JPH01131150A - エタノールアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背鼠〕 本発明は、Ｒ２−アドレナリン作動性レセプターにおい
て興奮作用を有する新規エタノールアミン誘導体、それ
らの製造方法、それらを含有する医薬組成物及び医学に
おけるそれらの用途に関する。

エタノールアミン誘導体は、β−アドレナリン作働性レ
セプターにおいて興奮活性を有する気管支拡張剤として
以前記載されていた。

例えば、英国特許第２１４０８００Ａ号明細書は下記一
般構造式のフェネタノールアミン化合物１こついて５己
載している。

〔上記式中、Ｒ及びＲ２はそれぞれ水素又はＣ１−３ア
ルキルを表わす。ｍは２〜８の整数である。ｎは１〜７
の整数である。Ａｒは場合により置換されたフェニル基
である。〕 英国特許第２１６２８４２Ａ号明細書及び欧州特許第０
１７８９１９Ａ号明細書は、下記一般構造式のアミノフ
ェノール化合物について記載している。

〔上記式中、Ｒ及びＲ２はそれぞれ水素又はＣアルキル
を表わす。ＸはＣｌ−７アルキレン、Ｃアルケニレン又
はＣ２−７アルキニレン鎖を表わす。ＹはＣアルキレン
、Ｃ２−Ｂアルケニレン又はＣ２−６アルキニレン鎖を
表わす。Ａｒは様々な具体的置換基のうち１以上で場合
により置換されたフェニル基を表わす。Ｑは基Ｒ３Ｃ０
−１水素原子又はＣアルキル基を表わし、Ｒ５はＣ１−
４アルキル基を表わす）。〕 英国特許第２１６５５４２Ａ号明細書は、下記一般構造
式のジクロロアニリン誘導体について記載している。

〔上記式中、Ｒ及びＲ２はそれぞれ水素又はＣ１−３ア
ルキルを表わす。ＸはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−８ア
ルケニレン又はＣ２−６アルキニレン鎖を表わす。Ｙは
Ｃアルキレン、Ｃ２−４アルケニ■−４。

レン又はＣ２−４アルキニレン鎖を表わす。Ａｒは様々
な具体的置換基のうち１以上で置換されたフェニル基を
表わす。〕 〔発明の詳細な説明〕 我々は、英国特許第２１４０８００Ａ号、第２１６２８
４２Ａ号及び第２１６５５４２Ａ号明細書、並びに欧州
特許第０１７８９１９Ａ号明細書の化合物とは構造的に
異なりしかも望ましくかつ宵月な活性プロフィルールを
有する新規化合物群を発見した。

化合物 その結果、本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物　　　Ｒ
１ 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物（ｆｌｌ
えば、水和物）を提供するものである二上記式中、 Ｚは下記基（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）または（ｅ
）を表わす。

（上記式中、ＡはＨＯＲ３−１ ＮＣＣＨ２−から選択される基を表わす。

ここで、Ｒ３はＣアルキレン基である。

■−３ Ｒ６はＲ７Ｃ０−１Ｒ７ＮＨＣＯ−１ Ｒ７Ｒ８ＮＳ〇　−又はＲ９５Ｏ−から選択される基で
あり、かつ、ｐは０又は１である。

Ｒ及びＲ８はそれぞれ水素原子又はＣアルキル基を表わ
す。

Ｒ９はＣアルキル基である。

Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素原子又はＣ１−４フル
キル基を表わすか、又はＲｌＯが水素原子である場合、
ＲはＣ１−４アルコキシカルボニル基であってもよい。

Ｒ１２はＣアルキル基である。） ■−３ （上記式中、Ｒ及びＲ５のうち一方はヒドロキシ基であ
り、他方は水素もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ基
である） （上記式中、Ａ１は塩素原子又は−ＣＦ　　基のいずれ
かである） Ｘは結合又はＣアルキレン、Ｃ２−７アルケニレンもし
くはＣ２−７フルキニレン鎖を表わす。

Ｙは結合又はＣアルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもし
くはＣ２−６フルキニレン鎖を表わす（但し、Ｘ及びＹ
における炭素原子総数は２〜１０である）。

Ｒは水素原子又はＣ１−３アルキル基を表わす。

Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子又はＣア−ａ ルキル基わ表わす（但し、Ｒ１及びＲ２における炭素原
子総数は４以下である）。

Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルも
しくはＣｌ−３アルコキシ基から選択される１もしくは
２の置換基で場合により置換されたピリジル基を表わす
か、あるいはＱはハロゲン原子又はＣｔ−ｅアルキル、
トニロ、 −Ｏ（ＣＨ２）、Ｒ基から選択される１又はそれ以上の
置換基で場合により置換されたフェニル基を表わすか、
又はＱは式−〇　（ＣＨ２）、Ｏ−のアルキレンジオキ
シ基で置換されたフェニル基を表わす （上記において、 Ｒ１３はヒドロキシ、Ｃアルコキシ、シアバ−ＮＲｌ５
Ｒ１６、−ＮＲ１７ＣＯＲ１８、−ＮＲＳｏ　　Ｒ、−
ＣＯＲ２０、−８Ｒ２１，一３ＯＲ２２又は−５Ｏ２Ｒ
２２を表わし、ＲＩ４はヒドロキシ又はＣアルコキシを
表わし、 Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ水素原子又はＣ１−４アル
キル基を表わすか、又は−ＮＲ１５Ｒ１６は５〜７環員
を有し、かつ場合により環内に一〇−もしくは−８−又
は基−ＮＨ−もしくは −Ｎ　（ＣＨ３）−から選択される１以上の原子を含む
飽和へテロ環アミノ基を形成している。

Ｒ１７は水素原子又はＣ１−４アルキル基を表わす。

Ｒは水素原子又はＣアルキル、Ｃ１−４７ルコキシ、フ
ェニル又は−ＮＲ１５ＲＩＢ基を表わす。

Ｒ１９はＣアルキル、フェニル又は −ＮＲ１５Ｒ１６を表わす。

Ｒ２０はヒドロキシ、Ｃアルコキシ又は−ＮＲ１５Ｒ１
６を表わす。

Ｒは水素原子又はＣ１−４アルキルもしくはフェニル基
を表わす。

Ｒ２２はＣアルキル又はフェニル基を表わす。

ｑは０〜３の整数を表わす。

「は２又は３を表わす。

ｔは１又は２を表わす）。

一般式（１）の化合物が１以上の不斉炭素原子を有して
いることは明らかであろう。したがって、本発明の化合
物はすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及びラ
セミ体等のそれらの混合物を包含している。−ＣＨ−基
中の炭素原子がＲ配置Ｈ である化合物が好ましい。

