EP0683775A1 - Derives heterocycliques de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives heterocycliques de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP0683775A1
EP0683775A1 EP94906261A EP94906261A EP0683775A1 EP 0683775 A1 EP0683775 A1 EP 0683775A1 EP 94906261 A EP94906261 A EP 94906261A EP 94906261 A EP94906261 A EP 94906261A EP 0683775 A1 EP0683775 A1 EP 0683775A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
piperidine
benzodioxan
methyl
general formula
methylamino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94906261A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Dennis Bigg
Florence Castan
Wouter Koek
Bernard Bonnaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • 5-HT- receptors one of the subtypes of serotoninergic receptors, play an important physiological role. Also, as the various chapters of the book “Brain 5-HT Receptors: Behaviourai and Neurochemical Pharmacology” show (Editors C.T. Dourish, S. Ahlenins, P.H. Hutson,
  • 5-HT 1A agonists may be useful for the treatment of anxiety, depression, sleep disorders, vascular and cardiovascular disorders, and the regulation of food.
  • Agonists 5-HT-. are also known as inhibitors of gastric secretion (JS Gidda, JM Schaus EP.455.510 A2, 1991).
  • the present invention carried out at the Pierre Fabre Research Center, relates to new chemical compounds endowed with agonist activity at 5-HT 1 ⁇ receptors, their preparation and their therapeutic application.
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a methylene radical; m can take the values of 0 or 1;
  • B represents a carbonyl function (CO) or a methylene
  • n can take the values of O or 1; R represents a cycloalkyy radical, monocyclic or polycyclic, C O -C- Q .
  • the invention also relates to the salts of the compounds of general formula _ with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
  • the acid employed can be, by way of nonlimiting example, p-toiuessesulfonique acid, or fumaric acid.
  • the present invention relates to both racemic mixtures and the various enantiomers of the compounds of general formula _1_ as well as their mixtures in all proportions.
  • the compounds of general formula _1_ where B represents a carbonyl radical can be prepared according to the reaction scheme:
  • - X represents a water-repellent group such as methylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, or jo-toluenesulfonyloxy.
  • reaction between a compound of general formula 2 ⁇ and a compound of general formula 3 ⁇ is carried out either in the absence or in the presence of a solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide or acetonitrile, preferably at a temperature between 50 ° C and 200 ° C, and optionally in the presence of an organic base such as a tertiary or mineral amine, such as an alkali carbonate or hydro-carbonate.
  • a solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide or acetonitrile
  • a compound of general formula 4_ obtained according to the methods described above, is carried out by means of a simple or complex hydride of boron or aluminum, for example, 1 * double hydride of lithium and d aluminum, a diborane / ether complex, or the diborane / methyl sulfide complex, or any other equivalent means, in an inert solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reduction can be carried out at room temperature or accelerated by heating to the reflux temperature of the solvent.
  • a compound of general formula 5_ is thus obtained which corresponds to the general formula j_ when B represents a methylene.
  • R cyclohexyl
  • X p_-toluenesulfonyloxy
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • rat cerebral cortices are used.
  • the brain is dissected and the cortex is homogenized in 20 volumes of Tris-HCl buffer (50 mil, pH 7.4 at 25 ° C) maintained at 4 ° C.
  • the homogenate is centrifuged at 39,000 xg for 10 minutes, the centrifugation pellet is suspended in the same volume of buffer and centrifuged again. After resuspending under the same conditions, the homogenate is incubated for 10 minutes at 37 ° C and then centrifuged again.
  • the final pellet is suspended in 80 volumes of reaction buffer containing: pargyline (10 -5 M), CaCl 2 (4 mM) and ascorbic acid (0.1%) in Tris-HCl (50 mM, pH 7 , 4 at 25 ° C).
  • the final concentration of tissue in the incubation medium is 10 mg / tube.
  • the reaction tubes contain 0.1 ml of different concentrations of ⁇ 3 H_7 ⁇ -OH-DPAT (between 0.06 and 8 nM), 0.1 ml of reaction buffer or 5-HT (10 M, to determine non-specific binding) and 0.8 ml of tissue.
  • Displacement experiments are carried out as described by Sleight and Peroutka (Naunyn-Schneideberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). All the dilutions of the products to be studied are made in the reaction buffer.
