JPS62258359A - ジクロロアニリン誘導体 - Google Patents

ジクロロアニリン誘導体

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JPS62258359A
JPS62258359A JP62030644A JP3064487A JPS62258359A JP S62258359 A JPS62258359 A JP S62258359A JP 62030644 A JP62030644 A JP 62030644A JP 3064487 A JP3064487 A JP 3064487A JP S62258359 A JPS62258359 A JP S62258359A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ２−アドレルセプターに刺戟作用を存するジ
クロロアニリン誘導体、それらの製法、それらを含有す
る薬学的組成物及びそれらの医学における用途に関する
。
ジハロアニリン誘導体は従来β−アドレルセプターに刺
戟作用を有する気管支拡張剤であると説明されている。
即ち英国特許１１７８１９１号明細書は下記−膜構造で
表わされる化合物を記載している：（式中、置換基Ｈａ
ｌは臭素或いは塩素原子を表わし、Ｒ１は水素或いはヒ
ドロキシルを表わし、Ｒ２及びＲ３は各々水素或いはＣ
アルキルを■−４ 表わし、及びＲ４及びＲ５は各々水素、Ｃ１−６アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロ
アルキル、フェニルベンジル、或いはアダマンチルを表
わし、或いはＮＲ４Ｒ５は任意に０１−３アルキル基に
より置換された複素環を形成する）。
新規化合物 我々は本発明における英国特許出願 １１７８１９１号明細書に記載されているものとは構造
的に異り、望ましくは且つ有効な活性を有する新規ジク
ロロアニリン誘導体を見出した。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及
びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（例、水和
物）を提供する； （式中、Ｘは結合或いはＣ１−６アルキレン鎖、Ｃ２−
６アルケニレン鎖或いはＣ２−６フルキニレン鎖を表わ
し、及びＹは結合、或いはｃｌ−４アルキレン鎖、Ｃ２
−４アルケニレン鎖或いはＣ２−４アルキニレン鎖を表
わし、但しＸ及びＹ中の全炭素数は８以下であり、Ｐｙ
は１個又は２個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−
３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基より選ばれる置
換基で置換されていてもよいピリジル基を表わし、及び
Ｒ１及り びＲ−は各々水素原子或いはＣｌ−３アルキル基を表わ
し、但しＲ及びＲ２の全炭素数は４以下である）。
一般式（Ｉ）の化合物は１個又は２個の不斉炭素原子、
即ち一〇Ｈ−基の炭素原子、及びＲ１及Ｈ びＲ２が異った基である場合には、これらが結合した炭
素原子、を有するものである。本発明による化合物は従
って全てのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラ
セミ体を含むそれらの混合物を包含する。−ＣＨ−基に
おける炭素原子がＲ立Ｈ 体装置にある化合物が好ましい。
一般式（１）の定義において、アルケニレンという用語
はシス及びトランスの両構造を包含するものである。
一つの面において、本発明はＲ１、Ｒ２、Ｙ及びｐｙが
一般式（Ｉ）におけると同義であり、及びＸがＣアルキ
レン、Ｃ２−６アルケニレン或いはＣ２−６アルキニレ
ン基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を提供するものであ
る。
一般式（Ｉ）において鎖Ｘは例えば −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）３−１ −（ＣＨ）−１（ＣＨ２）　ｃ、−１ −（ＣＨ）−１−ＣＨ２Ｃ，−Ｃ−１ −（ＣＨ２）　２ＣＨ−ＣＨ−１ −（ＣＨ）　　Ｃ−Ｃ−１−ＣＨ−ＣＨＣＨ２−１−Ｃ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ２）　２−或いは 一〇ＨＣ■ＣＣＨ２−である。鎖Ｙは例えば−ＣＩ　　
−１−（ＣＨ２）２−１ −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）　４−１ −ＣＨ−ＣＨ−１−０編Ｃ−１ ＣＨＣＨ−ＣＨ−或は−ＣＨ２Ｃ■Ｃ−である。
Ｙは又例えば結合を表わすこともある。
鎖Ｘ及びＹ中における炭素原子の総数は４〜８であるの
がよい。鎖Ｘ及びＹにおける炭素原子の総数か４．５．
６或いは７である化合物が特に好ましい。
一般式（Ｉ）の一つの好ましい化合物群においては、Ｘ
はＣ２−６アルキニレン或いはより好ましくはＣ１−６
アルキレン鎖を表わし、及びＹはＣアルキレン鎖を表わ
す。このタイプの特別の化合物はＸが−（ＣＨ２）３−
又は −（ＣＨ）　　−及びＹが−ＣＨ２−１−（ＣＨ２）２
−又は−（ＣＨ２）３−１或いはＸが−（ＣＨ２）２０
ｗＣ−及びＹが −ＣＣＨ２）　２−である化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は各々例
えばメチル、エチル、プロピル或いはイソプロピル基で
あるが、但し、Ｒ及びＲ２の一方がプロピル或いはイソ
プロピル基である場合には他方は水素原子或いはメチル
基である。Ｒ１及つ びＲ−は各々好ましくは水素原子或いはメチル基である
。
好ましい化合物群はＲ１及びＲ−が共に水素原子である
か或いはＲ１が水素原子であり、及びＲ２がＣアルキル
基、特にメチル基である化合物ある。
