JPS62174041A - エタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ２−アドレナリン受容体に刺戟作用を有する
エタノールアミン誘導体、それらの製法、それを含有す
る薬学的組成物及びそれらの医学における用途に関する
。

下記−膜構造を有するエタノールアミン誘導体Ｑ−ＣＨ
ＣＨ２ＮＨＲ ■ ＯＨ （式中、Ｑは以下に説明するタイプの基を表わし、及び
Ｒは特にアルキル基、アラルキル基、或いはアリールオ
キシアルキル基を表わす） で表わされるエタノールアミン誘導体は従来β−アドレ
ナリン受容体に刺戟活性を有する気管支拡張剤として説
明されている。我々は従来説明されたちのとは構造が異
り、且つ望ましい及び潜在的に有用な活性を有する新規
エタノールアミン誘導体を見出した。

即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及
びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（例、水和
物）を提供する： Ｑ−ＣＨＣＨＮＨＣＸＣＨ２０ＣＨ２ＹＡｒ０ＨＲ２ 式中 Ａｒはハロゲン原子或いはＣ１−６アルキル基、ニトロ
基、−（ＣＨ２）、Ｒ基［益にＲはヒドロキシ、Ｃ１−
６アルコキシ、−ＮＲＲ（但し、Ｒ及びＲ４は各々水素
原子或いはＣアルキル基を表わすか、或いは−ＮＲ３Ｒ
４は５−７環数を有する飽和複素環アミノ基を形成し、
任意に環中に１個以上の一〇−或いは−８−或いは−Ｎ
Ｈ基或いは−Ｎ　（ＣＩ（３）　　−基から選ばれる原
子を含有する）、−ＮＲＣ０Ｒ６（但し、Ｒは水素原子
或いはＣ１−４アルキル基を表わし、及びＲ６は水素原
子或いはＣアルキル基、は−ＮＲ”　Ｒ４基を表わす）
、−ＣＯＲ”　　（但しＲ８はヒドロキシ、Ｃアルコキ
シ或いは−ＮＲ”　Ｒ’を表わす）、−８Ｒ”（但しＲ
９は水素原子或いはＣ１−４アルキル基或いはフェニル
基を表わす）、−５ＯＲ”、−８ｏ　　Ｒ”、或いは−
ＣＮであり、及びｑはθ〜３の整数を表わすコ、或いは
−ＨＣＨ２）１Ｒ１Ｏ［在にＲ１０はヒドロキシ基或い
はｃｌ−４アルコキシ基を表わし、及びｔは２或いは３
の整数である］がら選ばれた１個以上の置換基により任
意に置換されたフェニル基を表わすか、或いはＡｒは式 −Ｏ（ＣＨ２）　ｐＯ−（但しｐは１又は２の整数を表
わす）で表わされるアルキレンジオキシ基により置換さ
れたフェニル基である。

Ｒ及びＲ２は各々水素原子或いはＣアルキル基（但しＲ
及びＲ２中の全炭素原子は４以下である）を表わし、 Ｘは結合或いはＣ１−７アルキレン鎖、Ｃ２−７アルケ
ニレン鎖或いはＣ２−７アルキニレン鎖を表わし、及び
Ｙは結合或いは０１−６アルキレン鎖、Ｃ２−８アルケ
ニレン鎖、或いはＣ２−６アルキニレン鎖（但し、Ｘ及
びＹ中の全炭素数は２〜１０）を表わし、 −ＣＨＲ２３基（但しＲ２３はＣアルコキシ、メタンス
ルホニル或いはシアノを表わす）、或いは−ＣＨＮＨＲ
”基（但しＲ１１はＲ１２ＣＯ−１ＲＮＨＣＯ−１Ｒ１
２Ｒ１３ＮＳ〇　−或いはＲＳｏ　　−を表わし、Ｒ１
２及びＲ１３は各々水素原子又はＣアルキル基を表わし
、及びＲ１４はＣ１−３アルキル基を表わす）、或いは
−ＮＲＲ基（但し、Ｒ１５は水素原子或いはＣアルキル
基を表わし、及びＲ１６は水素原子又はＣアルキル基を
表わし、或いはＲ１５が水素原子である場合には、Ｒ１
６は又Ｃアルコキジカルボニル基も表わす）を表わす］
、或いはドロキシ基及び任意にハロゲン原子により置換
されたフェニル基を表わす。

一般式（１）の化合物は１個以上の不斉炭素原子即ち−
ＣＨ−の基を有し、及びＲ１及びＲ２がＯＨ 異った基である場合にはこれらが結合した炭素原子を有
することが理解されるであろう。

本発明の化合物は従って全てのエナンチオマー類、ジア
ステレオアイソマー類及びラセミ体を含むそれらの混合
物の全てを包含する。−ＣＨ−基ＯＨ における炭素原子がＲ立体配置にある化合物か好ましい
。

一般式（１）の定義において、アルケニレンという用語
はシス及びトランス構造の両者を包含する。

一つの面において、本発明は下記一般式（Ｉａ）の化合
物を提供する： ＯＨ０Ｈ （Ｉａ） （式中、Ｑ　は−ＣＨＲ２３基を表わし、及びＲ２３、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは一般式（１）について定
義した通りである）。

もう一つの面において、本発明はＱｌが−ＣＨＮＨＲ”
基を表わし、及びＲ１１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＡｒ
が一般式（Ｉ）について規定した通りである一般式（Ｉ
ａ）で表わされる化合物を提供する。

更にもう一つの面において、本発明はＱｌが−ＮＲ１５
Ｒ１６基を表わし、及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１、Ｒ２、
Ｘ、Ｙ及びＡｒが式（１）について定義した通りである
一般式（Ｉ　ａ）で表わされる化合物を提供する。

更にもう一つの面において、本発明の化合物は下記一般
式（Ｉｂ）で表わされる化合物を提供する： ＯＨ０Ｈ （Ｉｂ） （式中、Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｙ及びＡｒは一般式（Ｉ）につい
て定義した通りである）。

更にもう一つの面において、本発明はＱがヒドロキシ基
及び任意に又／％Ｑゲン原子により置換されたフェニル
基を表わし、及びＲ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＡｒが一般式
（Ｉ）について定義された通りである一般式（１）の化
合物を表わす。

一般式（１）において鎖Ｘは例えば１〜７個の炭素原子
を含有し、例えば−ＣＨ２−１−（ＣＨ）−ｌ−（ＣＨ
２）　３−１ −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）５−１ −ＣＨＣヨＣ−１−（ＣＨ２）　２ＣＨ＝ＣＨ−１一（
ＣＨ２）２ＣヨＣ−１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−１−ＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ２）　２−或いは −ＣＨＣ＝ＣＣＨ２−である。鎖Ｙは例えば結合、−Ｃ
Ｈ−１−（ＣＨ２）　２−１ −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）４−１ −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）６−１ −　ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣミＣ−１ −ＣＨＣＨ＝ＣＨ−或いは−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−である。

一般的に、鎖Ｘ及びＹ中の全炭素数は好ましくは４〜１
０であり、例えば５．６．７或いは８である。鎖Ｘ及び
Ｙ中の全炭素原子か５．６或いは７個である化合物が特
に好ましい。

一般式（Ｉ）の一つの好ましい化合物群はＸが（Ｉ）に
ついて定義された通りであるものである。

このタイプの特に好ましい化合物は、Ｘが−（ＣＨ）　
　−又は−（ＣＨ）−１及びＹが−ＣＨ−１−（ＣＨ，
、）　２又は −（ＣＨ２）　３−である化合物である。

一般式（１）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は各々例
えばメチル、エチル、プロピル或いはイソプロピル基で
あるが、但し、Ｒ１及びＲ２の一方がプロピル又はイソ
プロピル基である場合には、他方は水素原子又はメチル
基である。即ち例えばＲ１は水素原子又はメチル、エチ
ル或いはプロピル基である。Ｒ２は例えば水素原子、又
はメチル基である。Ｒ１及びＲ２は各々好ましくは水素
原子又はメチル基である。

好ましい化合物群はＲ１及びＲ２が共に水素原子である
か或いはＲ１が水素原子及びＲ２がＣ１−３アルキル基
、特にメチル基であるものである。

Ｑｌが−ＣＨＲ２”基を表わす場合には、Ｒ２３はＣ１
−３アルコキシ基、より好ましくはメトキシ基を表わす
のが好ましい。

＝　　２０　− Ｑ　が−ＣＨＮＨＲを表わし及びＲ１１がＲ１２ＣＯ−
１Ｒ１２ＮＨＣ〇−１ ＲＲＮＳＯ−又はＲ’ＳＯ−を表わす場合には、Ｒ１２
及びＲ１３は各々例えば水素原子或いはメチル、エチル
、プロピル或いはイソプロピル基であり、及びＲ１４は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル或いはブチル
基である。Ｒ１１基の具体例としてはＨＣＯ−１ＣＨ３
ＣＯ−１ＮＨＣ０−１ＮＨ２ＳＯ２−及び ＣＨ３Ｓ０２−などがある。

Ｑｌが−ＮＲ１５Ｒ１６基を表わす場合にはＲ１５及び
Ｒ，１６は各々例えば水素原子或いはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｌ−ブチル
、５ｅｃ−ブチル或いはｔ−ブチル基である。或いは又
Ｒ１５が水素原子である場合には、Ｒ１６は例えばメト
キシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。一つ
の好ましい化合物群においてＲは水素原子であり、及び
Ｒ１６はメチル基である。

Ｑがヒドロキシ基及び任意に又ハロゲン基により置換さ
れるフェニル基である場合には、ハロゲン原子は塩素、
或いはより好ましくはフッ素原子である。Ｑ基に対する
意味の具体例としては一般式（１）の化合物における一
ＮＲ”　Ｒ４が飽和複素環アミノ基を表わす場合には、
これは５．６又は７個の環員数を有し、任意に環中に一
〇−或いは−８−から選ばれたヘテロ原子、或いは−Ｎ
Ｈ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−基を含有する。その様な−Ｎ
Ｒ３Ｒ４基の具体例はピロリジへピペリジノ、ヘキサメ
チレンアミノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モ
ルホリノ、ホモホルホリノ或いはチアモルホリノである
。

Ａｒは例えばフェニル基である。Ａｒで表わされるフェ
ニル基上に存在する置換基の具体例としては塩素、臭素
、ヨウ素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、−（ＣＨ）’Ｒ（在ｑ にＲはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メ
チルピペラジノ、 ＮＨＣＯＲ（但し、Ｒ６は水素或いはＣアルチル例えば
メチル、エチル、イソプロピル又はｎ−ブチル、Ｃ１−
４アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ又はｎ−ブトキシ、フェニル、アミノ、或いはＮ−ジ
メチルアミノである）　、−Ｎ　（ＣＨ）ＣＯＣＨ３、 ＮＲＳｏ　　Ｒ７（但しＲ５は水素原子又はメチル基を
表わし、及びＲ７はメチル、ブチル、フェニル、アミノ
、或いはジメチルアミノを表わす）、ニルである）、−
３ＯＣＨ３，５Ｏ２ＣＨ３或いはＣＮであり、及びｑは
０．１．２或いは３である）、−Ｎｏ　　　−０（ＣＨ
２）２ＯＨ。

２ゝ −Ｏ（ＣＨ２）　３０Ｈ。

−０（ＣＨ）　　ＯＣＨ３、或いは −Ｏ（ＣＨ）　　０ＣＲ２ＣＨ３により置換され２ま たフェニル基などが挙げられる。

Ａｒにより表わされるフェニル基は任意に１個、２個又
は３個の置換基を含有してよく、それらはフェニル環の
２−１３−１４−１５−または６−位に存在してよい。

Ａｒにより表わされる三置換フェニル基の特別の例とし
てはアミノ及び２つのメチル基で置換されたフェニル（
例、３．５−ジメチル−４−アミノフェニル）、アミノ
基及び二つの塩素原子で置換されたフェニル基（例、３
，５−ジクロロ−４−アミノフェニル基）、或いは３個
のメトキシ基で置換されたフェニル基（例３，４．５−
トリメトキシフェニル）などが挙げられる。Ａｒにより
表わされる二置換フェニル基の特別の例としては２個の
ヒドロキシ基で置換されたフェニル基（例３．５−ジヒ
ドロキシフェニル）、ヒトキロシル基とメトキシ基で置
換されたフェニル基（例、３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル）、或いは２個のメチル基で置換されたフェ
ニル基（例、３゜４−ジメチルフェニル）が挙げられる
。

一つの好ましい化合物群において、Ａｒはフェニル、又
はハロゲン原子（例、フッ素）、或いはＣアルキル（例
、メチル”Ｃｌ−４アルコキ■−４ シ（例、メトキシ）、５〜７員環の複素環アミノ基（例
、ピロリジン又はピペリジン）、−３Ｒ９ある）、−Ｃ
ＯＮＲ”　Ｒ４（Ｒ３及びＲ４はＣ１−４アルキル例え
ばエチルを表わす）、−ＮＨＳＯＲ７（但しＲ７はＣア
ルキル例えばブチルである）、或いは 及びＲ６はＣアルキル例えばメチル又はブチルである）
により置換されたフェニルであるか、或いはＡｒはメト
キシ及びヒドロキシにより置換された（例、３−メトキ
シ−４−ヒドロキシ）フェニルを表わす。

