FR2463122A1

FR2463122A1 - Amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides

Info

Publication number: FR2463122A1
Application number: FR8017742A
Authority: FR
Inventors: Isao Yamatsu; Yuichi Inai; Shinya Abe; Hideaki Watanabe; Toshiji Igarashi; Hiroyuki Shiojiri; Yoshio Tanabe; Kuniko Hara
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-08-14
Filing date: 1980-08-12
Publication date: 1981-02-20
Also published as: CH644582A5; DE3030462A1; US4639450A; IT1132406B; SE8005712L; GB2058782B; PH16234A; SE446977B; NL8004609A; SE8404308D0; CA1148153A; SE8404308L; AU6134280A; FR2497802B1; IT8024157A0; US4456603A; DE3030462C2; ES8106276A1; FR2463122B1; GB2058782A

Abstract

LES NOUVEAUX COMPOSES DE L'INVENTION SONT DES AMIDES POLYPRENYLCARBOXYLIQUES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU N EST UN NOMBRE ENTIER ALLANT DE 1 A 4, A ET B SONT DES ATOMES D'HYDROGENE OU REPRESENTENT, CONSIDERES ENSEMBLE, UNE LIAISON DIRECTE ADDITIONNELLE ENTRE LES ATOMES DE CARBONE AUXQUELS A ET B SONT RELIES, C ET D SONT DES ATOMES D'HYDROGENE OU REPRESENTENT, CONSIDERES ENSEMBLE, UNE LIAISON DIRECTE ADDITIONNELLE ENTRE LES ATOMES DE CARBONE AUXQUELS C ET D SONT RELIES, ET R ET R SONT CHOISIS PARMI L'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, LE GROUPE PHENYLE, UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE,

Description

I La présente invention concerne les amides polyprénylcarboxyliques

représentés par la formule générale suivante (I) : CH CH R1 iO R1~~~~~~~~~ H-CH -C-CH-CH- CH-C-CH-CON( 2,, 2n 2,, (I) a b c d R2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, a et b 5 représentent des atomes d'hydrogène ou une liaison directe additionnelle entre les atomes de carbone auxquels a et b sont reliés, c et d représentent des atomes d'hydrogène ou une liaison directe additionnelle entre les atomes de carbone auxquels c et d sont reliés et R1 et R2 représen- 10 tent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe aralkyle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment, considérés avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir d'autres 15 hétéro-atomes ou qui peut être substitué. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des amides polyprénylcarboxyliques précités ainsi qu'une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles hépatiques, cette composition contenant 20 l'amide polyprénylcarbDxylique précité. Dans la formule générale (I) mentionnée plus haut, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe n-propyle, 25 un groupe t-butyle ou un groupe n-butyle, un groupe phényle ou un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phényléthyle. Ces groupes phényle et aral- kyle peuvent être substitués sur le noyau aromatique par un groupe akyle inférieur , un groupe hydroxyle, un groupe 30 alcoxy, un groupe méthylène-dioxy ou un atome d'halogène. 2463122 2 R De plus, -N peut former un noyau hétérocyclique à 5 ou R 2 6 chaînons. Comme exemples de tels noyaux hétérocycliques, on peut citer le groupe morphdlino, le groupe 1-pyrrolidi- nyle, le groupe pipéridino et le groupe l-pipérazinyle. 5 Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substitués sur le noyau par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy, un groupe hydroxy(alkyle inférieur), un groupe phényle, un groupe alcoxyphényle, un groupe hydroxyle, un groupe formyle ou un atome d'halogène. 10 Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les procédés suivants : Procédé A Un composé représenté par la formule générale suivante (I-1) : 15 CH3 CH3 /R H--CH2 -C-CH-CH2-CH2-CH-CH2-CON 2 , , 2 n 2 2z ab 2 dans laquelle n, a, b, R1 et R2 ont les significations pré- 20 citées est préparé conformément à un procédé comprenant les étapes consistant : (a) à faire réagir un composé représenté par la formule générale suivante (V) : CH O 25 H(CE2 H-C- CH2 CH 2-CHC-CH3 (V) ab dans laquelle n, a et b ont les significations précitées, avec un ester d'alkyle inférieur de l'acide cyanoacétique, en présence d'une base, pour former un composé représenté 30 par la formule générale suivante (VI) : CH CH CN ,3 3, HICHE-C-CH-CH 2nCH 2-C = C-COOR (VI) a, n b ab 2463 122 3 dans laquelle n, a et b ont les significations précitées, R représentant un groupe alkyle inférieur ; (b) à réduire le composé représenté par la formule générale (VI) pour obtenir un composé représenté 5 par la formule générale suivante (VII) : CHCHC ,H3 H 31 CN HECH2-C-CH-CH2tnCH2-CH-CH-COOR (VII) I ! ab 10 dans laquelle n, a et b sont comme définis précédemment ; (c) à décarboxyler le composé représenté par la formule générale (VII), en présence d'une base, comm.e l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'association pyridine-cuivre, et à hydrolyser le composé 15 décarboxylé pour former un composé représenté par la formule générale suivante (II) : CH3 CH3 H-(CH 2 CH 2nCH2-CH-CH 2-COOH (II) I I ab 20 dans laquelle n, a et b ont les significations précitées ; et (d) à faire réagir le composé représenté par la formule générale (II), ou un dérivé réactif de celui-ci, avec un composé représenté par la formule générale suivante 25 (III) R1 HN (III) R2 30 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées. La réaction de synthèse de l'amide selon l'étape (d) peut être effectuée conformément à un procédé usuel. Lorsqu'on utilise l'acide carboxylique de formule générale (II), on préfère que la réaction soit effectuée 35 en présence d'un agent de déshydratation et de condensation 2463122 4 comme le N,N'-dicvclohe xvlcarbodiimide, le N,N'-diéthylcarbo- diimide, un ester de trialkyle de l'acide phosphoreux, un ester éthylique de l'acide polyphosphorique, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxazolyle, ou le chlorure de 5 tosyle. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du composé de formule générale (II), en tant que dérivés réactionnels dans lesquels le groupe carboxyle est modifié, on met par exemple en oeuvre les halogénures d'acides comme le chlorure d'acide et le bromure d'acide, les anhydrides d'acides correspon- 10 dants, les anhydrides d'acides mixtes formés avec des acides carboxyliques tels que les esters de l'acide chloro- carbonique (chloroformiates), l'acide triméthylacétique,

l'acide thioacétique et l'acide diphénylacétique, les esters actifs formés avec la 2-mercaptopyridine, le 15 cyanométhanol, le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol et le pentachlorophénol, les amides actifs formés avec la N- acylsaccharine et le N-acylsulfonamide, et les azides. Cette réaction de synthèse d'amide peut être effectuée dans un solvant, par exemple un éther comme l'éther diéthylique, 20 le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure halo- géné comme le dichlorométhane ou le chloroforme, ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène, en présence ou en l'absence d'un réactif basique comme la triéthylamine ou la pyridine. 25 Dans l'étape (d), si le composé de formule générale (III) contient un autre groupe fonctionnel capa- ble de réagir avec le composé de formule générale (II), le composé recherché peut être obtenu en faisant réagir un tel composé de formule (III) dans lequel ledit autre groupe 30 est protégé par un groupe protecteur, avec le composé de formule générale (II) et en éliminant ensuite le groupe protecteur du composé résultant. Par exemple, dans le cas de la pipérazine, on fait réagir la N-formylpipirazine, pour effectuer l'amidation, à la suite de quoi on procède à 35 une déformylation. 2463122 5 Procédé B Un composé selon l'invention, qui est repré- senté par la formule générale suivante (I-2) : CH3 CH3 /R1 5 H-HCH2-C-CH-CH2*nCH2-C = CH-CON (I-2) , , R2 ab dans laquelle a, b, R1 et R2 ont les significations pré- citées, peut être obtenu en faisant réagir les composés 10 représentés par la formule générale suivante (V) : CH3 O H-CH -C-CH-CH - CH -C-CH (V) 2,,2~n 2 3 y ab 15 dans laquelle n, a et b ont les significations précitées, avec un réactif de Wittig dérivant d'un composé repré- senté par la formule générale suivante (VIII) : 0 /R X -CH - C - N (VIII) ~\R2 R2 20 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1 et R2 ont les significations précitées. Le réactif de Wittig dérivant d'un composé de formule générale (VIII) peut être choisi parmi les composés répondant aux formules générales suivantes (IX), 25 (X) et (XI), qui sont obtenus en faisant réagir le composé de formule générale (VIII) avec un phosphite de trialkyle, une phényldialcoxyphosphine et une triphénylphosphine, respectivement : 0 30 RO R. RO P-CH2CON/ 1 (IX) ROZ 2~~~~ RO O R RoO R1 35 ~'~ 1(X) 35 ph P-CH2CON (X) Ph / R2 2463122 6 et Ph X Ph-~P O X Ph P+ -C C-CH2CO (XI) Ph 2 dans lesquelles R représente un groupe alkyle, Ph représente un groupe phényle, tandis que R1, R2 et X ont les significations précitées. Ces réactifs de Wittig peuvent être prépa- 5 rés selon des procédés classiques, par exemple le procédé de Wadworth et ai. /Voir J.Am. Chem. Soc., 83, page 1733 (1961)/7, le procédé de Greenwald et al. /voir J. Org. Chem., 28, page 1128 (1963], et le procédé de Horner et al. Lsee Ber., 95, page 581 (1962)7. 10 La réaction du réactif de Wittig avec le composé de formule générale (V) peut être effectuée, par exemple, selon le procédé usuel de la réaction de Wittig, procédé qui est décrit dans les références de la littéra- ture mentionnée ci-dessus. 15 La réaction est habituellement effectuée en présence d'un réactif basique comme le butyl-lithium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le t-butoxyde de potassium, l'hydroxyde de potas- sium, le carbonate de sodium ou la triéthylamine. Le 20 solvant utilisé est le benzène, le xylène, le n-hexane, l'éther de pétrole, l'éther isopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le diméthylfor- mamide ou analogue. Le composé de formule générale (VIII) peut 25 être obtenu par réaction d'un composé représenté par la formule générale suivante (III) : R1 HN (III) \NR2 30 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, avec un halogénure d'halogénoacétyle, dans un solvant comme 2463122 7 la pyridine ou la triéthvlamine. Si le composé de formule générale (III), contient un autre groupe fonctionnel capable de réagir avec l'halogénure d'halcgénoacétyle, le composé rechercé 5 peut être obtenu en faisant réagir un tel composé de formule (III) dans lequel ledit autre groupe fonctionnel est protégé par un groupe protecteur, avec l'halogénure d'halogénoacétyle, pour former un réactif de Wittig et, après la réaction de Wittig, en éliminant le groupe protec- 10 teur. Par exemple, dans le cas o le composé de formule générale (XII) est la pipérazine, on utilise la 1-formyl- pipérazine et on élimine finalement le groupe formyle. Procédé C Le composé de formule générale (I-2), préparé 15 selon le procédé B mentionné ci-dessus, est réduit, ce qui permet d'obtenir un composé de formule générale-(I-l). Si cette réaction de réduction est effectuée catalytiquement, toutes les doubles liaisons de la chaîne isoprène du composé de formule générale (I-2) sont réduites. 20 Lorsque la réaction de réduction est effectuée en utilisant du borohydrure et un halogénure métallique, seule la double liaison adjacente au groupe carbonyle du composé de formule

