CH644582A5

CH644582A5 - Amides d'acide polyprenylcarboxylique.

Info

Publication number: CH644582A5
Application number: CH598880A
Authority: CH
Inventors: Isao Yamatsu; Yuichi Inai; Hideaki Watanabe; Shinya Abe; Toshiji Igarashi; Hiroyuki Shiojiri; Yoshio Tanabe; Kuniko Hara
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-08-14
Filing date: 1980-08-07
Publication date: 1984-08-15
Also published as: CA1148153A; US4456603A; SE8005712L; ES494230A0; US4639450A; AU531466B2; PH16234A; IT8024157A0; ES8106276A1; FR2463122B1; GB2058782B; FR2463122A1; NL8004609A; SE446977B; SE8404308D0; SE8404308L; FR2497802B1; AU6134280A; DE3030462C2; DE3030462A1

Description

La présente invention sera maintenant décrite plus en détail en référence aux exemples suivants:

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Exemple 1

Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-3,7,11,15-tétra-55 méthyl-6,10,14-hexadécatriènamide (composé E).

(a) Synthèse du 6,10,14-hexadécatriènoate de (E,E)-2-cya-no-3,7,11,15-tétraméthyle.

50 g de farnésylacétone ont été dissous dans 200 ml de benzène, et 28 g de cyanoacétate d'éthyle, 5 g d'acétate d'am-60 monium et 5 g d'acide acétique ont été ajoutés à cette solution. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 8 heures en éliminant l'eau formée par la réaction. Le mélange réaction-nel liquide a été lavé avec de l'eau et séché, et une solution de 4,3 g de borohydrure de sodium dans 50 ml d'éthanol a été 65 ajoutée goutte à goutte au mélange réactîonnel sous agitation à une température de 10 à 20 °C. Le mélange obtenu a été agité pendant encore 1 heure. Puis 50 ml d'acide acétique 10% ont été ajoutés au mélange réactionnel liquide, et celui-ci

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a été lavé avec de l'eau et séché. Le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel afin d'obtenir 50,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(b) Synthèse du (E,E)-3,7,1 l,15-tétraméthyl-6,10,14-hexa-décatriénonitrile.

A tout le composé obtenu dans l'étape (A) ci-dessus ont été ajoutés 29 g d'hydroxyde de sodium et 100 ml de propylè-ne-glycol, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel liquide a été rendu acide par addition d'acide chlorhydrique 6N et a été extrait avec du benzène. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché, et le solvant a été éliminé par distillation. La substance huileuse obtenue a été ensuite dissoute dans 100 ml de Pyridine et 0,5 g de poudre de cuivre a été ajoutée à la solution, puis le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. La poudre de cuivre a ensuite été éliminée par filtration et le solvant a été éliminé par distillation. Le résidu a été dissous dans du n-hexane et la solution a été lavée avec de l'eau et séchée. Enfin le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel afin d'obtenir 34 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(c) Synthèse de l'acide (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriènoîque.

Au 34 g du composé obtenu dans l'étape (b) ci-dessus ont été ajoutés 23 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'eau et 70 ml de propylène-glycol, et le mélange a été agité à 130 °C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel liquide a été rendu acide avec de l'acide chlorhydrique qui a été extrait avec du n-hexane. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel afin d'obtenir 30 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(d) Synthèse du chlorure d'acide (E,E)-3,7,11,15-tétra-méthyl-6,10,14-hexadécatriènoîque.

A température ambiante, 9,2 g du composé obtenu dans l'étape (c) ci-dessus ont été ajoutés goutte à goutte à une suspension de benzène 55% contenant 1,3 g d'hydroxyde de sodium, et le mélange a été agité à 50 °C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel liquide a été refroidi jusqu'à la température ambiante, et 3,8 g de chlorure d'oxazolyle ont été ajoutés goutte à goutte dans ce mélange réactionnel liquide, puis le mélange obtenu a été agité à 50 °C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide a ensuite été filtré et le solvant a été éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite à une température inférieure à 40 °C afin d'obtenir 9,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(e) Synthèse du (E,E)-3,7,1 l,15-tétraméthyl-6,10,14-hexa-décatriènamide.

9,5 g du composé obtenu dans l'étape (d) ci-dessus ont été ajoutés goutte à goutte à une température de 0 à 5 °C à 100 ml d'une solution de tétrahydrofurane contenant 1 g d'ammoniaque, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide a été extrait avec du n-hexane, et l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché. Le solvant a été éliminé par distillation et la substance huileuse obtenue a été purifiée par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 5,6 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm" ', neat) 3500,3400,1640

Spectre de masse: 305 (M + )

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C20H35ON:

Calculé: C = 78,63%, H = 11,55%, N = 4,59% Trouvé: C = 78,48%, H =11,51%, N = 4,67%

Spectre RMN (S, CDC13):

0,99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 5.0-5.2 (3H, m), 5.7 (1H, s), 6.3 (1H, s)

Exemple 2

Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N,N-diméthyl-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriènamide (composé F).

5 9,7 g du chlorure d'acide obtenu dans l'étape (d) de l'exemple 1 ont été ajoutés goutte à goutte à une température de 0 à 5 °C à 100 ml d'une solution de tétrahydrofurane contenant 3,5 g de diméthylamine, et le mélange a été traité de la même manière que décrit dans l'étape (e) de l'exemple 1 pour 10 obtenir 6,3 g du composé désiré sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption IR (cm - neat) 1640 Spectre de masse: 333 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C22H30ON:

Calculé: C = 79.22%, H = 11,79%, N = 4.20% 15Trouvé: C = 79.04%, H = 11,71%, N = 4.32% Spectre RMN (5, cdci3):

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (3H, m)

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Exemple 3

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E,E)-3,7,11,15-té-traméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]morpholine (composé D).

25 9,2 g du composé obtenu dans l'étape (c) de l'exemple 1 ont été dissous dans du tétrahydrofurane anhydre, et 3 g de triéthylamine puis 3,3 g de chlorocarbonate d'éthyle ont été ajoutés à la solution à 0 °C, et le mélange a été agité pendant 20 minutes. A 0 °C, 3,1 g de morpholine ont été ajoutés goutte 30 à goutte au mélange réactionnel liquide, et le mélange obtenu a été agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide a été extrait avec du n-hexane, et l'extrait a été lavé avec de l'eau puis séché. Le solvant a ensuite été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur col-35 onne de silicagel afin d'obtenir 7,2 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 1640," 1100 Spectre de masse: 375 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H4102N: 40 Calculé: C = 76.75%, H =11.00%, N = 3.73% Trouvé: C = 76.62%, H = 10.91%, N = 3.80%

Spectre RMN (5, cdci3):

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (3H, 45 m)

Exemple 4

Cet exemple illustre la synthèse de la 1 -[(E,E)-3,7,11,15-té-50 traméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]-4-formylpipérazine. 9,7 g du chlorure d'acide obtenu dans l'étape (d) de l'exemple 1 ont été ajoutés goutte à goutte à une température de 0 à 5 °C à 100 ml d'une solution de benzène contenant 5 g de 1-formylpipérazine et 3,6 g de triéthylamine, et le mélange a ss été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide a été traité de la même manière que celle décrite dans l'étape (e) de l'exemple 1 afin d'obtenir 8,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

60 Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 1680,1640 Spectre de masse: 402 (M + )

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C25H42O2N2: Calculé: C = 74,58%, H = 10.52%, N = 6.96% Trouvé: C = 74.41%, H = 10.35%, N = 7.07% «s Spectre RMN (5, CDC13):

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-3.7 (8H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 8.1 (1H, s)

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Exemple 5

Cet exemple illustre la synthèse de la 1-[(E,E)-3,7,11,15-té-traméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]pipérazine.

8 g du composé obtenu dans l'exemple 4 ci-dessus ont été ajoutés à 100 ml d'une solution de diméthylsulfoxyde anhydre contenant 0,9 g d'hydroxyde de sodium 55%, et le mélange a été agité à une température de 100 à 120 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel liquide a été versé ensuite dans de l'eau glacée et extrait avec du n-hexane. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché. Puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 4 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- neat) 3340,1640 Spectre de masse: 374 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H42ON2:

Calculé: C = 76.95%, H =11.30%, N = 7.48% Trouvé: C = 76.70%, H =11.24%, N = 7.59%

Spectre RMN (S, cdci3):

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (3H, m)

Exemple 6

Cet exemple illustre la synthèse de la l-[(E,E)-3,7,ll,15-té-traméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]-4-(2-hydroxyéthyl)pipé-razine (composé G).