本発明による好ましい化合物は、３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシ−α−（（［６−（２−フェニルエトキシ）ヘ
キシル〕アミノ〕エチル〕ベンゼンメタノール； ３−フルオロ−４−ヒドロキシ−α−Ｃ（（６−（４−
フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼ
ンメタノール；３−フルオロ−４−ヒドロキシ−α−［
［［６−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロポ
キシ］ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール
； Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−［４−Ｃ［６−（［２−（３−
フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズア
ミド； Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−［４−［［６−［２−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルコアミノ］
へキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズアミド； ４−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−α−（［［
６−（２−（４−メトキシフェニル）エトキシ〕ヘキシ
ル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール； ４−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−α−（（（
６−［３−フェニルプロポキシ〕へキシル〕アミノ〕メ
チル〕ベンゼンメタノール；〔４−ヒドロキシ−３−（
メトキシメチル）〕−α−〔〔〔１−メチル−５−［３
−［４−（１ピロリジニル）フェニル］プロポキシ〕ペ
ンチル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール；３−ヒ
ドロキシ−α６−［（［１−メチル−６−（２−フェニ
ルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル）−２，６−ピ
リシンシメタノール；α６−　　［［（６−（４−（４
−フルオロフェニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
チル〕　−３−ヒドロ４−シー２．６−ピリシンシメタ
ノール；及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物
などである。

一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩
としては無機酸及び有機酸から得られる酸付加塩例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ
安息香酸塩、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−
クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コノ１り酸塩、
乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル
酸塩、ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸塩例えば１−
ヒドロキシ又は３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩、或いはオレイン酸塩が挙げられる。これらの化
合物は又適当な塩基と塩を形成してもよい。その様な塩
の具体例としてはアルカル金属（例、ナトリウム及びカ
リウム）塩、及びアルカリ土類金属（例、カルシウム又
はマグネシウム）塩などである。

本発明による化合物はＲ２−アドレナリン受容体に選択
的な刺戟作用を有し、それは更に特に有利な特性である
。この刺戟作用はモルモットの単離された気管において
示され、そこで化合物がＰＧＦ２α−誘発収縮の弛緩を
引起こすことが示された。本発明に′よる化合物はこの
試験において有利な作用の持続期間を示した。

本発明による化合物は喘息及び慢性気管支炎などの可逆
的気道閉塞を伴う病気の治療に使用される。

本発明による化合物は又、早産、うつ病及びうっ血性心
不全の治療にも使用され、又炎症性及びアレルギー性皮
膚病、緑内障及び胃の酸性の低下において、特に胃及び
消化性潰瘍において利点がある状態の治療において有用
であることも示された。

本発明は従って更にヒト及び動物における可逆性気道閉
塞を伴う病気の治療及び予防用の一般式（１）の化合物
及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物を提
供するものである。

本発明による化合物は任意の便利な方法で投与するため
に配合される。本発明は従ってその範囲内に医学及び獣
医学用に配合された一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化
合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物
を含んでなる医学的組成物を含むものである。その様な
組成物は生理学的に許容可能な担体或いは賦形剤と共に
、任意に補助的医学剤と共に使用に供される。

これらの化合物は吸入或いは吹込み、或いは経口、口内
、非経口、局所（鼻腔内を含む）或いは直腸投与による
投与に適した形態で便利な方法で配合される。吸入或い
は吹込みによる投与が好ましい。これらの薬学的組成物
は生理学的に許容可能な賦形剤を用いて通常の手段によ
り調製される。

ヒトの治療のための活性化合物の提案される毎日の投与
量はＯ１００５ＩＩ１ｇ〜１００［ｎｇであり、これを
−回或いは二回の投与量で投与するのが便利である。用
いられる正確な投与量は勿論患者の年令及び状態及び投
与経路に応じて異る。即ち吸入による投与に適した量は
０．００５〜２０■であり、経口投与のためには０．０
２ｍｇ〜１００ｍｇであり、及び非経口投与については
ポーラス注射による投与に対しては０．０１ｍｇ〜２［
Ｉｌｇであり、注入による投与に対しては０．０１ｍｇ
〜２５ＩＩ１ｇである。

本発明による化合物は以下に説明する多くの方法により
調製される。一般式（Ｉ）の化合物及びその製造に用い
られる中間体の製造方法についての以下の説明において
、特に断りのない限り、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ’及びＲ
２は一般式（Ｉ）について定義した通りであるか、或い
はＡｒは通常の手段により必要な手段により転換し得る
前駆体置換基を含有してもよい。以下に説明する反応の
あるものは最終生成物において望ましい出発物質におけ
るその他の基に影響を及ぼすことができ、これは特に説
明される還元方法において、特に酸、エステル或いはア
ミノ官能基を含有する化合物の製造において水素化物還
元剤が使用される場合、＝　　３１　− 或いはエチレン、或いはアセチレン結合を含有する化合
物の製造において水素及び金属触媒が用いられる場合に
該当する。従って、通常の実践に従ってその様な基に影
響を及はさない試薬を用いるか或いはその様な基が出発
物質に存在する場合にそれらの使用を回避する順序の一
部として反応を行うように注意が払われなければならな
い。中間体及び最終生成物の両者の製造において、最終
工程が保護基の除去である場合かある。適当な保護基及
びそれらの除去は下記−船方法（３）により説明される
。

一つの一般方法（１）に従えば、一般式（Ｉ）の化合物
は下記一般式（■）の化合物：Ｑ　Ｚ　　　　　　　　
　　　　（ｎ）（式中、Ｑ中の任意のヒドロキシ及び／
又はアミノ置換基は任意に置換され、及びＺは し、Ｌは離脱基例えば塩素、臭素或いはヨウ素などのハ
ロゲン原子、或いはメタンスルホニルオキシ或いはｐ−
トルエンスルホニルオキシなどのハイドロカービルスル
ホニルオキシを表わす）と下記一般式（ＩＩＩ）で表わ
されるアミン：Ｙ’　ＮＨＣＸＣＨＯＣＲＹＡｒ ２　　２　　　　　　（■） （式中、Ｙｌは水素原子或いは接触水素添加により転換
し得る基である） を反応させ、次いで存在する任意の保護基を以下に説明
するように除去することにより得られる。

水素原子に転換可能な適当なＹ１基としてはベンジル、
ベンズヒドリル、或いはα−メチルベンジルなどのアリ
ールメチル基が挙げられる。

反応は適当な溶媒例えばエタノールなどのアルコール、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素ジメチルホルム
アミドなどの置換アミド、或いはテトラヒドロフラン或
いはジオキシサンなどのエーテルの存在下において周囲
温度乃至還流温度において任意に有機アミン例えばイソ
プロピルエチルアミン或いは炭酸ナトリウムなどの無機
塩基などの塩基の存在下において行われる。

もう一つの一般的方法（２）においては、一般式（１）
の化合物はアルキル化により製造される。

通常のアルキル化操作が使用される。

即ち、例えば一つの方法（ａ）においては、Ｒ１が水素
原子である一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（ＩＶ）
のアミン： Ｈ （式中Ｒ１７は水素原子或いは保護基であり、ＲＩ８は
水素原子で及びＱ中の任意のヒドロキシ及び／又はアミ
ノ置換基は任意に置換されてよい）をアルキル化し、次
いで存在する任意の保護基を除去することにより製造さ
れる。

アルキル化反応（ａ）は下記一般式（Ｖ）のアルキル化
剤を用いて行われる： （式中りは前記と同義）。

このアルキル化は適当な酸捕捉剤、例えば炭酸ナトリウ
ム或いはカリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン或いはピリジンなどの有機
塩基或いはエチレンオキシド或いはプロピレンオキシド
などのアルキレンオキシド類の存在下において行うのが
好ましい。この反応はアセトニトリル、或いはエーテル
例えばテトラヒドロフラン或いはジオキサン、ケトン例
えばブタノン或いはメチルイソブチルケトン、置換アミ
ド例えばメチルホルムアミド、或いは塩素化炭化水素例
えばクロロホルムなどの溶媒中において、周囲温度乃至
室温の還流温度の温度において行うのが便利である。

アルキル化方法のもう一つの例（ｂ）に従えばＲ１が水
素原子を表わす一般式（１）の化合物はＲ１８が水素原
子又は反応条件下においてそれに転換し得る基である以
外は前記と同義の一般式（ＩＶ）のアミンを下記一般式
（ＶＩ）の化合物ニＲ２ＣＯＸＣＨＯＣＨＹＡｒ ２　　２　　　　　　　（■） を用いて還元剤の存在下にお゛いてアルキル化し、次い
で必要に応じて任意の保護基を除去することにより製造
される。

水素原子に転換可能な適当なＲ１８の具体例としてはベ
ンジル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルなどの
アリールメチル基がある。

適当な還元剤としては、木炭などの支持体に担持された
白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネー
ニッケル或いはロジウムなどの触媒の存在下における水
素が挙げられ、反応溶媒としてはアルコール例えばエタ
ノール或いはエステル例えば酢酸エチル或いはエーテル
例えばテトラヒドロフラン、或いは水、或いは溶媒の混
合物例えば以上述べた二種以上の溶媒の混合物を用い、
常温或いは高温及び常圧或いは加圧下において例えば２
０〜１００℃及び１〜１０気圧において反応か行われる
。

或いは又、Ｒ及びＲ１８の一方の水素原子である場合に
は、還元剤はジボランなどの水素化合物或いはホウ水素
化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム或いは水素
化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物が用いられ
る。これらの還元剤との反応のための適当な溶媒は用い
られる特別の水素化物に応じて異るが、しかしメタノー
ル或いはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエー
テル或いはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル或いはテト
ラヒドロフランなどのエーテル類が含まれる。

、１７及びＲ１８が各々水素原子である一般式（ＩＶ）
の化合物が用いられる場合には、下記一般式（■）の中
間体イミンが形成される： Ｑ　−ＣＨＣＨＮ　＝ＣＸ　ＣＨＯＣＨ２Ｙ　Ａ　ｒ０
ＨＲ２（■） 上記条件を用いてイミンを還元し、必要に応じて任意の
保護基を除去することにより一般式（１）の化合物が得
られる。

一般式（ＩＶ）の保護された中間体を使用することが望
ましい場合には、水素及び上記金属触媒をこれらの還元
条件下において水素原子に転換され得る保護基Ｒ１７と
共に用いて別の脱保護工程の必要性を避けることが特に
便利である。このタイプの適当な保護基としてはベンジ
ル、ベンズヒドリル及びα−メチルベンジルなどのアリ
ールメチル基が挙げられる。

もう一つの一般方法（３）においては、一般式（Ｉ）の
化合物は下記一般式（■）で表わされる保護された中間
体の脱保護により得られる：Ｑ　−ＣＨＣＨＮ　ＲＣＸ
　ＣＨＯＣＨ２Ｙ　Ａ　ｒ０ＨＲ２（■） （式中、Ｑ及びＲ１７は一般式（■）に定義した通りで
あり、及びＲ１７は保護基であるか及び／又はＱ中のア
ミノ及び／又はヒドロキシル置換基の少なくとも一つは
保護されている）。

これらの保護基は任意の通常の保護基であってよく、例
えば「有機化学における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”　ｓＪ、ＰＪ、ＭｅＯｍｉｅ編プレナムプレ
ス、１９７３年）に記載されているものが挙げられる。

Ｑ基内及びＲ１７により表わされる適当なアミノ保護基
の具体例としてはベンジル、α−メチルベンジル、ジフ
ェニルメチル或いはトリフェニルメチルなどのアリール
メチル基及びトリクロロアセチル或いはトリフルオロア
セチルなどのアシル基が挙げられる。

Ｑ基内の適当なヒドロキシル保護基の具体例としてはテ
トラヒドロピラニル、或いはベンジル、ジフェニルメチ
ル或いはトリフェニルメチルなどのアリールメチル基な
どかある。一般式（Ｉ）の化合物を得る脱保護は通常の
技術を用いて行われる。

即ち、例えばアリールメチル基を金属触媒（例、木炭担
持パラジウム）の存在下において水素添加分解により切
断される。テトラヒドロピラニル基は酸性条件下におけ
る加水分解により切断される。

アシル基は例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた
加水分解により切断され、或いはトリクロロアセチルな
どの基は例えば亜鉛及び酢酸を用いた還元により除去さ
れる。

＝　　　ｊ　ソ　　　− 脱保護方法の特別の実施態様において、合物は下記一般
式（ＩＸ）で表わされる化合物を脱保護することにより
得られる： （■） （式中、Ｒ１９及びＲ２０は同種又は異種であってよく
、各々水素原子酸いはアルキル基或いはアリール基を表
わす）。