ｐｙにより表わされるピリジル基は分子の残部と２−２
３−又は４−位のいづれにおいて結合しでもよい。
ピリジル基が置換されている場合には、置換基は環の２
−１３−１４−１５−又は６−位のいづれにあってもよ
い。ピリジル基が１個又は２個の−ハロゲン基で置換さ
れる場合には、これらはフッ素、塩素或いはより好まし
くは臭素であってもよい。ピリジル基Ｐｙが置換されて
いる場合はそれは単一の置換基を含有するのが好ましい
。より好ましくは置換ピリジル基は分子の残部に２−位
において結合し、単一置換基は３−１５−又は６−位に
あるのがよい。
好ましい化合物はＲ１が水素原子を表わし及びＲ−が水
素原子或いはＣ１−３アルキル（例、メチル）基を表わ
し、Ｘが−（ＣＨ２）　３−１−（ＣＨ２）４−又は−
（ＣＨ２）２ＣＭｍＣ−を表わし、Ｙが一〇Ｈ−５−（
ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）３−を表わし、及びｐｙ
が場合によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル（例、メチ
ル）、Ｃ１−３アルコキシ（例、メトキシ）又はハロゲ
ン（例、臭素）から選ばれる単一置換基を有する２−１
３−又は４−位において分子の残部と結合したピリジル
基を表わす一般式（１）の化合物である。
更に好ましい化合物群はＲ１が水素原子を表わし、及び
Ｒ２が水素原子或いはメチル基を表わし、Ｘが−（ＣＨ
２）４−又は −（ＣＨ２）２０ｍＣ−を表わし、ＹがＣＨ２−１−（
ＣＨ２）　２−又は −（ＣＨ２）３−を表わし、及びｐｙがヒドロキシ又は
メチルから選ばれた単一置換基を場合により含有する２
−１３−又は４−位において分子の残部に結合したピリ
ジル基を表わす一般式（１）の化合物である。
特に好ましい化合物群はＲ及びＲ２の両者が水素原子を
表わし、Ｘが−（ＣＨ２）４−を表わし、Ｙが−ＣＨ２
−１−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）　３−を表わし
、及びｐｙが２−又は３−位において分子の残部に結合
した未置換ピリジル基或いは単一ヒドロキシ置換基を含
有する２−ピリジル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物で
ある。
この群からの特に好ましい化合物はｐｙが２−位におい
て残部に結合した未置換ピリジル基である化合物である
。
本発明による特に好ましい化合物は下記のものである： ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（［６−（２−
（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル〕アミノ〕アミ
ノ〕ベンゼンメタノール；４−アミノ−３，５−ジクロ
ロ−α−〔〔〔６−Ｃ３−Ｃ３−ピリジニル）プロポキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール；
４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−（４−
（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシ
ル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール； ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（（６−［３−
（２−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル］アミノ〕ア
ミノ〕ベンゼンメタノール；４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−［（［６−（２−（３−ピリジニル）エトキ
シ］ヘキシル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール；
４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（、［１−メチ
ル−６−Ｃ２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル
〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール；及びそれらの
生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
一般式（１）の適当な生理学的に許容可能な塩としては
無機及び有機酸から誘導された酸付加塩、例えば塩酸塩
、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ−安息香酸
塩、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩
、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩
、酢酸塩、ジフェニル酢酸塩、トリフェニル酢酸塩、ア
ジピン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グル
タル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロ
キシナフタレンカルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシ−
或いは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、
或いはオレイン酸塩などが挙げられる。
化合物の用途 本発明による化合物はβ２−アドレルセプターに刺戟作
用を有し、これは更に特に有利な特徴である。刺戟作用