Aune température comprise entre —10 et —20 °C, 13 g du chlorure d'acide obtenu dans l'étape (d) de l'exemple 1 ont été ajoutés goutte à goutte à 100 ml d'une solution de tétrahydrofurane contenant 7,8 g de 1-pipérazine-éthanol et 4 g de triéthylamine, et le mélange a été agité à —10 °C pendant 1 heure et 30 minutes. Le mélange réactionnel a ensuite été traité de la même manière que celle décrite dans l'étape (e) de l'exemple 1 pour obtenir 8,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm - \ neat) 3400,1640 Spectre de masse: 418 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C25H4602N2: Calculé: C = 74.59%, H =11.08%, N = 6.69% Trouvé: C = 74.38%, H = 11.12%, N = 6.72%

Spectre RMN (8, CDC13):

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3.4-3.7 (6H, m), 5.0-5.2 (3H, m)

Exemple 7

Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N-(2,6-diméthyl-phényl)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriènamide.

En utilisant 9,7 g du chlorure d'acide obtenu dans l'étape (d) de l'exemple 1,3,6 g de xylidine et 3,6 g de triéthylamine dans le benzène, la réaction et le traitement subséquent ont été effectués de la même manière que décrit dans l'étape (e) de l'exemple 1, afin d'obtenir 6,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- ', neat) 3250,1640 Spectre de masse: 409 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C28H43ON:

Calculé: C = 82.00%, H = 10.58%, N = 3.42% Trouvé: C= 82.21%, H = 10.44%, N = 3.31%

Spectre RMN (8, CDC13):

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H,s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (3H, m), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

Exemple 8

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétra-méthylhexadécanoyl)morpholine (composé C).

(a) Synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-he-xadécatétraènoyl)morpholine (composé M):

22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide ont été ajoutés goutte à goutte à une suspension de 5 g d'hydrure de sodium 5 55% dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre, et 16,8 g de farnésylacétone ont été ajoutés au mélange. Le mélange obtenu a été agité à 50 °C pendant 2 heures. De l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel liquide et le mélange obtenu a été extrait avec du n-hexane. L'extrait a été ensuite lavé avec de 10 l'eau et séché, et le solvant a été éliminé par distillation, puis le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 18 g du composé désiré [mélange de (E,E,E) et de (Z,E,E)] sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- ', nujol): 1640,1100 15 Spectre de masse: 373 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H3902N:

Calculé: C = 77.16%, H = 10.52%, N = 3.75% Trouvé: C = 77.04%, H = 10.47%, N = 3.91% Spectre RMN (8, CDC13):

201.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s)

(b) Synthèse de la 4-(3,7,l 1,15-tétraméthylhexadécanoyl)-morpholine.

10 g du composé obtenu dans l'étape (a) ci-dessus ont été 25 dissous dans 100 ml de dioxane, et 1 g de palladium-carbone 10% a été ajouté à la solution. La réaction a été effectuée dans un autoclave sous une pression de gaz hydrogène de 10 atmosphères et à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel liquide a été ensuite filtré, et le solvant a 30 été éliminé du filtrat par distillation. Puis le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 9 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- ', neat) 1640,1100 Spectre de masse: 381 (M+)

35 Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H47O2N:

Calculé: C = 75.53%, H = 12.41%, N = 3.67% Trouvé: C= 75.41%, H = 12.55%, N = 3.72%

Spectre RMN (8, cdci3):

0.9-1.0 (15H, m), 1.0-1.8 (22H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.7 (8H, 40 m).

Exemple 9

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E,E)-3,7,11,15-té-traméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]morpholine (composé 45 D).

10 g du composé obtenu dans létape (a) de l'exemple 8 ont été dissous dans 100 ml de méthanol, et 0,7 g de chlorure de nickel et 2 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés à la solution. Le mélange a été agité à température ambiante penso dant 2 heures, et le mélange réactionnel liquide a été extrait avec du n-hexane, puis l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché. Le solvant a ensuite été éliminé par distillation, et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 9,5 g du composé désiré sous la forme d'une 55 huile.

Spectre d'absorption IR (cm~ ', neat) 1640,1100 Spectre de masse: 375 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H4I02N:

Calculé: C = 76.75%, H = 11.00%, N = 3.73% «o Trouvé: C = 76.58%, H = 10.96%, N = 3.75% Spectre RMN (8, CDC13)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (3H,

m)

65

Exemple 10

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E)-3,7,l 1-tri-méthyl-6,10-dodécadiènoyl]morpholine (composé B).

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(a) Synthèse du (E)-2-cyano-3,7,l l-triméthyl-6,10-dodé-cadiènoate d'éthyle.

50 g de géranylacétone ont été dissous dans 200 ml de benzène, et 42 g de cyanoacétate d'éthyle, puis 6 g d'acétate d'ammonium et 6 g d'acide acétique ont été ajoutés à la solution. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 8 heures en éliminant l'eau formée par la réaction. Le mélange réactionnel liquide a été ensuite lavé avec de l'eau et séché, puis une solution de 5,7 g de borohydrure de sodium dans 40 ml d'é-thanol a été ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel liquide à une température de 10 à 20 °C sous agitation. Le mélange a été agité pendant 1 heure et 60 ml d'acide acétique 10% ont été ajoutés à ce mélange réactionnel liquide. Ensuite le mélange a été lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 59 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(b) Synthèse du (E)-3,7,l l-triméthyl-6,10-dodécadiéno-nitrile.

A tout le composé obtenu dans l'étape (a) ci-dessus ont été ajoutés 39 g d'hydroxyde de sodium et 120 ml de propoylène-glycol, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel liquide a été rendu acide par addition d'acide chlorhydrique 6N et a été extrait avec du benzène. Puis l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché, et le solvant a été éliminé par distillation. Le résidu a ensuite été dissous dans 120 ml de pyridine et 0,6 g de poudre de cuivre ont été ajoutés à la solution. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures, et la poudre de cuivre a été éliminée par fïltration, puis le solvant a été éliminé par distillation. Le résidu a alors été dissous dans du n-hexane, et la solution a été lavée avec de l'eau et séchée. Enfin le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 45 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(c) Synthèse de l'acide (E)-3,7,l l-triméthyl-6,10-dodéca-diènoîque.

A 40 g du composé obtenu dans l'étape (b) ci-dessus ont

été ajoutés 35 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'eau et 80 ml de propylène-glycol, et le mélange a été agité à 130 °C pendant 7 heures. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié 5 par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 36 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

(d) Synthèse de la 4-[(E)-3,7,l l-triméthyl-6,10-dodécadi-ènoyljmorpholine io 6,9 g du composé obtenu dans l'étape (c) ci-dessus ont été dissous dans du tétrahydrofurane anhydre, et 3 g de triéthylamine puis 3,3 g de chlorocarbonate d'éthyle ont été ajoutés à la solution à 0 °C. Le mélange a été agité pendant 20 minutes. Dans le mélange réactionnel liquide ont été ajoutés goutte à i5 goutte 3,1 g de morpholine à 0 °C, et le mélange a été agité pendant encore 30 minutes. Puis le mélange réactionnel liquide a été extrait avec du n-hexane, et l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché. Le solvant a été ensuite éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne 20 de silicagel pour obtenir 5,6 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 1640,1100 Spectre de masse: 307 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C19H33O2N: 25 Calculé: C = 74.22%, H = 10.81%, N = 4.56% Trouvé: C = 74.19%, H = 10.70%, N = 4.61%

Spectre RMN (5, cdci3)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64(6H,s), 1.72 (3H,s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (2H, m) so Les composés des exemples 11 à 58 ont été synthétisés selon les mêmes techniques que celles décrites dans les exemples 1 à 10. Les composés obtenus sont présentés dans le tableau 5. Dans ce tableau 5, le procédé de préparation A et le procédé de préparation C représentent les procédés respectivement A 35 et C décrits précédemment. En outre, dans ce tableau 5, le symbole « » dans la colonne «a, b» indique que a et b définissent ensemble une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont liés.

Tableau 5

CH,

I

H( CH2-C -CH-CH2>„ CH2-CH-CH2-CON<

a b

'Ri

-R2

Exem- Procédé n a b -N< pie de prépa-No. ration

-Ri -r2

Formule moléculaire et état

Valeur de l'analyse élémentaire Calculé (%) trouvé (%)

Spectre Spectre RMN de masse (S, CDC13) (M+)

C H N

11 A 1 — -NH2 C10H19ON, 70.96 11.32 8.28 169 0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m),

huile 70.82 11.23 8.12 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s),

1.9-2.2 (2H, m), 2,2 (2H,d), 5.0-5.2 (1H, m), 5.7 (1H, s), 6,3 (1H, s)

12 A 1 — -nhch3 C„H21ON, 72.08 11.55 7.64 183 0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m),

huile 72.19 11.63 7.71 1.64(3H,s), 1.72(3H,s),

1.9-2.2 (2H, m), 2,2 (2H,d), 3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 5.5 (1H, s)

1

2

10

-R,

a b -N<

-N<

,CH„

CH.