この脱保護は希酸例えば塩酸により水或いはエタノール
などのアルコールなどの溶媒中において常温或いは高温
において処理することにより行われる。

もう一つの一般方法（４）においては、一般式％式％ （Ｉ）の化合物は還元により製造される。即ち、例えば
、一般式（１）の化合物は下記一般式（Ｘ）の中間体を
還元することにより製造される：Ｒ’Ｘ Ｑ−Ｘ　　−Ｘ　　−Ｃ−ＣＨ２０ＣＨ２Ｙ−Ａｒ（Ｘ
） Ｃ式中Ｑ中の任意のヒドロキシル及び／又はアミノ置換
基は任意に保護され、Ｘｌ及びＸ２の少なくとも一方は
還元性基を表わし、及び／又はＱｌＸｌＹ及び／又はＡ
ｒは還元性基を含有し、及び他のものは次のような適当
な意味を有する。即ち、Ｘｌは−ＣＨ（ＯＨ）−であり
、Ｘ２は−ＣＨＮＲであり（但し、Ｒ１７は一般式■に
おいて定義した通り）、Ｘは結合或いはＣ１−７フルキ
レンであり、Ｙは結合或いは０１−６アルキレンであり
、及びＱ及びＡｒは式（Ｉ）において定義した通りであ
る〕。必要に応じて還元後に任意の保護基を除去してよ
い。

適当な還元性基としては、Ｘｌは＞ｃ＝ｏ基であり、Ｘ
　が−ＣＨ２ＮＹ　−基（在にＹ　は接触水素添加によ
り水素に転換し得る基、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル或いはα−メチルベンジルなどのアリールメチル基を
表わす）であるものが挙げられる。この還元方法の一つ
の便利な面において、Ｑ基中の任意のヒドロキシル置換
基の水素原子は用いられる還元条件下において水素に転
換し得る基を表わし、例えばベンジル、ベンズヒドリル
或いはα−メチルベンジルなどのアリールメチル基であ
る。

この還元はケトン類、保護アミン類、アルケン類及びア
ルキン類の還元に通常用いられる還元剤を用いて行われ
る。

即ち、例えば一般式（Ｘ）におけるＸｌが＞　Ｃ＝Ｏ基
を表わす場合にはこれは方法（２）（ｂ）に対して先に
説明した金属触媒の存在下において水素を用いて−ＣＨ
（ＯＨ）−基に還元される。

或いは又、還元剤は例えばジボランなどの水素化物或い
は水素化リチウムアルミニウム、水素化ナー　４３　＝ トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、
ホウ水素化ナトリウム或いは水素化アルミニウムなどの
金属水素化物を用いてもよい。この反応は溶媒適当には
アルコール例えばメタノール或いはエタノール、或いは
テトラヒドロフランなどのエーテル、或いはジクロロメ
タンなどのハロゲン化炭化水素中において行われる。

一般式（Ｘ）中のＸ２が−ＣＨＮＹｌ−基を表わす場合
には、これは−ＣＨ２ＮＨ−基に還元されてよく、及び
／又はＸ及び／又はＹがアルキレン又はアルキニレン鎖
である場合には、これはアルキレン鎖に還元されてよい
。これらの還元は先に方法（２）（ｂ）に対して説明し
た金属触媒の存在下に水素を用いて行われる。

還元方法（４）の更に一つの具体例においては（但しＲ
１５は一般式（Ｉ）に定義した通りであり、及びＲ１６
はアルキル基を表わす） を表わす一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（ＸＩ）で
表わされる中間体： ｒ （Ｘｌ） （式中、Ｒ１７及びＲ２２は各々水素原子又は保護基を
表わし、及びＲ２１はアルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル或いはホルミ
ル基を表わす）を還元し、必要に応じて引続き任意の保
護基を除去することにより製造される。この還元は金属
水素化物例えば水素化リチウムアルミニウムなどの還元
剤を用いてエーテル例えばテトラヒドロフランなどの溶
媒中において行われる。

上記−船方法において、得られる一般式（Ｉ）の化合物
は塩の形態であってよく、生理学的に許容可能な塩の形
態が便利である。必要に応じてその様な塩は常法を用い
て対応する遊離酸に転換される。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩は一般
式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒例えばアセトニトリル、
アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、或いはアルコー
ル例えばエタノール、エタノール或いはイソプロパツー
ルなどの存在下において適当な酸或いは塩基と反応させ
ることにより製造される。

生理学的に許容可能な塩は又一般式（１）の化合物のそ
の他の生理学的に許容可能な塩を含む他の塩から常法を
用いて製造することもできる。

一般式（１）の化合物の特別のエナンチオマーが必要で
ある場合には、これは常法を用いて一般式（１）の化合
物の対応するラセミ体の分割により得られる。

即ち、一つの例において、適当な光学的に活性な酸を用
いて一般式（Ｉ）のラセミ体と塩を形成する。得られた
異性体の塩の混合物を例えば分別結晶化によりジアステ
レオアイソマー類塩に分離し、それから一般式（Ｉ）の
化合物の必要なエナンチオマーを必要な遊離塩基に転換
することにより単離する。

或いは又、一般式（Ｉ）のエナンチオマー類は本発明に
おいて説明した任意の一般方法を用いて適当な光学的に
活性な中間体から製造される。

一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオアイソマー
類は常法により例えば本発明において説明した任意の方
法を用いて、適当な不斉出発物質からの合成により、或
いは一般式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を適当なジ
アステレオアイソマー誘導体例えば塩に転換し、それを
次いで通常の手段例えば分別結晶化により分離すること
により得られる。

Ｚが−ＣＨＣＨ２Ｈａ　ｌを表わす一般式（ＩＩ）ＯＨ の中間体は一般式（ＸＩ）で表わされるハロケトン： Ｑ　−ＣＯＣＨ２Ｈａ　ｌ　　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ
Ｉ　）（式中、Ｑは任意のアミノ及びヒドロキシル置換
基が任意に保護されている一般式（Ｉ）において定義し
た通りであり、及びＨａｌはハロゲン原子を表わす）か
ら例えばホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物を用
い、エタノールなどの溶媒中において還元させることに
より製造される。

このハロゲン原子は置換されて、Ｚが −ＣＨＣＨ２Ｌ １基 ＯＨ （但しＬはハロゲン原子以外の離脱基である）である一
般式（ＩＩ）のその他の化合物を与えてもよい。

合物はＺが−ＣＨＣＨ２Ｌである対応する化合物ＯＨ から塩基例えばアミン、例えば一般式（Ｉｎ）の化合物
、或いは水酸化ナトリウムなどの無機塩基によりエタノ
ールなどの溶媒中において処理することにより調製され
る。

一般式（ＩＶ）のアミン類、一般式（ＸＩＩ）のハロケ
トン類及び一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の
中間体は公知化合物であるか、公知化合物の製造に用い
られた方法と同様の方法により調製される。一般式（ｍ
）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の中間体の適当な製造方法は英
国特許明細書２１４０８０ＯＡ号、２１５９１５１Ａ号
、２１６２８４２Ａ号及び２１６５５４２号、ヨーロッ
パ公開特許出願明細書１６２５７６号及び１７８９１９
号、及び以下に示される具体例に説明されている。

−船方法（４）に使用する一般式（Ｘ）の中間化合物は
多くの方法により調製される。

即ち、例えばＸｌが〉Ｃ−０である一般式（Ｘ）の中間
体は一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応により一般式（
ＸＩＩ）のハロケトンから製造される。この反応は冷或
いは熱溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル或いはブタノン或い
はメチルイソブチルケトンなどのケトン、エステル例え
ば酢酸エチルなどの溶媒中において好ましくはジイソプ
ロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムなどの塩基、或い
はプロピレンオキシドなどのその他の酸捕捉剤の存在下
において行われる。

ＸｌがンＣ＝Ｏ基である一般式（Ｘ）の中間体は例えば
ホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物を用いて溶媒
例えばエタノール中においてＸｌが−ＣＨ（ＯＨ）　−
基である対応する中間体に還元される。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

温度は℃で表わされている。乾燥は特に断りのない限り
硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムを用いた乾燥を指
す。薄層クロマトグラフィ　（ｔ、　　１゜ｃ、）はＳ
ｉＯ２上で行われ、及びフラッシュカラムクロマトグラ
フィ　（Ｆ　ＣＣ）は特に断りのない限り次の溶媒系の
一つを用いてシリカ（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）上で行われ
た：系Ａ１酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン
；系Ｂ１　トルエン：エタノール：トリエチルアミン；
系Ｃ，）ルエン：工タノール：０．８８アンモニア；系
Ｄ１酢酸エチル：メタノール：ｏ、ｇｇアンモニア；系
Ｅ１シクロヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン。

次の略号が用いられた：　ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＴＡＢ−テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムサルフェート、ＤＥＡ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、ＢＴＰＣ−ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ｎ）クロライド、ｐｔ−ｃは炭
素担持白金、Ｐｄ０−Ｃは炭素担持酸化パラジウム、Ｐ
ｄ−Ｃは木炭担持パラジウム、ｐｔｏ−ｃは炭素担持酸
化白金、ＥＡ−酢酸エチル、ＥＲ−ジエチルエーテル、
ＣＸ−シクロヘキサン、Ｈ−ヘキサン、ＰＥ−軽油（沸
点４０−６０’）。

中間体１はα−（アミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ
−ｌ、３−ジオキシノ　［：５．４−ｂ：ｌ　ピリジン
−６−メタノールである。

中間体２ 中間体１（８３０ｎ＋ｇ）及び７−［２−（フェニルエ
トキシ）〕　−〕２−ヘプタン７１４ｍｇ）をエタノー
ル（２５ｍｌ）中において５９６Ｐｔ−Ｃ（９０ｍｇ）
及び１０％Ｐｄ０−Ｃ（水との５０％ペースト、１００
ｍｇ）上で水素添加した。触媒をハイフロを通した濾過
により除去し、エタノールを蒸発させた。残存油を系Ａ
（９９：０：１−９０：１０：１）で溶出させるＦＣＣ
により精製し、標記化合物を白色固体として得た（６９
０［Ｉｌｇ）、融点６１−６７°、ｔ、　　１．　　ｃ
、　　（系Ａ８０　：　２０　：　１）ＲｆＯ，３３゜
中間体３ タノール Ｃ４−（６−ブロモヘキシル）ブチル〕ベンゼン（２，
０ｇ）をＤＭＦ　（５０ｍｌ）中の中間体１（３，０ｇ
）及びＤＥＡ　（１，８ｇ）の撹拌された溶液に７５°
において窒素化に添加した。反応液を７５°で３時間撹
拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を系Ａ（９９：０：１→９
Ｃ１：１０：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標
記化合物を薄褐色固体として得た（１．９ｇ）、融点６
７−７３°、ｔ、１．ｃ、（系Ｂ９５：５：１）Ｒｆｏ
６１゜ 中間体４ ジエチルアミン（３０ｍｌ）中の１−　（４−ヨードフ
ェニル）ピペリジン（１，５ｇ）　、６−）（２−プロ
ピニル）オキシヨー１−ヘキサノール（８２０ｍｇ）　
、ＢＴＰＣ（３５ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ
）の混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。溶媒を留去
し、残渣をＥＡ（５０ｍｌ）及び８％重炭酸ナトリウム
水溶液（５０ｍｌ）間に分配した。有機層を水及び塩水
で洗浄し、乾燥及び濃縮して黒色油にし、これをＥＲで
溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を橙色油と
して得た（１．２ｇ）　、ｔ、　　１．、Ｃ，（ＥＲ）
ＲｆＯ１７０゜ 中間体５ 中間体４　（１，２ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中に
おいて予備還元された１０％ＰｄＯ−Ｃ（２００ｍｇ）
上で水素添加させた。触媒をハイフロを通すン濾過によ
り除去し、エタノールを留去して標記化合物を橙色油と
して得た（１．１５ｇ）、ｔ、１．ｃ、　　（ＥＲ）Ｒ
ｆｏ、７１゜中間体６ ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン
（９５０ｍｇ）の溶液を水浴冷却されたジクロロメタン
（１０ｍｌ）中の中間体（１，１ｇ）と四臭化炭素（］
、、２２ｇの溶液に滴加した。溶液を００で１時間撹拌
し、シリカ上で蒸発させ、ヘキサン／ＥＲ（９：　１）
により溶出させるＦＣＣにより精製して標記化合物を無
色油として得た（１．０ｇ）　、ｔ、ｌ、ｃ、　　（Ｈ
／ＥＲ９：　１）ＲｆＯ１３２゜ 中間体７ 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（２ｍｌ　）中の中間体６（９５０ｍ
ｇ）の溶液を乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の中間体１（
１，３６ｇ）とＤＥＡ（６５０＋ｎｇ）の撹拌された溶
液に９０°で窒素下に滴加した。３時間後に、溶媒を留
去し、生成物を系Ｂ（９５：５：１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製し、標記化合物を白色固体として得た（６
８０■）、融点７５−７６％。

中間体８ Ｎ−［４−［４−［（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブ
チル〕フェニル〕ブタンスルホンアミド（１，３５ｇ）
をＤＭＦ　（３５ｍｌ）中の中間体１（１，２ｇ）とＤ
ＥＡ　（１，１３ｇ）の溶液に８０°で添加した。この
溶液を８０°で３時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣を系
Ｂ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、
標記化合物を、黒色発泡体として得（５２０ｍｇ）、こ
れを更に精製することなく用いた。