générale (I-2) est réduite. Ces procédés sont adéquatement choisis en fonction du composé que l'on cherche à obtenir. 25 La réduction catalytique est effectuée dans un solvant inerte, comme le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le dichlorométhane, l'éthane ou le dioxanne, en présence d'un catalyseur comme le palladium-carbone ou le nickel Raney, tout en introduisant de l'hydrogène gazeux. 30 La réduction par le borohydrure de sodium et un hélogénure métallique est effectuée dans un solvant constitué par un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, en présence du borohydrure de sodium et d'un halogénure métallique comme le chlorure de nickel, le chlorure de cobalt ou le chlorure 35 de cuivre. Le composé de la présente invention constitue un agent thérapeutique intéressant pour le traitement des 2463122 8 troubles hépatiques. Le foie est le siège de troubles tels que l'inflammation, la dégénérescence, la cirrhose, l'ana- cho'ieet le métabolisme anormal du saccharose, ces troubles étant provoqués par divers facteurs comme l'alcool, le 5 manque de nourriture, les virus, les produits chimiques et les toxines. Le composé selon l'invention atténue ou pré- vient ces troubles. On va maintenant donner les résultats d'essais pharmacologiques effectués sur divers composés conformes 10 à la présente invention. Composés soumis aux essais - 4-(3,7,11-triméthyldodécanoyl)morpholine (composé A) 4-/(E)-3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiénoyl7morpholine (composé B), 15 4-(3,7,11,-15-tétraméthylhexadécanoyl)morpholine (composé C), 4-/(E,E)-3,7 11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénoyl/ morpholine (composé D) - (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10 ,14-hexadécatriénamide (composé E) 20 - (E,E)-N,N-diméthyl-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14hexatriénamide (composé F) - 1-/(E ,E) -3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénoyl7- 4-(2-hydroxyéthyl) pipérazine (composé G) - 4-(3,7,11-triméthyl-2-dodécaénoyl)morpholine (composé H) 25 - 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2-hexadécaénoyl)morpholine (composé I) - 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécat-étraénamide (composé J) - N,N-diméthyl-3,7,11,15-tétraxméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide (composé K) 1-(3,7,11,15-tétramréthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl)4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine (composé L) 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl) morpholine (composé M). 35 Expérience I On étudie l'effet sur un trouble hépatique, en l'occurence l'hépatite induite par la D-galactosamine, 2463122 9 par administration dans la cavité abdominale. Les animaux soumis aux essais sont des rats de la série SD présentant un poids corporel d'environ 250 g. Le chlorhydrate de D-galactosamine (250 mq/kg 5 à chaque fois) et le composé d'essai (50 mg/kg à chaque fois) sont administrés dans la cavité abdominale con- formément au programme décrit ci-après. Lorsque l'expérience est terminée, on recueille le sang des animaux d'essai et on détermine la valeur GOT,la valeur GPT, la valeur 10 d'alcali-phosphatase, qui sont des indicateurs du degré ou gravité du trouble hépatique. Le composé d'essai est mis en suspension dans une solution aqueuse à 5 % de gomme arabique et est administré sous cette forme. Le chlorhydrate de D-galacto- 15 samine est dissous dans l'eau distillée, la valeur du pH de la solution est réglée à 7 par addition d'hydroxyde de potassium et la solution résultante est administrée. Le composé d'essai est administré à un groupe constitué de 9 rats, tandis qu'une solution aqueuse à 5 % de gomme 20 arabique, exempte dudit composé d'essaiest administrée, au lieu de ce composé d'essai, à un groupe témoin constitué de 14 rats. Ni le composé d'essai, ni le chlorhydrate de D-galactosamine ne sont administrés à un groupe normal constitué de 9 rats. 25 Programme d'administration : '1~~~~~2 7 heure O 2 4 6 8 10 f24 26 27 heures t 'h t(collecte du sang) : administration du composé d'essai dans la cavité abdominale. 30 t : administration du chlorhydrate de D-galactosamine dans la cavité abdominale 2463122 10 Expérience II On étudie l'effet sur un trouble du foie, en l'occurence l'hépatite induite par la D-galactosamine, par adminsitration orale. 5 On administre du chlorhydrate de D-galactosamine (200 mg/kg à chaque fois) par voie hypodermique et on administre oralement le composé de l'essai (400 mg/kg à chaque fois). Le groupe recevant ce composé est constitué de 9 rats, le groupe témoin est constitué de 14 rats et 10 le groupe normal comprend 8 rats. Le programme d'administra- tion est le suivant. Programme d'administration : 15-O 2 4 6 8 10 24 26 28 heures iỉ ~ . < (collecte du sang) i: administration orale du composé d'essai ô: administration hypodermique du chlorhydrate de D-galac- 20 tosamine. Les autres conditions de l'essai sont les mêmes que dans l'expérience I. Résultats expérimentaux Les résultats obtenus sont donnés dans les 25 tableaux I à IV. GPT = Transaminase glutamique pyruvique GOT = Transaminase glutamique oxalo-acétique Z463122 1l1 TABLEAU I Administration dans la cavite abdominale

Groupe d'essai Valeurs déterminées Valeur GPT Valeur GOT (unités (unités 5 carmen.) ..carmen.) Groupe normal 33,1 + 2,3 127,0 Groupe témoin 509 + 94 751 + Groupe des composés administrés Composé A 48,6 + 11 257,4 10 Composé B 50,4 + 16 316+ Composé C 40 + 13 430 + Composé D 94 + 39 430 + Composé E 64 + 15 425 + Composé F 90 + 44 400 + 15 Composé G 84 + 17 414 + + 6,1 130 + 31 27 58 58 24 75 49 Valeur d'alcali- phosphatase (unités KA) 32,3 + 3,3 94,2 + 6,9 31,9 + 40,2 + 28,5 + 28,5 + 32,1 + 28,0 + 29,6 + 1,8 2,4 2,0 2,0 2,6 2,4 2,3 TABLEAU II Administration dans la cavité abdominale Groupe d'essai Valeurs déterminées Valeur GPT Valeur GOT 20 (unités (unités carmen) carmen) Groupe normal 39,0 + 2,4 129,9 + 10,1 Groupe témoin 992,3 + 121,2 1081,8 + 90,3 Groupe des composés administrés . 25 Composé H 511,3 + 173,7 732,1 + 147,3 Composé I 135,3 + 46,4 659,3 + 72,5 Composé J 314,5 + 65,9 617,0 + 50,5 Composé K 193,8 + 38,1 586,0 + 56,5 Composé L 138,1 + 16,9 451,7 + 37,9 Valeur d'alcali- phosphatase (unités KA) 48,9 + 4,7 125,7 + 4,9 49,0 35,4 49,9 45,2 42,8 + 1,9 + 5,2 + 3,0 + 1,8 + 1,8 2463122 12 TABLEAU III Administration orale Groupe d'essai Valeurs déterminées Valeur GPT (unités carmen Valeur GOT (unités carmen Valeur d'alcali- phosphatase (unités KA) Groupe i Groupe Groupe 10 Composé Composé Composé Composé normal témoin de composés A B C D 34,8 + 1,9 395,7 +49,3 administrés 62,1 + 10,7 67,4 + 7,3 122,0 + 16,1 58,8 + 5,5 129,4 + 573,7 + 193,0 + 233,3 + 231,1 + 84,8 + 12,6 59,1 18,5 22,2 26,4 8,9 49,3 + 4,4 67,4 + 2,9 64,1 + 62,9 + 46,7 + 53,1 + 4,6 4,9 4,0 5,6 15 Groupe d'essai -TABLEAU IV -Administration orale -Valeurs déterminées Valeur GPT (unités carmen) Valeur (unités carmen) GOT Valeur d'alcali- phosphatase (unités KA) 20 Groupe normal 34,8 + 1,9 Groupe témoin 395,7 +49,3 Groupe de composés administrés Composé I 154,9 +21,5 Composé M 58,9 + 7,3 25 129,4 + 12,6 573,7 + 59,1 284,9 + 36,4 178,4 + 10,3 49,3 + 4,4 67,4 + 2,9 44,31 +3,1 59,4 + 4,9 Il résulte clairement de l'examen des tableaux I à IV que la valeur GPT, la valeur GOT et la valeur d'alcali- phosphatase du groupe auquel on administre les composés d'essai sont, pour chaque composé, plus faibles que celles 30 du groupe témoin et qu'elles sont voisines des valeurs du groupe normal. Ces résultats montrent que le trouble hépatique induit par administration du chlorhydrate de D- 5 2463122 13 galactosamine peut être atténué ou prévenu par administra- tion des composés de la présente invention. Toxicité Les composés C, D, I et M sont mis séparément en 5 suspension dans des solutions aqueuses à. 5 % de gomme ara- bique et les compositions d'essai sont administrées oralement à des rats de la série Wistar, la dose étant de 4000 mg/kg. Aucun des rats ne meurt. D'après les résultats ci-dessus, on comprendra 10 facilement que les composés de la présente invention présentent une faible toxicité et qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement des troubles hépatiques. Les composés de la présente invention peuvent être administrés oralement ou par d'autres voies, mais 15 l'administration orale est tout particulièrement préférée. La dose quotidienne pour un adulte est de 50 à 2000 mg, de préférence 200 à 600 mg. Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous forme de poudre, de granulés, de capsules dures, de comprimés ou de capsules 20 molles. Ces unités dosées peuvent être fabriquées en utilisant des supports ou véhicules habituellement mis en oeuvre dans l'industrie pharmaceutique. La présente invention sera maintenant décrite en référence aux exemples suivants. 25 Exemple 1 Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-3,7,11, 15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénamide (composé E). (a) Synthèse de 1' (E,E)-2-cyano-3,7,11,15-tétraméthyl- 6,10,14-hexadécatriénoate d'éthyle 30 Dans 200 ml de benzène, on dissout 50 g de farnésylacétone et 28 g de cyanoacétate d'éthyle et on ajoute 5 g d'acétate d'ammonium et 5 g d'acide acétique à la solution. Le mélange est soumis au reflux pendant 8 heures, tout en éliminant l'eau formée par la réaction. Le 35 mélange réactionnel liquide est lavé avec de l'eau et séché, à la suite de quoi une solution de 4,3 g de borohydrure de sodium dans 50 ml d'éthanol lui est ajoutée, goutte à goutte 2463122 14 sous agitation, à 10-20 C. Le mélange résultant est agité pendant 1 heure. On ajoute ensuite 50 ml d'acide acétique à 10 % au mélange réactionnel liquide, puis on lave à l'eau ce mélange et on le sèche. Le solvant est éliminé par distilla- 5 tion et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 50,5 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. (b) Synthèse du (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14- hexadécatriénonitrile : 10 A la totalité du composé obtenu dans l'étape (a) ci-dessus, on ajoute 29 g d'hydroxyde de sodium et 100 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel liquide est rendu acide par addition d'acide