  • the reaction tubes contain 0.1 ml of J_H_ / 8-OH-DPAT (0.2 nM), 0.1 ml of product to be tested 6-7 concentrations (successive dilutions to 1/10) and 0.8 ml tissue. If the alleged affinity of the products is in the nanomo- laire, the lowest concentration tested is 10-11 M, if the product has an assumed low affinity, the highest concentration tested is 10 -4 M.
  • reaction tubes are incubated at 23 ° C for 30 minutes and then rapidly filtered under vacuum on hatman GF / B filters, the tubes are rinsed with 2 x 5 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 25 ° C).
  • the radioactivity collected on the filter is analyzed in liquid scintillation by adding 4 ml of scintillating liquid
  • the dissociation constant (K D ) and the maximum number of binding sites (Bmax) for the radio frequency are estimated from the saturation experiments using the non-linear regression program EBDA / LIGAND (Biosoft) (Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220-239, 1980).
  • the affinity constants (Ki) of the reference products are estimated from the displacement experiments using the non-linear regression program EBDA / LIGAND. This method admits that the value of the Hiil coefficient is not different from unity.
  • the data from the displacement experiments are analyzed respectively with the one site and two site models and the calculated F makes it possible to determine whether the two site model is more representative of the data obtained than the one site model.
  • the pKi values are given as an average + SEM of 3 to 5 experiments.
  • Table 2 gives, by way of example, pKi 5-HT 1A for certain derivatives of the invention, compared with Buspirone which is used in clinical practice.
  • Table 2 Affinity for the 5-HT-A receptor
  • the central activity of the compounds of the invention has been evaluated by their capacity to cause 5-HT syndrome, which is characterized by alternating flexion and extension of the front legs (reciprocal fore-paw treading: FPT), the re ⁇ traction of the lower lip (lower-lip retraction: LLR) and by a posture where the ventral surface of the animal is in contact with the floor of the cage with the extended hind legs (flat body posture: FBP).
  • the compounds of the invention can therefore be useful for the treatment of anxiety, depression, sleep disorders, for the regulation of food intake, for the regulation of gastric secretion, and for the treatment of vascular disorders.
  • cardiovascular and cerebrovascular such as hypertension or migraine.
  • Pharmaceutical preparations containing these active ingredients can be shaped for administration by oral, rectal or parenteral route, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules, liquid solutions, syrups or oral suspensions, and contain the appropriate excipients.

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Abstract

Dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine correspondant à la formule générale (1), ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application des composés de formule générale (1) en thérapeutique et les procédés de préparation.

Description

Nouveaux dérivés hétérocycliques de i'aminométhyl-4 piperidine leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les récepteurs 5-HT- , un des sous-types de ré¬ cepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique impor- tant. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HT Receptors : Behaviourai and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenins, P.H. Hutson,
Eilis Horwood Ltd., Chichester, 1987), les agonistes 5-HT 1A peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dé- pression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les agonistes 5-HT-., sont également connus comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique (J.S. Gidda, J.M. Schaus EP.455.510 A2, 1991) . La présente invention, réalisée au Centre de Re¬ cherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chi¬ miques dotés d'activité agoniste aux récepteurs 5-HT1Ά, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la for- mule générale 1 :
dans laquelle :
A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène; m peut prendre les valeurs de 0 ou 1 ;
B représente une fonction carbonyie (CO) ou un méthylène
(CH2) ; n peut prendre les valeurs de O ou 1 ; R représente un radical cycioalkyie, monocyclique ou poiy- cyciique, en CO-C-Q. L'invention concerne également les sels des com¬ posés de formule générale _ avec des acides minéraux ou orga¬ niques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide p_-toiuènesulfo- 5 nique, ou l'acide fumarique.
La présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères des com¬ posés de formule générale _1_ ainsi que leurs mélanges en toutes proportions. Les composés de formule générale _1_ où B représente un radical carbonyle, peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
2 3 4 où
- A, m, n, et R sont définis comme ci-dessus.
- X représente un groupe nuciéofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou jo-toluènesulfonyloxy. Les aminés de départ 2_ et les pipéridines de for¬ mule 3_ peuvent être obtenues selon des méthodes classiques.