中間体９ ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の中間体１　（１，５ｇ）、［
６−（３−ブロモプロポキシ）ヘキシル］ベンゼン（１
，１ｇ）及びＤＥＡ　（０，９５ｇ）の混合物を１００
℃において１時間撹拌した。溶液を真空蒸発させ、系Ｂ
（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して橙
色油を得た。この油を放置して結晶化させ、標記化合物
をクリーム色固体として得た（０．７０ｇ）、融点６４
−６８°、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｂ９５　：　
５　：　１）ＲｆＯ，１４゜中間体１０ ４−　（４−フルオロフェニル）−３−ブチン−１−オ
ール ヨウ化銅（Ｉ）をジエチルアミン（７０ｍｌ）中の１−
フルオロ−４−ヨードベンゼン （１１，０９ｇ）　、３−ブチン−１−オール（３，５
ｇ）及びＢＴＰＣ（１００ｇ）の撹拌された溶液に添加
し、混合物を窒素下に１６時間撹拌した。この混合物を
真空蒸発させ、Ｈ−ＥＡ（２：　１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製し、標記化合物を黄色固体として得た（２
．８ｇ）。

ｔ、１．ｃ、　　（Ｈ−ＥＡ２：１）ＲｆＯ，２０゜中
間体１１ ４０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）中の中間体１０　
（２，５ｇ）　、１．６−ジブロモヘキサン（１１，１
，４ｇ）及びＴＡＢ　（０，５ｇ）の混合物を室温で１
８時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、及びＥＲで
抽出した（２Ｘ１５０ｍｌ）。有機層を塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、及び真空蒸発さ
せて油を得た。

ＣＸ−ＥＡ　（１０：　０→９：１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製し、標記化合物を無色油として得た（４．
６２ｇ）。ｔ、１．ｃ、　　（ＣＸ−ＥＡ９　：　１）
Ｒｆｏ、４６゜ 中間体１２ ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の中間体１　（１，５ｇ）、中
間体１１　（１，１６ｇ）及びＤＥＡ　（０，９ｇ）の
混合物を１００°で窒素下に１．５時間撹拌した。溶媒
を留去し、残存油を系Ｂ（９５：５；１）で溶出させる
ＦＣＣにより精製し、無色油を得た。

ＥＲですりつぶして標記化合物を白色固体として得た（
１．０２ｇ）、融点８Ｂ−８５°、ｔ、１．仁　（系Ｂ
９５：５：１）Ｒｆｏ、１９゜中間体１３ ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の中間体１　（１，５ｇ）、１
−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチル〕−
４−メチルベンゼン（１，２０ｇ）及びＤＥＡ　（１，
４２ｇ）の溶液を１００°で窒素下に１時間撹拌した。

反応液を濃縮して固体を得、これを系Ｂ（９５：５：１
）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物をクリ
ーム色固体として得た（１．１８ｇ）、融点７４°。

中間体１４ ４−（メチルチオ）ベンゼンプロパツール（５，Ｏｇ）
　、１．６−ジブロモヘキサン（１７，ＣＤｒ）、水酸
化ナトリウム水溶液（５０％ｗ　／　ｖ、２０ｍ１）及
びＴＡＢ　（０，４ｇ）の混合物を室温で２０時間混合
し、水（３０ｍｌ）で稀釈し、ＥＲで抽出した（２Ｘ１
００ｍｌ）。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をＣＸで溶出
させた後ＣＸ−ＥＲエーテル（１９：１）で溶出させる
ＦＣＣにより精製し、標記化合物を無色油として得た（
７．０ｇ）。ｔ、１．ｃ、　　（ＣＸ−ＥＲ９：１）Ｒ
ｆＯ，５゜ 中間体１５ ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の中間体１　（１，５ｇ）、中
間体１４　（１，２７ｇ）及びＤＥＡ　（１，４２ｇ）
の溶液を１００°で窒素に１時間撹拌した。

反応液を濃縮して固体にし、これを系Ｂ（９５：５：１
）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を白色
固体として得た（０．８８ｇ）　、融点７０’。

中間体１６ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ。

１９４ｍ１）を窒素下に０６に冷却した乾燥ＴＨＦ（３
７５ｍｌ）中（３−ヒドロキシプロピル）トリフェニル
ホスホニウムブロマイド（６０，３ｇ）の撹拌された懸
濁液に滴加した。得られた血赤色溶液を００で１５分間
撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−メトキ
シ−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３６
，３ｇ）の溶液を１５分間に亘って滴加した。この混合
物を００で３０分間撹拌し、室温まで温ため、更に２時
間撹拌し、次いで反応液を２Ｎ塩酸を添加して急冷した
。ＴＨＦを４０°で真空除去し、水性残渣をＥＡ（３５
０ｍｌ）で抽出し、及び有機層を２ＮＨＣ１（２００ｍ
ｌ’）で洗浄した。水相を更にＥＡ（１５０ｍｌ）で抽
出し、有機層を合一し、８％重炭酸ナトリウム溶液（２
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）
。濃縮させて粗製生成物を得、これをＥＡ−ＣＸ　（１
：　２）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物
をクリーム色粉末として得た（１４．５ｇ）、融点５７
−６１°０ｔ、ｌ、ｃ、　　（ＥＲ−ＣＸ−１：１）Ｒ
ｆｏ、１５゜ 中間体１７ 中間体１６　（１２，０ｇ）　、１．６−ジブロモヘキ
サン（４１，２ｇ）　、５０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム
水溶液（６８ｍｌ）及びＴＡＢ　（１，４４ｇ）の混合
物を室温で１８時間激しく撹拌した。

水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥＲで抽出しく２
Ｘ２００ｍｌ）、及び有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄
し乾燥した。ＥＲを３５°で真空除去し、過剰ジブロマ
イドの大部分を高真空下蒸留により除去しく沸点〜６０
％／１ｍｍＨｇ）、粗製生成物を粘稠黄色油として得た
。これをＥＲ−ＣＸ　（１：５）で溶出させるＦＣＣに
より精製し、標記化合物を無色油として得た（１１．２
ｇ）。

ｔ、１．ｃ、　　（ＥＲ−ＣＸ−１：３）、ＲｆＯ１４
３゜ 中間体１８ 中間体１７　（２，２３ｇ）を窒素下に１２０゜で撹拌
されたベンジルアミン（１０ｍｌ）に満願し、溶液を更
に２時間１２０°で加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ塩
酸（１００ｍｌ）中に注ぎジクロロメタンで抽出した（
２Ｘ７５ｍｌ）。有機層を２Ｎ炭酸、８％重炭酸トリウ
ム（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し４０°で真空濃縮して
標記化合物を薄黄色油として得た（２．３２ｇ）、ｔ、
１．ｃ、　　（系Ｃ−３９；　１０　：　１）ＲｆＯ，
４１゜中間体１９ Ｄ　Ｍ　Ｆ　（５ｍｌ　）中の中間体１８　（２，１９
ｇ）をＤＭＦ　（２５ｍｌ）中の中間体１　（２，０）
及びＤＥＡ　（１，９ｇ）に１００°で窒素化に添加し
た。反応液を１００’で２時間撹拌し、室温において１
６時間後濃縮した。得られた残渣を系Ｂ（９５：５：１
）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を白色
でない固体として得た（１．７９ｇ）、融点１０８−１
１０°。

中間体２０ ミン メタノール（１０ｍｌ）中の６−オキシラニル−２−フ
ェニル−４Ｈ−ｌ、３−ジオキシン〔５゜４−ｂ〕ピリ
ジン（０，７１２ｇ）とＮ−［（４−［４−［（６−Ｃ
（フェニルメチル）アミノ］ヘキシル］オキシ〕　−１
−ブチニル〕フェニル〕メチル〕ペンタンアミン（１，
２５ｇ）の溶液を＝　　６４　− １６時間還流させた。メタノールを留去し、油を残し、
これをＥＲで溶出させるＦＣＣにより精製して標記化合
物を黄色油として得た（１．　０２ｇ）、ｔ、１．ｃ、
ＥＲ：　）リエチルアミン（１００：　１）ＲｆＯ，２
゜ 中間体２１ メタノール（１，０ｍ１）中の中間体２０（０，５１０
ｇ）と２Ｎ塩酸（３ｍｌ）の溶液を１６時間撹拌した。

反応液を濃縮し残渣をＥＡ（５０ｍｌ）及び８％重炭酸
ナトリウム水溶液の間で分配した（２Ｘ５０ｍｌ）。有
機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び濃縮して油
を得（０，４４ｇ）　、これを系Ｂ（８０：２０：１）
で溶出するＦＣＣにより精製して標記化合物を黄色油（
０，３４ｇ）として得た。ｔ、１．ｃ。

（系Ｃ３９：　１１　：　１）ＲｆＯ，２５゜中間体２
２ １−　　（４−［（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕−４−メトキシベンゼン（２，０ｇ）をＤＭＦ　（
４０ｍｌ）中の中間体１　（２，２ｇ）及びＤＥＡ　（
１，３ｇ）の溶液に１００°で窒素下に添加した。２時
間後溶媒を真空下に除去し、残渣を８％重炭酸ナトリウ
ム（５０ｍｌ）及びＥＡ（５０ｍｌ）の間に分配した。

有機層を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して赤色スラッジ
にし、これを系Ｂ（９０：１０：１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製させ、標記化合物をパフ色固体として得た
（１．７５ｇ）　、融点６９−７２°、ｔ、　　１．　
　ｃ。

（系Ｂ９０　：　１．０　：　１）Ｒｆｏ、１８゜中間
体２３ ンズアミド ５−　（ブロモアセチル）−２−（フェニルメトキシ）
ベンズアミド（９、Ｏｇ）　、Ｎ−［６−（４−フェニ
ルブトキシ）ヘキシル］ベンゼンメタンアミン（８，７
ｇ）　、ＤＥＡ　（３，３ｇ）及びＴＨＦ　（８０ｍｌ
）の混合物を室温で３時間撹拌した。ＥＲ（１，００ｍ
１）を添加し、混合物をン濾過し蒸発させた。ツタノー
ル（１００ｍｌ）中の残渣をホウ水素化ナトリウム（１
，，６９ｇ）により窒素下に少しずつ処理した。溶液を
３時間撹拌し、水（４０ｍｌ）で処理し、及びＥＲで抽
出した（３×２００ｍ１）。乾燥抽出液を蒸発させ、残
渣をＥＲ−ＣＸ　（３：　１）で溶出させるＦＣＣによ
り２回精製し、標記化合物を黄色油として得た（６．８
ｇ＞、ｔ、１．ｃ、　　（ＥＲ）ＲｆＯ，３゜中間体２
４ ＴＨＦ　（８０ｍｌ）中の中間体２３　（９，０ｇ）を
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム
（１，１４ｇ）の慝濁液に０°で窒素下に満願した。こ
の混合物を２８時間還流させ、冷却させ、注意深く水（
５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；５ｍ１）
で処理し、濾過し、及び蒸発させた。残渣をＥＡで溶出
させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を薄黄色油とし
て得た（２．８９ｇ）　、ｔ、ｌ、ｃ、　　（ＥＡ）Ｒ
ｆＯｌｌ。

中間体２５ ギ酸ｎ−ブチル（１０ｍｌ）中の中間体２４（１，０ｇ
）の溶液を１時間還流させ蒸発させた。

メタノール（２０ｍｌ）中の残渣を炭酸カリウム（０，
５ｇ）で処理し、懸濁液を室温において１時間撹拌した
。水（１０ｍｌ）を添加し、エマルジョンをＥＡで抽出
した（３Ｘ５０ｍｌ）。乾燥抽出液を蒸発させて、標記
化合物を無色油として得た（１．０ｇ）、ｔ、　　１．
　　ｃ、　　（系Ｄ９０：１０：１）Ｒｆｏ、６゜ 中間体２６ ピリジン（５ｍｌ）中の中間体２４　（０，９ｇ）をメ
タンスルホニルクロライド（０，１９５ｇ）で満月処理
し、及び溶液を室温で１８時間放置した。水（］、Ｏｍ
りを添加し、エマルジョンをＥＡで抽出した（２Ｘ５０
ｍｌ）。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をＥＡで溶出させ
るＦＣＣにより精製して標記化合物を薄黄色油として得
た（０．５ｇ）、ｔ、ｔ、Ｃ，（ＥＡ）Ｒｆｏ、８５゜ 中間体２７ 塩酸（２Ｍ；５ｍ１）及びエタノール（１５ｍｌ）中の
中間体２４　（０，７ｇ）とシアン酸カリウム（０，４
ｇ）の溶液を３時間還流させ、重炭酸ナトリウム水溶液
（ＩＭ；５０ｍ１）で処理し、及びＥＡで抽出した（２
Ｘ１００ｍｌ）。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をＥＡで
溶出させるＦＣＣにより精製し標記化合物を油（３４０
ｍｇ）として得、これを更に精製することなく用いた。

中間体２８ ジクロロメタン（１，５ｍ１）中のＮ−〔５−ブロモア
セチル−２−（フェニルメトキシ）フェニル〕カルバミ
ン酸エチルエステル（０，５８ｇ）　、Ｎ−・［６−（
３−フェニルプロポキシ）へキシル〕ベンセンエタンア
ミンハイドロブロマイド（０，６６ｇ）及びＤＥＡ　（
０，４８ｇ）の溶液を室温で窒素下に２６時間撹拌した
。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、溶液を逐次２
Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、８％重炭酸ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び真空蒸発さ
せた。残存褐色油（１，０２ｇ）を無水エタノール（２
０ｍｌ）中で０°においてホウ水素化ナトリウム（０，
１５ｇ）で処理し、及び混合物を室温まで温ため、及び
窒素下に１８時間撹拌した。２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を注意
深く添加し、混合物を室温において５分間撹拌し、真空
蒸発させた。残渣を８％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍ
ｌ）及びＥＡ（２０ｍｌ）間に分配し、及び有機相を乾
燥し、真空蒸発させて黄色油を得た。トリエチルアミン
不活性化シリカ（４０ｇ）上においてＥＲ−ＣＸ（７：
　３）で溶出させるＦＣＣによる精製により標記化合物
を無色油（０，８４ｇ＞　として得た。