15 chlorhydrique 6 N et est soumis à une extraction par du benzène. L'extrait est lavé à l'eau et séché et le solvant est éliminé par distillation. La substance huileuse obtenue est dissoute dans 100 ml de pyridine, à la suite de quoi on ajoute 0,5 g de poudre de cuivre à la solution 20 et on soumet le mélange au reflux pendant 2 heures. La poudre de cuivre est séparée par filtration et le solvant est éliminé par distillation. Le résidu est dissous dans le n-hexane et la solution est lavée à l'eau et séchée. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est 25 purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne, sous la forme d'une huile, 34 g du composé recherché. (c) Synthèse de I'acide (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10, 14-hexadécatriénoique : 30 A 34 g du composé obtenu dans l'étape (b) cidessus, on ajoute 23 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'eau et 70 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à 130 C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel liquide est rendu acide par addition d'acide chlorhydri- 35 que et est soumis à une extraction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et séché, le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatogra- 2463122 15 phie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 30 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. (d) Synthèse du chlorure de l'acide (E,E)-3,7,11,15- tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénolque : 5 A la température ambiante, on verse goutte à goutte 9,2 g du composé obtenu dans l'étape (c) dans une suspension à 55 % de benzène contenant 1,3 g d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange, à 50 C, pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel liquide est refroidi jusqu'à 10 la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte 3,8 g de chlorure d'oxazolyle, à la suite de quoi le mélange résultant est agité à 50 C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide est filtré et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous pression réduite à une 15 température inférieure a 40 C, ce qui donne 9,5 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. (e) Synthèse du (E,E)-3;7,11,15-tétramêthyl-6,10,14- hexadécatriénamide : A 100 ml d'une solution de 1 g d'ammoniac dans 20 le tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à 0-5 C, 9,5 g du composé obtenu dans l'étape (d) ci-dessus et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide est soumis à une extraction par le n-hexane et l'extrait est lavé à l'eau 25 et séché. Le solvant est éliminé par distillation et la substance huileuse obtenue est purifiée par chromatographie en colonne, en utilisant un gel de silice, ce qui donne 5,6 g du produit recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1 , produit pur) : 30 3500, 3400, 1640 Spectre de masse : 305 (M+) Analyse élémentaire pour C20H350N ; Valeurs calculées ; C = 78,63 % ; H = 11,55 % ; 35 N = 4,59 % Valeurs expérimentales : C = 78,48 % ; H = 11,51%; N = 4,67 %. 2463122 16 Spectre de résonance magnétique nucléaire, appelé spectre PIN ci-après ( ,CDC13) : 0,99 (3H, d) ; 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (10H, m) ; 2,2 (2H,d) ; 5 5,0-5,2 (3H, m) ; 5,7 (1H, s) ; 6,3 (1H, s),- Exemple 2 Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N,Ndiméthyl-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénamide (Composé F). 10 A 100 ml d'une solution contenant 3,5 g de diméthylamine dans le tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à 0-5 C, 9,7 g du chlorure d'acide obtenu dans l'étape (d) de l'exemple-l et on traite le mélange de la même manière que dans l'étape (e) de l'exemple 1, ce qui 15 donne 6,3 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur) : 1640 Spectre de masse : 20 333 (M-) Analyse élémentaire pour la formule (C22H300N) : Valeurs calculées : C = 79,22 % ; H = 11,79 % ; N = 4,20 % Valeurs expérimentales : C = 70,04 % ; H = 11,71%; 25 N = 4,32 % Spectre RMN (. , CDC13) : 0,99 (3H, d ; 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92-2,2 (10H, m) ; 2,2 (2H, m) ; 2,98 (3H, s) ; 3,02 (3H, s) ; 5,0-5,2 (3H, m). 30 Exemple 3 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-/(E,E)- 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10 ;14-hexadécatriénoyl/-morpholine (Composé D). Dans le tétrahydrofuranne anhydre, a*r dissout 35 9,2 g du composé obtenu dans l'étape (c) de l'exemple 1 et on ajoute à la solution 3 g de triéthylamine et ensuite 3,3 g de chlorocarborate d'4thyle, à 0 C, à la suite de 2463122 17 quoi on agite le mélange pendant 20 minutes. A 0 C, on ajoute goutte à goutte 3,1 g de morpholine au mélange réactionnel liquide et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes. On soumet ce mélange à une extraction par le n- 5 hexane, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, pour obtenir 7,2 g du composé recherché, sous la forme d'une huile.

10 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , produit pur) 1640, 1100 Spectre de masse : 375 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C24H4102N : 15 Valeurs calculées : C = 76,75 % ; H = 11,00 % ; N = 3,73 % Valeurs expérimentales : C = 76,62 % ; H=10,91 %; N = 3,80 % Spectre RMN ( , CDC13) : 20 0,99 (3H,d) ; 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (10H, m) ; 2,2 (2H, d) ; 3,4-3,8 (8H, m) ; 5,0-5,2 (3H, m) Exemple 4 Cet exemple illustre la synthèse de la 1-/_E,E)3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénoyl/-4-formyl- pipérazine A 100 ml d'une solution benzénique contenant 5 9 de 1-formylpipérazine et 3,6 g de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, à 0-5 C, 9,7 g de chlorure d'acide 30 obtenu dans l'étape (d) de l'exemple 1 et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel liquide est traité de la même manière que dans l'étape (e) de l'exemple 1, ce qui donne 8,5 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. 35 Spectre d'absorption infrarouge (cm , produit pur) : 1680, 1640 2463122 18 Spectre de masse : 402 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C25H4202N2 Valeurs calculées ; C = 74,58 % ; H = 10,52 % ; 5 N = 6,96 % Valeurs expérimentales : C = 74,41 % ; H = 10,35 % ; N = 7,07 % Spectre RSMN ( , CDC13) : 0,99 (3H,d) ; 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (9F, s) ; 10 10 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (10H, m) ; 2,2 (2H, d) ; 3,2-3,7 (8H, mn) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 8,1 (1H, s). Exemple 5 Cet exemple illustre la synthèse de la 1-/(E,E)-3,7,11, 15-tétraméthyl-6 ,19,14-hexadécatriénoy17pipérazine 15 A 100 ml d'une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium à 55 % dans le sulfoxyde de diméthyle anhydre, on ajoute 8 g du composé obtenu dans l'exemple 4 et on agite le mélange à 100-120 C pendant 1 heure. Le mélange 20 réactionnel liquide est versé dans de la glace fondante et soumis à une extraction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et séché. Le solvant est éliminé par distil- lation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice pour obtenir 4 g du 25 composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur) : 3340, 1640 Spectre de masse : 374 (M+) 30 Analyse élémentaire pour la formule C24H420N2 : Valeurs calculées : C = 76,95 % ; H = 11,30 % ; N = 7,48 % Valeurs expérimentales C = 76,70 % ; H = 11,24 % ; N = 7,59 % 35 Spectre RMN (. , CDC13) : 0,99 (3M, d) ; 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (10H, m) ; 2,2 (2H, d) ;2,8-2,9 (4H,m) ; 3,4-3,7 (4H, m) ; 5,0-5,2 (3H,m) 2463122 19 Exemple 6 Cet exemple illustrc la synthèse de la 1-/(EE)-3,7,11, 15-tétraméthyl-6,10,14--hexadécatriénoyl/-4-(2-hydroxyéthyl) pipérazine (composé G). 5 A une température de -100C à -20 C, on ajoute goutte à goutte 13 g de l'acide obtenu dans l'étape (d) de l'exem- ple 1 dans 100 ml d'une solution de 7,8 g de 1-pipérazine- éthanol et 4 g de triéthylamine dans le tétrahydrofuranne et on agite le mélange à -10OC pendant 1 heure et 30 minutes. 10 Le mélange réactionnel liquide est traité de la même manière que dans l'étape (e) de l'exemple 1, ce qui donne 8,5 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur) : 3400, 1640 15 Spectre de masse : 418 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C25H4602N2 : Valeurs calculées : C = 74,59 % ; H = 11,08 % ; N = 6,69 % 20 Valeurs expérimentales : C = 74,38 % ; H = 11,12 % ; N = 6,72 % Spectre RMN ( , CDC13) : 0,99 (3H, d) ; 1,2-1.,5 (3H, m) ; 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (!0H, m) ; 2,2 (2H, d) ; 25 2,4-2,6 (6H, m) ; 3,04 (IH,s) t 3,4-3,7 (6H, m) ; 5,0-5,2 (3H,m) Exemple 7 Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N-(2,6-diméthylphényl)-3,7,11,15-tétrasuéthyl"6,10,14-hexadécatriénamide. 30 En utilisant 9,7 g du chlorure d'acide obtenu dans l'étape (d) dc l'exemple 1, 3,6 g de xylidine et 3,6 g de triéthylamine dans le benzène, on effectue la réaction et le post-traitement de la même manière -que dans l'étape (e) de l'exemple 1, ce qui donne 6,5 g du composé recherché, 35 sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1' produit pur) : 3250, 1640 2463122 20 Spectre de masse : 409 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C28H430N : Valeurs calculées : C = 82,00 % ; H = 10,58 % ; N = 5 3,42 % Valeurs expérimentales : C = 82,21 % ; H = 10,44 % ; N = 3,31 % Spectre RMN (ô , CDC13) : 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (9H, s) ; 10 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (10E, m) ; 2,2 (2H, d) ; 2,2 (6H, s) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 7,02 (3H, s) ; 7,5 (!H,s) Exemple 8 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,15tétraméthylhexadécanoyl)minorpholine (composé C). (a) Synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14- hexadécatétraénoyl)morpholine (composé M). A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium à 55 % dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 20 goutte à goutte 22- de diéthylphosphonoacétomorpholide et on ajoute ensuite au mélange 16,8 g de farnésyl-acétone. Le mélange résultant est agité à 50 C pendant 2 heures. On