La réaction entre un composé de formule générale 2^ et un composé de formule générale 3^ s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le dimethylformamide ou l'acetonitrile, de préfé¬ rence à une température comprise entre 50°C et 200°C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydro- génocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale _ lorsque B représente une fonction carbonyle.
Les composés de formule générale _1_ où B repré¬ sente un méthylène, peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
où A, m, n et R sont définis comme ci-dessus.
La réduction d'un composé de formule générale 4_, obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, 1*hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane/éther, ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne .
La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélérée par chauffage jusqu'à la température de reflux du solvant.
On obtient ainsi un composé de formule générale 5_ qui correspond à la formule générale j_ lorsque B représente un méthylène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'in¬ vention. ' Exemple 1 : ( 1 -Adamantanecarbonyl) -1 (1 ,4-benzodioxan-2yl méthylaminométhyl) -4 piperidine (composé n° _1_0; A = O, m = 1, B = CO, n = 0. Dans un ballon de 250 ml; surmonté d'un réfrigé-
-2 rant, on introduit 2,70 g (1,63.10 mole) d'aminé 2 (A = O, m = 1) et 7,05 g (1 ,63.10~ mole) de tosylate 3_ (n = 0, R = 1-adamantyle, X = p_-toiuènesulfonyloxy) . Le mélange est porté à 150°C pendant environ 2 heures. Ce brut reactionnel est ensuite solubilisé dans 50 ml de CHC13, puis traité par 50 ml de H4OH à 10 %, et extrait. La phase aqueuse est ré¬ extraite par 50 ml de CHC1.,. Les phases organiques sont réu¬ nies et lavées avec 2x100ml de NaCl/H20. Après séchage de la phase organique sur MgSO. , filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13/CH_0H = 90/10; Rf = 0,50) on récupère 2,60 g (6,12.1 O-3 mole) de
( 1-adamantanecarbonyl) -1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-
_3 méthyl)-4 piperidine. A 1,00 g (2,35.10 mole) de ce produit, solubilisé à chaud dans 30 ml de EtOH, on ajoute 0,27 g
_3 (2,33.10 mole) d'acide fumarique. La solution est concentrée et le sel est précipité par addition d'AcOEt. Après filtration
2 lavages avec E 20 et séchage, on obtient 0,60 g de l'hémi- fu arate du composé J_0 sous la forme d'une poudre blanche.
C28H38N2°5 : 482'63 PF : 124 - 125°C
IR (KBr) : 1623 cm"1 (C=0)
RMN 1H (CDC13) : 0,94-1,06 (m, CH2, 2H) ; 1,67-1,99 (m, CH2 et
CH, 18H); 2,51-2,87 (m, CH2, 6H) ; 3,93-4,37 (m, CH2 et CH, 5H)
4,50-6,50 (large s, OH et NH, 2H) ; 6,54 (s, -CH=, 1H) ; 6,83-6,85 (m, CH arom, 4H)
Analyse élémentaire : % Cale. C 69,68 H 7,94 N 5,80
% Tr. C 68 ,?3 H 8,10 N 5,68
% eau 1,38
% Cor. C 69,18 H 8,06 N 5,76
Exemple 2 : Cyclohexylacétyi-1 (1 ,4-benzodioxan-2yl méthyl- aminométhyl) -4 piperidine (composé n° J_4/* = O, m = 1, B = CO, n = 1) .
Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigé-
-2 rant, on introduit 4,06 g (2,46.10 mole) d'aminé 2 (A = O, m = 1) et 9,70 g (2,46.10~ mole) de tosylate 3_ (n = 1 , R = cyc-xohexyie, X = p_-toluènesulfonyloxy) . Le mélange est porté à 180°C pendant environ 12 heures. Ce brut reactionnel est ensuite solubilisé dans 50 mi de CHC13, puis traité par 50 ml de NH.OH à 10 %, et extrait. La phase organique est ensuite lavée avec 2x50 ml de NH^OH à 10 %, puis avec 2x50 ml de NaCl/H20. Après séchage sur MgSO. , filtration et purifica¬ tion par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCi3/CH3OH = 90/10; Rf = 0,42) on récupère 3,40 g (8,80.10~3 mole) de cyclohexylacétyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2yl éthylamino- méthyl)-4 piperidine. Ce produit est solubilisé à chaud dans
10 ml de CH->OH. On ajoute une solution méthanolique d'acide
-3 paratoluènesulfonique monohydrate (1,33 g; 7,00.10 mole).