一般式（１）の定義において、アルケニレンという語は
シス及びトランス双方の構造を包含している。

一般式（１）において、鎖Ｘは例えば結合、−ＣＨ−１
−（ＣＨ２）　２−１ −（ＣＨ２）３−１−　（ＣＨ２）　４−１−（ＣＨ）
−１−ＣＨ２Ｃ揖Ｃ−１ −（ＣＨ２）　２ＣＨ−ＣＨ−１ −（ＣＨ２）２０ミＣ−１−ＣＨ−ＣＨＣＨ２−１−Ｃ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ２）　２−又は −ＣＨＣ−ＣＣＨ２−である。鎖Ｙは例えば結合、−Ｃ
Ｈ−１−（Ｃ１２）　２−１ −（ＣＩ（）−１−（ＣＨ２）　４−１−（ＣＨ）−１
−（ＣＨ２）　６−１ −ＣＨ−ＣＨ−１−Ｃ遍Ｃ−１ −ＣＨＣＨ−ＣＨ−又はＣＨ２Ｃ麻Ｃ−である。

鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子の総数は、好ましくは４〜
１０であって、例えば５．６．７又は８である。鎖Ｘ及
びＹにおける炭素原子総数が５．６又は７である化合物
が特に好ましい。

式（１）の化合物の中で一つの好ましいグループは、Ｘ
が０３−４アルキレン鎖を表わし、ＹがＣアルキレン鎖
を表わす場合のグループである。このタイプの具体的化
合物は、Ｘが−（ＣＨ）　　−を表わし、Ｙが−ＣＨ２
−又は−（ＣＨ２）３−を表わす化合物である。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ，Ｒ１及びＲ２はそれぞ
れ、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
基である。Ｒ１及びＲ２のうち一方がプロピル又はイソ
プロピル基である場合、他方は水素原子又はメチル基で
ある。Ｒ，Ｒ１及びＲ２はそれぞれ好ましくは水素原子
又はメチル基である。

好ましい化合物グループは、Ｒが水素原子を表わす場合
のグループである。

他の好ましい化合物グループは、Ｒ１及びＲ２が双方と
も水素原子であるか、又はＲ１が水素原子でＲ２がＣア
ルキル基、特にメチル基、であるか、又はＲ１がメチル
基でＲ２がメチル基である場合のグループである。

式（１）の化合物中のＺの定義において、Ｒ３は、例え
ば、−ＣＨ２−１〜？Ｈ−１ Ｈ３ 素又はフッ素である。Ｒ７、Ｒ８、ＲＩＯ及びＲ１１は
それぞれ、例えば、水素原子又はメチル、エチル、プロ
ピルもしくはイソプロピル基である。

Ｒ９は例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピ
ル基である。Ｒ１２は例えばメチル、エチル又はプロピ
ル基である。

式゛（Ｉ）の化合物においてＺは、例えば（ここで、Ｒ
はＨＣＯ−１ＣＨ３ＣＯ−１ＮＨＣ０−１（ＣＨ”）　
　ＮＳＯ２−又はＣＨ３Ｓ０２−である）、 （ここでＲ６は前記と同義である）、 （ここでＲ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである）
、又はタイプ（ａ）の基（Ａは ＣＨ３Ｓ０２ＣＨ２−又はＮＣＣＨ２−である）又はタ
イプ（Ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の基である。

基Ｚは好ましくは ／ を表わす。

式（１）の化合物における一ＮＲ１５Ｒ１６が飽和へテ
ロ環基を表わす場合、これは例えばピロリジノ、ピペリ
ジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、モルホリノ、ホモモルホリノ又はチアモル
ホリノ基である。

式（Ｉ）の化合物において、Ｑは例えば非置換ピリジル
又はフェニル基である。

Ｑが場合により置換されたピリジル基を表わす場合、こ
れは２．３又は４位のいずれかにおいて分子の残余に結
合している。ピリジル基か置換されている場合、置換基
は環中の２．３．４．５又は６位に存在することができ
る。

Ｑが置換フェニル基を表わす場合、これは１．２もしく
は３個の置換基を含んでいるが、その置換基はフェニル
環の２．３．４．５又は６位に存在することができる。

Ｑにより表わされるフェニル基上に存在しうる任意的置
換基の例としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、メチ
ル、エチル、エトキシ、 −　（ＣＨ２）　、Ｒ（Ｒはヒドロキシ、メトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ
、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、−ＮＨＣＯＲ１
８（Ｒ１８は水素又はＣ１−４アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル又はｎ−ブチル）、Ｃ１−４
アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ又はｎ−ブトキシ）、フェニル、アミノ又はＮ。

Ｎ−ジメチルアミノ）、 −Ｎ　（ＣＨ）　Ｃ０ＣＨ−ＮＲ１７ＳＯＲ１９３３ゝ
　　　　　　　　　　２ （Ｒは水素原子又はメチル基を表わす。Ｒ１９はメチル
、ブチル、フェニル、アミノ又はジメチルアミノを表わ
す）　、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ　（ＣＨ３）　
２、 一〇〇Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、 −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、 エチル又はフェニルである）、−８ＯＣＨ３１、ＳＯ２
ＣＨ３又はＣＮである。ｑは０．１．２又は３である〕
、−ＮＯ２、 −Ｏ（ＣＨ）　　ＯＨ，−０（ＣＨ２）　３０Ｈ。

一〇（ＣＨ２）２ｏＣＨ３又は 一〇（ＣＨ２）２０ＣＨ２ＣＨ３がある。

式（１）の化合物の特に好ましいグループは、Ｑがピリ
ジル基を表わすか又はＱが場合により基−ＣＯＮ　（Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、２で置換されたフェニル基を表わす場合
のグループである。

本発明の好ましい化合物は、 ４−ヒドロキシ−α　　〔〔（６−〔〔２−フェニルエ
チル）チオ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１，３−ベ
ンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−〔〔２
−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕ヘキシル〕アミノ
〕メチル〕ベンゼンメタノール、Ｎ、Ｎ−ジエチル−４
−（４−〔〔６−〔〔２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒド
ロキシ−３−〔（メタンスルホニル）アミノ〕フェニル
〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕チオ〕ブチル〕ベンズア
ミ　ド 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、無機酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メト
キシ安息香酸塩、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸塩、
４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
フタレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファ
ミン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、
ジフェニル酢酸塩、トリフェニル酢酸塩、アジピン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グ
ルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレ
ンカルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシ−又は３−ヒド
ロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、又はオレイン酸
塩がある。