ajoute de l'eau au mélange réactionnel liquide et on sou- met le mélange résultant à une extraction par le n-hexane. 25 L'extrait est lavé à l'eau et séché et le solvant est élimi- né par distillation ; le résidu est purifié par chroma- tographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 18 g du composé recherché /mélange des formes (E,E,E) et (Z,E,E)7/, sous la forme d'une huile. 30 Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, nujol) : 1640, 1100 Spectre de masse - 373 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C24H390Q2N : 35 Valeurs calculées : C = 77,16 % ; H = 10,52 % ; N = 3,75 % Valeurs expérimentales : C = 77,04 % ; H = 10,47 % ; N = 3,91 %. 2463122 21 Spectre RMN ( , CDC13) : 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H,s) ; 1,92 (3H, s) ; 2;0 -2,2 (12H, m) ; 3,4-3,8 (8H, m) ; 5,0-5;2 (3H,m) ; 5,8 (1H,s) 5 (b) Synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétraméthylhexadécanoyl)- morpholine : Dans 100 ml de dioxanne, on dissout 10 g du composé obtenu dans l'étape (a) ci-dessus et on ajoute à la solution 1 g de palladium carbone à 10 % de palladium. 10 La réaction est effectuée dans un autoclave sous une pres- sion gazeuse d'hydrogène del-MPa pendant 3 heures. Le mélange réactionnel liquide est filtré et le solvant est séparé du filtrat par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de sili- 15 ce, ce qui donne 9 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur) : 1640, 1100 Spectre de masse : 20 381 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C24H4702N : Valeurs calculées : C = 75,53 % ; H = 12,41 % ; N = 3,67 % Valeurs expérimentales : C = 75,41 % ; H = 12,55 % ; 25 N = 3,72 % Spectre RMN (& ,CDC13) 0,9-1,0 (15H, m) ; 1,0-1,8 (22H, m) ; 2,2 (2H, d) ; 3,4-3,7 (8H, m). Exemple 9 30 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-/(E,E)-3,7, 11,15-têtraméthyl-6,10,14-hexadécatriénoyl7=morpholine (Composé D). Dans 100 mil de méthanol, on dissout 10 g du composé obtenu dans l'étape (a) de l'exemple 8 et on ajoute à la 35 solution 0,7 g de chlorure de nickel et 2 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à la température ambiante 2463122 22 pendant 2 heures et le mélange réactionnel liquide est extrait par le n-hexane, à la suite de quoi l'extrait est lavé à l'eau et séché. Le solvant est éliminé par distil- lation et le résidu est purifié par chromatographie en 5 colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 9,5 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur) : 1640, 1100 Spectre de masse ; 10 375 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C24H4102N : Valeurs calculées : C = 76,75 % ; H = 11,00 % ; N = 3,73 % Valeurs expérimentales : C = 76,58 % ; H = 10,96 % ; 15 N = 3,75 % Spectre RMN (<, CDC13) 0,99 (3H, d) ; 1,2,1,5 (3H, m); 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,9--2,2 (10H, m) ; 2,2 (2H, d) ; 3,4-3,8 (8H, m) ; 5,Q-5,2 (3H, m) 20 Exemple 10 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-/(E)-3,7,11triméthyl-6,10-dodécadiénoylimorpholine (composé B) (a) Synthèse du (E)-2-cyano-3,7,11--triméthyl-6,10- dodécadiénoate d'éthyle : 25 Dans 200 ml de benzène, on dissout 50 g de géranyl- acétone et 42 g de cyanoacétate d'éthyle et on ajoute ensuite à la solution 6 g d'acétate d'ammonium et 6 g d'acide acétique. Le mélange est soumis au reflux pendant 8 heures tout en éliminant l'eau formée par la réaction. 30 Le mélange réactionnel liquide est lavé à l'eau et séché et une solution de 5,7 g de borohydrure de sodium dans 40 mni d'éthanol lui est ensuite ajoutée à 10-20 C, goutte à goutte sous agitation. On agite le mélange réactionnel liquide pendant 1 heure, puis on lui ajoute 60 ml d'acide acétique à 10 %. 35 Le mélange est ensuite lavé à l'eau et séché, le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié 2463122 23 par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 59 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. (b) Synthèse du (E)-3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiénonitrile: 5 A la totalité du composé obtenu dans l'étape (a) ci- dessus, on ajoute 39 g d'hydroxyde de sodium et 120 ml de propylène-glycol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel liquide est rendu acide par addition d'acide chlorhydrique 6N et 10 est soumis à une extraction par le benzène. L'extrait est lavé à l'eau et séché, puis le solvant est éliminé par distillation. On dissout le résidu dans 120 ml de pyridine et on ajoute 0,6 g de poudre de cuivre à la solution. Le mélange est soumis au reflux pendant 2 heures et la poudre 15 de cuivre est séparée par filtration tandis que le solvant est éliminé par distillation. Le résidu est dissous dans le n-hexane et la solution est lavée à l'eau et séchée. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un 20 gel de silice, ce qui donne 45 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. (c) Synthèse de l'acide(E)-3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadié-

noique : A 40 g du composé obtenu dans l'étape (b) ci-dessus, 25 on ajoute 35 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'eau et 80 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à 1300C pendant 7 heures. L'extrait est lavé à l'eau et séché, puis le solvant est séparé par distillation ; le résidu est ensuite purifié par chromatographie en colonne en utilisant 30 un gel de silice, ce qui donne 36 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. (d) Synthèse dc la 4-/(E)-3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiénoyl/-morpholine : Dans le tétrahydrofuranne anhydre, on dissout 6,9 g 35 du composé obtenu dans l'étape (c) ci-dessus et on ajoute à la solution 3 g de triéthylamine et ensuite 3,3 g de 2463122 24 chlorocarbonate d'éthyle, à 0 C. Le mélange est agité pendant 20 minutes. On ajoute goutte à goutte 3,1 g de morpholine au mélange réactionnel liquide, à O C, et on agite ce mélange pendant 30 minutes. Le mélange réaction- 5 nel liquide est soumis à une extraction par le n-hexane et l'extrait est lavé à l'eau et séché. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 5,6 g du composé recherché, sous la forme d'une 10 huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm l, produit pur) : 1640, 1100 Spectre de masse : 307 (M+) 15 Analyse élémentaire pour la formule C 19H 3302N : Valeurscalculées : C = 74,22 % ; H = 10,81% ; N 4,56 % Valeurs expérimentales : C = 74,19 % ; H = 10,70 % ; N = 4,61 % 20 Spectre RMN (Y, CDC13) ; 0,99 (3H, d) ; 1,2-1,5 (3H, m) ; 1,64 (6H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,9-2,2 (6H, m) ; 2,2 (2H, d) ; 3,4-3,8 (8H, m) ; 5,0.-5,2 (2H, m). Les composés des exemples 11 à 58 sont synthétisés 25 selon les mêmes processus que dans les exemples 1 à 10. Les composés obtenus sont indiqués sur le tableau V. Dans ce tableau, les procédés de préparation A et C sont les procédés A et C précédemment décrits. De plus, dans le tableau y, le symbole "- de la colonne'a, b" indique 30 que a et b définissent ensemble une liaison directe addi- tionnelle entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliJés. TABLEAU V 011C3 CH u{l .Cl2-C-CH-CHrn.CH2-CH-CH2-CON < 1 Formule brute R2 et état Valeurs d'analyse, Spec- élémentaire tre de calculées (%) masse ~exoérimental.es (%)> (+) !~~~~~~( . C H -Spectre RM (6, CDCe3) 1l 11 A 1 - -NI42 ClOf19ON, 7 96 11 3 8 28 huile 12 A 1 - 13 A 1 - 14 A 1 - fEl -NHCH3 CllH210ON 72 os 31 . 7 6 huile -N <ci3 cri3 C12H23O N, huile ~~~7 10 73,-liil 75 T C14H250, 75 28 28 6 27 huile '~,75î îtT--3~~z~ À169 0,99(314,d); 1,2-1.5(311,m); 1,i/,(U. s.), 1,?2(3FI,s)l ].,9-2,2(2H,m), 7,2(2Hd); 5,0-5 . ]H,in , 5,7(1,); 6,3(1l,s) 103 0,99(3H,d>; ,2-1.5(3H,m); ,f64(31i, ); 1,72(311,s) 1 9-2 2ZH;,n) ,2(211,d ; 3ô<31H'n) 5 0-5 2 Llt", i) 303,s). 9, 0-,(1f,) 197 0,99(3H,d) 1,2-1,5(3H14,m); 1,6/(3H ); .].72(31,) 1,9-2 2211 ,m), 2,2(f4); 298(3H s), ':02(311,s; ' 5,o-5,2.1H,m) .À 223 0,99(311 d); 1,2-1 5(3Hm); 14-2 7(411,m), 1,6A(3Hs); 1,72(31+ s); ]. 9-2 2 214,l); 2,2(211,d); 3,5-,(H,m) 5,0-5,2(i1l,m) Exem- -pie N Procé- n dé de - prépa- ration 1 Ln I "3 w r tAi tu N) (w HT)Z45-O?# 'ci uH11) L ú-'l ú '(V IP1t) Z-o'z ' (p-~) :'~ '=- 111 ) G I-Z I (P 'il )66 O Z 'S-O S 'e" HfJ)1 ú- ú À (wU) (' H' ) G:'t-q' t (P'Ho)L'6-6'o Z'Z-6'I '(I'H)~XL I <9S'H)i)2 t '(w H i) 'I-Z I (P' Hi)66 O Z S- 5 (w ~iw z-. I ú '(P-'1Z 'Z (VI HI) ZZ6 ( 5 e I L I (sHCII ? t (V IU H) 5'I-Z I (P Hú)66 O Z (W f1zSZ Z-6 I. (1 H9)L,"j Z a 9 I U ) 5^1ZI-Z (P Hú)66 O (Nm q r-\ IIN N- %-../ t v et OIdO,\ V Li 6úZ 5XT5~~ ú5015ZOL L 06 G L'I Il 6sg? N H D 4 |p %)''@eugFaoa asseuL M(%) ss9nolieDJ ep a iTe-uI I-DSa eseuTep SnaLu A aITnT , NEOs 0 il l 0 r-N O N- NOzi{SD C N- alnuiaoâ I - t V 91 V G1 UOT4PI [ -do op qp ard -eca;d ouNxs (e;~Tnsy 4- pvg7ffVl tu Ni ! cD I à à e aiTnq 1c,i1 E!L..QLà z LZ civil WO-1 rir.7,0-L 1,109ZIît'iD 6 GiTnti liz.oi0 & îa-4- -Z a 9z Gia 99Z G 7 -01 9 L9 fi 0 H zu>N lu eu iJ- N (w'HT) ç'9. (S'.)L'G '(w') 5]-o* s G (p' jz) ' "(,,,u'119) Z'Z-6 1 J B'Hú)ZL I ! :" )1 ' (w ) S l-Z 1L (P'Hú66'0 LC~ oG L'it6gG aTlnq ,NLZ si 1 I t4O~ ~HS-z v zz (SliJT)EU9 ('U)) ! (B'1'). ' 5 'w'Il[T)} G-o'g * (P'Hz)o / ' (S"'Z ' À(P 'HZ)z'z ' (w ril) iZ'-6'1 '(s'il )ZL 1 , liç ),lC I ' (w I('uç) G I-Z'I (P'Hú )66'0 4 UsH) -o 5 (6) H92 Z ,Zz-6'1 '(U'i( )L'I '' ') ,'o . . . (u~' l:.'I)?' -oú) 90"~, ' (~'11 99'-l' S'l -: (')' (ul HP~) S'I-Z'1 (P Hú)66'0 (p fiul1)9 Z- ' SlZ1 (P' 66'0 0 e9j i9 "1 R Ln ú1ú G Z # 6L úLZ z 56 LO ' 6L ZOZ L6 6 1 01 F0'U9 aiTnlq < o QDIi- * NOGS HBITO sITntl *'NOLZ Halo ,.DCII -- lIN- D;il 110- 9,8ontq --I ) *z lieoOeln9O 1 V la - i V OZ - V 61 * (iW) <%) sal__uairraawxaT assenua '(%) sja [nI ap a-4 aipl~ Ua.lupE19 -FDdS OA9KIEUUp sanOleA leq9 la U )qn.:%U,> Nerinuloa UOTqeI -u-J.ad q U U _tr2dP (a4Tns) A fiVanfVL 1 (,4 IN (çeDna) 19) 0N [d -.traxa 1 TABLEAU V (suite) Exen- pie No Procé- n d6 de ration ration 23 A 2 - <', Formule brute et état -NIICH C16H290N, huile Valeurs d'analyse Spec- élémentaire tre de 1calculées (%) masse sexpérimentales(% (M+ )