La solution est concentrée et le sel est cristallisé à froid. Après filtration, 2 lavages avec Et-0 et séchage, on obtient
3,20 g du £-toluènesulfonate du composé _1_4 sous la forme d'une poudre blanche.
C30H42N2°6S : 558'74 PF : 216 - 217°C
IR (KBr) : 1634 cm"1 (C=0)
RMN 1H (CDCi3) : 0,76-2,09 (m, CH2, 16H); 2,27 (s, CH3, 3H) ;
2,37-4,74 (m, CH2 et CH, 13H); 6,78 (s, CH arom, 4H) ; 7,08
(d, CH arom, JHH = 8,1 Hz, 2H) ; 7,64 (d, CH arom, JHH = 8,1 Hz, 2H) ; 8,90-9,45 (large s, OH et NH, 2H)
Analyse élémentaire : % Cale. C 64,49 H 7,58 N 5,01 S 5,74
% Tr. C 64,71 H 7,62 N 5,12 S 5,84
Exemple 3 = (Cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2yl méthyl- aminométhyl) -4 piperidine (composé n° j_5; A = O, m = 1,
B = CH2, n = 1) .
Cette réaction est effectuée sous atmosphère inerte. Dans un tricol de 100 ml, on introduit 0,29 g
_3 (7,63.10 mole) de LiAlH. dans 10 ml de THF anhydre. On addi-
-3 tionne goutte à goutte et à 0°C 1,97 g (5,10.10 mole) du composé J_4 en solution dans 15 ml de THF anhydre. Après 48 heures à température ambiante, on traite par 50 ml d'AcOEt et 50 ml de NaOH 2N. La phase organique extraite est ensuite lavée avec 2x50 ml de NaCl/H~0. Après séchage de la phase organique sur MgSO^ , filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCi3/ CH3OH/NH4OH = 90/9/1; Rf = 0,26) on récupère 0,41 g (1,10.10~ mole) de (cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1 ,4-benzodioxan- 2yl méthyiaminométhyl)-4 piperidine. Sur ce produit, solubi- lise à chaud dans 10 ml de CH-sOH, on ajoute une solution méthanolique d'acide fumarique 3 (0,20 g; 1,72.10-3 mole) . La solution est concentrée et le sel précipite à froid après addition d'AcOEt. Après filtration, 2 lavages avec Et-0 et séchage, on obtient 0,45 g du difumarate du composé _1_5 sous la forme d'une poudre blanche.
C31H44N2°10 : 604'70 PF : 214 - 215°C
RMN 1H (CDC13) : 0,85-1,85 (m, CH2, 18H); 2,50-4,45 (m, CH2 et CH, 13H); 6,53 (s, -CH=, 4H) ; 6,79-6,89 (m, CH arom, 4H) ;
7,50-10,50 (large s, H mobiles, 4H)
Analyse élémentaire : % Cale. C 61,57 H 7,33 N 4,63
% Tr. C 61,91 H 7,26 N 4,73
Exemple 4 : Cyclohexylacétyl-1 /Tdihydro-3,4 2/H7-1-benzopyran 2yl) méthyiaminométhyl/-4 piperidine (composé n° j_8; A = CH2, m = 1, B = CO, n = 1) .
Dans un ballon de 250 mi, surmonté d'un réfrigé-
-2 rant, on introduit 5,34 g (3,27. 10 mole) d'aminé 2_ (A = CH2, m = 1) et 10,15 g (2,58.10~3 mole) de tosylate 3_
(n = 1, R = cyclohexyie, X = p_-toluènesulfonyloxy) . Le mélange est porté à 170°C pendant environ 3 heures. Ce brut reactionne est ensuite solubilisé dans 100 ml de CH2C12, puis traité par 3 x 100 ml de H4OH à 10 %. La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 m de NaCl/H20, séchée sur MgSO. , filtrée, concentrée et puri¬ fiée par flash chromatographie sur gel de silice (éiuant : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH ≈ 90/9/1; Rf = 0,45). On récupère 4,41 g (1 , 1.10~2mole) de composé _1_8. A 0,51 g (1,33.10"° mole) de ce produit solubilisé à chaud dans un minimum de CH-.OH, on
-3 ajoute 0,23 g (1,21.10 mole) d'acide paratoiuèηesuifonique en solution dans le CH3OH. On évapore partiellement le sol¬ vant. Le sel précipite à froid après addition d'éther iso- propyiique. Après filtration, 2 lavages avec Et~0 et séchage,
-4 on obtient 0,42 g (7,54.10 mole) de paratoluènesuifonate du composé _1_8_, sous la forme d'une poudre blanche.