- -O

-o

-n 0

-fTVi cho

-n nh

-oh h3c

-nh — H,Cy

Formule moléculaire et état c12h23on,

huile c14h25on,

huile c15h27on,

oil

Valeur de l'analyse élémentaire Calculé (%) trouvé (%) C H N

73.04 11.75 7.10 73.18 11.60 7.21

75.28 11.28 6.27 75.11 11.13 6.40

75.89 11.47 5.90 75.99 11.39 5.97

Ci4H2502N, 70.25 10.53 5.85 oil 70.12 10.39 5.69

C15H2602N2, 67.63 9.84 10.52 oil 67.80 9.92 10.38

C14H26ON2, 70.54 10.99 11.75 oil 70.42 10.81 11.93

oil

68.12 10.68 9.98

C18H27ON, 79.07 9.95 5.12 oil 79.23 9.79 5.27

— -NHCH,-/%-0 ^ C,8H2502N, 71.25 8.31 4.62 ^ v=/ oii 7i n »sn à 71

— -nh,

— -NHCH,

C15H27ON, oil

C16H29ON, oil

71.13 8.50 4.71

75.89 11.47 5.90 75.72 11.39 5.98

76.44 11.63 5.57 76.67 11.51 5.68

Spectre de masse

(M+)

197

223

237

239

266

273

-ir>(CH2)2 C16H30O2N2, 68.04 10.71 9.97 282

273

303

237

251

Spectre RMN

(6, CDC13)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2(2H,d), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (4H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H,d), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (6H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2(2H,d), 3.4-3.8 (8H, m), 5,0-5.2 (1H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2(2H,d), 3.2-3.7 (8H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 8.1 (1H, s) 0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2 (2H, d),

2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (lH,m) 0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s),

1.9-2.2 (2H, m), 2.2 (2H,d), 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3.4-3.7 (6H, m), 5.0-5.2 (1H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2 (2H,d), 2.2 (6H, s), 5,0-5.2 (1H, m),

7.02 (3H, s), 7,5 (1H, s)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.2(2H,d), 3.4 (2H, s), 4.8 (2H, d), 5.0-5.2 (1H, m), 5.5 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.8 (1H, s)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2(2H,d), 5.0-5.2 (2H, m), 5.7 (1H, s),

6.3 (1H, s)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2 (2H,d), 3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (2H, m), 5.5(1 H, s)

11

644 582

Tableau 5 (suite)

Exem- Procédé n a b -N< pie ' de prépa-No. ration

24

25

26

27

28

29 A

30 A

31 A

2 —

32

33

34 A

-Ri -r2

.CH,

-N<^

-"J

-o

2 — -n nh

2 — -N N-

(CH2)20H

h,cs -NH-Ö h3C-^

Formule Valeur de l'ana-moléculaire lyse élémentaire Calculé (%) trouvé f07-

et etat

C H N C17H31ON, CH3 76.92 11.77

oil

C19H33ON, oil c20h35on,

oil

76.78 11.71

78.29 11.41 4.81 78.40 11.28 4.70

78.63 11.55 4.59 78.59 11.47 4.66

-N ^^J-CHO C20H34O2N2, 71.81 10.25 8.38 v~~' oil 71.64 10.12 8.51

CI9H24ON2, 74.46 11.18 9.14 oil 74.31 11.07 9.23

C21H3802N2, 71.95 10.93 7.99 oil 71.72 10.78 8.12

C23H35ON, 80.88 10.33 4.10 oil 80.69 10.24 4.23

. n c23h3302n, 74.39 8.95 3.77 -NHCHg-Q*' oil 74.52 8.90 3.71

-NHCH,

- -o

-o

C2IH37ON, oil

C24H4]ON, oil

78.94 11.67 4.38 78.77 11.69 4.45

80.15 11.49 3.90 80.27 11.35 3.84

C25H43ON, 80.37 11.60 3.75 oil 80.44 11.52 3.75

Spectre de masse

(M+)

6.03 6.12

291

305

334

306

350

341

371

319

359

373

Spectre RMN

(8, CDClj)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2(2H,d), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (2H, m)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (4H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (6H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2 (2H, d),

3.2-3.7 (8H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 8.1 (1H, s)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2(2H,d),

2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m) 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s),

1.9-2.2 (6H,d), 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3.4-3.7 (6H,m), 5.0-5.2 (2H, m) 0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2 (2H,d), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (2H, m), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (6H, m), 2.2(2H,d),

3.4 (2H, s), 4.8 (2H, d), 5.0-5.2 (2H, m), 5.5 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.8 (1H, s)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (3H, m),

5.5 (1H, s)

0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (4H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (3H, m)

0.99 (3H,d), 1.2-1.5 (3H, m),

1.3-2.7 (6H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m)

n

3

4

12

-R,

a b -N<^ Formule Valeur de l'ana-

moléculaire lyse élémentaire et état Calculé (%)

trouvé (%)

C H N Ox C27H4I03N, 76.49 9.40 3.19

-nhch2-// \yo ol1

76.54 9.51 3.11

-NH,

— -NHCH3

— -N<

,ch3

-ch3

-O

— -n o

-n n-cho

-n nh v_/

/—v. -n n-

(ch^)2-oh

H3CV^

HjC-^—

-nhch,

C25H43ON, 80.37 11.60 3.75 oil 80.21 11.51 3.83

C26H45ON, oil

C27H47ON, oil

80.56 11.70 3.61 80.41 11.83 3.70

80.73 11.80 3.49 80.88 11.87 3.40

C29H49ON, 81.44 11.55 3.28 oil 81.31 11.49 3.35

C30H5ION, 81.57 11.64 3.17 oil 81.50 11.72 3.21

C29H4902N, 78.50 11.13 3.16 oil 78.50 11.15 3.06

C30H50O2N2, 76.54 10.71 5.95 oil 76.21 10.64 6.10

C29H50ON2, 78.67 11.38 6.33 oil 78.50 11.42 6.43

C31H5402N2, 74.59 11.08 6.69 oil 74.38 11.12 6.72

C33H5ION, 82.00 10.58 3.42 oil 82.21 10.44 3.31

n C33H4903N, 76.49 9.40 3.19 - oil 76.54 9.51 3.11

Spectre de masse

(M+)

Spectre RMN

(§, CDC13)

439 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (10H, m), 2.2 (2H, d),

3.4 (2H, s), 4.8 (2H, d), 5.0-5.2 (3H, m), 5.5 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.8 (1H, s)

373 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d), 5.0-5.2 (4H, m), 5.7 (1H, s),

6.3 (1H, s)

387 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d), 3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (4H, s),

5.5 (1H, s)

401 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (4H, s)

4.27 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (4H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H,d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (4H, s)

441 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.4-2.7 (6H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (4H, s)

443 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.8 (8H, m), 5,0-5.2 (4H, s) 470 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.2 (14H, m), 2.2 (2H, d), 3.2-3.7 (8H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 8.1 (1H, s)

442 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d),

2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (4H, s)

418 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s),

1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, d), 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3.4-3.7 (6H, m), 5.0-5.2 (4H, s)

409 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2(2H,d), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (4H, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s) 439 0.99 (3H, d), 1.2-1.5 (3H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.9-2.0 (14H, m), 2.2 (2H, s),

3.4 (2H, s), 4.8 (2H, d), 5.0-5.2 (4H, s), 5.5 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.8 (1H, s)

13

644 582

Tableau 5 (suite)

Exem- Procédé pie ' de prépa-No. ration

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

C C

c c c c c n a b -N<

-Ri

Formule ^R2 moléculaire et état

1HH -NH2

1HH -N 0 Y_y

1HH

H3CnW

"NH"Ö

c10h21on, oil ci4h2v02n,

oil c18h29on,

oil c15h31on, oil

2HH -NH2 r~

2HH -N 0 C19H3702N,

HjC

2HH 2-NH

nL>3

H-.C s—

3 H H -NH2

r"\

3HH -N Ö h3C

c23h39on, oil

Q0H41ON, oil c24h4702n, oil

3HH -NHWN.