実測値：　Ｃ，７５，０、Ｈ，７，９、Ｎ、　４．　５
理論値（Ｃ４ｏＨ５ｏＮ２０５として）：Ｃ，７５，２
、Ｈ，７，９、Ｎ、４．４％中間体２９ 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２８（０，５０ｇ）
の溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化リチウムアル
ミニウム（２７５ｍｇ）の撹拌された懸濁液に窒素下に
添加し、撹拌を更に２２時間継続した。２Ｎ塩酸（３ｍ
ｌ）を注意深く満月し、ＴＨＦの大部分を４０°で真空
除去し、残渣を２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）及びＥＡ（２５ｍ
ｌ）間に分配した。水相を更にＥＡ（１０ｍｌ）で抽出
し、合一した有機層を８％重炭酸ナトリウム溶液（２５
ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び濃縮して褐色油を得た。

これをトリエチルアミン不活性化シリカ（９３８５）上
でＥＲ／ＣＸ　（２：　３→１：１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製して標記化合物を薄黄色柚として得た（１
６９市ｇ）　、ｔ、　　１．　　ｃ。

（Ｅｔ３Ｎ不活性化ＳｉＯ２、ＥＲ／ＣＸ２：３）Ｒｆ
ｏ、５０゜ 中間体３０ ３−（（４−ブロモブチル）オキシ〕　−１−プロピン ２−プロピン−１−オール（１０ｇ）　、１．４−ジブ
ロモブタン（６０ｍｌ）　、５０％水酸化ナトリウム水
溶液（６０ｍｌ）及びＴＡＢ　（２ｇ）の混合物を一晩
激しく撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を
エーテルで抽出した（２Ｘ２００ｍｌ）。有機抽出液を
乾燥及び濃縮して黄色油にし、Ｈ−４Ｈ／ＥＲ（１９：
　１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標記化合物を
無色油として得た（１９．７ｇ）、ｔ、１．ｃ、　　（
Ｈ−ＥＲＩ９：１）ＲｆＯ，３７゜ 中間体３１ １−　［４−［３−［（４−ブロモブトキシ）オキシフ
−１−プロピニル］フエニル〕ピロリジンＤＥＡ（１２
５ｍｌ）及びＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の１−　（４−ヨ
ードフェニル）ピロリジン（２２，８ｇ）　、中間体３
０　（１６，０ｇ）、ＢＴＰＣ（１，５ｇ）及びヨウ化
銅（Ｉ）（１５０ｍｇ）の混合物を窒素下において１８
時間撹拌した。黒色混合物をＥＲ（２５０ｍｌ）で処理
し、沈澱を濾過により除去し、及び炉液を黒色油に濃縮
し、これをＨ−４Ｈ／ＥＲ（９：　１）で溶出させるＦ
ＣＣにより精製して標記化合物を薄黄色浦（３，０ｇ）
として得た。ｔ、１．ｃ、　　（Ｈ−ＥＲ９：　１）Ｒ
ｆｏ、２４゜ 中間体３２ 中間体３１　（６，７ｇ）をエタノール／ＴＨＦ（１：
１．６０ｍ１）中において予備還元された１０％Ｐｄ０
−Ｃ上で水素添加させた。触媒をハイフロを通した濾過
により留去し、溶媒を留去して標記化合物を薄褐色半固
体として得た（６．２ｇ）、ｔ、１．ｃ、　　（Ｈ−Ｅ
Ｒ９：１）ＲｆＯ１２７゜ 中間体３３ ｎ−ブチルリチウム（Ｈ中１．５Ｍ、１２ｍ１）を乾燥
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中２−メチル−１，３−ジチアン（
２，４ｇ）の撹拌された溶液に７０゜に窒素下に添加し
た。黄色溶液を次いて−３０゜→−２０°において２時
間撹拌し、−７８°において冷却し、及びＴＨＦ（２５
ｍｌ）中の中間体３２（６，１ｇ）の溶液で処理した。

溶液を一晩撹拌し、溶媒を留去し、残渣をＨ→Ｈ／ＥＲ
（９：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標記化合
物を薄黄色油として得た（３．２ｇ）、ｔ、１．ｃ、　
　（Ｈ／ＥＲ９：１）ＲｆＯ１１８゜中間体３４ ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の中間体３Ｂ　（３，２ｇ）の
溶液をメタノール／水（９：１．５０ｍ１）中の塩化水
銀（ＩＩ）　　（８，５ｇ）及び炭酸カルシウム（３，
２ｇ）の撹拌された懸濁液に添加し、及び混合物を１時
間還流撹拌した。反応液をハイフロを通して濾過し、ン
戸液を真空濃縮し、及び得られた油をクロロホルム（５
０ｍｌ）に溶解した。得られた沈澱をン濾過により除去
し、溶媒を留去し、及び残渣をＨ／ＥＲ（１９：１−４
　：　１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合
物を結晶性塊状物として得た（１．４ｇ）、融点３０−
３１°。

中間体３５ ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（５−（メト
キシメチル）−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕エ
タノン（２，０ｇ）、ジベンジルアミン（１，２ｇ）及
びＤＥＡ　（０，８ｇ）の溶液を室温で１８時間放置し
、ン濾過し及び蒸発させた。

残存油をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、少しずつ
ホウ水素化ナトリウム（０，２３ｇ）で窒素下に処理し
た。混合物を室温で１時間撹拌し、メタノール（２０ｍ
ｌ）で処理し、蒸発させた。残渣をＣＸ−ＥＲ（３：１
）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を白で
ない固体として得た（２．３ｇ）、融点５２−５７’、
ｔ、１．ｃ。

（ＣＸ−ＥＲＩ　：　１）ＲｆＯ，５゜中間体３６ メタノール ジクロロメタン（１０ｍｌ）中２−ブロモー１−〔４−
ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）フェニル〕エタノ
ン（７００ｍｇ）　、Ｎ　−［６−（３−フェニルプロ
ポキシ）ヘキシル］ベンゼンメタンアミンハイドロブロ
マイド（１，１ｇ）及びＤＥＡ　（０，９５ｍ１）の溶
液を一晩室温に保った。

ＥＲ（５０ｍｌ）を添加し、懸濁液を２回水、塩水で洗
浄し、乾燥及び濃縮して油を得、これをエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、ナトリウム（４００ｍｇ）で処理し
た。溶液を撹拌し一晩還流させ、水（３０ｍｌ）を添加
し、混合物をＥＲで抽出した（３Ｘ２５ｍｌ）。有機抽
出液を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮させて赤色油を得、
これを系Ｅ（８０：２０：１→６６　：　３Ｂ　：　１
）で溶出させるＦＣＣにより精製して標記化合物を油と
して得た（２５０ｍｇ）、ｔ、　　ｌ、　　ｃ、　　（
系Ｅ６６：３７：１）Ｒｆｏ、　　２２゜ 中間体３７ タノール ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［３−（メト
キシメチル）−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕エ
タノン（２ｇ）　、Ｎ−［６−［２−（４−（１−ピロ
リジニル）フェニル］エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメ
タンアミン（２，１２ｇ’）及びＤＥＡ　（１，４８ｇ
）の溶液を窒素下に室温で一晩撹拌した。得られた沈澱
をン濾過により除去し、溶媒を留去し、及び残渣をメタ
ノール（５０ｍｌ）中において水浴中で冷却し、少しず
つホウ水素化ナトリウム（１，３ｇ＞で処理した。２時
間後湾液を室温にし、真空濃縮して黄色油にした。

この浦を水（７０ｍｌ）及びＥＡ（７０ｍｌ）間に分配
し、有機層を塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び濃縮
した。得られた黄色油を系Ｂ（９０：１０：１）で溶出
させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を黄色油として
得た（２．０ｇ）　、ｔ、１．ｃ。

（系Ｃ８０：　２０　：　０）ＲｆＯ，４５゜中間体３
８ ２−ブロモ−１−［３−（メトキシメチル）−４−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］エタノン（１，６ｇ）　、
Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−［（６−［（フェニルメ
チル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ブチル〕ベンズアミ
ド（２，００ｇ）、ＤＥＡ　（０，８５ｍ１）及びＴＨ
Ｆ　（５０ｍｌ）の混合物を２３°で４時間保ち、ン濾
過及び真空蒸発させた。メタノール（３０ｍｌ）中の残
渣の溶液を５°に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０，
４ｇ）を０．　５時間に亘って少しずつ添加した。更に
５°で０．５時間後、溶液を真空蒸発させ、油状残渣を
ＥＲ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。

有機相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥及び真空蒸発させた。残存ゴム状物をＥＲ−ＣＸ
　（２：　１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記
化合物を無色ゴム状物として得た（１．９７ｇ）、ｔ、
１．ｃ、　　（ＥＲ）ＲｆＯ，２゜ 中間体３９ ホウ水素化ナトリウム（１，２５ｇ）をジオキサン（１
００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の撹拌され
た２−ブロモ−１−〔３−フルオロ−４−（フェニルメ
トキシ）フェニル〕エタノン（１６，６ｇ）の溶液に０
９で分解添加した。

０．５時間後、水（２０ｍｌ）中水酸化ナトリウム（４
，０ｇ）の溶液を添加し、混合物を更に１時間撹拌した
。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。抽出液を乾燥
し、蒸発させて標記化合物を無色油として得た（１２．
５ｇ）。これは放置すると部分的に固化した。ｔ、　　
１．　　ｃ、　　（ＰＥ−ＥＡ６：４）ＲｆＯ，４０゜ 中間体４０ 中間体３９　（４，７０ｇ）及びベンジルアミン（３０
，９３ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中において窒素雰
囲気下に２時間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、及
び生成物を系Ａ（９０：１０：１）で溶出させるＦＣＣ
により部分的に精製した。

得られた油は白色固体を沈澱し、それを高真空下に５５
°で乾燥し、標記化合物を得た（２．８ｇ）。融点１１
３−１１３．５°。

中間体４１ タノール アセトニトリル（１２０ｍｌ）中中間体４０（１，７５
ｇ）、［２−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］エチル
〕ベンゼン（３ｇ）、炭酸カリウム（０，７ｇ）及びヨ
ウ化ナトリウム（１，５ｇ）の混合物を６日間撹拌還流
させた。溶媒を留去し、残渣を水、５Ｍ水酸化ナトリウ
ム（１ｍｌ）及びＥＲ間に分配させた。有機相を乾燥し
、蒸発させてガム（４，３ｇ）を得、これをＰＥ−ＥＲ
（１２：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化
合物を無色ガムとして得た（２．２ｇ）。

実測値：　Ｃ，７６、９、Ｈ，８，０、Ｎ、　２．　９
゜理論値（ＣＨＦＮ０３として）： Ｃ，７７，８、Ｈ，７，６、Ｎ、２．５％。

中間体４２ タノール アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の中間体４０（１，７
５ｇ）、［４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕ベンゼン（３ｇ）、炭酸カリウム（０，７ｇ）及び
ヨウ化ナトリウム（１，５ｇ）の混合物を６日間撹拌還
流させた。溶媒を留去し、残渣をＥＲ及び水量に分配し
た。有機相を乾燥し蒸発させてガム（４，２ｇ）を得た
。これをＰＥ−ＥＲ（２：１）で溶出させるＦＣＣによ
り精製して標記化合物を無色ガムとして得た（２，６ｇ
）。

実測値：　Ｃ，７８，Ｏ、Ｈ，８，２、Ｎ、　２．４理
論値（ＣＨＦＮＯ３として）： Ｃ，７８，２；Ｈ，８，Ｏ、Ｎ、２．４％。

＝　　８４　− 中間体４３ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［４−［２−［［
６−［（フェニルメチル）アミノ］ヘキシル］オキシ〕
エチル］フェニル〕アセトアミド（Ｉｇ）、２−ブロモ
−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール（０，６
１ｇ）及びＤＥＡ（０，８ｇ）の溶液を窒素下に１８時
間撹拌し、水（２０ｍｌ）で稀釈し、ジクロロメタン（
２５ｍｌ）で抽出した。有機層を８％重炭酸ナトリウム
溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び真空蒸発させて標
　　、配化合物を黄色油として得た（０．　７１　ｇ）
。

実測値：　Ｃ，７３，３、Ｈ，７，９、Ｎ、　５．　１
゜理論値（ＣＨＮ　　Ｏ−０，５Ｈ２０として）： Ｃ，７２，８、Ｈ，７，７、Ｎ、　５．４％。

中間体４４ アミド アセトニトリル（６０ｍｌ）中３−フルオロ−４−（フ
ェニルメトキシ）−α−〔〔（フェニルメチル）アミノ
〕メチル〕ベンゼンメタノール（０，９ｇ）　、４−　
　［４−［（６−ブロモメトキシ）オキシ］ブチル］−
Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド（２，１１ｇ）、炭酸カ
リウム（０，３７ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０，７７
ｇ）の混合物を２２時間加熱還流させ、冷却し、真空蒸
発させた。残存ガムを）（−ＥＲ（１：　１→１：２）
で溶出させるＦＣＣにより精製し、標記化合物を無色油
として得た（１．６４ｇ）、ｔ、１．ｃ。