C31H44N205S : 556,77
PF : 160 - 162°C IR (KBr) : 1645 cm" (C = O)
RMN1H (CDCi3) : 0,85-1,37 (m, CH2, 7H) ; 1,54-2,15 (m, CH2,
14H); 2,35 (s, CH3, 3H) ; 2,42-4,60 (m, CH2 et CH, 10H);
6,78-7,05 (m, CH arom, 4H) ; 7,13 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom,
2H) ; 7,71 (d, J„ri„ri = 8,0 Hz, CH arom. 2H) ; 8,90 (large s, H mobiles, 2H) .
Analyse élémentaire : % Cale. C 66,87 H 7,96 N 5,03 S 5,76
% Tr. C 67,21 H 8,02 N 5,07 S 5,75
Exemple 5 : Cyciohexylacétyl-1 (1 ,4-benzoxathian-2yl méthyl- aminométhyl) -4 piperidine (composé n° 2_0, A = S, m = 1,
B = CO, n = 1 ) .
Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigé-
_2 rant, on introduit 5,73 g (3,16. 10 mole) d'aminé 2_ (A = S, m = 1) et 9,3 g (2,36.10~2 mole) de tosylate 3_ (n = 1 , R = cyclohexyle, X = p_-toluènesulfonyloxy) . Le mélange est porté à 180°C pendant environ 3 heures. Ce brut reactionnel est ensuite solubilisé dans 150 ml de CH2C12, puis traité par
3 x 100 ml de H4OH à 10 %.
La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 ml de NaCl/H20, séchée sur MgS04, filtrée, concentrée et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/CH30H/ H40H = 90/9/1; Rf = 0,45) . On récu¬ père 3,04 g de composé 2_0. A 0,96 g (2,33.10~3 mole) de ce produit solubilisé à chaud dans un minimum de CH-^OH, on
-3 ajoute 0,40 g (2,10.10 mole) d'acide paratoluènesulfonique en solution dans le CH-OH. On évapore partiellement le sol¬ vant. Le sel précipite à froid après addition d'éther iso- propylique. Après filtration, 2 lavages avec Et-0 et séchage, on obtient 1,10 g (1,91.10 -3 mole) de paratoluènesulfonate de composé 2_0, sous la forme d'une poudre blanche.
C30H42N2°5S2 : 574'81 PF : 149 - 151 °C
IR (KBr) : 1642 cm"1 (C = O) RMN1H (CDC13) : 0,45-1,36 (m, CH2, 8H) ; 1,68-2,23 (m, CH2,
12H); 2,36 (s, CH3, 3H) ; 2,77-4,83 (m, CH2 et CH, 9H) ;
6,84-7,06 (m, CH arom, 4H) ; 7,16 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom,
2H) ; 7,70 (d, J„„n = 8,0 Hz, CH arom, 2H) ; 9,04 (s, H mobiles), 2H) . Analyse élémentaire : % Cale. C 62,69 H 7,36 N 4,87 S 11,1
% Tr. C 62,66 H 7,42 N 4,91 S 11,2
Exemple 6 : Cyclohexylacétyl-1 Tdihydro-2,3 benzofuran-2yl) méthylaminométhyl7-4 piperidine (composé n° 2 _; A = CH2, m = 0, B = CO, n = 1) .
Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigé-
-3 rant, on introduit 1,24 g (8,31.10 mole) d'aminé 2 (A =
CH2, m = 0) et 3,26 g (8,28.10~3 mole) de tosylate 3_ (n = 1,
R = cyclohexyle, X = p_-toluènesulfonyloxy) . Le mélange est solubilisé dans 10 mi de 1 ,2-dichloroéthane, puis porté à 90°-100°C pendant 5 heures. Ce brut reactionnel est ensuite solubilisé dans 100 ml de CH2C12, puis traité par 3 x 100 ml de NH4OH à 10 %. La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 ml de NaCl/H20, séchée sur MgS04, filtrée, concentrée et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 90/9/1; Rf = 0,35) . On récu¬ père 0,89 g (2,40. 10~ mole) de composé 2_4. Ce produit est solubilisé à chaud dans un minimum de CH OH, on ajoute 0,41 g (2,15.10 —3 mole) d'acide paratoiuènesulfonique en solution dans CH--.OH. On évapore partiellement le solvant. Le sel pré- cipite à froid après addition d'éther isopropylique. Après filtration, 2 lavages avec Et 0 et séchage, on obtient 0,71 g (1,31.10 -3 mole) du paratoiuènesulfonate du composé 2Λ_ sous la forme d'une poudre blanche.
C3QH42 205S ; 0,28 H20 : 547,78
PF : 158-160°C
IR (KBr) : 1645 cm"1 (C = 0)
RMN1H (CDC13) : 0,90-2,14 (m, CH2, 18H); 2,37 (s, CH3, 3H) ;
2,40-5,31 (m, CH2 et CH, 9H) ; 6,77-6,91 (m, CH arom., 2H) ; 7,08-7,27 (m, CH arom., 4H) ; 7,19 (d, CH arom. JHH = 8,06 Hz,
2H) ; 7,75 (d, CH arom., JRH = 8,06 Hz, 2H) ; 9,01 (large s,
NH et OH, 2H) .
Analyse élémentaire : % Cale. C 66,39 H 7,80 N 5,16 S 5,91
% Tr. C 65,75 H 7,84 N 5,12 S 5,99 % eau 0,93
% Cor. C 66,37 H 7,81 N 5,17 S 6,05
Le tableau 1 ci-après résume les principaux pro¬ duits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacoiogiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A.
L'étude de la liaison au récepteur 5-HT-. est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn- Schneideberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mil, pH 7,4 à 25°C) maintenu à 4°C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 mi¬ nutes, le culot de centrifugation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, l'homo¬ génat est incubé pendant 10 minutes à 37°C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant : pargyline (10 -5 M), CaCl2 (4 mM) et acide ascorbique (0,1 %) dans du Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25°C) . La concentration finale de tissu dans le mi¬ lieu d'incubation est 10 mg/tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de différentes concentrations de ~3H_7β-OH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM) , 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu.
Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn-Schneideberg Arch. Pharmacol., 343 , 106-116, 1991) . Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réac- tion. Les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de J_ H_/8-OH- DPAT (0,2 nM) , 0,1 mi de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions successives au 1/10) et 0,8 mi de tissu. Si l'affi- nité présumée des produits se situe dans le domaine nanomo- laire, la plus faible concentration testée est 10-11 M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 10 -4 M. Les tubes de réaction sont incubés à 23°C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres hatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25°C).
La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant
(Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réa- Usées en triple et répétées au moins 3 fois.
La constante de dissociation (KD) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioiigand sont estimés à partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, Anal. Biochem. , 107, 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées à partir des expériences de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coefficient de Hiil n'est pas différente de l'unité. Les données des expériences de déplace¬ ment sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le mo¬ dèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne + SEM de 3 à 5 expériences.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HT1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est utilisée en clinique. Tableau 2 : Affinité pour le récepteur 5-HT-A
Composé n° pKi
3 8,64
7 8,67
8 9,26
11 8,49
14 9,25
18 8,93
20 8,94
Buspirone 7,95
Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale J_ possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT-..
L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leur capacité de provoquer le syndrome 5-HT, qui est caractérisé par une flexion et une extension alternées des pattes avant (reciprocal fore-paw treading : FPT) , la ré¬ traction de la lèvre inférieure (lower-lip retraction : LLR) et par une posture où la surface ventrale de l'animal est en contact avec le sol de la cage avec les pattes arrières éten- dues (flat body posture : FBP) .