4HH -NH2

4HH -N 0

oil c25h51on,

oil c29h57o2n,

oil

H3c

4HH -NH-/ ^ C33H59ON,

oil

Valeur de l'analyse élémentaire Calculé (%) trouvé (0/

C H N 70.12 12.36 8.18 70.01 12.29 8.23

69.66 11.28 5.80 69.51 11.12 5.94

78.49 10.61 5.09 78.55 10.54 5.18

74.63 12.94 5.80

74.50 13.11 5.92

73.26 11.97 4.50 73.10 11.89 4.62

79.94 11.38 4.05 80.10 11.24 4.01

77.10 13.27 4.50 77.02 13.39 4.61

75.53 12.41 3.67 75.41 12.55 3.72

80.90 11.88 3.37 81.05 11.79 3.27

78.67 13.47 3.65 78.77 13.36 3.60

77.10 12.72 3.10 77.23 12.63 3.02

81.58 12.24 2.88 81.69 12.39 2.70

Spectre Spectre RMN de masse (8, CDC13) (M+)

171 0.9-1.0 (9H, m), 1.0-1.8

(8H, m), 2.2 (2H, d), 5.7 (1H, s), 6.3 (1H, s)

241 0.9-1.0 (9H, m), 1.0-1.8

(8H, m), 2.2 (2H,d), 3.4-3.7 (8H, m)

275 0.9-1.0 (9H, m), 1.0-1.8 (8H, m), 2.2 (2H, d), 2.2 (6H, s),

7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

241 0.9-1.0 (12H, m), 1.0-1.8 (15H, m), 2.2 (2H, d), 5.7 (1H, s),

6.3 (1H, s)

311 0.9-1.0 (12H, m), 1.0-1.8 (15H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.7 (8H, m)

345 0.9-1.0 (12H, m), 1.0-1.8 (15H, m), 2.2 (2H, d), 2.2 (6H, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

311 0.9-1.0 (15H, m), 1.0-1.8 (22H, m), 2.2 (2H, d), 5.7 (1H, s), 6.3 (lH,s)

381 0.9-1.0 (15H, m), 1.0-1.8 (22H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.7 (8H, m)

415 0.9-1.0 (15H, m), 1.0-1.8 (22H, m), 2.2 (2H, d), 2.2 (6H, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

381 0.9-1.0 (18H, m), 1.0-1.8 (29H, m), 2.2 (2H, d), 5.7 (1H, s), 6.3 (1H, s)

451 0.9-1.0 (18H, m), 1.0-1.8 (29H, m), 2.2 (2H, d), 3.4-3.7 (8H, m)

485 0.9-1.0 (18H, m), 1.0-1.8 (29H, m), 2.2 (2H, d), 2.2 (6H, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

Exemple 59

Cet exemple illustre la synthèse du 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènamide (composé J).

5 g d'hydrure de sodium 55% ont été suspendus dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 25 g de diéthylphospho-noacétamine ont été ajoutés à cette suspension. Puis, 16,8 g de farnésylacétone ont été ajoutés et le mélange a été agité à 50 °C pendant 2 heures. Au mélange réactionnel liquide ont été ajoutés 100 ml d'eau, et le mélange a été extrait avec du n-hexane. L'extrait a été ensuite lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 7 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- neat) 3500,3400,1650 Spectre de masse: 303 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C2oH33ON:

Calculé: C = 79.15%, H = 10.96%, N = 4.62% Trouvé: C = 79.04%, H =11.08%, N = 4.70% Spectre RMN (8, cdci3):

501.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2 (12H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.7 (1H, s), 5.8 (1H, s), 6.3 (1H, s).

Exemple 60

55 Cet exemple illustre la synthèse du N,N-diméthyl-3,7,15-tétraméthyl-2,6,10-14-hexadécatétraènamide (composé K).

28,5 g de N,N-diméthyldiéthylphosphonoacétamide ont été ajoutés à une suspension de 5 g d'hydrure de sodium 55% dans du tétrahydrofurane anhydre, et 16,8 g de farnésylacé-60 tone ont été ajoutés et le mélange a été agité à 50 "C pendant 2 heures. Au mélange réactionnel liquide ont été ajoutés 100 ml d'eau, et le mélange a été extrait avec du n-hexane. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur 65 colonne de silicagel pour obtenir 16 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm -1, neat) 1650 Spectre de masse: 331 (M+)

644 582

14

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C22H37ON:

Calculé: C = 79.70%, H = 11.25%, N = 4.23% Trouvé: C = 79.61%, H =11.31%, N = 4.35%

Spectre RMN (8, CDC13):

1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s).

Exemple 61

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétra-méthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènoyl)morpholine(compo-séM).

22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide ont été ajoutés à une suspension de 6,5 g d'hydrure de sodium 55% dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, et 16,8 g de farnésylacétone ont été ajoutés et le mélange a été agité à 50 °C pendant 2 heures. Au mélange réactionnel liquide ont été ajoutés 100 ml d'eau et le mélange a été extrait avec du n-hexane. L'extrait a été ensuite lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 17,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 1650,1100 Spectre de masse: 373 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H39O2N:

Calculé: C = 77.16%, H = 10.52%, N = 3.75% Trouvé: C = 77.04%, H = 10.47%, N = 3.91%

Spectre RMN (8, cdci3):

1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s).

Exemple 62

Cet exemple illustre la synthèse de la l-(3,7,ll,15-tétra-méthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènoyl)-4-formylpipérazine.

Dans le tétrahydrofurane, 44 g de diéthylphosphonoacé-tato-4-formylpipérazide, 6,5 g d'hydrure de sodium 55% et 28,3 g de farnésylacétone ont été mis en réaction et traités de la même manière que décrit dans l'exemple 59 pour obtenir 31 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 1680,1640 Spectre de masse: 400 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C25H4o02N2: Calculé: C = 74.95%, H = 10.07%, N = 6.99% Trouvé: C = 74.81%, H = 9.93%, N = 6.88%

Spectre RMN (8, cdci3):

1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s), 8.1 (1H, s)

Exemple 63

Cet exemple illustre la synthèse de la l-(3,7,11,15-tétra-méthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènoyl)pipérazine.

30 g du composé obtenu dans l'exemple 62 ont été ajoutés à 150 ml de diméthylsulfoxyde anhydre contenant 3,2 g d'hydrure de sodium 55%, et le mélange a été agité à une température de 100 à 120 °C pendant 1 heure. Puis le mélange réactionnel liquide a été versé dans de l'eau glacée et le mélange a été extrait avec du n-hexane. L'extrait a été ensuite lavé avec de l'eau et séché, puis le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de silicagel pour obtenir 6,5 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- ', neat) 1640 Spectre de masse: 327 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H40ON2:

Calculé: C = 77.36%, H = 10.82%, N = 7.52% Trouvé: C = 77.18%, H = 10.91%, N = 7.70% Spectre RMN (8, cdci3):

1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s)

Exemple 64

5 Cet exemple illustre la synthèse de la l-(3,7,11,15-tétra-méthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènoyl)-4-(2-hydroxyéthyl)pi-pérazine (composé L).

Dans le tétrahydrofurane, 37 g de diéthylphosphonoacé-tato-4-(2-hydroxyéthyl)pipérazide, 4,2 g d'hydrure de sodium 10 55% et 21 g de farnésylacétone ont été mis en réaction et traités de la même manière que décrit dans l'exemple 59 pour obtenir 12 g du composé désiré sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 3400,1650 Spectre de masse: 416 (M+)

15 Valeurs de l'analyse élémentaire pour C26H4402N2: Calculé: C = 74.95%, H = 10.65%, N = 6.72% Trouvé: C = 74.77%, H = 10.52%, N = 6.88%

Spectre RMN (8, cdci3):

1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m) 20 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3.4-3.7 (6H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s)

Exemple 65

Cet exemple illustre la synthèse du N-(2,6-diméthyl-25 phényl)-3,7,l l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraèn-amide.

Dans le tétrahydrofurane, 24 g de diéthylphosphono-a-(2,6-diméthylphényl)acétamide, 3,3 g d'hydrure de sodium 55% et 15 g de farnésylacétone ont été mis en réaction et 30 traité de la même manière que décrit dans l'exemple 59 pour obtenir 14 g du composé désiré sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 3250,1650 Spectre de masse: 407 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C28H41ON: 35 Calculé: C = 82.50%, H = 10.14%, N = 3.44% Trouvé: C = 82.72%, H = 10.21%, N = 3.29%

Spectre RMN (8, CDC13):

1.64 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (12H, m), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (1H, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s).

40

Exemple 66

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,l 1,15-tétra-méthyl-2-hexadécaènoyl)morpholine (composé I).

Dans le tétrahydrofurane, 22 g de diéthylphosphonoacé-4S to-morpholide, 5 g d'hydrure de sodium 55% et 17 g de 3,7,10-triméthyldodécanylacétone ont été mis en réaction et traités de la même manière que dans l'exemple 59 pour obtenir 17 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm-1, neat) 1640,1100 50 Spectre de masse: 379 (M+)

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C24H45O2N: Calculé: C = 75.93%, H =11.95%, N = 3.69% Trouvé: C = 75.99%, H =11.88%, N = 3.74% Spectre RMN (8, CDC13):

55 0.9-1.0 (12H, m), 1.0-1.8 (21H, m), 1.92 (3H, s), 3.4-3.6 (8H, m), 5.8 (1H, s)

Exemple 67

«0 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,l 1-triméthyl-2,6,10-dodécatriènoyl)morpholine.