（ＥＲ）Ｒｆｏ、６８゜ 中間体４５ ４−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチル］
−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド（６，０ｇ）及びベン
ジルアミン（９，３６ｇ）を窒素下に１２０°で３０分
間撹拌した。過剰ベンジルアミンを減圧蒸留により除去
した。残存固形分を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し
、８％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し
た。

酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発させて黄色油を得、これ
を系Ｂ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製
し、標的化合物を黄色油として得た（４．８８ｇ）、ｔ
、１．ｃ、　　（系Ｂ９５　：　５　：１）ＲｆＯ，１
５゜ 例１ 一 ３−ヒドロキシ−α　　〔〔〔１−メチル−６−メタノ
ール（１５ｍｌ）中の中間体２（４５０ＩＩ１ｇ）、Ｉ
Ｎ塩化水素メタノール溶液（３ｍｌ　）及び水（０，０
３ｍ１）の溶液を５０℃で６時間撹拌し、次いで室温に
おいて３日間放置した。追加の酸（３ｍｌ　）及び水（
０，０３ｍ１）を添加し、溶液を５０℃で１８時間撹拌
した。メタノールの幾らか（約１０ｍ１）を留去し、及
びＥＲ（５０ｍｌ）を添加し、黄色油を得た。この油を
乾燥ＥＲで繰返しすりつぶして標記化合物をクリーム色
固体として得た（３００ｍｇ）、融点１０５−１０８’
。

実測値：　Ｃ，５６，８９；Ｈ，７，４３；Ｎ、５．６
４；ＣＬ　１４．２６゜ 理論値（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２０４・２ＨＣ１・０．５Ｈ２
０として）： Ｃ，５７，０２、Ｈ，７，７０； Ｎ、５．７８；ＣＬ　１４．６３％。

例２ ３−ヒドロキシ−α　　（（（６−（４−フ二二中間体
３　（１，５ｇ）を例５と同様に加水分解した。ＥＡ抽
出液を濃縮して赤色油を得、これを系Ｂ（８０：２０：
１）で溶出させるＦＣＣにより精製して７２０ｍｇの油
を得た。この油の一部（３００ｍｇ）をメタノール（５
ｍｌ）中で臭化水素酸（メタノール中ＩＭ、　１．　５
ｍ１）で処理した。

この溶液を油に濃縮し、これをＥＲですりつぶして標記
化合物を薄褐色粉末として得た（３９０１１ｇ）　、ｔ
、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ８０：　２０　：　１）
ＲｆＯｏ０７゜ 例３ 一 ３−ヒドロキシ−α　　［（［６−［３−［４−メタノ
ール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ　（５ｍｌ）中の中間体７
（５２０ｍｇ）及び２Ｎ塩酸（３ｍｌ）の溶液を室温で
２日間放置した。溶媒を留去し、残渣をトルエンと共沸
させて乾燥した。得られた油を系Ｃ（８０：２０：１）
で溶出させるＦＣＣにより精製し油を得た（３３０ｍｇ
）。この油の一部（２７０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ
　）中で臭化水素酸（メタノール中ＩＭ、２ｍ１）で処
理し、溶媒を留去し、残存油を乾燥ＥＲですりつぶして
標記化合物を薄黄褐色粉末として得た（３１０ｍｇ）、
ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ８０：　２０　：　１
）ＲｆＯ，１０゜ 実測値：　Ｃ，４４，２０、Ｈ，６，４０。

Ｎ、５．３０；Ｂｒ、３０．７８゜ 理論値（ＣＨＮ　　Ｏ”　３　ＨＢ　ｒ　・２　Ｈ２０
として）： Ｃ，４３，９９、Ｈ，６，５９； Ｎ、５．５０　；Ｂｒ、３１．３６％。

例４ 中間体８（５００ｍｇ）を例５と同様に加水分解した。

ＥＡ抽出液を濃縮して黒色油を得、これを系Ｃ（８０：
２０：１）で溶出させるＦＣＣにより精製した後乾燥Ｅ
Ｒですりつぶして標記化合物を褐色粉末として得た（７
０ｍｇ）、融点５５−５７°、ｔ、１．ｃ、（系Ｃ８０
：　２０　：　１）ＲｆＯ，０７゜ 例５ ３−ヒドロキシ−α６　（（（３−（（６−フエニ中間
体９　（０，５９ｇ）を２Ｎ塩酸（３，２ｍ１）とメタ
ノール（１０ｍｌ）の混合物中で２０時間撹拌した。溶
媒を真空蒸発させ、残渣を８％重炭酸ナトリウム溶液（
１５０ｍｌ）で処理し、ＥＡで抽出した（３Ｘ５０ｍｌ
）。合一した有機抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥及び真空蒸発させて油を得、これをＥＲですりつ
ぶして標記化合物を褐色ガム（０，３ｇ）として得た。

実測値：　Ｃ，６５，８１；Ｈ，８，４２。

Ｎ、６．８１゜ 理論値（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２０４・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，
６５，６８；Ｈ，８，６３，Ｎ、６．６６％。

例６ ３−ヒドロキシ−α　　（（（６−（［４−（４メタノ
ール 中間体１２　（０，７８ｇ）を例５と同様に加水分解し
く但し、ＥＲすりつぶしは省略した）、標記化合物を褐
色ガムとして得た（０．　６５　ｇ）。

実測値：　Ｃ，６６，４１、Ｈ，７，３２；Ｎ、５．９
７゜ 理論値（ＣＨＰＮ　　Ｏ・０．２５Ｈ２０として）ニ Ｃ，６６、２５、Ｈ，７，３０。

Ｎ、６．　４４％。

例７ 無水エタノール（１６ｍｌ）中の例６　（０，２６ｇ）
の溶液を無水エタノール（５ｍｌ）中において予備還元
した１０％Ｐｄ０−Ｃ（６０ｍｇ）上で水素添加した。

混合物をハイフロを通して濾過し、真空蒸発させて油状
物を得、これをＥＲですりつぶして標的化合物を褐色ガ
ムとして得た（０．　１３ｇ）、ｔ、　　ｔ、　　Ｃ，
（系Ｃ３９：　１０　：１）ＲｆＯ，０９゜ 実測値：　Ｃ，６２，０、Ｈ，７，８、Ｎ、　５．４゜
理論値（ＣＨＦＮ　　０　　・１．５Ｈ２０として）； Ｃ，６２，４；Ｈ，８，３；Ｎ、　６．　０％。

例８ ３−ヒドロキシ−α　　［［［６−［４−（４−中間体
１３　（０，９５ｇ）を例５と同様に加水分解した。Ｅ
Ａ抽出液を濃縮して油（０，７６９ｇ）を得、これを系
Ｂ（８０：２０：１）で抽出させるＦＣＣにより精製し
て標記化合物を橙色油として得た（０．２８４ｇ）　、
ｔ、１．ｃ、　（系Ｃ３９：１１：１）Ｒｆｏ、１゜ 実測値：Ｃ１５８，８；ｎ、　５．４　、Ｎ、　５．８
理論値（Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２０４として）：Ｃ，５８，９
、Ｈ，５，３；Ｎ、　５．　５％。

例９ ３−ヒドロキシ−α１−　［（（６−（３−［４−中間
体１５　（０，７３ｇ）を例５と同様に加水分解し、Ｅ
Ａ抽出液を濃縮して油（０，４５６ｇ）を得た。メタノ
ール（２ｍｌ　）中のこの油（１６０ｍｇ）をメタノー
ル中の臭化水素（ＬＭ、０．７０ｍ１）で処理した。５
分後に溶媒を留去し、残渣をＥＲですりつぶして標記化
合物をクリーム色固体として得た（１３８■）、融点６
１−６２°、ｔ、　　ｔ、　　Ｃ，（系Ｃ３９：　１１
　：　１）Ｒｆｏ、１゜例１０ 一 ３−ヒドロキシ−α　　Ｃ（［６−（４−（４−ジメタ
ツール エタノール（２５ｍｌ）及びＴＨＦ　（２５ｍｌ）中の
中間体１９　（１，５０ｇ）を予備還元された１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（水中５０％ペースト、５０ＩＩ１ｇ）及び５％
Ｐ　ｔ　−Ｃ（１５０＋ｎｇ）上で水素添加した。

反応混合物をン濾過し、炉液を蒸発させ、残渣を系Ｂ（
８０：２：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標記
化合物を橙色発泡体として得た（９８ｍｇ）　、ｔ、　
　１．　　ｃ、　　（系Ｃ３９：　１１　：　１）Ｒｆ
Ｏ６０６゜ ＝　　９５　− 実測値：　Ｃ，６２，６、Ｈ，８，４、、Ｎ、　５．　
７゜理論値（Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２０６・Ｈ２０として）：
Ｃ，６２，５、Ｈ，８，４、Ｎ、５．８％。

例１１ 中間体２１　（０，３１ｇ）を予備還元された１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（５０％水性ペースト）及び５％Ｐ　ｔ　−Ｃ（
５０＋ｎｇ）上でエタノール（２０ｍｌ）中において水
素添加した。反応液をン濾過しくハイフロ）、及び炉液
を濃縮して油（０，２５ｇ）を得、これを系Ｂ（８０：
２０：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し油（０，１
２ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ　）中のこの油をメ
タノール中の臭化水素（１Ｍ　；　０．４６ｍ１）で処
理し、５分後に溶媒を留去した。残査をＥＲですりつぶ
し、標記化合物をピンク色固体として得た（８９ｍｇ）
、融−９６一 点８３°、ｔ、１．ｃ、（系Ｃ３９：１１：１）Ｒｆｏ
、１゜ 例１２ ３−ヒドロキシ−α　　［［（６−［４−（４−メタノ
ール（２５ｍｌ）中の中間体２２　（１，７ｇ）及び２
Ｎ塩酸（８ｍｌ　）の懸濁液を室温で窒素下に一晩撹拌
した。得られた黄色溶液を真空濃縮し、水（５０ｍｌ）
で稀釈し、エーテルで洗浄した（３Ｘ２５ｍｌ）。水層
を５Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ＥＡで抽出した（３
Ｘ５０ｍｌ）。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥及び真
空濃縮して標記化合物を橙色ガムとして得た（１．３ｇ
）、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ８０：　２０　：
　２）ＲｆＯ６１０゜ 標記化合物（６４５ＩＩ＋ｇ）及び臭化水素酸（メタノ
ール９１Ｍ溶液、２．　９ｍ１）の溶液を真空濃縮し、
残存油を数回乾燥エーテルですりつぶし、標記化合物の
三臭化水素酸塩を吸湿性クリーム色粉末として得た（７
１０ｍｇ）。

実測値：　Ｃ，４８，６７：Ｈ１６，９４，、Ｎ、４．
４９゜ 理論値（Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２ｏ５・２ＨＢｒ・０．６Ｈ２
０として）： Ｃ，４８，４９；Ｈ，６，７１。

Ｎ、４．５２％ 水分析　　　　　１．７３％ｗ　／　ｖ　０例１３ ７Ｅ上 エタノール（２０ｍｌ）中の中間体２５（０，３２５ｇ
）（７）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０、Ｉｇ）上で水素添
加し、？濾過し、及び蒸発させた。得られた油をＥＲ（
２５ｍｌ）ですりつぶし、標記化合物を白色固体（０，
４ｇ）として得た、融点７ロー７７°、ｔ、１．ｃ、（
系Ｄ９０：１０：　１）ＲｆＯ，２゜ 餞土迭 エタノール（２０ｍｌ）中の中間体２６　（０，５ｇ）
の溶液を１０％Ｐ　ｄ　−Ｃ（０，１ｇ）　上テ水素添
加し、濾過し及び蒸発させた。残渣を系Ａ（９０：１０
：１）で溶出させるＦ　ＣＣｌ：より精製した。クロロ
ホルム（１０ｍｌ）中の得うれた無電池（０，３６ｇ）
をクロロホルム（１０ｍｌ）中の安息香酸（０，１３ｇ
）の溶液で処理し、クロロホルムを留去した。残渣をＥ
Ｒですりつぶしく２Ｘ２０ｍｌ）、標記化合物をワック
ス状黄色固体として得た（０．０７ｇ）、ｔ、１．ｃ、
　（系Ｄ９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，１５゜実測
値：Ｃ，６４，８，Ｈ，７，５，Ｎ、５．４理論値（Ｃ
２６Ｈ４ｏＮ２ｏ５ｓ−ｃ７Ｈ６ｏ２として）： Ｃ，６４，５、Ｈ，７，７、Ｎ、４．６％。