化合物は適切な塩基とも塩を形成する。このような塩の
例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカ
リウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又
はマグネシウム）の塩、並びに有機塩基（例えば、トリ
エチルアミン）との塩がある。

化合物の利用／医薬 本発明の化合物はβ２−アドレナリン作動性レセプター
において選択的興奮作用を有するが、これは特に有利な
プロフィールを更に有している。

興奮作用はモルモットの摘出気管で証明されたが、その
場合に化合物はＰＧＦ２ａ又は電気的刺激により誘導さ
れる収縮の弛緩を引き起こすことが示された。本発明の
化合物はこれらの試験において特に長期の作用を示した
。

本発明の化合物は、喘息及び慢性気管支炎のような可逆
的気管閉塞を伴う疾患の治療に際して使用することがで
きる。

本発明の化合物は早産、うつ症及びうっ血性心不全の治
療にも使用され、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、緑
内障の治療、並びに胃酸性度低下、特に胃及び消化性潰
瘍形成、に関して利点がある症状の治療に有用であるこ
とも示されている。

したがって、本発明はヒト又は動物において可逆的気管
閉塞を伴う疾患の治療又は予防に用いられる式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和
物を更に提供する。

本発明の化合物は、いずれかの好都合な方法による投与
のために処方される。したがって、本発明はその範囲内
に、ヒト又は獣医学用に処方される、少なくとも１種の
式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物を含む医薬組成物を包含している。このよう
な組成物は、生理学上許容される担体又は賦形剤と共に
、場合により補助的薬剤と共に使用に供せられる。

化合物は、吸入もしくは吹送による投与、又は経口、経
口腔、非経口、局所（経鼻を含む）もしくは経直腸投与
に適した形で処方される。吸入又は吹送による投与が好
ましい。

吸入投与の場合、本発明の化合物はジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスのような
適切な噴射剤の使用により加圧パックから又はネプライ
ザからエアゾールスプレー製剤の形で射出されることが
好都合である。

加圧エアゾールの場合、用量単位は計測量を射出するた
めにバルブを備えることによって定めることができる。

一方、吸入又は吹送による投与の場合、本発明の化合物
は例えばラクトースもしくはデンプンのような適切な粉
末基剤及び化合物の粉末混合物のような乾燥粉末組成物
の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン等
のカプセルもしくはカートリッジ、又は粉末が吸入器も
しくは吹送器の介助で投与されるブリスターパックの単
位用量形で供与される。

経口投与の場合、医薬組成物は、許容される賦形剤と共
に慣用的手段で製造される、例えば錠剤、カプセル、粉
末、溶液、シロップ又は懸濁液の形をとることができる
。

経口膣投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤、ド
ロップ又はロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口的投与用に処方することができる。

注射用処方剤は、アンプル又は保存剤添加複数回用量容
器中における単位用量形として提供される。

組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳
濁液のような形をとり、懸濁剤、安定剤及び／又は分散
剤のような処方剤を含有していてもよい。一方、活性成
分は、使用前に、例えば無菌無発熱性物質水のような適
切なビヒクルで再調製される粉末形であってもよい。

局所投与の場合、医薬組成物は、例えば水性又は油性基
剤と共に、通常適切な増粘剤及び／又は溶媒を添加して
、常法に従い処方される軟膏、ローション又はクリーム
の形をとることができる。

経鼻適用の場合、組成物は例えば水性溶液もしくは懸濁
液として又は適切な噴射剤の使用によるエアゾールとし
て処方されるスプレーの形をとってもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
のような慣用的生薬基剤を含む小部又は滞留性浣腸剤の
ような経直腸用組成物としても処方可能である。

医薬組成物が経口、経口腔、経直腸又は局所投与用とし
て前記されている場合に、これらは徐放性形態に関する
常法に従い供与することができる。

ヒト治療の場合に提案される活性化合物の１日量は０．
００５〜１００ｍｇであって、これは１回で又は２回に
分けて投与されることが都合よい。

使用される正確な用量は、患者の年令及び症状並びに投
与経路に勿論依存する。したがって、吸入投与に適した
用量は０．００５〜２０ｍｇ、経口投与の場合０．０２
〜１００ｍｇ、及び非経口投与に際しては、ポーラス注
射投与の場合０．０１〜２ｍｇ５注入投与の場合０．０
１〜２５ｍｇである。

化合物の製造 式（１）の化合物及びその製造に際して用いられる中間
体の製造に関する以下の記載において、Ｚ、Ｒ，Ｒ１、
Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＱは他に指示のない限り一般式（１）
の場合と同義である。出発物質中に存在するいずれのヒ
ドロキシ及び／又はアミノ基も保護形である必要があろ
うし、その際に最終工程は保護基の除去となろう。適切
な保護基及びそれらの除去方法としては、例えば、ジエ
イー、１フ・ダブリュ・マコーミ−（Ｊ、Ｐ、Ｗ、Ｍｃ
Ｏｎ＋ｉｅ）編集〔ブレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｃｓｓ）、１９７３年〕の“有機化学における保護
基”（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｔｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に記載されたもの
がある。ヒドロキシル基は例えばアセチルのようなアシ
ル基により又はテトラヒドロピラニル誘導体として保護
される。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリ
クロロアセチル又はトリフルオロアセチルのようなアシ
ル基がある。慣用的脱保護方法が適用可能である。例え
ば、テトラヒドロピラニル基は酸性条件下で加水分解に
より開裂される。アシル基は水酸化ナトリウムもしくは
炭酸カリウムのような塩基による加水分解で除去され、
又はトリクロロアセチルのような基は、例えば亜鉛及び
酢酸による還元で除去される。

一つの一般的方法（１）において、一般式（１）の化合
物は、慣用的アルキル化法を用いたアルキル化によって
製造される。

鎧１えば、一つの方法（ａ）において、Ｒ１が水素原子
である一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（ＩＩ）の
アミン ０Ｈ のアルキル化し、しかる後必要であれば保護基の除去に
よって製造される。

このアルキル化法（ａ）は下記一般式（ＩＩＩ）のアル
キル化剤 （上記式中、Ｌは脱Ｍ基、例えば塩素、臭素もしくはヨ
ウ素のようなハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキ
シもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなヒド
ロカルビルスルホニルオキシ基を表わす） を用いて行なわれる。