c H N 764 I 3'WL 251 Spectre R14 (6, CDC 3) 0.,99(H,d) 1 2-1 5 (3H,m), 1,41(6H, si 1,72'(~H,s). 1,9-2,2 ([{, m), 2,2 (21,d) ) 30 13His), 50-5 2 (2H,m), 5,5(1H,6) 24 A 2 - 25 A 2 - 26 A . 2 - <. ll3 C,13 C171{3 10N, huile Cl9H330Nl ' huile -ND 265 0 q9(311,d) 1 2-1 5 (3il,m), '1, &/( 11,s B ) 1 72(311,a3, 1,9-2,2 (Il1,m), 2 .(2H,d 2,9U(311Hs, S , 2(2Hs) 5,0-5,2(2H,m) 291 0,99(311,d), 1,2-1,5 (311,m), i, -2,7(,11 ,m); 1,64(GH s), 1,72(3H,sJ; 1,9-2 2(6H,m), 2.2 (211,d) 3,2-4 ,7( 11 ,m) 5,0-5,t (2 ,m; 305 0 99( H ,d) 1 2-1, 5 (~H.m), 1 4-2,7(G61,m) '1,61(611 s), 1,72(31H,s), 1,9-2 z26H,m), 2,2 (211,d3. 3 2-4,7(?(/g,m); 5905-S(2H,m; C20H35N I' huile c r'J Co oo N a~ r. ro 1%> 76 92 11 77 6.03 e,&7'9- '571-2 TAELEAU V (suite) Fonnule t< bnrte HR2 et état Valeurs d'analyse Spec- élmentaire tre de calculées (%M n masse kexoerimentales(%~ (M+) C il Spectre PMN (8, (:'DC3) IJ 27 .,A 2 - -N_-CHO 28 A 2 - -N NiH '-J\ 29 A 2 - -NN- (cH2) 20H 30 A 2 - 113C, Il3 = -Hl,, C20 11 34N22 71 81 10 25 8 38 huile C"9"24 N2, 74 46 Il 18 9 14 71,31 I1:UM7 9j,72-3 huile C21H3802N2, 71 95 10 93 7 99 huile C23H350N huile 80 80 10,33 4,10 sob9TJ:U *2rt î 3 o,099(3H,d), 1,2-1 5(3H,m) 33'i 1)6(6Hs), 1 ,72(1II,s), 1 9-2,2 6H,m>, 2,2(211 d) 3,2-3,7 83Hm), 5,0-5,2 (211,m), fl,l(lH,s) O06 099(3H,d), 1,2-1.5(3H,m); 1,64(6H ,), 1,72(3H,s) 1,9-2 2(6Hm), 2,2(2H.); 2,8-2.9(llHm), 3.h-3,7 (4H,mP, 5,o-5,2(2,,m1 3,1-3 7(6H,mn), 5,0-5,2 (2H,m5 O9(3H,d), 1,2-1 5(3H,m)4 341 616H), 1,72(3il,s), 1,9-2.2(6H,m) 2,2(21,d) 2,2(6H,s) 5, -5 2(2Hm * 7,O02(3H,s), 7,5(1,us) Exen~-r .p]e No Procé- d6 de prpea- ration I %0 I JlN 0% ta eTTMI NoD'it5zo , (W uHOIZtZ-6. . (S 'H)ZLI !(u H6;1I 1 (u,'H9)/,' Z-ú' : (wHú5 1--ZI m(P Hú)66'0 .' W'i,)/.',-;'~ ' f 'tli' '(S HZ)Z ;u'llOI')Z Z-6 I '(s H( ) .''I ! Cls' 16) ' i w'.ill)6' -'l I . (' I) 't-'I '(P'Hó)66'O ' c..'.4)'S-o'5 '/.'úlo'ú .(P'.HZZ'Z 'm ('HIT'E~v'-6't 't6 ('Hú)ZL., 'I: '(~'116)9'[ !(p Hj)z z (uu' l9 )2'2-6 'T !(w'H;') T.-Z 'I P'H 66'0 aiTrIt'- 'NOIVEZ~ , No/..1TZD BTnti HDHN- 0 êZo"EitrD 1 ( yoci. '9) md aez4DOds il il O (r) r(%) se__ueua=aaxO ass L (%) saq [nD eDJ ep a' ea:Tequau,9a -Oeds GsIZeuep s:maITA ;e Ra u 'Tnuxro.~ a4,naq lU > / alnuu;o. (G:TflS>A f-xl mLv&L L Wg- N Mq I .O I 1 CN- V lyú CN- ç101DilN- v úú V. Z V T. - UOT:It:z Eap 9p q v u .g:DZdo 0N E id.. - ú g ç Uo lm ú6 Il -1 lu, 14, MOG &Qualifez 9-0s '(w Iú)5 I-Z I (P' ll 66'O H '5- (s'Hi)g' .(P'IIZ)Z'Z .(m. Hl) )0Z-6'1 :(P-H{)~L ' (s HZI)/9: (s'HI)ós9 ;(P'HZ)Z'Z ' (w'H,,~)o'~-6 1 '.(w Hú)5 I-Z I '(<P )66'o !(s6Hl)tC Y SWHl)Z 5, (' (P'HI) 9 ' (* 'lJ)/ : (P' ) '(w HOT)Z'Z-6'1 . (w ('ll~i)-zL: :u:16),'. ii :iç9 -[-L'I ' [14 66"0 tan a aagsa ,4 àÄ alTnt e~-çnq 9L,ç olú I nn'on lo9ú 0 1.l l NzHZ IFlntT úGú .ú 091L0 îN0ú'?HZD 6ú'z 6'i 91. 61 ti~~6 6'9/. Il H D (+W') >%) saT- uamclaxa' assmxu . T%5 etD,9 ap an) a eG uairgr -DwC1S asl[eue8 p smalet úHD úHDo [HDIIN- EIINO4.-7 HtDHN- aeTnt 0o 14ii0V 14 O z , . e4iv9 qa EU > t I aIluq Iu N e lnuuo& - Il V o - q V 9y - ú V E@p QpU qi v u _,a;r w e nu (eTns) A nlvamvLL N fw C%1 J%l I '-4 Pl r7 oN X[d lDX.'; TABLEAU V (suite) ExenProcé- pie dé de N prépa- ration n a b -N<ni n2 Formule brute et état. Valeurs d'analyse Spec- élénentaire tre de rcalculées (%) )masse Lexpérimentales(% (M+ ) c H H__ Spectre PM (6, coc 3) 39 A 4 -NA C29H1190N , huile 40 A 4 - -<> 30H51ON-, huile 4!~r1A 4 -N 0 41 A 4 --NO0 42 A 4 -d'iît-clo ' -J C29H4902N, 78 50 huile 3 16 C30H5002'2 , ?76 5 1 7 huile , 2 0,99(3H d), 1,2-1 5<311,m) 4 ,7 1-2.7?1H m) 1,6 12H,s; 1,72(l,s) , 1,9-2,01 O H m) ; 2,2(2H.d), 3.2-1,7(liH,m ; 5,0-5,2(iH,s) 0199(3H d), 1,2-1 5 3H,m) Ilf1 1,4-2.7(61lm) 1,6 112H,s i 1,72(3H.s), 1,9-2,0 14Hm i 2,2(2H,d), 3 2-/i,7(lH,m5; 5,0-.5,2(4Hs) 0,99(3H,d) 1 2-1 5(3H m); 1%64(12H si 1 72 3Hn .5 1,9-2,0(I1Hm), 2 2(2iH,c;i 3,4-3 0.3tH,,n), 5,0-5,2 (4HUs) 470 0,99(3H,d) 1 2-1,5(3H m) ; 1,64(1211 s), 5,72(3H.si/ 1,9-2,2(i4llm), 2 2(2H,d) ; 3 2-3 7 H.m), 5, 0-5,2 [hH,m), Oin(1Hs I w t 1 4 0% N tu 81 Il Il. 28 'f, 1 .31.P ftLli ffl. 9 81 57 Il 64 3.17 ufL5m, YX TABLEAU V (suite) Formule -N t brute 2 et état 43 A 4 - -N TNi Valeurs d' analyse Spec- élémentaire tre de rcalcu]es (%) masse exérimentales (% (M+) C H 1__ hu N 7867 i le 38 6 33 hui le (,, I2~ 14à2 Spectre RN ! (50 couC 3) 01,99(3H ,d) 1 2-1 5(3H m); 1,R6(12H1 s', i172t311,.s); 1,9-2t O(l,H,m), 2 2(211 à,)i 2 8-2 9(tal,m),' 3,/~-3 7 (/all,m),# 5,0-5~2(11H,s) 44 A 4 - N %..J (CH2) 2-OH 45 A 4 - H3C. -NIl= H3C- C31H54 2N2,À '7~4 huile 1]. OR 6 69 firn- Il-M2 C33H510N , huile 1,1013 1,09 0,99(3H ,d) 1,2-1 5(3H m); 1,64(121 s, 1 , 72(3H .J. 1lw9-2,0(14H ,m), 2,2( 2H ,d); 2~l,-2,6(6H,m), 3,04(1H,s); 3 4-3 7(6H,m), 5,0-5,2 0,99(3Hd) 1,2-1 5(3Hm); 1,64(121 .s, 1 72t311,s) 1l9-2,0(1, 1.m) 2 2(2H,<) 2,2(6Hs). _.0-5 2(/.~4,s); 7102(3H,s), 7,5(i1lHs) 46 A '4 - C33H4903N , o. huile -NFHGH2-ej 76 119 371 7 9,1 5.L;,19 39 0,99(3Hd) 1 2-1 5(3H m); 4 1,64(12H.s, 172t3H.s5) ; 3'(52 - ) 4 3 2,d5, , s 6)7(2fl,s), 6 e(1a,s) Exenm- pie Nn n Procé- dé de pr6pa- ration w W. I N