Dans le tétrahydrofurane, 18 g de diéthylphosphonoacé-tomorpholide, 5,2 g d'hydrure de sodium 55% et 8,8 g de gé-ranylacétone ont été mis en réaction et traités de la même ma-65 nière que décrit dans l'exemple 59 pour obtenir 9,4 g du composé désiré sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption IR (cm- •, neat) 1650,1100 Spectre de masse: 305 (M+)

15

644582

Valeurs de l'analyse élémentaire pour C19H3102N: Calculé: C = 74.71%, H = 10.23%, N = 4.59% Trouvé: C = 74.82%, H = 10.11%, N = 4.63%

Spectre RMN (s, CDC13):

1.64 (6H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (8H, m), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.8 (1H, s)

Les composés des exemples 68 à 110 ont été synthétisés de la même manière que décrit dans les exemples 59 à 67 selon le procédé B décrit précédemment. Ces composés sont présentés dans le tableau 6. Dans ce tableau 6, le symbol «—» dans la colonne «a, b» indique que a et b définissent ensemble une 5 liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont liés.

Tableau 6

CH3

I

CH,

CH2-C -CH-CH2>A CH2-C = CH-CON:

•R,

I I a b

R?

(1-2)

R,

Exem- n a b pie No.

-n;

C

Formule moléculaire et état

Valeur de l'analyse élémentaire calculé (%) trouvé (%)

Spectre de masse (M+)

Spectre RMN (8, CDC13)

68

69

70

71

72

73

74

75

76

-NH,

1 —

77

-O

-3

c10h17on,

oil

-nhch3 CnH19ON, oil

/CH3 N< C12H21ON,

^CH3 oil c14h23on,

oil c15h25on,

oil

-n ^ 0 c!4h2302n, ^/ oil

1 — -N N-CHO CI5H2402N2, \—' oil

/—\

-n nh c14h24on2,

oil

-N N— C^H^C^^, oil

(ch2)2oh h3C^.

-nh_/A c18h25on, H^C y==^ oil

C H N

71.81 10.25 8.38 167 71.69 10.20 8.45

72.88 10.57 7.73 181 72.69 10.63 7.82

73.79 10.84 7.17 195 73.90 10.79 7.20

75.97 10.47 6.33 221 75.88 10.52 6.27

76.54 10.71 5.95 235 76.66 10.61 5.99

70.85 9.77 5.90 237 70.99 9.65 5.98

68.15 9.15 10.60 264 68.03 9.02 10.71

71.14 10.24 11.85 236 71.00 10.18 11.94

68.53 10.07 9.99 280 68.41 10.15 10.08

79.66 9.29 5.16 271 79.80 9.19 5.22

1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.7 (1H, s), 5.8 (1H, s), 6.3 (1H, s) 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 5.5 (1H, s), 5.8 (1H, s)

1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s)

1.4-2.7 (4H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s) 1.4-2.7 (6H, m), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s) 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 3.4-3.8 (8H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s)

1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (4H, m) 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s), 8.1 (1H, s)

1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s) 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (1H, s), 3.4-3.7 (6H, m), 5.0-5.2 (1H, s), 5.8 (1H, s)

1.64 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.18-2.24 (4H, m), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 5.8 (1H, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (1H, s)

644582

16

Tableau 6 (suite)

/R.

Exem- n a b Formule mole-

pie No. ^R-2 culaire et état

Valeur de Tana- Spectre lyse élémentaire de masse calculé (%) (M + ) trouvé (%)

78

2 — -NH,

ci5h25on, oil

C H N 76.54 10.71 5.95 235 76.42 10.64 5.99

79

-nhch3 c16h27on,

oil

77.06 10.91 5.62 249 77.15 10.80 5.73

80

2 —

^CH3

-n<q c17h29on,

^CH3 oil

77.51 11.08 5.33 263 77.60 11.12 5.29

81

- -O

c19h31on,

oil

78.84 10.80 4.84 289 78.70 10.91 4.72

82

2 —

c20h33on,

1—' oil

79.15 10.96 4.62 303 79.02 10.81 4.75

/—>>

83 2 — -N N-CHO C20H32O2N2, ' oil

72.25 9.70 8.43 332 72.11 9.62 8.56

84

-n nh c19h32on2, V—! oil

74.95 10.59 9.20 304 74.78 10.48 9.33

85 2 — —N N— C21H3602N2, (CH2)20H oil

72.37 10.41 8.04 348 72.52 10.35 8.11

86

87

h3c c23h33on,

-NH JTS oil

HjC

-nhch3 c21h35on,

oil

81.36 9.80 4.13 339 81.27 9.91 4.08

79.44 11.11 4.41 317 79.52 11.15 4.30

c24h39on,

oil

80.61 10.99 3.92 357 80.75 10.87 3.99

89

- -o c25h41on,

oil

80.80 11.12 3.77 371 80.96 11.15 3.64

90

-NH,

c25h41on,

oil

80.80 11.12 3.77 371 80.64 11.22 3.89

91 4 — -NHCH3 C26H43ON, 80.98 11.24 3.63 385

80.72 11.21 3.75

Spectre RMN

(5, CDC13)

1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (8H,m), 5.0-5.2 (2H,m), 5.7 (IH, s), 5.8 (IH, s), 6.3 (IH, s) 1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (8H, m),

3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (2H,m), 5.5 (IH, s), 5.8 (IH, s)

1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (8H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (2H,m), 5.8 (IH, s) 1.4-2.7 (4H,m), 1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (8H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.8 (IH, s) 1.4-2.7 (6H,m), 1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (8H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.8 (IH, s) 1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (8H,m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.8 (IH, s),

8.1 (IH, s)

1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (8H,m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.8 (IH, s) 1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (8H,m), 2.4-2.6 (6H, m), 3.04 (IH, s), 3.4-3.7 (6H,m), 5.0-5.2 (2H,m), 5.8 (IH, s)

1.64 (6H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (8H, m), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (2H,m), 5.8 (IH, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (IH, s) 1.64 (9H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (12H,m), 3.0 (3H, s), 5.0-5.2 (3H,m), 5.5 (IH, s), 5.7 (IH, s)

1.3-2.7 (4H,m), 1.64 (9H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (12H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (IH, s)

1.4-2.7 (4H,m), 1.64 (9H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (12H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (3H, m), 5.8 (IH, s) 1.64(12H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H,m), 5.0-5.2 (4H,m), 5.7 (IH, s), 5.8 (IH, s), 6.3 (IH, s) 1.64(12H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (16H, m), 3.0 (3H,s), 5.0-5.2 (4H,m), 5.5 (IH, s), 5.8 (IH, s).

17

644 582

Tableau 6 (suite)

Exem- n a b -N pie No.

XRl

Formule moléculaire et état

Valeur de Tana- Spectre lyse élémentaire de masse calculé (%) (M+) trouvé (%)

Spectre RMN

(5, CDCI3)

92

93

94

95

96

4 —

-Ni

4

97 4 —

98 4 —

99 4 —

100 1HH

101 1HH

102 1HH

103 2HH

104 2HH

105 2HH

106 3HH

-O

-o

/-\ -N 0 v_/

-n nh V_/

-fj-

(ch2)2oh h,c

-nL h3c

-nh2 /~\

-n 0

-nh2

-N

S—f h,c -nh —1 h3C

-nh,

c h n

c27h45on,

81.14

11.35 3.51

oil

81.31

11.30 3.42

c29h47on,

81.82

11.13 3.29

oil

81.96

11.21 3.14

c30h49on,

81.94

11.23 3.19

oil

81.78

11.20 3.22

c29h47o2n,

78.86

10.73 3.17

oil

78.78

10.84 3.22

c3oh4802n2,

76.87

10.32 5.98

oil

76.64

10.18 6.14

c29h48on2j

79.03

10.93 6.36

oil

79.14

10.80 6.46

c3ih5202n2,

76.81

10.81 5.78

oil

76.70

10.83 5.90

c33h49on,

83.31

10.38 2.94

oil

83.12

10.29 3.11

c10h19on,

70.96

11.32 8.28

oil -

70.79

11.44 8.43

Ci4H2502N,

70.25

10.53 5.85

oil

70.31

10.59 5.96

C]gH27ON,

79.07

9.95 5.12

oil

79.29

9.81 5.07

c15h29on,

75.25

12.21 5.85

oil

75.08

12.37 5.94

c]9h35o2n,

73.73

11.40 4.53

oil

73.62

11.32 4.70

c23h37on,

80.41

10.86 4.08

oil

80.34

10.72 4.16

c2oH39ON,

77.60

12.70 4.53

oil

77.50

12.88 4.65

1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H,m), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.0-5.2 (4H, m), 5.8 (IH, s) 1.47-2.7 (4H, m), 1.64 (12H, s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H, m), 3.2-4.7, (4H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.8 (IH, s) 1.4-2.7 (6H,m), 1.64 (12H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H, m), 3.2-4.7 (4H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.8 (IH, s) 1.64 (12H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H,m), 3.4-3.8 (8H,m), 5.0-5.2 (4H,m), 5.8 (IH, s) 1.64 (12H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H,m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.8 (IH, s), 8.1 (IH, s)

1.64(12H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H,m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.8 (IH, s) 1.64(12H,s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H,s), 2.0-2.2 (16H,m), 2.4-2.6 (6H,m), 3.04 (IH, s), 3.4-3.7 (6H,m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.8 (IH, s)