アルキル化は、適切な酸除去剤、例えば炭酸ナトリウム
もしくはカリウムのような無機塩基、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンのよう
な有機塩基、又はエチレンオキシドもしくはプロピレン
オキシドのようなアルキレンオキシドの存在下で行なう
ことが好ましい。反応は、アセトニトリル又はテトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン等のエーテル、ブタノン
もしくはメチルイソブチルケトン等のケトン、ジメチル
ホルムアミド等の置換アミド又はクロロホルム等の塩素
化炭化水素のような溶媒中で、常温と溶媒の還流温度と
の間の温度で行なうことが好都合である。

アルキル化法のもう一つの例（ｂ）によれば、Ｒ１が水
素原子を表わす一般式（１）の化合物は、一般式（ｎ）
のアミンを還元剤存在下において、下記一般式（ＩＶ）
の化合物 ＲＣ０ＸＣＨＳＣＨＹ−Ｑ　　　（ＩＶ）でアルキル化
し、しかる後必要であれば保護基を除去することによっ
て製造される。

適切な還元剤としては、ジボランのような水素化物又は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような金属水
素化物がある。これらの還元剤との反応に適した溶媒は
使用される具体的水素化物に依存するが、メタノールも
しくはエタノールのようなアルコール又はジエチルエー
テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルである。

式（ＩＶ）の化合物によるアミン（ＩＩ）のアルキル化
で、下記式（Ｖ）のイミン中間体 が形成される。

前記条件下におけるイミンの還元で、一般式（Ｉ）の化
合物が得られる。

もう一つの一般的方法（２）において、一般式（１）の
化合物は還元により製造される。例えば、一般式（１）
の化合物は一般式（ＶＩ）の中間体（上記式中、Ｘｌは
還元可能な基を表わし及び／又はＺ及び／又はＱは還元
可能な基を含み、他が次のような適切な意味を有する。

Ｘｌは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｚ及びＱは式（１）の
場合と同義である） を還元し、しかる後必要であれば保護基を除去すること
によって製造される。

適切な還元可能な基は、Ｘｌがｍ＞ｃ−ｏであり、Ｚ及
び／又はＱが置換Ｍ−ＣＨＯもしくはｃ　０２　Ｒ（Ｒ
は水素原子又はアルキル（例えば、Ｃ１−３アルキル）
基を表わす〕を有する場合の基である。

還元は、カルボン酸、アルデヒド、エステル及びケトン
の還元に好都合に用いられる還元剤で行なわれる。

例えば、一般式（Ｖｌ）におけるＸｌが＞ｃ−。

基を表わし、及び／又はＺ及び／又はＱが置換基−ＣＨ
ｏもしくは−ＣＯＲ２３を有する場合、これは、例えば
水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体を
用いてそれぞれ −ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ２０Ｈ基に還元される。反
応は、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等
のエーテル又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
のような溶媒中で、０℃以上溶媒の還流温度以下の温度
で行なわれる。

前記の一般的方法において、得られる式（１）の化合物
は塩の形、好都合には生理学上許容される塩の形、をし
ている。所望であれば、かかる塩は常法により対応遊離
酸に変換される。

一般式（１）の化合物の生理学上許容される塩は、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル又は
メタノール、エタノールもしくはイソプロパツール等の
アルコールのような適切な溶媒の存在下、一般式（１）
の化合物を適切な酸又は塩基と反応させることによって
製造される。

生理学上許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物の他の
生理学上許容される塩を含む他の塩から常法に従い製造
することもできる。

一般式（１）の化合物の具体的エナンチオマーが必要と
される場合に、これは常法を用い一般式（１）の化合物
の対応ラセミ体の分割によって得られる。

一例として、適切な光学活性酸は一般式（Ｉ）の化合物
のラセミ体と塩を形成させるために用いられる。得られ
る異性体塩の混合物は、例えば分別結晶によってジアス
テレオマー塩に分離され、そこから一般式（１）の化合
物の必要なエナンチオマーが必要な遊離塩基への変換に
よって単離される。

一方、一般式（１）の化合物のエナンチオマーは本明細
書に記載されたいずれかの一般的方法を用いて適切な光
学活性中間体から合成することもできる。

式（１）の化合物の具体的ジアステレオマーは、常法に
より、例えば本明細書に記載されたいずれかの方法を用
いて適切な不斉出発物質から合成することにより、又は
一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を塩等の適切なジ
アステレオマー誘導体に変換し、しかる後これを例えば
分別結晶のような常法で分離することによって得られる
。

Ｘｌが基＞Ｃ−０を表わす一般式（Ｖｌ）の中間体化合
物は、下記式（■）のハロケトンＺ−ＣＯＣＨＨａ　１
　　　　　　　（■）（上記式中、Ｈａｔはハロゲン原
子を表わし、基Ｚ中のヒドロキシル及び／又はアミノ基
は場合により保護されている） から、一般式（■）のアミン との反応により製造される。

反応は、例えばジメチルホルムアミド又は酢酸エチル等
のエステルのような冷又は熱溶媒中、ジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下で行なわれる。

式（ＩＩＩ）の中間体は、英国特許第 ２１４０８０ＯＡ号明細書に記載されているような公知
化合物の製造のために用いられる方法に類似した方法に
よって製造される。

一方、式（ＩＩＩ）の中間体は、メタノール等のアルコ
ールのような溶媒中常温又は加熱下で、炭酸カリウム又
は水酸化ナトリウムのよう適切な塩基を用いて、下記式
（ＩＸ）のチオールエステル（上記式中、Ｒ２４はアル
キル基であり、Ｙ及びＱは前記と同義である） の加水分解により製造される。

式（ＩＸ）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物ＬＣＨ２
Ｙ−Ｑ　　　　　　　（Ｘ） （上記式中、Ｙ及びＱは前記と同義であり、Ｌは例えば
メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等のヒドロカルビルスルホニルオキシ基のような脱
離基である） と下記式（ｘｌ）のチオール酸 Ｒ”−Ｃ−Ｓ　Ｈ（ＸＩ） （上記式中、Ｒ２４は前記と同義である）との反応によ
って製造される。このような反応は、炭酸カリウムのよ
うな弱塩基の存在下、ジメチルスルホキシドのような適
切な溶媒中で行なわれることが好ましい。反応は０〜１
００℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲内の温度で行な
われることが都合よい。

式（Ｘ）の化合物は、ヒドロキシル基から基りへの当業
界で周知のいずれかの標準的変換法により、下記式（Ｘ
Ｉ　＋）の対応アルコール類ＨＯＣＨ２Ｙ　−Ｑ　　　
　　　（Ｘｌ＋）（上記式中、Ｙ及びＱは前記と同義で
ある）から製造することができる。