Nh w r*j TABLEAU V (suite) Procé- dM de prépa- ration n Fonnule .N <1 tbrute R2 et état 47 C 1, H H -NH2 ClO210N, huile 48 C 1 H, H -N O X_/ Cl11112702N, huile 49 C 1 H Il 113c J- C18H290N, -N{l huile }13C 50 C 2 HI H -N!2 C15H3ioN , huile 51 C 2 H H -N 0 C19l3702N, Valeurs d'analyse Spec6lmentaire tre de rcalculées (%) masse 1exoérimentales (% (M+ ) C M 11 70 12 12.36 8 18 17;2D81 171 2 6 69 66 Il 20 5 80 241 O 275 2 7 74 63129 241e 5.8 w w# ffi ~241 ( 73 I7 . 311 73,IU 3~~~~~~ Spectre RM ( 6 CDce ) ,9-1,0(HmEI). 1,0-1,8(OH.m); ,2il2Hd, : 5,?1(h1,,s; ,3 14,s ,9-1,0( 1,m), 1,0-1,8(8H,m); ,2(2H,d), 3,4-3,7(81,m) ,92-,0(Z H ,m) 1 0-1,8(8i1,m) ,2(21i{,d) 2.W(6u ,;. t02(315,9s, 7,5(1H,s) .9-1.O(12H.m) 1 ',0-1,8 17(1H,s), 613(1H,s) 9-1,0(12H m), 1 0-1,8 15H m) 2,2(2H1,d, ,/-i,?(St,#m} . Exen- pie No w to I> ro N ON TABLEAU V (suite) Formule < nl brute 2 et état Procé- n a b dCde -e prépa- ration 2 H H H3C ]-Nlc--- lt3C=y Valeurs d'analyse Spec- éléwrntaire tre de rcalcu 1 ëes (%L ) nuLsse -exodrinentales(%> (M C H 1_1 Spectre RMN (6, (:óDCe) C23hi39 N, huile 53 C 3 H H -NH2 C20T111ON 7 4 50 huile 7 1+3 54 C 3 H H /-\ -Nll 55 C 3 IlH H3C... H3C 56 C ,4 H H -NIH2 C2 41H4702N , huile C29H49ON, huile C25H51ON, huile 130 90 1). 88 3,37 UIf TI'7g9 >Izt 311 0,9-1 0(12Hm), 1i 0-1 8 35 (15H.m), 2,2(2Hd),. 2,2(6H,s), 7,02(3H,S); 27 1H0, 7,02Ys 31 0,9-1,0(1511,m), 1 0-1,8 (22H m), 2,2(2H, d, 5,7(lH,s), 613(i1H,s) 9.9-10(15H;m), 1 0-1,8 [(22H"n) 2,P(2H,d), 3411-3,7(OHtm) 0 9-1âO(19H.m), 1 0-1,s 415 (~22Hm), 2,2(2H dl 222(iH,"), 7902(3HS), 7~5(1H,s) 0 9-1 O(lOHm,) 1 0-118 381 (g9H m), 2t2(2H dl, 5,?(1H,s), 6,3( H,s) Excni- pIle N 52 C I w Ln î ~M o> w ta lu hi i -D . n 1 aiTnti né'Z 6ú zI19I 5w31 a8`z -Z'ZI 8'1 zi L ú 9ot LL QI i L ZlI LL TTnti N L Si,6Z o ú" -Dj i <iHN- 0 N- il H v D 85 H H XI D O (À ,,onc 9) t'i o@-oas "- -W -W __ H DO ( 11) F%)salequ uFapax 1 assu (%) SaalnolezoJ ap an Teua -DaKdS asIetue, p sans'leA (UTJ 4a a4Tns). A nVZVL *Ne N .*r i -' î' (w 16') 8 1-0 I -(ô HOI)O'l-6 0 5t.1 Te:19 14a a4ruLcq anrIu1oq UOfl41?. -- EIPPp oN i[d -im"xs 0 & S HI 56L (B:Hç)?OIL 1 SIH? z z (P HZ)7'Z '(w I16) 9 1-0 [ , (w iiOT)OIr-6 O ZU > li lu 2463122 37 Exemple 59 Cet exemple illustre la synthèse du 3,7,11,15-tétra- méthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide (Composé J). On met 5 g d'hydrure de sodium à 55 % en suspension 5 dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 25g de diéthylphosphonoacétamide à la suspension. On ajoute ensuite 16,8 g de farnésylacétone à celle-ci et on agite le mélange à 50 C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'eau au mélange réactionnel liquide et on soumet ce mé]an- 10 ge à une extraction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et séché et le solvant est éliminé par distillation tandis que le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 7 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. 15 Spectre d'absorption infrarouge (cm1, produit pur) : 3500, 3400, 1650 Spectre de masse : 303 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C20H330N : 20 Valeurs calculées : C = 79,15 % ; H = 10,96 % ; N = 4,62 % Valeurs expérimentales : C = 79,04 % ; H = 11,08 % ; N = 4,70 % Spectre RMN (S, CDC13) : 25 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 ( 3H, s) ; 2,0-2,2 (12H, m) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 5,7 (1H, s) ; 5,8 (1H, s); 6,3 (1H, s). Exemple 60 Cet exemple illustre la synthèse du N,N-diméthyl-3,7, 30 11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide (composé K). A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium à 55 % dans le tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 28,5 g de N,N- diméthyldiéthylphosphonoacétamide, puis 16,8 g de farnésyl- acétone, a la suite de quoi on agite le mélange, à 50 C, 35 pendant 2 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'eau au mélange réactionnel liquide et on le soumet à une extraction par 2463122 38 le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et séché. Le sol- vant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 16 g du produit recherché, sous la 5 forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , produit pur) : 1650 Spectre de masse : 331 (M+) 10 Analyse élémentaire pour la formule C22H37 ON : Valeurs calculées : C = 79,70 % ; H = 11,25 % ; N = 4,23 % Valeurs expérimentales : C = 79,61 % ; H = 11,31% ; N = 4,35 % 15 Spectre RMN (S, CDC13) : 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 (3H, s) ; 2,0-2,2 (12H, m) ; 2,98 (3H, s) ; 3,02 (3H, s) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 5,8 (1H, s) Exemple 61 20 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,15tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl)morpholine (composé M). On ajoute 22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide à une suspension de 6,5 g d'hydrure de sodium à 55 % dans 100 ml 25 de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 16,8 g de farnésylacétone, à la suite de quoi on agite le mélange à 50 C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'eau au mélange réactionnel liquide et on le soumet à une extraction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et

30 séché. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 17,5 g du produit recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm , produit pur) : 35 1650, 1100 Spectre de masse : 373 (M+) 2463122 39 Analyse élémentaire pour la formule C24H3902N : 24 39 2 Valeurs calculées : C = 77,16 % ; H = 10,52 % ; N = 3,75 % Valeurs expérimentales : C = 77,04 %, H = 10,47 % ; N = 5 3,91 % Spectre RMN (ô , CDCl3) : 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 (3H, s) ; 2,0-2,2 (12H, m) ; 3,4-3,8 (8H, m) ; 5,0-5,2 (3H,m) ; 5,8 (1H, s). 10 Exemple 62 Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,15tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl)-4-formylpipéra- zine. On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 44 g de 15 diéthylphosphonoacétato-4-formylpipérazide, 6,5 g d'hydrure de sodium à 55 % et 28,3 g de farnésylacétone et on traite la masse de la même manière que dans l'exemple 59, ce qui donne 3] g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur) : 20 1680, 1640 Spectre de masse : 400 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C25H4002N2 Valeurs calculées : C = 74,95 % ; H = 10,07 % ; N = 25 6,99 % Valeurs expérimentales : C = 74,81 % ; H = 9,93 % ; N = 6,88 % Spectre RMN ( , CDC13) : 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 (3H, s) ; 2,0-2,2 30 (12H, m) ; 2,8-2,9 (4H, m) ; 3,4-3,7 (4H, m) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 5,8 (1H, s) ; 8,1 (1H, s). Exemple 63 Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,15- tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl)pipérazine. 35 A 150 ml de sulfoxyde de diméthyle anhydre contenant 3,2 g d'hydrure de sodium à 55 %, on ajoute 30 g du 2463122 40 composé obtenu dans l'exemple 62 et on agite le mélange à 100-120 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel liquide est versé dans la glace fondante et est soumis à une extraction par le n-hexane. L'extrait est lavé à 5 l'eau et séché. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donné 6,5 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur) : 10 1640 Spectre de masse : 327 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C24H40ON2 : Valeurs calculées : C = 77,36 % ; H = 10,82 % ; 15 N = 7,52 % Valeurs expérimentales : C = 77,18 % ; H = 10,91% ; N = 7,70 % Spectre RMN ( , CDC13) : 1,64 (9H,s); 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 20 (12H, m) ; 2,8-2,9 (4H, m) ; 3,4-3,7 (4H, m), 5,0- 5,2 (3H, m) ; 5,8 (1H, s). Exemple 64 Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,15tetraméthyl-2,6,10,14-hexadêcatétraénoyl)-4-(2-hydroxyéthyl) 25 pipérazine (composé L) On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 37 g de diéthylphosphonoacétato-4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, - 4,2 g d'hydrure de sodium à 55 % et 25 g de farnésyl- acetone et on traite la masse de la même manière que dans 30 l'exemple 59, ce qui donne 12 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur) : 3400, 1650 Spectre de masse 35 416 (M+) 5 2463122 41 Analyse élémentaire pour la formule C26H44 ON2: Valeurs calculées : C = 74,95 % ; H = 10,65 % ; N = 6,72 % Valeurs expérimentales : C = 74,77 % ; H = 10,52 % ; N = 6,88 % Spectre RMN (ô , CDC13) : 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 (3H, s) ; 2,0- 2,2 (12H, m) ; 2,4-2,6 (6H, m) ; 3,04 (1H, s) ; 3,4-3,7 (6H, m) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 5,8 (1H, s). 10 Exemple 65 Cet exemple la synthèse du N-(2,6-diméthylphényl)3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide. On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 24 g de diéthylphosphono-o( -(2,6-diméthylphényl)acétamide, 3,3 g 15 d'hydrure de sodium à 55 % et 15 g de farnésylacétone et on traite la masse de la même manière que;dans l'exemple 59, ce qui donne 14 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , produit pur) : 20 3250, 1650 Spectre de masse ; 407 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C28H41 ON : Valeurs calculées : C = 82,50 % ; H = 10,14 % ; 25 N = 3,44 % Valeurs expérimentales : C = 82,72 % ; H = 10,21% ; N = 3,29 % Spectre RMN (<, CDC13) : 1,64 (9H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 (3H,s) ; 2,0-2,2 30 (12H, m) ; 2,2 (6H, s) ; 5,0-5,2 (3H, m) ; 5,8 (1H, s); 7,02 (3H, s) ; 7,5 (iF, s). Exemple 66 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,15tétraméthyl-2-hexadécaénoyl)morpholine (composé I). 35 On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide, 5 g d'hydrure de sodium 2463122 42 à 55 % et 17 g de 3,7,10-triméthyldodécanylacétone et on traite ensuite la masse de la même manière que dans l'exemple 59 pour obtenir 17g du composé recherché, sous la forme d'une huile. 5 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur) : 1640, 1100 Spectre de masse : 379 (M+) Analyse élémentaire pour la formule C24H4502N : 10 Valeurs calculées : C = 75,93 % ; H = 11,95 % ; N = 3,69 % Valeurs expérimentales : C ='75,99 % ; H = 11,88 % ;

