−３，４−
   ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
   −チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−チ
   エノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−イオド−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
   −チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（３−イオド−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
   −チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル ５−アミノ−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−４−オキソ
   −３，４−ジヒドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸エチル
   エステル ５−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒド
   ロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−カルボン酸 ７−アミノ−４−エタンスルフィニル−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−オン ７−アミノ−４−エタンスルホニル−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４−
   ｄ〕ピリダジン−１−オン （７−アミノ−４−メチル−１−オキソ−１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダ
   ジン−２−イル）酢酸エチルエステル ７−アミノ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジア
   ゾール−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−
   １−オン 〔５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
   ドロ−チエノ〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
   チルエステル ４，７−ジアミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−チエノ〔３，４
   −ｄ〕ピリダジン−１−オン； から選択される化合物又はその医薬として許容される塩。
10. 【請求項１０】 タンパク質チロシンホスファターゼのインヒビターとして
    機能する先の請求項のいずれか一に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその医
    薬として許容される酸もしくは塩基との医薬として許容される塩、又はラセミ体
    混合物を含むいずれかの光学異性体もしくは光学異性体の混合物、もしくはいず
    れかの互変異性型を、１又は複数の医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒
    に含む医薬組成物。
12. 【請求項１２】 Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン抵抗性、肥満症、自己免疫及びＡＩＤＳを含む免疫不全、凝固系の不全を伴う
    疾患、アレルギー性疾患、骨粗しょう症、癌及び乾癬を含む増殖性異常、成長ホ
    ルモンの合成もしくは効果の減少もしくは増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出
    もしくはそれに対する応答を調節するホルモンもしくはサイトカインの合成の減
    少もしくは増加を伴う疾患、アルツハイマー病及び精神分裂病を含む脳の疾患並
    びに感染性疾患を治療又は予防するために適した医薬組成物であって、請求項１
    〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその医薬として許容される酸もしくは
    塩基との医薬として許容される塩、又はラセミ体混合物を含むいずれかの光学異
    性体もしくは光学異性体の混合物、もしくはいずれかの互変異性体型を、１又は
    複数の医薬として許容される担体もしくは希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
13. 【請求項１３】 経口投与単位又は非経口投与単位の形態である請求項１１
    又は１２に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 前記化合物が、１日当り約０．０５〜１０００、好ましく
    は約０．１〜５００、特に５０〜２００mgの範囲の投与量として投与されること
    を特徴とする請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか一に記載の
    化合物もしくはその医薬として許容される酸もしくは塩基との医薬として許容さ
    れる塩、又はラセミ体混合物を含むいずれかの光学異性体もしくは光学異性体の
    混合物、もしくは互変異性型。
16. 【請求項１６】 薬剤としての、請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物
    もしくはその医薬として許容される酸もしくは塩基との医薬として許容される塩
    、又はラセミ体混合物を含むいずれかの光学異性体もしくは光学異性体の混合物
    、もしくは互変異性型の使用。
17. 【請求項１７】 薬剤を調製するための請求項１〜９のいずれかに記載の化
    合物の使用。
18. 【請求項１８】 Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、インスリ
    ン抵抗性、肥満症、自己免疫及びＡＩＤＳを含む免疫不全、凝固系の不全を伴う
    疾患、アレルギー性疾患、骨粗しょう症、癌及び乾癬を含む増殖性異常、成長ホ
    ルモンの合成もしくは効果の減少もしくは増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出
    もしくはそれに対する応答を調節するホルモンもしくはサイトカインの合成の減
    少もしくは増加を伴う疾患、アルツハイマー病及び精神分裂病を含む脳の疾患並
    びに感染性疾患の治療又は予防のために適した薬剤の調製のための、請求項１〜
    ９のいずれかに記載の化合物、もしくはその医薬として許容される酸もしくは塩
    基との医薬として許容される塩、又はラセミ体混合物を含むいずれかの光学異性
    体もしくは光学異性体の混合物、もしくはいずれかの互変異性体型の使用。
19. 【請求項１９】 必要な患者において、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコー
    ス耐性障害、インスリン抵抗性、肥満症、自己免疫及びＡＩＤＳを含む免疫不全
    、凝固系の不全を伴う疾患、アレルギー性疾患、骨粗しょう症、癌及び乾癬を含
    む増殖性異常、成長ホルモンの合成もしくは効果の減少もしくは増加を伴う疾患
    、成長ホルモンの放出もしくはそれに対する応答を調節するホルモンもしくはサ
    イトカインの合成の減少もしくは増加を伴う疾患、アルツハイマー病及び精神分
    裂病を含む脳の疾患並びに感染性疾患を治療又は予防するための方法であって、
    有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を前記患者に投与することを含
    む方法。
20. 【請求項２０】 特にＩ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース耐性障害、イン
    スリン抵抗性、肥満症、自己免疫及びＡＩＤＳを含む免疫不全、凝固系の不全を
    伴う疾患、アレルギー性疾患、骨粗しょう症、癌及び乾癬を含む増殖性異常、成
    長ホルモンの合成もしくは効果の減少もしくは増加を伴う疾患、成長ホルモンの
    放出もしくはそれに対する応答を調節するホルモンもしくはサイトカインの合成
    の減少もしくは増加を伴う疾患、アルツハイマー病及び精神分裂病を含む脳の疾
    患並びに感染性疾患の治療又は予防に用いるための薬剤の製造のための方法であ
    って、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその医薬として許容される
    塩をガレン製剤（ｇａｌｅｎｉｃ）投与形態にすることを含む方法。
21. 【請求項２１】 本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組
    合せ。