−９９＝ 例１５ エタノール（２０ｍｌ）中の中間体２７　（３４０ｍｇ
）中の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０，１５ｇ）上で水素添
加し、濾過し、及び蒸発させた。残渣を系Ａ（９０：１
０：１）で溶出さｆるＦＣＣｌ、：より精製し、標記化
合物を黄色ガムとして得た（０．　１９ｇ）、ｔ、　　
１．　　ｃ、　　（系Ｄ９０　：　１０　：１）ＲｆＯ
，１５゜ 実測値：　Ｃ，５９，４、Ｈ，８，Ｏ、Ｎ、　７．　７
理論値（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３０４ΦＨｃｌ・２Ｈ２ｏとし
て）： Ｃ，５９，０、Ｈ，８，４、Ｎ、７．９％。

例１６ 無水エタノール（１５ｍｌ）中の中間体２９（２００＋
ｎｇ）の溶液を予備還元された１０％ＰｄＯ−Ｃ（５０
ｍｇ）上で水素添加した。触媒をハイフロを通したか過
により除去し、ン戸液を過剰の塩化水素エーテル溶液で
処理し、次いで４０″で真空蒸発させた。残存黄色ガム
を乾燥ＥＲですりつぶし、標記化合物を吸湿性淡黄褐色
粉末として得た（１１２ｍｇ）。これは約９０°で軟化
した、ｔ、　　１．ｃ、　　（系Ｃ３９：　１０　：　
１）Ｒｆｏ、３３゜ 実測値：Ｃ１５３，８５、Ｈ，７，８７。

Ｎ、５．１２゜ 理論値（Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２０３・２ＨＣ１・３．２５Ｈ
，Ｏとして）： Ｃ，５４，１，８、Ｈ，８，０５、Ｎ、５．　２７％。

例１７ 無水エタノール（１０ｍｌ）中の中間体２８（０，３２
ｇ）の溶液を１０％Ｐ　ｄ　−Ｃ（８０ｍｇ）上で水素
添加した。混合物を７１イフロを通してン濾過し、炉液
を真空蒸発させて黄色油を得、これを塩化水素エーテル
溶液で処理し、ＥＲですりつぶして標記化合物を白色で
ない固体（０，１７ｇ）として得た、融点１２３．５−
１２５°。

実測値：Ｃ，６０，９、Ｈ，８，Ｏ、Ｎ、　５．４　。

Ｃ１１７，８゜ 理論値（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２０５・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２
０として）： Ｃ，６１，４；Ｈ，８，０、Ｎ、５．５　。

ＣＩ、７．０％。

西上児 中間体３６（２５０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中
において予備還元された１０％Ｐｄ０−Ｃ（５０％水性
ペースト、５０ｍｇ）上で水素添加した。触媒をハイフ
ロを通したか過により除去し、エタノールを真空下に除
去した。系Ａ（８０：２０　：　１）により溶出させる
ＦＣＣにより精製して半固体を得、これをＥＲてすりつ
ぶして標記化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ）
、融点６８−７０°、ｔ、１．ｃ、（系Ａ８０　：　２
０　：１）ＲｆＯ，３１゜ 例１９ ムニ酉 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［３−（メト
キシメチル）−４−（フェニルメトキシ）フェニル〕エ
タノン（１，Ｏｇ）　、Ｎ−［５−（２−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ〕ペンチル］ベンゼンメタンアミ
ン（０，９１ｇ）、及びＤＥＡ　（０，７７ｇ）の溶液
を室温で１８時間放置し、濾過及び蒸発させた。残渣を
１０％Ｐｄ−Ｃ（０，５ｇ）及び５％Ｐｔ−Ｃ（０，５
ｇ）上で水素添加し、ン濾過及び蒸発させた。得られた
油を系Ｃ（８０：２０：１）で溶出させるＦＣＣにより
精製し、標記化合物を白色固体として得た（０．５８ｇ
）。融点８６−８７°、ｔ、１．　　ｃ。

（系Ｃ８０：　２０　：　１）ＲｆＯ，２５゜例２０ 無水エタノール（２５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の
中間体３５　（０，４７ｇ）及び中間体３４（０，３０
ｇ）の混合物を予備還元された１０％Ｐｄ０−Ｃ（０，
５ｇ、水中５０％ペースト）及び５％Ｐｔ０−Ｃ（０，
２５ｇ）触媒混合物上で水素添加した。触媒をハイフロ
を通した濾過により除去し、溶媒を４０°で真空除去し
、生成物を得、これを系Ｃ（３９：１０：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより精製した。溶出液を濃縮して標記化合
物を粘稠薄黄色油（１６５■）として標記遊離塩基を得
、これをメタノール（２ｍｌ　）に溶解し溶液をメタノ
ール（２ｍｌ）中のフマール酸（２１■）で処理し、溶
媒を４０°で真空除去した。ＥＲですりつぶして標記化
合物を白色粉末として得た、（１４０ＩＤｇ）、融点１
３２−１３５°、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ３９
：　１０　：　１）ＲｆＯ，３２゜ 例２１ ノール ＴＨＦ（２１ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［３−（メト
キシメチル）−４−（フェニルメトキシ）フェニル］エ
タノン（１，３８ｇ）　、Ｎ−［６−（２−（４−メト
キシフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタンア
ミン（１，３５ｇ）及びＤＥＡ　（１，０２ｇ）の溶液
を窒素下に１０時間放置した。混合物を濾過し、ン戸液
を蒸発させて油を得、そのエタノール（３５ｍｌ）中の
溶液を予備還元された１０％Ｐｄ０−Ｃ（５０％水性、
５００ｍｇ）及び５％Ｐｔ０−Ｃ（４００ｍｇ）上で水
素添加した。混合物をハイフロを通して濾過し、真空蒸
発させて油を得た。系Ｂ　（９００：　１００　：５）
で溶出させるＦＣＣにより精製して標記化合物をクリー
ム色固体として得た（０．８２ｇ）、融点９７．５−９
８．５６゜ 実１１１１Ｊ値：　Ｃ，６９，７８、Ｈ，８，７８。

Ｎ、　３．　１８ 理論値（Ｃ２５Ｈ５□Ｎ　Ｏ５として）：Ｃ，６９，５
８；Ｈ，８，６４、Ｎ、３．２５％。

例２２ 中間体３７　（１，９１ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）
及びＴＨＦ　（３ｍｌ）中において予備還元された１０
％Ｐｄ０−Ｃ（５０％水性ペースト、５００ｍｇ）上で
水素添加した。触媒をハイフロを通したか過により除去
し、エタノールを留去して白色ガム（１，２ｇ）を得、
これをＥＲですりつぶして標記化合物を白色固体として
得た（１．Ｏｇ）、融点９２−９５００ 実測値：Ｃ，７１，３７、Ｈ，９，２４；Ｎ、　５．８
８ 理論値（Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２０４として）：Ｃ，７１，４
５、Ｈ，９，００、Ｎ、５．９５％。

例２３ エタノ一ル（５０ｍｌ）中の中間体３８（１，９２ｇ）
の溶液をエタノール（２０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（
０，７ｇ）の予備還元された懸濁液に添加し、水素添加
した。触媒をハイフロを通した濾過により除去し、１戸
液を真空蒸発させた。残渣をＥＡと共に蒸発させ、標記
化合物を黄色ガムとして得た（１．　’３１ｇ）　、ｔ
、　　１．　　ｃ。

（系Ｃ３９：　１０　：　１）ＲｆＯ，２８゜実測値：
Ｃ，７０，１、Ｈｌ・９．’３；Ｎ、　５．４゜理論値
（Ｃ３、Ｈ４８Ｎ２０５・０　、　２　Ｃ４Ｈｓ　０２
として）： Ｃ，６９，９、Ｈ，９，１５。

Ｎ、５．１３％。

例２４ （塩） 乾燥ＴＨＦ　（１００ｍｌ）中の中間体４１（２，１ｇ
）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ上で水素添加した。触媒及び
溶媒を除去して無色ガム（１，５ｇ）を得、これをメタ
ノール（１０ｍｌ）中に溶解し、メタノール（１０ｍｌ
）中のフマール酸（２３０ｍｇ）の溶液で処理した。Ｅ
Ａ　（１２０ｍｌ）を添加し、溶液を濃縮して標記化合
物を得た（０．８ｇ）融点１４５−１４６°。

実測値：　Ｃ，６６、２、Ｈ，７，３、Ｎ、　３．　２
理論値（ＣＨＦＮＯ・０．５Ｃ４Ｈ４０４として）。

Ｃ，６６、５；Ｈ，７，４；Ｎ、　３．　２％。

例２５ （塩） 乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の中間体４２　（２，２ｇ
）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）上で水素添加
した。触媒及び溶媒を除去してガム（１，６ｇ）を得、
これをＥＲに溶解し、メタノール（３ｍｌ　）中フマー
ル酸（１８０■）の溶液で処理した。得られた沈澱を更
にメタノール（約２５ｍ１）を追加して溶解した。ＥＡ
（７５ｍｌ）を添加して、溶液を濃縮し、標記化合物を
得た（１．１ｇ）、融点１４０−１４２°。

実測値：　Ｃ，６７、８、Ｈ，７，８、Ｎ、　３．０理
論値（ＣＨＦＮＯ−０，５Ｃ４Ｈ４０４として）： Ｃ，６７、７、Ｈ，７，９、Ｎ、３．　０％。

例２６ トアミド塩酸塩 無水エタノール（３０ｍｌ）中の中間体４３（０，７ｇ
）の溶液を無水エタノール（１０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ
　−Ｃ（３００ｍｇ）及び５％ｐｔ−Ｃ（３００■）触
媒の予備還元した混合物上で水素添加した。混合物をハ
イフロを通してン濾過し、真空蒸発させて明褐色油を得
た。トリエチルアミン不活性化シリカ（Ｍｅｒｃｋ　９
３８５）上でＥＡ−メタノール（７：　１）を用いて溶
出させたＦＣＣにより精製して無色油（０，５１ｇ）を
得た。塩化水素エーテル溶液で処理した後真空蒸発させ
て標記化合物をクリーム色発泡体として得た（０．２９
ｇ）、ｔ、　　１．　　ｃ、　　）リエチルアミン不活
性化シリカ（ＥＡ−メタノール７：１）ＲｆＯ，１７゜
実測値：　　　Ｃ，６１゜０　、Ｈ，８，］、　。

Ｎ、５．　６５゜ 理論値（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２０４・１．１２５ＨＣ１・Ｈ
２Ｏとして）： Ｃ，６０，９、Ｈ，７，９、Ｎ、５．　９％。

例２７ −ル 中間体１４　（１，４ｇ）をＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の
α−（アミノメチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ
ベンゼンメタノール（０，７ｇ）及びＤＥＡ　（１，Ｏ
ｇ）づ溶液に７０°で添加した。

混合物を７０−８０°て２時間加熱し、減圧下に蒸発さ
せ、残渣を系Ｃ（８０：２０：１）で溶出させるＦＣＣ
により精製して無色ガムを得た。このガムをＥＲ（２０
ｍｌ）ですりつぶして標記化合物を白色固体として得た
（０．３０ｇ）、融点６ロー６７°、ｔ、１．ｃ、（系
Ｃ８０：　２０　：１）Ｒｆｏ、３゜ 例２８ エタノール（３０ｍｌ）中の中間体４４（１，５９ｇ）
の溶液をエタノール（２５ｍｌ）中の予備還元１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（５０％水性ペースト、０．２５ｇ）の懸濁液に
添加し、水素添加した。

触媒をハイフロを通したン濾過により除去し、７戸液を
真空蒸発させた。メタノール（２０ｍｌ）中の残存ガム
をフマール酸（１３５ｍｇ）で処理し、真空蒸発させ乾
燥ＥＲですりつぶした（×２）。結晶性残渣をイソプロ
パツールから再結晶させて標記化合物を得た（７７０ｍ
ｇ）、融点１５４−１５６°。

実測値：　　　Ｃ，６６，３５，Ｈ，８，３゜Ｎ、４．
８ 理論値（Ｃ３１Ｈ４，ＦＮ２０６として）：Ｃ，６６，
４、Ｈ，８，１、Ｎ、５．０％。

例２９ ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中の１−　〔３−ヒドロキシフェ
ニル〕エタノン（０，９８ｇ）　、中間体４５（２，０
ｇ）及びＤＥＡ　（１，１８ｇ）の溶液を窒素下に２３
時間放置した。混合物を濾過し、炉液を真空蒸発させて
褐色油を得、その無水エタノール（５０ｍｌ）中の溶液
を無水エタノール（１０ｍｌ）中の予備還元１０％Ｐｄ
０−Ｃ（５０％水性ペースト、５００ｍｇ）及び５％ｐ
ｔｏ−ｃ（４００ｍｇ）上で水素添加した。混合物をハ
イフロを通して濾過し、真空蒸発させて油を得た。系Ｂ
（９２：８：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して褐
色浦を得た（１．５３ｇ）。これをメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、フマール酸（０，１４ｇ）で処理し、真
空蒸発させエーテルですりつぶして標記化合物をクリー
ム色発泡体（Ｏ１９４ｇ）として得た、ｔ、１．ｃ、　
　（系Ｃ４０：　１０　：　１）ＲｆＯ，２４゜実測値
：Ｃ，６６，８，Ｈ，８，５；Ｎ、４．９理論値（ＣＨ
Ｎ　　ＯＯ，５Ｃ４Ｈ４０４・Ｈ２Ｏとして）： Ｃ，６６，４、Ｈ，８，６、Ｎ、５．　０％以下に本発
明の化合物の適当な配合の具体例を示す。「活性成分」
という用語は本発明の化合物を表わすために用いられて
いる。