式（ｎ）のアミン類、式（■）のハロケトン類及び式（
ｘｌ）のチオール酸類は、公知化合物であるか、又はそ
うでないとしても公知化合物製造用の方法に類似した方
法により製造される。

式（ＩＶ）及び（■）の中間体は、公知化合物製造用の
方法に類似した方法により製造される。適切な方法とし
ては、英国特許第２１４０８００Ａ号及び第２１５９１
５１Ａ号明細書と下記例とに記載された方法がある。

〔実・験　例〕

下記例は本発明について説明している。温度は℃である
。“乾燥させる”とは、硫酸マグネシウム又は硫酸ナト
リウムで乾燥させることを意味する。薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はシリカ上で行なわれた。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（Ｆ　ＣＣ）は他に指示のな
い限りシリカ（メルク９３８５）上で行なわれた。下記
略号が用いられている。ＤＥＡ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＤＭ
ＳＯ−ジメチルスルホキシド、ＴＡＢ−硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム、ＢＴＰＣ−ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、系Ａ−
）ルエン／エタノール１０．８８アンモニア。

中間体１ （２−〔〔６−ブロモヘキシル）チオ〕エチル〕ベンゼ
ン １．６−ジブロモヘキサン（２０ｇ）　、２−フェニル
エタンチオール（４ｇ）、５０％水酸化ナトリウム（２
５ｍｌ）及びＴＡＢ　（Ｉｇ）の混合物を、２３°で１
８時間激しく撹拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希
釈し、エーテル（２Ｘ１００１）で抽出し、抽出液を水
（２Ｘ　１００ｍ１）　、塩水（５０＋ｎｌ）で洗浄し
、乾燥し、減圧蒸発させて、無色油状物（２４ｇ）を得
た。ＦＣＣによりシクロヘキサン、続いてシクロヘキサ
ン−エーテル（９：１）で溶出させて精製し、無色油状
物として標題化合物（５，２ｇ）を得た。ＴＬＣ（シク
ロヘキサン−エーテル９：　１）Ｒｆｏ、２８゜中間体
２ ２−（２−〔〔ブロモヘキシル）チオ〕エチル〕ピリジ
ン ２−ピリジンエタンチオール（５００ｍｇ）　、１゜６
−ジブロモヘキサン（１，７ｍ１）　、５０％ｗ／ｖ水
酸化ナトリウム（５ｎ＋ｌ）及びＴＡＢ　（２００ｍｇ
）の混合物を、３時間激しく撹拌し、水（５０１１１１
）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出した
。

合わせた有機抽出液を乾燥し、濃縮し、油状物を得て、
これをＦＣＣによりヘキサン、続いてヘキサン−酢酸エ
チル（４：１）で溶出させて精製して、澄明油状物とし
て標題化合物（７２０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ８０
　：　２０　：　１）ＲｆＯ１７５゜ 中間体３ ［３−〔〔６−ブロモヘキシル）チオ〕プロピル〕ベン
ゼン ３−フェニルプロピルメルカプタン（２，０ｇ）、１．
６−ジブロモヘキサン（９，６ｇ）　、ＴＡＢ（３３０
ｍｇ）及び水酸化ナトリウム水（５０％ν／ｖ　ｓ　５
−　１１）の混合物を、室温で一夜撹拌し、水（５０ｍ
ｌ）で希釈し、エーテル（５０，３０，２０ｍ１）で抽
出した。乾燥された抽出液を濃縮し、ＦＣＣによりシク
ロヘキサン、続いてシクロヘキサン：エーテル（１９：
１）で溶出させて精製し、無色消状物として標題化合物
（１，６ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル１９：１）Ｒｆ０、５１゜ 中間体４ Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド（１，０ｇ
）、３−ブチン−１−オール（０，２６ｇ）　、ジエチ
ルアミン（５１）及びＴＨＦ　（５１、水素化カルシウ
ムがら蒸留）の混合物を、窒素下２０＠で撹拌し、ＢＴ
ＰＣ（０，０５ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０，０６ｇ）
を加えた。得られた黄色溶液を、ＴＬＣが出発ヨードア
ミド（ＲｆＯ，４）の完全消失を示すまで、２．５時間
にわたり窒素下で撹拌した。混合物をエーテル（５０１
）で希釈し、濾過し、濃縮して、暗色油状物（１，１１
ｇ）を得た。粗生成物をシリカ（メルク９３８５．３０
ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、最初にエーテル
（５Ｘ３０ｍｌ）テ、続イてエーテル／酢酸エチル（９
：１）で溶出させた。標題化合物を無色油状物として得
たが、これは白色結晶固体（０，７２ｇ）に固化した。

ｍｐ７０−７３”　。

中間体５ Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシブチル）ベン
ズアミド メタノール（１００ｍｌ）中Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（
４−ヒドロキシ−１−ブチニル）ベンズアミド（１０ｇ
）溶液を、白金炭（５０％水性ペースト、１．０ｇ）及
び酸化パラジウム（５０％水性ペースト、１．０ｇ）で
水素添加した。反応混合物を濾過し〔ハイフロー（ｈｙ
ｆ’１ｏ））　、溶媒を蒸発させ、続いてトルエン（２
Ｘ　５０１）との共沸蒸留により除去し、淡灰色油状物
（１０，６０ｇ）を得た。生成物の一部（０，８５ｇ）
をシリカ（メルク７７２９．４５ｇ）カラムクロマトグ
ラフィーによりエーテル／メタノール（２０：１）で溶
出させて精製して、無色油状物として標題化へ惣（０，
８ｇ）を得た。ＴＬＣ（エーテル）ＲｆＯ，２゜ 中間体６ ニル）オキシ〕ブチル〕ベンズアミド メタンスルホニルクロリド（１，９２ａ＋Ｉ）を、塩化
カルシウム保護管下Ｏ〜５＠で、ジクロロメタン（４０
ｍｌ）中Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（４−ヒドロキシブ
チル）ベンズアミド（４，７７ｇ）及びトリエチルアミ
ン（４１）の溶液に滴下した。

１時間後、溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥し、減圧蒸発し、淡黄色油状物として標題化
合物（６，５８ｇ）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ
Ｏ，３９゜ 中間体７ ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−［４−
〔〔メタンスルホニル）オキシ〕ブチル］ベンズアミド
（２，０ｇ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中チオール酢酸
（１，０ｍ１）及び炭酸カリウム（１，０ｇ）の溶液に
加えた。暗色溶液を３５″で１７時間撹拌し、室温まで
冷却し、リン酸緩衝液（ｐＨ６，５，２００ｍ１）中に
注ぎ、酢酸エチル（２ｘ　１００ＩＩｌｌ）で抽出した
。有機層を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧
蒸発させた。