1.64 (12H, s), 1.72 (3H,s), 1.92 (3H, s), 2.0-2.2 (16H, m), 2.2 (6H, s), 5.0-5.2 (4Hm), 5.8 (IH, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (IH, s) 0.9-1,0(6H,m), 1.0-1.8 (7H, m), 1.92 (3H,s), 5.7 (IH, s), 5.8 (IH, s), 6.3 (IH, s) 0.9-1.0 (6H,m), 1.0-1.8 (7H, m), 1.92 (3H, s), 3.4-3.6 (8H,m), 5.8 (IH, s)

0.9-1.0 (6H,m), 1.0-1.8 (7H, m), 1.92 (3H, s), 2.2 (6H, s), 5.8 (IH, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (IH, s) 0.9-1.0 (9H, m), 1.0-1.8 (14H, m), 1.92 (3H,s), 5.7 (IH, s), 5.8 (IH, s), 6.3 (IH, s) 0.9-1.0 (9H, m), 1.0-1.8 (14H, m), 1.92 (3H,s), 3.4-3.6 (8H, m), 5.8 (IH, s) 0.9-1.0 (9H,m), 1.0-1.8 (14H, m), 1.92 (3H, s), 2.2 (6H, s),

5.8 (IH, s), 7.02 (3H,s), 7.5 (IH, s)

0.9-1.0 (12H, m), 1.0-1.8 (21H, m), 1.92 (3H, s), 5.7 (IH, s), 5.8 (IH, s), 6.3 (IH, s)

644 582

Tableau 6 (suite)

Exem- n a b pie No.

-N

Formule moléculaire et état

18

Spectre RMN

(5, CDCI3)

107 3HH

108 4HH

109 4HH

HjC

-nh2

-n 0

W

h3c\_

110 4HH

C28H47ON,

oil c25h49on, oil

C29H5502N,

oil

C33H570N, oil

C H

81.29 81.39

79.09 79.02

77.44 77.56

81.92 81.77

N

11.45 3.39 413 0.9-1.0 (12H,m), 1.0-1.8 (21H, 11.35 3.26 m), 1.92 (3H, s), 2.2 (6H, s), 5.8

(IH, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (IH, s)

13.01 3.69 379 Ò.9-1.0(15H,m), 1.0-1.8 (28H, 13.14 3.77 m), 1.92 (3H, s), 5.7 (IH, s), 5.8

(IH, s), 6.3 (IH, s)

12.33 3.11 449 0.9-1.0 (15H,m), 1.0-1.8 (28H, 12.14 3.19 m), 1.92 (3H, s), 3.4-3.6

(8H, m), 5.8 (IH, s)

11.88 2.90 483 0.9-1.0 (15H,m), 1.0-1.8 (28H, 11.74 3.08 m), 1.92 (3H, s), 2.2 (6H, s), 5.8

(IH, s), 7.02 (3H, s), 7.5 (IH, s)

Exemple 111 (tablettes) 30 Exemple 113 (tablettes)

Composé de l'exemple 3 50 g Composé de l'exemple 61 50 g

Anhydride silicique 30 g Anhydride silicique 30 g

Cellulose cristalline 50 g Cellulose cristalline 50 g

Amidon de blé 36 g Amidon de blé 36 g

Hydroxypropyl-cellulose 10 g 3S Hydroxypropyl-cellulose 10 g

Stéarate de calcium 4 g Stéarate de calcium 4 g

Des tablettes ont été préparées à partir de la composition Des tablettes ont été préparées à partir de la composition *

ci-dessus selon une technique conventionnelle et de manière à ci-dessus selon une technique conventionnelle et de telle sorte ce que chaque tablette contienne 180 mg de la composition. que chaque tablette contienne 180 mg de la composition.

40

Exemple 112 (capsules) Exemple 114

Composé de l'exemple 8 50 g Composé de l'exemple 66 50 g

Anhydride silicique 35 g Anhydride silicique 35 g

Hydrate d'anhydride silicique 5 g Hydrate d'anhydride silicique 5 g

Cellulose cristalline 50 g 45 Cellulose cristalline 50 g

Hydroxypropyl-cellulose 6 g Hydroxypropyl-cellulose 6 g

Amidon de blé 49 g Amidon de blé 49 g

Talc 5 g Talc 5 g

La composition ci-dessus a été mise sous forme de granu- La composition ci-dessus a été mise sous forme de granu les et emballée dans des capsules dures de gélatine (No. 3) se- 50 les et emballée dans des capsules dures de gélatine (No. 3) selon une technique conventionnelle et de telle sorte que chaque Ion une technique conventionnelle et de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de la composition. capsule contienne 200 mg de la composition.

C

Claims

644 582

2

REVENDICATIONS 1. Amide d'acide polyprénylcarboxylique représenté par la formule générale (I):

R

ch3 ch3

ch2c -ch-ch2>n ch2-c -ch-con<^ il II \R,

ab cd

(I)
13. Procédé pour la préparation d'amides d'acide polyprénylcarboxylique de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle c et d définissent ensemble une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont liés, s caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (V):

ch,

O

dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4, a et b sont des atomes d'hydrogène ou définissent ensemble une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels a et b sont liés, c et d sont des atomes d'hydrogène ou définissent ensemble une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels c et d sont liés, et Rj et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle substitué ou non, un groupe aralkyle substitué ou

/R,

non, ou bien le groupement -N<T represente un hete-

\R2

rocycle à 5 ou 6 membres pouvant contenir d'autres hétéro-atomes ou pouvant être substitués.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel le grou-

/Ri pement -N<f est un hétérocycle à 5 ou 6 membres \R2

pouvant contenir d'autres hétéroatomes ou pouvant être substitué.
3. Composé selon la revendication 2 dans lequel le grou-

/Ri pement-N<T est un groupement morpholino.

xr2

4.4-[(E,E)-3,7,l l,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatrè-noyl]-morpholine selon la revendication 3.

5.4-[(E)-3,7,l l-triméthyl-6,10-dodécadiènoyl]morpholine selon la revendication 3.

6.4-(3,7,l l,15-tétraméthylhexadécanoyl)morpholine selon la revendication 3.

7.4-(3,7,l l-triméthyldodécanoyl)morpholine selon la revendication 3.

8.4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraèno-yl)morpholine selon la revendication 3.

9.4-(3,7,l l,15-tétraméthyl-2-hexadécaènoyl)morpholine selon la revendication 3.
10.4-(3,7,l l-triméthyl-2,6,10-dodécatriènoyl)morpholine selon la revendication 3.
11.4-(3,7,11 -triméthyl-2-dodécanoyl)morpholine selon la revendication 3.
12. Procédé pour la préparation d'amides d'acide polyprénylcarboxylique représenté par la formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle c et d sont des atomes d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (II) ou d'un dérivé réactif de celui-ci:

ch3 ch3

I I

h^ch2-c-ch-ch2>nch2-ch-ch2-cooh ai)

a b où n, a et b sont comme défini précédemment, avec un composé de formule (III)

io H{ CH2-C -CH-CH2>„ CH2-C -CH3 a b

(V)

où n, a et b sont comme défini précédemment, avec un réactif i5 de Wittig dérivé d'un composé de formule (VIII)

O

X-CH2-C-N<
'R. -r2

(viii)

où X représente un atome d'halogène, et R! et R2 sont comme défini précédemment.
14. Procédé pour la préparation d'amides d'acide poly-25 prénylcarboxylique représenté par la formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle c et d sont des atomes d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'il comprend la réduction d'un composé de formule (1-2):

30 CH3 CH3

l I /Ri

H-f CH2-C -CH-CH2)-n CH2-C = CH-CON< (1-2) I I \R2

a b

35 dans laquelle n, a, b, R] et R2 sont comme défini précédemment.
15. Composition pharmaceutique pour le traitement des dysfonctions du foie comprenant une quantité efficace d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 comme ingrano dient actif, et au moins un support ou diluant pharmaceuti-

quement acceptable.

45 La présente invention se rapporte aux amides d'acide polyprénylcarboxylique représentés par la formule générale (I) suivante:

CH,

CH,

50

H-f CH2-C -CH-CH2)-n CH2-C -CH-CON

Ri

I I a b

I I c d

\r,

(I)

hn<

-Ri ^R2

(III)

où R! et R2 sont comme défini précédemment.

dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4, a et b représen-55 tent des atomes d'hydrogène ou une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels a et b sont liés, c et d représentent des atomes d'hydrogène ou une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels c et d sont liés, et R] et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe so alkyle inférieur, un groupe phényle substitué ou non ou un groupe aralkyle substitué ou non, ou bien Rj et R2 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou à 6 membres pouvant contenir des hétéroatomes ou pouvant être substitué, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces amides 65 d'acide polyprénylcarboxylique de formule (I) et à une composition pharmaceutique destinée plus particulièrement au traitement du fonctionnement défectueux du foie, et comprenant un de ces amides de formule (I).