錠剤（直接圧縮）　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成
分　　　　　　　　　　　　　　２．０微結晶セルロー
スＵＳＰ　　　　　　１９６．５ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　　１．　５圧縮重量　　　　　　　　
　　　　２００．　０活性成分を適当な篩を通して篩分
けし、賦形剤とブレンドし、７ｇｍ直径のパンチを用い
て圧縮した。

その他の強度の錠剤は活性成分対微結晶セルロースの比
或いは圧縮重量を適当なパンチを用いることにより調製
される。

これらの錠剤は標準的技術を用いてヒドロキシプロピル
メチルセルロースなどの適当なフィルム形成利料でフィ
ルム被覆されてよい。或いは又、これらの錠剤は糖衣錠
に被覆されてよい。

微細化活性成分　　　０．１００　　　　　２６．４０
　＋ｎｇオレイン酸Ｂ　Ｐ　　　　　Ｏ，１００２，［
ｉ４　ｍｇトリクロロフル　　　２３．［ｉ４　　　　
　　５．６７　ｇオロメタンＢＰ ジクロロジフル　　　６１．２５　　　　　１４．７０
　ｇオロメタンＢＰ 活性成分を流体エネルギーミル内で微細化し、微細粒径
範囲にした。オレイン酸をトリクロロフルオロメタンと
１０−１５℃の温度で混合し、微細化薬品を溶液中に高
剪断ミキサーを用いて混入した。この懸濁液をアルミニ
ウムエアロゾール缶中に計量し、適当な８５■の懸濁液
を投与する計量バルブを缶に取付け、ジクロロジフルオ
ロメタンをバルブを通して缶入に充填した。

吸入カートリッジ　　　　　■／カートリッジ微細化活
性成分　　　　　　　０．　２００ラクトースＢＰ　　
　　　　　２５．０まで添加活性成分を流体エネルギー
ミル内で微細粒径範囲に微細化し、通常の打錠化等級の
ラクトースで高剪断ミキサー内でブレンドした。この粉
末ブレンドを適当なカプセル機械上でＮｏ、３硬質カプ
セルゼラチン中に充填した。カートリッジ内の内容物は
グラキソロータヘーラ−（Ｇｌａｘ。

Ｒｏｔａｈａｌｅｒ　）などの粉末吸入器を用いて投与
した。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 ０発　明　者　　ディピッド、ミドルミ　　イス　　　
　　　　　　　　　　　　　ト＠発　明　者　　チャー
ルズ、ライルビ　　イード ギリス国ハートフォードシャー、ビショップス、スト−
フォード、ンアリー、ヒル、６１ ギリス国ハートフォードシャー、ビショップス、スト−
フォード、エルズナム、ヘイルス、ウッド、４１手続　
ン甫　正　書　（方式） 昭和６２年２月７３日 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 １、事件の表示 昭和６１年　特許願　第２４５１４８号２、発明の名称 エタノールアミン誘導体 ３、補正をする召 事件どの関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４、代　理　人　（郵便番号１００） 昭　和　６２年　１　月　７　日 （発送日　昭和６２年１　月２７日） ６、補正の対象 願書の特許出願人の欄、委任状、明細書７、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物並びにその
   生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物：▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） 式中 Ａｒはハロゲン原子、或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基
   、ニトロ基、−（ＣＨ＿２）＿ｑＲ基［茲にＲはヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、−ＮＲ＾３Ｒ＾４（
   但し、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々水素原子、或いはＣ＿１
   ＿−＿４アルキル基を表わすか、或いは−ＮＲ＾３Ｒ＾
   ４は５−７環数を有する飽和複素環アミノ基を形成し、
   任意に環中に１個以上の−Ｏ−或いは−Ｓ−或いは−Ｎ
   Ｈ基或いは−Ｎ（ＣＨ＿３）−基から選ばれる原子を含
   有する）、−ＮＲ＾５ＣＯＲ＾６（但し、Ｒ＾５は水素
   原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、及びＲ
   ＾６は水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシ基、フェニル基或いは−ＮＲ＾３
   Ｒ＾４基を表わす）、−ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾７（但し
   Ｒ＾７はＣ＿１＿−＿４アルキル基、フェニル基或いは
   −ＮＲ＾３Ｒ＾４基を表わす）、−ＣＯＲ＾８（但し、
   Ｒ＾８はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ或いは
   −ＮＲ＾３Ｒ＾４を表わす）、−ＳＲ＾９（但し、Ｒ＾
   ９は水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基或いはフ
   ェニル基表わす）、−ＳＯＲ＾９、−ＳＯ＿２Ｒ＾９、
   或いは−ＣＮであり、及びｑは０〜３の整数を表わす］
   、或いは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｔＲ＾１＾０［茲にＲ＾１
   ＾０はヒドロキシ基或いはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基
   を表わし、及びｔは２或いは３の整数である］から選ば
   れた１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル
   基を表わすか、或いはＡｒは式 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ−（但し、ｐは１又は２の整数
   を表わす）で表わされるアルキレンジオキシ基により置
   換されたフェニル基である、 Ｒ＾１及びＲ＾２は各々水素原子或いはＣ＿１＿−＿３
   アルキル基（但し、Ｒ＾１及びＲ＾２中の全炭素原子は
   ４以下である）を表わし、 Ｘは結合或いはＣ＿１＿−＿７アルキレン鎖、Ｃ＿２＿
   −＿７アルケニレン鎖或いはＣ＿２＿−＿７アルキニレ
   ン鎖を表わし、及びＹは結合或いはＣ＿１＿−＿６アル
   キレン鎖、Ｃ＿２＿−＿６アルケニレン鎖、或いはＣ＿
   ２＿−＿６アルキニレン鎖（但し、Ｘ及びＹ中の全炭素
   数は２〜１０）を表わし、 Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼基［茲にＱ＾１
   は−ＣＨ＿２Ｒ＾２＾３基（但し、Ｒ＾２＾３はＣ＿１
   ＿−＿３アルコキシ、メタンスルホニル或いはシアノを
   表わす）、或いは −ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１＾１基（但しＲ＾１＾１はＲ＾１
   ＾２ＣＯ−、Ｒ＾１＾２ＮＨＣＯ−、Ｒ＾１＾２Ｒ＾１
   ＾３ＮＳＯ＿２−或いは、Ｒ＾１＾４ＳＯ＿２−を表わ
   し、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々水素原子又はＣ＿
   １＿−＿３アルキル基を表わし、及びＲ＾１＾４はＣ＿
   １＿−＿３アルキル基を表わす）、或いは−ＮＲ＾１＾
   ５Ｒ＾１＾６基（但し、Ｒ＾１＾５は水素原子或いはＣ
   ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、及びＲ＾１＾６は水
   素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、或いは
   Ｒ＾１＾５が水素原子である場合には、Ｒ＾１＾６は又
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル基も表わす）を表
   わす］、或いはＱは▲数式、化学式、表等があります▼
   基を表わし、或いはＱはヒ ドロキシ基及び任意にハロゲン原子により置換されたフ
   ェニル基を表わす。 ２、鎖Ｘ及びＹ中の全炭素数が５、６又は７個である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘが−（ＣＨ＿２）＿３−又は −（ＣＨ＿２）＿４−、及びＹが−ＣＨ＿２−、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２又は−（ＣＨ＿２）＿３を表わす特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が水素原子であり、及びＲ＾２が水素原子又
   はメチル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいづ
   れかに記載の化合物。 ５、 Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、及
   びＱ＾１ がメトキシメチル、−ＣＨＮＨＲ＾１＾１（但し、Ｒ＾
   １＾１はＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＮＨ＿２ＣＯ−、
   ＮＨ＿２ＳＯ＿２−或いはＣＨ＿３ＳＯ＿２−である）
   、或いは−ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６（但し、Ｒ＾１＾５
   は水素原子を表わし、及びＲ＾１＾６はメチル基を表わ
   す）を表わす特許請求の範囲第１項〜第４項のいづれか
   に記載の化合物。 ６、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わす特許請
   求の範囲第 １項〜第４項のいづれかに記載の化合物。 ７、Ａｒがフェニル基又は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
   、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｑＲ［茲にＲはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メ
   チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
   アミノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
   ジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＮＨＣＯＲ＾６（但しＲ
   ＾６は水素或いはＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルコキシ、フェニル、アミノ、或いはＮ−ジメチ
   ルアミノである）、−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＯＣＨ＿３、Ｎ
   Ｒ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾７（但し、Ｒ＾５は水素原子又はメ
   チル基を表わし、及びＲ＾７はメチル、ブチル、フェニ
   ル、アミノ或いはジメチルアミノを表わす）、−ＣＯＯ
   Ｈ、−ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ＿２、 −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−ＳＲ＾９（但し、Ｒ＾９はメチル
   、エチル或いはフェニルである）、−ＳＯＣＨ＿３、Ｓ
   Ｏ２ＣＨ＿３、或いはＣＮであり、及びｑは０、１、２
   或いは３である］、−ＮＯ＿２、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿２
   ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿３ＯＨ、 −Ｏ（ＣＨ＿２）２ＯＣＨ＿３、或いは −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３により置換さ
   れたフェニル基である特許請求の範囲第１項〜第６項の
   いづれかに記載の化合物。 ８、Ａｒがフェニル或いはハロゲン基或いはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、５−７
   員環複素環アミノ基、−ＳＲ＾９（但しＲ＾９はＣ＿１
   ＿−＿４アルキル）−ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４（但しＲ＾３
   及びＲ＾４はＣ＿１＿−＿４アルキルを表わす）、−Ｎ
   ＨＳＯ＿２Ｒ＾７（但しＲ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルである）、或いは−（ＣＨ＿２）＿ｑＮＨＣＯＲ＾６
   （但し、ｑは０又は１であり、及びＲ＾６はＣ＿１＿−
   ＿４アルキル基である）から選ばれた基により置換され
   たフェニル、或いはＡｒはメトキシ及びヒドロキシで置
   換されたフェニルを表わす特許請求の範囲第１項〜第７
   項のいづれかに記載の化合物。 ９、特許請求の範囲第１項〜第８項のいづれかに記載の
   化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和
   物の製造方法において、 （１）一般式（II）で表わされる化合物： ＱＺ（II） （式中、Ｑ中の任意のヒドロキル及び／又はアミノ置換
   基は任意に保護されており、及びＺは▲数式、化学式、
   表等があります▼基又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を表わし、 Ｌは離脱基である）を下記一般式（III）で表わされる
   アミン： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙ＾１は水素原子或いは接触水素添加により転
   換可能な基であり、及びＲ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡ
   ｒは特許請求の範囲第１項記載の通りである） と反応させ、次いで必要に応じて任意に存在する保護基
   を除去するか、或いは （２ａ）Ｒ＾１が水素原子である一般式（ I ）の化合
   物を調製するために、下記一般式（IV）で表わされるア
   ミン： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１＾７は水素原子又は保護基であり、Ｒ＾
   １＾８は水素原子であり、Ｑ中の任意のヒドロキシル及
   び／又はアミノ置換基は任意に保護されている）を下記
   一般式（Ｖ）で表わされるアルキル化剤：▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｌは離脱基であり、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは特
   許請求の範囲第１項記載の通りである）でアルキル化し
   、次いで必要に応じて存在する任意の保護基を除去する
   か、或いは （２ｂ）Ｒ＾１が水素原子である一般式（ I ）の化合
   物を調製するために、Ｒ＾１＾８が水素原子又は反応条
   件下においてそれに転換可能な基である以外は上記一般
   式（IV）のアミンを下記一般式（VI）で表わされる化合
   物： Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＹＡｒ（VI）（式中、
   Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは特許請求の範囲第１項記載の
   通りである） で還元剤の存在下においてアルキル化し、次いで必要に
   応じて存在する任意の保護基を除去するか、或いは （３）下記一般式（VIII）で表わされる保護中間体：▲
   数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは特許請求の
   範囲第１項記載の通りであり、Ｑ及びＲ＾１＾７は上記
   式（IV）において規定した通りであり、及びＲ＾１＾７
   は保護基であるか及び／又はＱ中のアミノ及び／又はヒ
   ドロキシ置換基の少なくとも一つは保護されている］ を脱保護するか、或いは （４）下記一般式（Ｘ）で表わされる中間体：▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｑ中のヒドロキル及び／又はアミノ置換基は任
   意に保護されており、Ｘ＾１及びＸ＾２の少なくとも一
   方は還元性基を表わし、及び／又はＱ、Ｘ、Ｙ及び／又
   はＡｒは還元性基を含有し、及びその他は次の様な適当
   な意味を有し、即ちＸ＾１が−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
   Ｘ＾２が−ＣＨ＿２ＮＲ＾１＾７であり（但しＲ＾１＾
   ７は上記式（IV）で規定した通りである）、Ｘが結合或
   いはＣ＿１＿−＿７アルキレンであり、Ｙが結合或いは
   Ｃ＿１＿−＿６アルキレンであり、及びＱ及びＡｒは式
   （ I ）に規定した通りである］を還元し、及び必要に
   応じて一般式（ I ）の得られた化合物或いはその塩を
   生理学的に許容可能な塩或いはその溶媒和物に転換する
   ことを特徴とする方法。