残留褐色油状物を、ＦＣＣによりジエチルエーテルで溶
出させて精製して褐色曲状物として標題化命惣（１，６
ｇ）を得た。ＴＬＣ（エーテル）ＲｆＯ，５０゜ 中間体８ Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−メルカプトブチル）ベン
ズアミド メタノール（２０Ｉｌり中の５−（４−（４−〔（ジエ
チルアミノ）カルボニル〕フェニル〕ブチル〕エタンチ
オエート（１，６ｇ）及び炭酸カリウム（１，４ｇ）を
、窒素下で４時間撹拌した。

メタノールを減圧除去し、褐色油状物をエーテル（３Ｘ
４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）間で分配した。

エーテルを減圧除去し、褐色油状物として標題化合惣（
１，５８ｇ粗製物）を得た。ＴＬＣ（ジエチルエーテル
：ヘキサン２：　１）Ｒｆｏ、３８゜中間体９ ４−（４−〔〔６−ブロモヘキシル）チオ〕ブチル）−
Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−メルカプトブチル）ベン
ズアミド（中間体８からの粗生成物１．５４ｇ）　、１
．６−ジブロモヘキサン（１６ｍｌ）　、ＴＡＢ　（１
３６ｍｇ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（２、０
ｍｌ）の混合物を、窒素下で４８時間撹拌し、水（５０
１）で希釈し、ジエチルエーテル（２Ｘ　５０ｍ１）で
抽出した。有機相を乾燥し、減圧蒸発させ、黄色油状物
を得た。

ＦＣＣによりヘキサン：ジエチルエーテル（１つ：１−
２：１）で溶出させて精製し、黄色油状物として標題化
合物（０，８５ｇ）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン：ジエチ
ルエーテル１：１）ＲｆＯ０１８゜ 例　　　１ ＤＭＦ（１０１）中α　　（アミノメチル）−４−ヒド
ロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール（０，９ｇ）、
［２−〔〔６−ブロモヘキシル）チオ〕エチル〕ベンゼ
ン（１ｇ）及びＤＥＡ（０，７７ｇ）の溶液を、７５°
で２時間加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し
、２Ｍ塩酸でｐ１１５に酸性化し、炭酸水素ナトリウム
てｐｌ＋８に塩基性化し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）
で抽出した。抽出液を水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧乾燥し、油状物を得て、こ
れをトリエチルアミン不活性化シリカでのＦＣＣにより
、溶離液として酢酸エチル−メタノール（１７：３）を
用いて精製して、黄色油状物をｉすた。エーテルで摩砕
し、淡黄色固体として標題化へり（０，３２ｇ）を得た
。ｍｐ７５−７７°。

分析：実測値：Ｃ，６８，０；Ｈ，ｓ、　　５；Ｎ、３
．５゜ Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６８，４；
Ｈ，８，２；Ｎ、　　３．　５％。

例　　　２ シル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノールＤＭＦ　（
１５ｍｌ）中２〜　［２−Ｃ（６−ブロモヘキシル）チ
オ〕エチル〕ピリジン（２ｇ）　、４−アミノ−α−（
アミノメチル）−３，５−ジクロロベンゼンメタノール
（２，２ｇ）及びＤＥＡ（１ｇ）の溶液を、１００’で
２．５時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた油
状物をＦＣＣによりトルエン−エタノール−トリエチル
アミン（９９：１：１→９５：５：１）で溶出させて精
製し、黄色油状物を得た。これをヘキサン−エーテル（
２：１）で摩砕し、白色固体として標題化合物（１，４
ｇ）を得た。ｍｐ８３−８４°。

分析：実測値：Ｃ，５７，０，Ｈ，６，６；Ｎ、９．３
；Ｃ１，１６，３； Ｓ、７．２゜ Ｃ２１Ｈ２゜Ｃｌ２Ｎ３０Ｓ としての計算値：Ｃ，５７，ｏ；Ｉ（，６，６；Ｎ、９
．５．ＣＩ、１６．Ｏ； Ｓ、７．２％。

例　　　３ ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中Ｎ−（５−（２−アミノ−１−
ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニルコメタン
スルホンアミド（１，８２ｇ）、〔３−〔（６−ブロモ
ヘキシル）チオ〕プロピル〕ベンゼン（１，５５ｇ）及
びＤＥＡ　（０，７ｇ）の溶液を、８０″で２．５時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣＣにより系Ａ（
８０：２：２）で溶出させて精製し、白色固体物を得て
、これをメタノール（６ｍｌ）に溶解し、８％炭酸水素
ナトリウム液（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２Ｘ　５０
ｍ１）間で分配した。合わせた乾燥有機抽出液を橙色油
状物となるまで蒸発させ、これをメタノール（５１）に
溶解し、安息香酸（１３０ｎ＋ｇ）を加えた。

溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕し、白色固体と
して標題化合物（５７０ｍｇ）を得た。ｍｐ１２７−１
２８’　。

分析：実７１＃１値：Ｃ，６１，２；Ｈ，７，３；Ｎ、
４．６．Ｓ、１０．５゜ Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２０４Ｓ２°Ｃ６Ｈ５ＣＯ２ト１／４Ｈ
２０としての計算値：Ｃ，６１，３；Ｈ，７，１，Ｎ、
４．６； Ｓ、　　１０．６％。

例　　　４ ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中４−　（４−［：（６−ブロモ
ヘキシル）チオコブチル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズア
ミド（８６３ｍｇ）　、Ｎ　−（５−（２−アミノ−１
−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニルコメタ
ンスルホンアミド（１，２１ｇ）及びＤＥＡ　（０，４
２ｍ１）の溶液を、窒素下８０−９０６で８時間撹拌し
た。溶液を冷却し、ＤＭＦを減圧除去して、褐色油状物
を得た。ＦＣＣにより系Ａ（８０：２０：１）で溶出さ
せて精製し、褐色油状物として標題化合物（０，６２ｇ
）を得た。メタノール（４０ｍｌ）中油状物（４０４ｍ
ｇ）及び４，４′　−メチレンビス（３−ヒドロキシ−
２−ナフタレンカルボン酸）（１３２ｍｇ）の溶液を、
１８時間還流した。混合物をン濾過し、炉液を蒸発させ
、ゴム状物を得て、これを乾燥エーテルで摩砕し、褐色
泡状物として標題化合物のエムボン酸塩（ｃｍｂｏｎａ
ｔｅ　５ａｌＬ）を得た。泡状物をメタノール（２ｍｌ
）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）及び酢酸
エチル（３Ｘ　２０＋ｎｌ）間で分配した。有機相を乾
燥し、減圧蒸発させ、褐色固体として標題化合物（２１
０ｍｇ）を得た。ｍｐ５１−５３’。