3 644582

Dans la formule générale (I) ci-dessus, R] et R2 représen- sence d'une base telle que hydroxyde de potassium,

tent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel hydroxyde de sodium ou pyridine-cuivre, et hydrolyse du qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe iso- composé décarboxylé pour former un composé de formule gé-

propyle, un groupe n-propyle, un groupe t-butyle ou un nérale (II)

groupe n-butyle, un groupe phényle, ou un groupe aralkyle tel 5

qu'un groupe benzyle ou un groupe phényléthyle. Ces grou- < qj qj pes phényle et aralkyle peuvent être substitués sur le noyau | I

avec un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle, un H(CH2-C -C H-CH^Ct^-C H-CH2-COOH (II)

groupe alkoxy, un groupe méthylène-dioxy ou un atome I I

^R, io a b d'halogène. En outre, le groupement -N<T peut for-

R2 dans laquelle n, a et b sont comme défini précédemment, et mer un hétérocyle à 5 ou 6 membres. (d) réaction du composé de formule (II) ou d'un dérivé

Comme hétérocycle, on peut mentionner un groupe mor- réactif de celui-ci, avec un composé représenté par la formule pholino, un groupe 1 -pyrrolidinyle, un groupe pipéridino et 15 générale (III)

un groupe 1-pipérazinyle. Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substitués avec un groupe alkyle inférieur, un groupe ^R,

alkoxy, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe HN<^ (III)

phényle, un groupe alkoxy-phényle, un groupe hydroxyle, un ^-R2

groupe formyle ou un atome d'halogène. 20

Les composés selon l'invention de formule (I) peuvent être dans laquelle R, et R2 sont comme défini précédemment, préparés selon les procédés suivants. La réaction de synthèse de l'amide de l'étape (d) peut être réalisée selon une méthode conventionnelle. Lorsque l'acide Procédé A carboxylique de formule (II) est utilisé, il est préférable que la

Un composé représenté par la formule générale (1-1) 25 réaction soit effectuée en présence d'un agent de condensation suivante: deshydratant tel que N,N'-dicyclocarbodiimide, N,N'-diéthyl-

carbodiimide, un ester trialkylique d'acide phosphoreux, un CH3 CH3 ester éthylique d'acide polyphosphorique, d'oxychlorure de

I I ^Ri phosphore, de chlorure d'oxazolyle ou de chlorure de tosyle.

H f CH2-C - C H-CH2)-n CH2-C H-CH2-CON<^ (i-i) 30 Lorsqu'un dérivé réactif du composé de formule (II) est uti-' ' R2 lisé, on emploie comme dérivé réactionnel dans lequel le a groupe carboxyle est modifié, par exemple des halogénures d'acide tels que chlorure d'acide et bromure d'acide, des dans laquelle n, a, b, R, et R2 sont comme défini précédem- anhydrides d'acides correspondants, des anhydrides d'acides ment, est préparé selon un procédé comprenant les étapes sui- 35 mixtes avec des acides carboxyliques tels qu'ester d'acide vantes: chlorocarbonique, acide triméthylacétique, acide thioacétique

(a) réaction d'un composé de formule générale (V) et d'acide diphénylacétique, des esters actifs avec 2-mercap-

topyridine, cyanométhanol, p-nitrophénol, 2,4-dinitrophénol CH3 O et pentachlorophénol, des amides d'acide actif avec N-acyl-

I II 40 saccharine et N-acylsulfonamide, et des azothydrures d'acide.

H { CH2-C -C H-CH2)-n CH2-C -CH3 (V) Cette réaction de synthèse de l'amide peut être effectuée dans

1 ' un solvant, par exemple un éther tel que le diéthyléther, le té-

a trahydrofurane ou le dioxane, un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou un hydrocardans laquelle n, a et b sont comme défini précédemment, avec 45 bure aromatique tel que le benzène ou le toluène, en présence un ester alkylique inférieur d'acide cyanoacétique, en pré- 0u en absence d'un réactif basique tel que triéthy lamine ou sence d'une base, afin de former un composé représenté par la pyridine.

formule générale (VI): Dans l'étape (d), si le composé de formule (III) contient un autre groupe fonctionnel susceptible de réagir avec le com-CH3 CH3 CN 50 posé de formule (II), le composé désiré peut être obtenu par

I I I réaction d'un tel composé de formule (III) dans lequel ledit

H -f CH2-C -C H-CH2)-n CH2-C = C-COOR (VI) autre groupe est protégé avec un groupe de protection, avec le

^ k composé de formule (II), puis par séparation du groupe de protection du composé obtenu. Par exemple, dans le cas de la 55 pipérazine, on fait réagir la N-formylpipérazine pour réaliser dans laquelle n, a et b sont comme défini précédemment et R l'amidation, puis on effectue une déformylation.

représente un groupe alkyle inférieur,

(b) réduction du composé de formule (VI) pour obtenir un Procédé B

composé de formule générale (VII): Un composé de formule générale (1-2) suivante:

60

CH3 CH3 CN CH3 CH3

ili il ^Ri

B(CHr-C -C H-CH2)nCH2-C H-C H-COOR (VII) H(CH2-C -C H-CHz)nCH2-C = CH-CON< (1-2)

" 1 l 1 l ^*2

ab ss a b dans laquelle n, a et b sont comme défini précédemment, dans laquelle a, b, R, et R2 sont comme défini précédemment,

(c) décarboxylation du composé de formule (VII), en pré- peut être obtenu par réaction d'un composé de formule géné-

644582

4

raie (V) tel que défini dans le procédé A, avec un réactif de Wittig dérivé d'un composé représenté par la formule générale (VIII)

il /Ri

X-CH2-C-N<^ (VIII)

\R2

dans laquelle X représente un atome d'halogène, et R! et R2 sont comme défini précédemment.

Comme réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule (VIII), on peut mentionner les composés représentés par les formules générales suivantes (IX), (X) et (XI), qui sont obtenus par réaction du composé de formule (VIII) avec un tri-alkylphosphite, un phényldialkoxyphosphine et un triphényl-phosphine, respectivement:

O

RO\ n ^Ri

>P-CH2CON<" (IX)

RCK \R2

O

RO\ 11 /Ri

">P-CH2CON< (X)

Ph \R2

et

Phv. ^R,

X" Ph~3>P+ -CH2CON<" (XI)

Ph^ ^R2

dans lesquelles R représente un groupe alkyle, Ph représente un groupe phényle, et Rb R2 et X sont comme défini précédemment.

Ces réactifs de Wittig peuvent être préparés selon des méthodes conventionnelles, par exemple la méthode de Wad-worth et al (J. Am. Chem. Soc., 83, page 1733, 1961), la méthode de Greenwald et al. (J. Org. Chem, 28, page 1128,1963) et la méthode de Horner et al. (Ber., 95, page 581,1962).

La réaction du réactif de Wittig avec le composé de formule (V) peut être effectuée selon une méthode de réaction de Wittig conventionnelle, par exemple les méthodes divulguées

La réaction est généralement effectuée en présence d'un réactif basique tel que butyle-lithium, amidure de sodium, hydrure de sodium, méthylate de sodium, t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou triéthylamine. Le benzène, le xylène, le n-hexane, l'éther de pétrole, l'éther isopropylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide ou les similaires sont utilisés comme solvant.

Le composé de formule générale (VIII) peut être obtenu par réaction d'un composé de formule (III) déjà mentionné, avec un halogénure d'haloacéthyle et dans un solvant tel que la pyridine ou la triéthalamine.

Si le composé de formule (III) contient un autre groupe fonctionnel susceptible de réagir avec l'halogénure d'haloacéthyle, un tel composé de formule (III) dans lequel ledit autre groupe fonctionnel est protégé avec un groupe de protection est mis en réaction avec l'halogénure d'haloacéthyle pour former un réactif de Wittig, et après cette réaction de Wittig le groupe de protection est séparé de façon à fournir le composé désiré. Par exemple, dans le cas où le composé de formule (XII) est la pipérazine, on utilise la 1-formylpipéra-zine et le groupe formyle est séparé à la fin du processus.

Procédé C

Le composé de formule générale (1-2), préparé par la procédé B ci-dessus, est réduit de manière à fournir le composé de formule générale (1-1).

Si cette réaction de réduction est effectuée de façon cataly-tique, toutes les doubles liaisons de la chaîne isoprène du composé (1-2) sont réduites. Lorsque la réaction de réduction est effectuée en utilisant du borohydrure de sodium et un halogénure de métal, seule la double liaison adjacente au groupe carbonyle du composé (1-2) est réduite. Ces méthodes sont choisies de façon appropriées selon le composé que l'on souhaite obtenir.