Les expériences de l'évaluation du syndrome 5-HT sont réalisées chez le rat mâle (sprague Dawley) selon la méthode décrite par F.C. Colpaert et al. (Drug Dev. Res., 26, 21-48; 1992). Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les doses actives (EDr-s) pour certains dérivés de l'invention par rap¬ port à un produit de référence, la Buspirone. Tableau 3 S ndrome 5-HT
Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale 1 possèdent, in vitro, une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT-.,. I_n vivo, ils montrent une activité agoniste au niveau de ces récepteurs,
Les composés de l'invention peuvent donc être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régulation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovascu- laires et cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'adminis¬ tration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.
Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables.

Claims

- REVENDICATIONS - 1 - Dérivés hétérocyciiques de 1'aminométhyl-4 piperidine correspondant à la formule générale 1 :
dans laquelle :
A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène; m peut prendre les valeurs de 0 ou 1 ; B représente une fonction carbonyle (CO) ou un méthylène
(CH2) ; n peut prendre les valeurs de 0 ou 1 ; R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou poly- cyclique, en CO-C-Q. ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables et les mélanges racémiques, aussi bien que les différents énantiomères des composés et leurs mélanges en toutes proportions.
2 - Composés de formule générale J_ selon la reven- dication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis par¬ mi :
- Cyclopropanecarbonyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino- méthyl)-4 piperidine
- Cyclopropylméthyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl) - 4 piperidine
- Cyciobutanecarbonyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl) -4 piperidine
- Cyclopentanecarbonyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl) -4 piperidine - Cyclopentyiméthyi-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl) - 4 piperidine - Cyclohexanecarbonyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine
- Cyclohexylméthyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine - Cycloheptanecarbonyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine
- Cycloheptylméthyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl) 4 piperidine
- (1-Adamantanecarbonyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2-yl méthylamino- méthyl)-4 piperidine
- (1-Adamantylméthyl) -1 (1 ,4-benzodioxan-2-yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine
- Cyclopentyiacétyi-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl) 4 piperidine - (Cyclopentyl-2 éthyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine
- Cyclohexylacétyl-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)- 4 piperidine
- (Cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2-yl méthyiamino- méthyl)-4 piperidine
- (1-Adamantylacétyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine
- /Tl-Adamantyl)-2 éthyl7-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine - Cyclohexylacétyl-1 Tdihydro-3,4 2/57-1-benzopyran-2 yl) méthylaminométhyl7-4 piperidine.
- (Cyclohexyl-2 éthyl)-1 /Tdihydro-3,4 2/57-1-benzopyran-2 yl) méthylaminométhyl7-4 piperidine.
- Cyclohexylacétyl-1 (1 ,4-benzoxathian-2 yl méthylaminométhyl) 4 piperidine
- (Cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1 ,4-benzoxathian-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine
- (3-Noradamantanecarbonyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthyl¬ aminométhyl)-4 piperidine - (3-Noradamantylméthyl)-1 (1 ,4-benzodioxan-2 yl méthylamino¬ méthyl)-4 piperidine - CyclohexylacétyI-1 /(dihydro-2,3 benzofuran-2-yl)méthyl- aminométhyl7-4 piperidine.
3 - Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où B représente une fonction carbonyie, caractérisée en ce que l'on fait réagir une aminé de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 :
OÙ
- A, m, n et R sont définis comme ci-dessus.
- X représente un groupe nucléofuge tel que méthyisulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p_-toluènesulfonyloxy. - les composés de formule générale 4_ correspondent aux composé de formule générale _1_ lorsque B représente une fonction carbo¬ nyie.
4 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'une aminé de formule générale 2_ avec un composé de formule géné¬ rale 3_ s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le dimethylformamide ou 1*acetonitrile, de préférence a une température comprise entre 50 et 200°C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une a iné tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin.
5 - Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où B représente un méthylène, caracté¬ risé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4_ selon le schéma :
où :
- A, m, n et R sont définis comme ci-dessus. - Les composés de formule générale 5_ correspondent aux compo¬ sés de formule générale J_ lorsque B représente un méthylène.
6 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4_ s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hy¬ drure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane/ éther ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que 1'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant.
7 - A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovascu- iaires et cérébrovasculaixes tels que l'hypertension ou la migraine, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 8 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des re¬ vendications 1 et 2.
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