分析：実７１ｙｊ値：Ｃ，５８，７；Ｈ，８，０゜Ｎ、
６．４　；ｓ、９．９゜ Ｃ３ｏＨ４７Ｎ３０５Ｓ２弓、　２Ｈ２０としての計算
値：Ｃ，５８，５；Ｈ，ｓ、　　１　；Ｎ、６．８．、
Ｓ、１０．４％。

以下は本発明の化合物の適切な処方例である。

“活性成分”という語は、ここでは本発明の化合物を表
わすために用いられている。

錠　剤（直接圧縮） ｍｇ／錠　剤 活性成分　　　　　２．０ 微結晶セルロースＵＳＰ　　　　　　１９６．５ステア
リン酸マグネシウムＢＰ　　　　　１．　５圧縮重量　
　　　　　　　　　２００．０活性成分を適切な篩にか
け、賦形剤と混合し、７■径パンチで圧縮する。

別の強度の錠剤は、活性成分対微結晶セルロースの比率
を変えるか又は圧縮重量を変え、しかも適切なパンチを
用いることによって製造される。

錠剤は、標準的方法により、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成用物質でフィル
ムコーティングすることもできる。

一方、錠剤は糖衣化させてもよい。

計測量加圧エアゾール（懸濁液エアゾール）微粉末活性
成分　　　　　　　　　　０．　１００　　２６．４０
ｍｇオレイン酸ＢＰ　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１
０２，６４ｍｇトリクロロフルオロメタンＢＰ　　　２
３．６４　　　　５．６７ｇジクロロジフルオロメタン
ＢＰ　　　６１．２５　　　１４．７０ｇ活性成分を液
体エネルギーミル中で微粒子サイズ範囲にまで微粉化す
る。オレイン酸を１０〜１５℃の温度でトリクロロフル
オロメタンと混合し、微粉末薬物を高剪断ミキサーで溶
液となるまで混合する。懸濁液をアルミニウム製エアゾ
ール缶中に計測注入し、懸濁液８５Ｂ射出用の適切な計
量バルブを缶にかしめながら取付け、ジクロロジフルオ
ロメタンをバルブから缶内に圧縮充填する。

微粉末活性成分　　　　　　　　０．２００ラクトース
ＢＰ　　　　　全量　２５．０高エネルギーミキサー中
で通常の錠剤用等級のラトクースと混合する前に、活性
成分を液体エネルギーミル中で微粒子サイズ範囲にまで
微粉化する。粉末ブレンドを適切なカプセル充填機で３
号硬ゼラチンカプセル内に充填する。カートリッジ中の
内容物は、グラクツ・ロータハーラー（Ｇ　ｌ　ａ−ｘ
ｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）のような粉末吸入器を用いて
投与される。

生理活性 本発明のβっ−アドレナリン作動性レセプターにおける
興奮作用は、その化合物の、電気的刺激によって誘導さ
れたモルモットの気管ストリップ標本の収縮の弛緩を引
き起こす能力を基礎にして決定できる（Ｒ，Ａ、Ｃｏｌ
ｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＰｈａｒＩＩ１ａｃ
。