N = 3,74 % Spectre RMN (6 , CDC13) 15 0,9-1,0 (12H, m) ; 1,0-1,8 (21H, m) ; 1,92 (3H, s) ; 3,4-3,6 (8H, m) ; 5,8 (1H, s). Exemple 67 Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriénoyl)morpholine. 20 On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 18 g de diéthylphosphonoacétomorpholide, 5,2 g d'hydrure de sodium à 55 % et 8,8 g de géranylacétone et on traite ensuitela masse de la même manière que dans l'exemple 59, pour obtenir 9,4 g du composé recherché, sous la forme d'une 25 huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur) : 1650, 1100 Spectre de masse : 305 (M+) 30 Analyse élémentaire pour la formule C19H3102N : Valeurs calculées : C = 74,71 % ; H = 10,23 % ; N = 4,59 % Valeurs expérimentales : C = 74,82 % ; H = 10,11% ; N = 4,63 % 35 Spectre RMN (6 , CDC13) -1,64 (6H, s) ; 1,72 (3H, s) ; 1,92 (3H, s) ; 2,0-2,2 (8H, m) ; 3,4-3,8 (8H,m) ; 5,0-5,2 (2H, m) ; 5,8 (1H,s). 2463122 43 Les composés des exemples 68 à 100 sont synthétisés de la même manière que dans les exemples 59 à 67, conformément au procédé B décrit ci-après. Ces composés sont représentés sur le tableau VI. Sur ce tableau , le 5 symbole " " de la colonne "a, b" indique que a comme b définissent ensemble une liaison directe additionnelle entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés. TABLEAU 6 CHl3 Ci3 .. {-12 I n. b2-C-Cll-CH2-)C!!2-CC0 à Il1 2 ab 2 Formule brute et état (1-2) Valeurs d'analyse Spec- élémentaire tre de rcalculées (% ) msse exoérimnentales(%) .) C H N .t Spectre RMN (6, CoCe3) _ 68 1 - -N;I2 COH'170N , huile 69 1 - -NHCH3 C11H] go90N, huile 7O Ci3 1 -NG cri3 71 1 -N3 C12H21ON, huile C14i230N, huile 73710 84 7 17 77W 9u7 75,9 10 476 167 1,614(3H,s), 1,72(3H.s); 192(3, s) 2,10-2,24 (tl[,m), ~.-5,2(1H,m); 5,7(1H,s), 5,8(1H,s); 6, (1H,s) 1,6/,(3I,.), 1,72(3H s); 1 1, 92(2H,1) 2,18-2,2 (1,H,,m) , 2.O(3HS), 3,0-5,(1H,m), 5,05(1H,s;n, 5,8(1Hs) 1,92(~Hs). 2,1B-2.2t, (fill.m), 2,98(5Hs). 3,OZ(3HS5, 5,0-5.Z(1H,m); 5,8(1H,.) 221 1,,-2,7(14H,m), 1 614(3H,s); 1,72(3H s) 1,92(3H s), 2 18-2,21(H ,m) 3, -I, 7 (1ll m), :,O-5,2(1H,m); 5,SI1Hs) Exemn- ple NORi._ <R R2 ro N 71 81 10 2 89,8 eI19 1_ 5 9 f Exenm- n a b pie No. <2n R2 72 1 -. -NSD ~73 - N 73 1I _ O 74 1 TABLEAU 6 (suite) Formule Valeurs d'analyse S brute él6nentaire t et état 1calcules (%) m * exérimentales (%L (I C IH N C1 H25 N y6 5 f, 5,95 hui7e 97 59 C M 0 oN, 70 85 9 77 5 go huile -IN" C15H2402i 6815 15 10 60 huile b6,0 I7t 75 1 - N r-N C14H240N2, -N NH huile 76 - r-% -N N- (CH212) 20H . 71.14 10 24 Il 85 7r,-M IEY iTIIl C16R2802N2 , huile Spectre P4i (6, C uCo,) 2 14-2.7(6Hm), 1 64(3H,.); 135 72(H .s) 1,92(3Hs) 3 ,17-2. H2l(/Hm). 3,2i-41,7 (4llm); 5O-5 2(1Hm), 5?t(1H,a) 2 1,614(3H,n), 1,72(3H s), 37 1,92(3H s), 2,1-2,2(1Hm); 3,/,-3,8sn( m), 5 ,0-5,2 (1H,m, 5, t(1H,s51 264 1,64(3Hs) , 1,72(3H, s) 1,92(3H s), 2,0-2,211,H:m); 2 8-2 91{,m) ) 31,-3 7 ( 5lm , 9,-92(ig,ml, 5,8 (1ll,s), 8,1(I11,5) 236 l164(3H,s), 1,72(3..9 s) 1,92()Hs) , 2,18-2,2t(dH4m) 2,8-2,9ihH,m), 3,14-3,7(|t,m5; 5,0-52(1H,m), 5,8(1H,s) 1,6 (3Hs), 1,72( 3H.a 1,92(3Hs), 2,18-2 24(4H; m' 2,4-2.6 6H,m), 3,0 ~(1H,"5; 43,4-3.7P6Hàm), 5,0-5,2 (l.H,s), 5,8(3.H,B) Utn i. M W% ng ,~~~~~~~~~~~ .4 ( 8'HT)~/.I(~H )9' ! W'H4Z)Z%-YI9 (w) H;l5 L 7-Z'ú '(w Hzz-o Z ! (ó IHç)Z' ' ( H) 9'I ^ (9(H9)~'9 t (W'H(,)ez)-tl'. '(i HO)YZL- ' a H9 ' 19 T (D'HIE)94S(S I] ~s 5 .'(W4Ht!- ' '(dHC ' (wuHe)z o-rn, '( bH ) . 'G ' (sH )ZL, a ' ('H9)/9, ., ó..,uV '.(4 l) !1 (sHl )L5'(W,1z2z1ç-o 9 * tfit Hsi HT 9 ' l9)1 (,Hç)Zo ' t'iil [1'5 .' Wsal)tZ -0l,Z' ( 'Hú 6,11 HQ /H 'L âóH V9 ' 69Z .-1 6m )-EI oalt4q * N0oCH6lD CN" aiTnq úHD ' NO6eHOD úHD> N' ú z9 é I t t Z 56NIL'ol9'9/. airLq tNOLZJ49tD BiTnLI , gagl HDIIN- '8 - z 08 - Z ZHU- Z DúH TTnrK H14- NO ZHOtD OH _ t 6L BL LL voaao'ds) N H D * (4Nl '(%) selequau-rqaaxol ess~ul L % asseau (%) ssgInnDZt~o @p a-Ti a'FeuawuI9 -Dads asieue,.p sinaleA (04Ps ) 9 VMV.L. u I'- %a '4r N 9a4rusi anLonaq u. N- ' N otd q -UBX Tableau 6 ( suite) Formule Valeurs d'analyse Spec- Spectre RMN brute él1mentaire tre de (6, CDCQ ) et état calculées (%) masse 3 . exoérimentales (% ?M+L- C H N 82 2 C20H330N, -N9 huile D_ ; 83 2 - p- C20132O921 1 -7 8 2le3 -NN-CHOhuile "', il'tbz' 84 2 - 85 2 - -N EH r-'% -N N- (c42)20H C19H320N2, huile C21H3602N2, huile 72 37 10 41. 8 04 7f 52TUy 8 111 1,b-2 7(GH,m), 1 64(6H,s), 303 1.,72(5H,), 1,9213Hi,s), 2.0-2,2 (811,m , 35 -1I,7(I/H,m), 5,0-52 (211,:m), 5;8(1",,) 332 161,(6H,s ), 1,72(3H s), - 1,92(3H s), 2 0-2 2(SH m); 2,8-2,9 4,H,m), 3,l-.3,7(tH,m); 5,0-5,2( 2H,m), 5,{3(1H,s)i e.l(1H,s) 304 1,6,(6H,s), 1,72(3H n); 0 1,92(3H s), 2,O-2,2tF3H m); 2,8-2,9 4lHm, 3,1,-3,7/JMH,m); 5,0-5,2 2H,m I , 5B(1H,.) 1 ,6b(6H,s), 1,72(311 s), 34e8 1,92(H 3 ) , 2,O-2, 2(SH,m) 2,/,-2,6 6Hm), 3,0(1Hs); 3,4-3 7 6H.m , 5 0-5,2 (2H,m5, 5,M(1H,s} 86 2 - F3C 2333" -NH huile H3 Z9,91 4,0 339 1,64(6H,s), 1,72(3H, ),% lw92(3H,s), 2,0-2,2|ûH,m); 2,2 6Hs , 5,0-5,2(2H,m); 5(H lH,s) , 702(3H,s), 7;5 (1H 3) Exemr- ple ..1 _ -N<R R2 'J *N ri N tu Wq Hl)d SHi 5{5e ('HZ'-0'5' 9 H