La réduction çatalytique est effectuée dans un solvant inerte tel que tétrahydrofurane, benzène, toluène, dichloromé-thane, éthanol ou dioxane, en présence d'un catalyseur tel que palladium-carbone ou nickel Raney, et en introduisant de l'hydrogène gazeux. La réduction avec le borohydrure de sodium et un halogénure de métal est effectuée dans un solvant alcoolique tel que méthanol ou éthanol, en présence de borohydrure de sodium et d'un halogénure de métal tel que le chlorure de nickel, le chlorure de cobalt ou le chlorure de cuivre.

Les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles comme agents pour le traitement de dysfonctions du foie.Le foie subit des dysfonctions telles que inflammation, dégénérescence, dévastation, anacholie et saccharométabolisme anormal qui sont causés par différents facteurs tels que l'alcool, le manque de nourriture, des virus, des substances chimiques et des toxines. Les composés de formule (I) exercent un effet de modération ou de prévention de ces dysfonctions.

Les résultats de tests pharmacologiques réalisés sur certains composés faisant partie de l'étendue de la présente invention seront maintenant décrits.

Composés tests

4-(3,7,l l-triméthyldodécanoyl)morpholine (composé A) 4-[(E)-3,7,1 l-triméthyl-6,10-dodécadiènoyl]-morpholine (composé B)

4-(3,7,l l,15-tétraméthylhexadécanoyl)morpholine (composé C)

4-[(E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]-morpholine (composé D)

(E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriènamide (composé E)

(E,E)-N,N-diméthyl-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexa-triènamide (composé F)

l-[(E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriènoyl]-4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine (composé G)

4-(3,7,l l-triméthyl-2-dodécaènoyl)morpholine (composé H)

4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2-hexadécaènoyl)morpholine (composé I)

3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènamide (composé J)

N,N-diméthyl-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadéca-tétraènamide (composé K)

l-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènoyl)-4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine (composé L)

4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraènoyl)-morpholine (composé M).

Expérience I

L'effet sur la dysfonction du foie (hépatite) induite par la D-galactosamine par administration dans la cavité abdominale a été examiné.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

644582

Des räts de la série SD ayant un poids d'environ 250 g ont été utilisés comme animaux tests. Du chlorhydrate de D-ga-lactosamine (250 mg/kg à chaque fois) et le composé test (50 mg/kg à chaque fois) ont été administrés dans la cavité abdominale selon le schéma décrit ci-aprés. Après la fin de l'expérience, le sang a été recueilli des animaux tests et la valeur GOT, la valeur GPT et la valeur de la phosphatase alcaline, qui sont des indicateurs du degré de la dysfonction du foie, ont été mesurées.

Les composés tests ont été suspendus dans une solution aqueuse à 5% de gomme arabique et ont été administrés sous la forme de suspension. Le chlorhydrate de D-galactosamine a été dissous dans de l'eau distillée, la valeur du pH de la solution a été ajustée à 7 avec de l'hydroxyde de potassium et la solution obtenue a été administrée. Le composé test a été ad-s ministré à un groupe de 9 rats, et à la place du composé test une solution aqueuse à 5% de gomme arabique libre de composé test a été administrée à un groupe de contrôle de 14 rats. Ni le composé test, ni le chlorhydrate de D-galactosamine a été administré à un groupe normal de 9 rats.

io Schéma d'administration:

l ^ jï W ^

2 4 6 8 10 yy 2 4 26 27 heures f î î f

(récupération du sang)

t

: administration du composé test dans la cavité abdominale

: administration du chlorhydrate de D-galactosamine dans la cavité abdominale

Expérience II

L'effet sur la dysfonction du foie (hépatite) induite par la test (400 mg/kg à chaque fois) a été administré oralement. Le

D-galactosamine administrée oralement a été examiné. 30 groupe traité par composé test comprenait 9 rats, le groupe

Du chlorhydrate de D-galactosamine (200 mg/kg à cha- contrôle 14 rats et le groupe normal 8 rats. Le schéma d'admi-

que fois) a été administré hypodermiquement, et le composé nistration est présenté ci-dessous.
*-.! *

0 2 4 6 8 10 24 26 28 heures

û t a $ (récupération du sang)

t : administration orale du composé test

^ : administration hypodermique du chlorhydrate de D-ga-lactosamine

Les autres conditions de l'expérience étaient les mêmes Résultats expérimentaux que celles de l'expérience I. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableau 1 à 4

50 ci-après.

Tableau 1

Administration dans la cavité abdominale

Groupes tests

Valeur GPT

Valeur GOT

Valeur phos

(unité

(unité

phatase alcaline

carmen)

carmen)

(unité KA)

Groupe normal
33.1 ± 2.3

127.0 ± 6.1
32.3 ± 3.3

Groupe contrôle

509 ± 94

751 ± 130
94.2 ± 6.9

Groupe traité par composé test

composé A
46.8 ± 11

257.4 ± 31
31.9 ± 1.8

composé B
50.4 ± 16

316 ± 27
40.2 ± 2.4

composé C

40 ± 13

352 ± 34
23.5 ± 1.8

composé D

94 ± 39

430 ± 58
28.5 ± 2.0

composé E

64 ± 15

425 ± 24
32.1 ± 2.6

composé F

90 ±44

400 ± 75
28.0 ± 2.4

composé G

84 ± 17

414 ±49
29.6 ± 2.3

644582

6

Tableau 2

Administration dans la cavité abdominale

Groupes tests

Valeur GPT

(unité

carmen)

Groupe normal 39.0 ± 2.4

Groupe contrôle 992.3 ± 121.2 Groupe traité par composé test composéH 511.3 ± 173.7

composé I 135.3 ± 46.4

composé J 314.5 ± 65.9

composé K 193.8 ± 38.1

composé L 138.1 ± 16.9

Tableau 3

Administration orale

Valeur GOT

(unité

carmen)

129.9 ± 10.1 1081.8 ± 90.3

732.1 ± 147.3 659.3 ± 72.5 617.0 ± 50.5 586.0 ± 56.5 451.7 ± 37.9

Valeur Phosphatase alcaline unité KA
48.9 ± 4.7 125.7 ± 4.9
49.0 ± 1.9 35.4 ± 5.2 49.9 ± 3.0 45.2 ± 1.8 42.8 ± 1.8

Groupes tests

Valeur GPT

Valeur GOT

Valeur phos

(unité

(unité

phatase alcaline

carmen)

carmen)

(unité KA)

Groupe normal
34.8 ± 1.9

129.4 ± 12.6
49.3 ± 4.4

Groupe contrôle

395.7 ± 49.3

573.7 ± 59.1
67.4 ± 2.9

Groupe traité par composé test

composé A
62.1 ± 10.7

193.0 ± 18.5
64.1 ± 4.6

composé B
67.4 ± 7.3

233.3 ± 22.2
62.9 ± 4.9

composé C

122.0 ±16.1

231.1 ± 26.4
46.7 ± 4.0

composé D
58.8 ± 5.5
84.8 ± 8.9
53.1 ± 5.6

Tableau 4

Administration orale

Groupes tests

Valeur GPT

(unité

carmen)

Groupe normal 34.8 ±1.9 Groupe contrôle 395.7 ± 49.3 Groupe traité par composé test composé I 154.9 ± 21.5

composé M 58.9 ± 7.3

Ainsi qu'il ressort des résultats présentés dans les tableaux 1 à 4, la valeur GPT, la valeur GOT et la valeur phosphatase alcaline de chaque groupe traité par composé test sont inférieures de celles du groupe contrôle et sont proches des valeurs du groupe normal. Ces résultats montrent que la dysfonction du foie induite par administration du chlorhydrate de D-galactosamine peut être réduite ou prévenue par administration des composés de formule (I) selon l'invention.

Toxicité

Les composés C, D, I et M ont été séparément suspendus dans des solutions aqueuses à 5% de gomme arabique et ces compositions tests ont été administrées oralement à des rats de la série Wistar à une dose de 4000 mg/kg. Aucun des rats n'est décédé.

Sur la base des résultats précédents, il est facile de comprendre que les composés de formule (I) selon l'invention ont une faible toxicité et qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement de la dysfonction du foie.

Ces composés de formule (I) selon l'invention peuvent être administrés soit oralement, soit non oralement, l'administration orale étant toutefois plus particulièrement préférée. La dose journalière pour un adulte est comprise entre 50 et 2000 mg, de préférence entre 200 et 600 mg. Les composés de for-

Valeur GOT

(unité

carmen)

129.4 ± 12.6 573.7 ± 59.1

284.9 ± 36.4 178.4 ± 10.3

Valeur phosphatase alcaline (unité KA)
49.3
67.4

±4.4 ±2.9
44.31 ± 3.1 59.4 ±4.9

45 mule (I) peuvent être administrés sous la forme de poudre, de granules, de capsules dures, de tablettes ou de capsules molles. Ces formes de dosage unitaire peuvent être préparées en utilisant des supports conventionnels généralement utilisés dans l'industrie pharmaceutique.