１９８６　８８．４０８Ｐ　ａｎｄ　４０９Ｐ）　、被
験化合物はイソブレナリンと比較された。この試験にお
いて、例１．３及び４で述べられた化合物は、イソブレ
ナリンを１としたときと同等の効果を呈する濃度として
表わすと、０．２〜０．７という範囲の効能を有してい
た。例えば、例４の化合物は、０．５５という等効果濃
度を有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 〔上記式中、 Ｚは下記基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ
   ）を表わす。 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、ＡはＨＯＲ＾３−、 Ｒ＾６ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｒ＾１＾０Ｒ＾１＾１
   Ｎ−、Ｒ＾１＾２ＣＨ＿２−、ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＣＨ＿
   ２−又はＮＣＣＨ＿２−から選択される基を表わす。 ここで、Ｒ＾３はＣ＿１＿−＿３アルキレン基である。 Ｒ＾６はＲ＾７ＣＯ−、Ｒ＾７ＮＨＣＯ−、Ｒ＾７Ｒ＾
   ８ＮＳＯ＿２−又はＲ＾９ＳＯ＿２−から選択される基
   であり、かつ、ｐは０又は１である。 Ｒ＾７及びＲ＾８はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基を表わす。 Ｒ＾９はＣ＿１＿−＿３アルキル基である。 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１はそれぞれ水素原子又はＣ＿
   １＿−＿４アルキル基を表わすか、又はＲ＾１＾０が水
   素原子である場合、Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿−＿４アルコ
   キシカルボニル基であってもよい。 Ｒ＾１＾２はＣ＿１＿−＿３アルキル基である。）（ｂ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾４及びＲ＾５のうち一方はヒドロキシ
   基であり、他方は水素もしくはハロゲン原子又はヒドロ
   キシ基である） （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ａ＾１は塩素原子又は−ＣＦ＿３基のいず
   れかである） （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘは結合又はＣ＿１＿−＿７アルキレン、Ｃ＿２＿−＿
   ７アルケニレンもしくはＣ＿２＿−＿７アルキニレン鎖
   を表わす。 Ｙは結合又はＣ＿１＿−＿６アルキレン、Ｃ＿２＿−＿
   ６アルケニレンもしくはＣ＿２＿−＿６アルキニレン鎖
   を表わす（但し、Ｘ及びＹにおける炭素原子総数は２〜
   １０である）。 Ｒは水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす。 Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基わ表わす（但し、Ｒ＾１及びＲ＾２におけ
   る炭素原子総数は４以下である）。 Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿３アル
   キルもしくはＣ＿１＿−＿３アルコキシ基から選択され
   る１もしくは２の置換基で場合により置換されたピリジ
   ル基を表わすか、あるいはＱはハロゲン原子又はＣ＿１
   ＿−＿６アルキル、トニロ、 −（ＣＨ＿２）Ｒ＾１＾３もしくは −Ｏ（ＣＨ＿２）Ｒ＾１＾４基から選択される１又はそ
   れ以上の置換基で場合により置換されたフェニル基を表
   わすか、又はＱは式−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｔＯ−のアルキ
   レンジオキシ基で置換されたフェニル基を表わす （上記において、 Ｒ＾１＾３はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、
   シアノ−ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６、−ＮＲ＾１＾７ＣＯ
   Ｒ＾１＾８、−ＮＲ＾１＾７ＳＯ＿２Ｒ＾１＾９、−Ｃ
   ＯＲ＾２＾０、−ＳＲ＾２＾１−ＳＯＲ＾２＾２又は−
   ＳＯＲ＾２＾２を表わし、Ｒ＾１＾４はヒドロキシ又は
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシを表わし、 Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６はそれぞれ水素原子又はＣ＿
   １＿−＿４アルキル基を表わすか、又は−ＮＲ＾１＾５
   Ｒ＾１＾６は、５〜７環員を有し、かつ場合により環内
   に−Ｏ−もしくは−Ｓ−又は基−ＮＨ−もしくは 一Ｎ（ＣＨ＿３）−から選択される１以上の原子を含む
   飽和ヘテロ環アミノ基を形成している。 Ｒ＾１＾７は水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキル基を
   表わすＲ＾１＾８は水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、フェニル又は−ＮＲ＾
   １＾５Ｒ＾１＾６基を表わすＲ＾１＾９はＣ＿１＿−＿
   ４アルキル、フェニル又は−ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６を
   表わす。 Ｒ＾２＾０はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ又
   は−ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６を表わす。 Ｒ＾２＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキルもし
   くはフェニル基を表わす。 Ｒ＾２＾２はＣ＿１＿−＿４アルキル又はフェニル基を
   表わす。 ｑは０〜３の整数を表わす。 ｒは２又は３を表わす。 ｔは１又は２を表わす）。〕 ２、鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子総数が５、６、７又は
   ８である、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｘが−（ＣＨ＿２）＿４−を表わし、Ｙが−ＣＨ＿
   ２−又は−（ＣＨ＿２）＿３−を表わす、請求項１又は
   ２に記載の化合物。 ４、Ｒが水素原子を表わす、請求項１〜３のいずれか一
   項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が水素原子でありかつＲ＾２が水素原子又は
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル基であるか、あるいはＲ＾１カ
   リチル基でありかつＲ＾２がメチル基である、請求項１
   〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６、Ｚが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６はＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＮＨ＿２
   ＣＯ−、（ＣＨ＿３）＿２ＮＳＯ＿２−又はＣＨ＿３Ｓ
   Ｏ＿２−である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は前記と同義である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾０は水素であり、Ｒ＾１＾１はメチル
   である）、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡはＣＨ＿３ＳＯ＿２ＣＨ＿２−又はＮＣＣＨ
   ＿２−である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡ＾１は塩素原子又は−ＣＦ＿３基のいずれか
   である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を表わす、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物
   。 ７、Ｚが、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を表わす、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物
   。 ８、Ｑがハロゲン原子又はヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿３アルキルもしくはＣ＿１＿−＿３アルコ
   キシ基から選択される１もしくは２の置換基で場合によ
   り置換されたピリジル基を表わすか、あるいはＱは塩素
   、臭素、ヨウ素、フッ素、メチル、エチル、エトキシ、
   −（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾１＾３〔Ｒ＾１＾３はヒドロキ
   シ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
   ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピロリ
   ジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ
   、−ＮＨＣＯＲ＾１＾８（Ｒ＾１＾８は水素又はＣ＿１
   ＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、フェニ
   ル、アミノもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノである）、
   −Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＯＣＨ＿３、−ＮＲ＾１＾７ＳＯ＿
   ２Ｒ＾１＾９（Ｒ＾１＾７は水素原子又はメチル基を表
   わし、Ｒ＾１＾９はメチル、ブチル、フェニル、アミノ
   又はジメチルアミノを表わす）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
   ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯ
   ＮＨ＿２、−ＣＯＮ（ＣＨ＿３）＿２、 −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、 −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、▲数式、
   化学式、表等があります▼、ＳＲ＾２＾１（ここでＲ＾
   ２＾１はメチル、エチル又はフェニルである）、−ＳＯ
   ＣＨ＿３、−ＳＯ＿２ＣＨ＿３又はＣＮである。ｑは０
   、１、２又は３である〕、−ＮＯ＿２、 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＨ）−Ｏ（ＣＨ＿２）＿３ＯＨ
   ）−Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿３又は −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３から選択され
   る１、２もしくは３個の置換基で場合により置換された
   フェニル基を表わす、請求項１〜７のいずれか一項に記
   載の化合物。 ９、Ｑがピリジル基を表わすか、又はＱが基−ＣＯＮ（
   ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２で場合により置換されたフェニ
   ル基を表わす、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化
   合物。 １０、４−ヒドロキシ−α＾１−〔〔〔６−〔（２−フ
   ェニルエチル）チオ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−１
   ，３−ベンゼンジメタノール、４−アミノ−３，５−ジ
   クロロ−α−〔〔〔６−〔〔２−（２−ピリジニル）エ
   チル〕チオ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
   ノール並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和
   物。 １１、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔４−〔〔６−〔〔２−
   ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−〔（メタンス
   ルホニル）アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕ヘキシ
   ル〕チオ〕ブチル〕ベンズアミド 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 １２、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又
   はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方
   法であって： （１ａ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造のために、一般式（II）のアミン ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を、一般式（III）のアルキル化剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （Ｌは脱離基である） でアルキル化し、しかる後必要であれば存在する保護基
   を除去し、又は （１ｂ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造のために、還元剤の存在下において一般式（II）の
   アミンを一般式（IV）の化合物 Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＳＣＨ＿２Ｙ−Ｑ（IV）でアルキ
   ル化し、かしる後必要であれば存在する保護基を除去し
   、又は （２）一般式（VI）の中間体 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上記式中、 Ｘ＾１は−ＣＨ（ＯＨ）−又は還元でそれに変換可能な
   基であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱが各々式（ I ）で定義
   されたと同様であるか又は還元でそれに変換可能な基を
   表わす。少なくともＸ＾１、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱの１つは
   還元可能な基を表わすか又は含んでいる） を還元し、しかる後必要であれば存在する保護基を除去
   し、 並びに、式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物
   として得られる場合には、場合により所望のエナンチオ
   マーを得るために混合物を分割し、及び／又は所望であ
   れば、得られる一般式（ I ）の化合物又はその塩を生
   理学上許容される塩又はその溶媒和物に変換することを
   特徴とする方法。 １３、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された少な
   くとも１種の一般式（ I ）の化合物又はその生理学上
   許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の生
   理学上許容される担体もしくは賦形剤と共に含有してい
   ることを特徴とする、医薬組成物。