o@ú ' (s'HsI){)z-' ' (a'H'[ Z6'1 ' (e'sH{)Z/.," ' (S'HZI)99' S(B'~ ~ ~ ({HII' #Sy)[' v95 Z'S-O.'S '(m}119T)Z/z-O'z ' ("'llú) Z6' '[ (a'H~)Z/-'I ' (~'HZI){19'I (s 'Hl) {;S (S Hú ) z'5-O'5 ' (m'WO/..'L'1-Z'ú '. (,, HZ'~) ' (;'H6)li9' ' (m'HVl)&'Z-'I I es H)s' 't (' À1ú2mj-0 z--' Àg (~H~) L~ ?- (H{)Z.' :X-4 (' ['6),Z6;1 ' (,,'HV)Z ~" . .6l6)@ (w'')' H'()L.'Oú I .' fl",' )g-5-o' S '. (v' uú)o f : (w,-HZ1)Z-Z--0: Z. 2'H)Z62 ',(sH()ZA"[ ' s H6)'19 1 (':)do, '9) Mid a24aeds. tiC~ ~ ~ ~ t','1t 3 'i -p. ie.o Mú~~~o LLT e6 Z-l 19 08 0 4 1 asseu (M> 9tflDteDJ ap et n aequauei) -DcS esAleue,p sanaleA allnq GITnliq 'NOIQHGZD alTnq * NoitHèZ a lITnq ,àNOG.çH'tz * NoSúHIZO '4P4 4E3 a:tn:xq a;nuLio ZHN- &N- ( N m- HOIIN- .. 16 .- f 06 - 68 es -:- C Le ON aid q i u -.ux H (a;Tns) 9 avavuav N. 'o w Cu dr1 1 Gqç CJL.ç: mm ?Lm 95Z -ouo-0 t FI(uj~) &-j ( S'H),'5.' I(S'H'/)a5-O'5 S'('IZT)'~9'T. 'Wli ("9L-Z-!11'T ,9Z ' (' H91 )Z'Z ,Z;' (t;' H~) Z TG-Og '(UH')Z'I- 'O(H'N19'I Z6-'1~ ' (I{'H~)Z6"[' (t#'HZ1)EY.,fI 7('-.)0': ' ('"'t,'Z5-05: HE ti 1 ,ft-il (tH 1) z.;- G ( ~)o i HI) Go ,L % 9 I '19 t 011D-N N4 'ITnqH6% /-- ...FoL~,~% %_/' 6ú1z -61gX- 6 Szç 1= G11 çzl 6à~ . i a641n Tn6HOú CN- à NO69HOoeZ - 9 96 - . 56 - q f16 z)TTfl àN0L'7H6Z 0 ?lTTfl 66ú E ç I ú6 ú11 çia>ú - 1 IZ6 ' P.Cji9 ) tz-kî ae4Dor35 * iYJ r(%) saWequawTaraxae assutu ( ) sam TilnlToJ :I{a qa op )a' a8a!luug'[9 9auq -;Dods asleuep sanLeiA elnuLTo, (a:Tns ) 9 nualqe%, vu tm c" 14r or ' N B di - ' - u r qv u -.:..u xs 1 ( é 4 GITnIq 091 M-A PT 01 tic 9L # zéoaHO D Bp, zç,ol Lusi zIl TU >N- . , , ' , (:'HT)oi'G ! '(mHg)9-tl. '(wsH) 1-6'0 P 4M0 ) 9 4s dRI) 9'6 -B'iîsHI)Z'g ((SG'HkZ6 1 *.(W HL)g 1-0't '(w'H9)0O--6'o (6'Hw$4S s Hç ( )zo iL ( d H1 9 (W. H'l a -O 5 s 4H9 Z. Z 'HLH'I-O 'Z-', ' (wH)'Hú6 Z6 1 ' (~'H ) O. ' ( .fHZ)'19 À (u'HI)8' ' w'"'x) Z'G-o 5 ' ("H9)L ú-'i ú ' '1,41 ú ' W'H9?9'Z -i'z ' LU.'H9 Z'Z-O'~ ' (- H ) Z6'1 ' ( 'H4)ZL" ' (EL Hz:)Vlg'z (Si'HI)U'g '('H/)Z SgOS - 114 i '[ ' ('H ' ES8' a (W' i)Zl Z-O s HO) Z6o1 ' ('.úZL," ' (. .Zl)g9 1 8~~9 ~'iï96OLn 0 N TogtlLc 691 4Q -a 8Zz _ Zú 11193O R8q _ çe .1o LL I9 P9 ú6 01 úo 76L1 0 N- eiTnq Z}m. N061'[010'D ~-oeil / D~11 elTnq Q-HN- 'N06t/H"D Ot * ZNZOZ'[HID -'0 - elTnq /--% ' ~NOg/H6UDZ H H 1 101O Il H 1 001 - Il - Il 66 96 .- .t z6 NNU aa4DedS * N H D su [, '(%) spejusuatzl[qax asSQ0 L ( %) siag EnoleB, ap oa' aàTeuquaUi9 -oedS esKIue,p sanaiwA (fTlns ) 9 nea[qeIq tu, N q-m pn .4. tuJ o ui leq9 qe ainuuo.1 rZU t!1 N -,e1- 4.îu ON aidX Tableau 6 (suite) Valeurs d'analyse Spec- Spectre rmN élémentaire tre de (6, cAc. ) rcalcules () masse 5 xnoérimentales(%) (M+) C H N 102 1 H H 103 2 H H C18H270 ' l3C )- huile H3C -NIH2 104 2 H H r-. \ -N _ \- C15H29ON, huile 273 0,9- (6Hm), 1 ,0-1 8(7H m); 1,92(31ls) 2,2(6H.s), 5,8J (1H,s), 7,O2(3H,s), 7,5(1H,s) 7525 1221 .85 C19h3i2Ne3 I0 4 53 huilé e 239 0,9-1,0(9H,m), %,0-18(141,m); 1,92(S3H,s),5:7(îH,s), 5,n (1Hs), 6.3(1.,G) 0,9-1.O(9HM) , 1o-,((,) 309 1,92(3H,s), 3,,-3,6(8H,m), ,5,8(1H,s) 105 2 H H H3C-.". C23H370N, -Nil--`_ huile H3C>- 106 3 H H -NI{2 C20H390N, huile 80 t1 10 86 4 08 BO, Il t ILn lL -- ~..0_. 101.~ TI,] 77 60 12 70 4 53 77:3e_ îiLm t%5M 343 309 0,9-1,0(9H,m), 1,0-1 8(14tH,m); 1,92( Hs) 2,2(6t,s), 5,B (1H,s), 7,62(3H,n), 7,5(1H,s) 0,9-1 0(12H,m) 1.0-1,8(21H4,m); (192(H,s), .5,(1F,s), 5,8 (1Hi,s) , 6.3(1Ffs) ExeR- n a b ple No., ni 21 ~'NR2 , Formule brute et état ut s-. N 0% ri Ud tf i(~~~)~ ~9J14 ú 6I DrTi T tei DúH *niq HN- ! (ut,'~O)- I- I (s'H;)Z-6 0 G'WHZ)13 I-O'I (w 'HS1061-6 O 6'z'i LL A .'{"' HOZ}O'I-0 I ("' HI 10 I"6 0 (G'H')~'/ '(6(' HH()Z9' '('HI) ,' (W'H!Z)e'T-o't ' (w'"HI)o'-.6'0 t { ó, 6iLi 'aZIç ç alatnti- NlTr.ZD , IN06/HGZD H IH ; e0O D I1 Al" ú1,1N IHIl LOI Zu > (, i+u) fsja-liquatu-rie3ano0 assmu (%) ' saur[nmoJ ( PD;l '9) op ai) aTleuawIT9 ma-.Fi, ds - m@:S ASleuep sanalSA ON q i U d einq.iq À :~.izoa (UT; ;a e;?ns) 9 neatc[ej :1 , q-. 'o %OI N C,4 H il ; alTnq ' NZoçgH6ZD 0 N- H 11 il 601 . 1 I 2463122 53 Exemple 111 (Comprimés) Composé de l'exemple 3 50 g Silice 30 g Cellulose cristalline 50 g 5 Amidon de mais 30 g Hydroxypropylcellulose 10 g Stéarate de calcium 4 g Les comprimés répondant à la composition ci-dessus sont préparés selon un processus usuel, de telle sorte 10 que chaque comprimé contienne 180 mg de ladite composition. Exemple 112 (Capsules) Composé de l'exemple 8 50 g Silice 35 g Silice hydratée 5 g 15 Cellulose cristalline 50 g Hydroxypropylcellulose 6 g Amidon de mais 49 g Talc 5 g La composition ci-dessus est mise sous forme de granu- 20 lés qui servent à garnir des capsules de gélatine dure No 3, conformément à un processus usuel, de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de la composition. Exemple 113 (Comprimés) Composé de l'exemple 61 50 g 25 Silice 30 g Cellulose cristalline 50 g Amidon de mais 36 g Hydroxypropylcellulose 10 g Stéarate de calcium 4 g 30 Les comprimés sont préparés à partir de la compo- sition ci-dessus conformément à un processus usuel, de telle sorte que chaque comprimé contienne 180 mg de ladite

composition. Exemple 114 35 Composé de l'exemple 66 50 g Silice 35 g 2463122 54 Silice hydratée 5 g Cellulose cristalline 50 g Hydroxypropylcellulose 6 g Amidon de mais 49 g 5 Talc 5 g La composition ci-dessus est mise sous forme de granules qui servent à garnir des capsules de gélatine dure n 3, conformément à un procédé usuel, de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de ladite composition. 2463122 55

Claims

REVENDICATIONS

1. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il est constitué par un amide polyprénylcarboxylique répondant à la formule (I) : CH 3 H3 C,3 CtH /R 5 H*CH2-C-CH-CH2* CH2-C-CH-CON (I) ab cd 2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, a et b sont des atomes d'hydrogène ou représentent, considérés ensemble, une liaison directe additionnelle entre les ato- 10 mes de carbone auxquels a et b sont reliés, c et d sont des atomes d'hydrogène ou représentent, considérés ensem- ble, une liaison directe additionnelle entre les atomes de carbone auxquels c et d sont reliés, et R1 et R2 sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le 15 groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe aralkyle ou aralkyle substitué ou bien R1 -N est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons R2 qui peut contenir d'autres hétéroatomes ou être 2O~~~ 20 substitué.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé R en ce que -N est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 OR 25 2 chaînons qui peut contenir d'autres hétéroatomes ou être substitué.

3. Composé selon la revendication 2, caractérisé R1 en ce que -N est un groupe morpholino. 30 R 2

4. Composés selon la revendication 3, choisis par- mi la 4-Z(E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadéca- triényl_-morpholine, la 4-[(E)-3,7,11-triméthyl-6,10- dodécadiénoyl2morpholine, la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl- hexadécanoyl) morpholine, la 4-(3,7,11-triméthyldodéca- noyl) morpholine, la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14- 2463122 56 hexadécatétraénoyl) morpholine, la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl- 2-hexadécaénoyl) morpholine, la 4-(3,7,11-triméthyl-2,6, 10-dodécatriénoyl) morpholine, et la 4-(3,7,11-triméthyl- 2-dodécaénoyl)morpholine. 5

5. Procédé pour la préparation des amides polyprénylcarboxyliques de la revendication 1, dans les- quels c et d sont des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II) ou un dérivé réactif de celui-ci : 10 CH3 3 HtCH2 -C-CH-CH2 nCH2 -CH-CH -COOH (II) ab dans laquelle n, a et b ont les significations précitées, avec un composé de formule (III) 15 . R1 HN ' (III) R2 dans laquelle R et R2 ont les significations précitées.

6. Procédé pour la préparation des amides poly- 20 prénylcarboxyliques de la revendication 1, dans lesquels c et d représentent, considérés ensemble, une liaison directe additionnelle entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (V) : 25 CH3 g "l H*CH2-C-CH-CH2tnCH2-C-H3 (V) ab dans laquelle a et b ont les significations précitées, avec un réactif de Wittig dérivant d'un composé de formule 30 (VIII) : R R1 x -C - c- N (viii) 2 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1 et 35 R2 ont les significations précitées.

7. Procédé pour la préparation des amides polyprénylcarboxyliques de la revendication 1 dans les- quels c et d sont des atomes d'hydrogène, caractérisé en 2463122 57 ce qu'il consiste à réduire un composé de formule (I-2) : 3CH3 R1 HCH 2-C-CH-CH2n CH2-C = CH-CON (I-2) a b \ R2 ab dans laquelle n, a, b, R1 et R2 ont les significations précitées

8. composition pharmaceutique pour le traitement des trculles hépatiques, caractérisée en ce qu'elle com- 10 prend, en tant qu'ingrédient actif, une quantité effica- ce d'un composé selon la revendication 1, et au moins un support ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.