はモルモットの単離された気管内で示され、そこで、こ
れらの化合物はＰＧＦ２ａ−或は電気刺戟により誘発さ
れた収縮の緩和を引起こすことが示された。本発明によ
る化合物はこれらの試験において特に長い作用の継続時
間を示した。
本発明による化合物は喘息及び慢性気管支炎などの可逆
性気管障害に伴う病気の治療に使用される。
本発明による化合物は又炎症性及びアレルギー性皮膚病
、うっ血性心不全、うつ病、早産、緑内障及び胃の酸性
特に胃潰瘍及び消化性７ａ瘍において利点がある場合の
状態の治療に有用であることも示された。
従って、本発明は更にヒト或いは動物における可逆性気
管障害に伴う病気の治療或いは予防に使用するための一
般式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な
塩及び溶媒和物を提供するものである。
本発明による化合物は、任意の便利な方法で投与のため
の配合がされてよい。本発明は従ってその範囲内にヒト
或いは獣医学に使用するために配合された少なくとも一
つの一般式（Ｉ）の化合物或いはその生理学的に許容可
能な塩或いは溶媒和物を含んでなる薬学的組成物を包含
するものである。その様な組成物は生理学的に許容可能
な担体或いは賦形剤と共に、任意に補助的薬剤と共に使
用に供することができる。
本発明の化合物は吸入或いは吹込み、或いは経口、経頬
、非経口、局所（鼻腔内を含む）或いは直腸投与による
投与に適した形態に配合されてよい。吸入或いは吹込み
による投与が好ましい。
吸入による投与のためには本発明による化合物は適当な
噴射剤例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス
その他の適当なガスを用いた加圧パックからのエアロゾ
ールスプレーの形態で或いは噴霧器から投与するのが便
利である。加圧エアロゾールの場合には投与単位は計量
された量を投与するためのバルブを与えることにより決
定されてよい。
或いは又、吸入或いは吹込みによる投与のために、本発
明による化合物は乾燥粉末組成物、例えば化合物とラク
トース或いはデンプンなどの適当な粉末との粉末ミック
スの形態をとってもよい。
この粉末組成物は例えばゼラチン、のカプセル或いはカ
ートリッジ、或いは粉末が吸入器或いは吹込器の助けを
借りて投与されるブリスターバックの単位投与形態で提
供されてよい。
経口投与のためには、薬学的組成物は例えば常法により
許容可能な賦形剤と共に調製される錠剤、カプセル、粉
末、溶液、シロップ或いは懸濁液の形態をとってもよい
。
経頬没与のためには組成物は常法により配合される錠剤
、ドロップ或いはロゼンジの形態をとってもよい。
本発明の化合物はポーラス注射或いは連続的注入による
非−経口投与用に配合することができる。
注射用配合物はアンプル中或いは防腐剤を添加した多−
投与容器の投与形態で提供されてよい。これらの組成物
は油状或いは水性希釈液中の懸濁液、溶液或いはエマル
ジョンなどの形態をとってよく、又、懸濁液、安定剤及
び／又は分散剤などの配合剤を含有してよい。或いは又
、有効成分は使用前に適当な希釈剤、例えば無菌の発熱
性物質のない水で＋Ａすような粉末形態であってもよい
。
局所的と投与のためには、薬学的組成物は例えば水性或
いは油状ベースを用いて通常は適当な濃化剤及び／又は
溶媒を添加した常法により配合された軟膏、ローション
又はクリームの形態をとってよい。鼻腔内とようのため
には、組成物は例えば水溶液或いは懸濁液として或いは
適当な噴射剤を用いたエアロゾールとして配合されたス
プレーの形をとってよい。
本発明の化合物は又例えばココアバター或いはその他の
グリセリドなどの通常の座薬ベースをを含有する座薬或
いは保持浣腸などの直腸組成物としても配合されてよい
。
薬学的組成物が経口、経頬、直腸或いは局所投与用とし
て上記において説明されている場合において、これらは
制御された放出形態を伴う通常の方法で提供されてよい
。
ヒトの治療のための活性化合物の提案される毎日の投与
量は０．００５ｍｇ〜１１００ＩＩＩであり、これは１
回又は２回の投与量で投与するのが便利である。用いら
れる正確な投与量は勿論患者の年令及び状態及び投与経
路に応じて異る。即ち、吸入による投与に対する適当な
投与量は０．００５＋ｎｇ〜２０＋ａｇであり、経口投
与に対しては０．０２ｍｇ〜１１００ＩＩ１であり、非
経口投与に対しては０．０１ｍｇ〜２ｍｇであり、及び
ポーラス注射及び注入による投与に対しては０．０１ｍ
ｇ〜２５ｍｇである。
化合物の製造 本発明による化合物は以下に説明されるような多くの方
法により調製され、これらの方法において、特に断りの
ない限りｘ、ｙ、ｐｙ、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）に
対するものと同様である。
加えて、ピリジル基ｐｙは一般式（１）におけると同義
であるか或いは常法により所望の基に引続き転換可能で
ある形態であってもよい。
以下に説明する反応のあるものは、目的生成物において
所望とされる出発材料におけるその他の基に影響を及ぼ
すことがありうるものであって、゛これは特に水素及び
触媒が用いられ且つ本発明の化合物においてエチレン或
いはアセチレン結合が必要される場合に説明される還元
方法に特に該当するものである。従って、常法により実
施するに際し、その様な基に影響を及ぼさない試薬を用
いるか或いはその様な基が出発物質内に存在する場合に
はそれらの使用を避ける順番の部分として反応を実施す
るように注意しなければならない。
中間体及び最終生成物の両者の調製において反応の最終
工程が保護基の除去であることがある。
通常の保護基例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏ
ｔｃｃｔｌｖｃ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｃｍｌｓｔｒｙ）　Ｊセオドラ・グリーン（Ｔｈ
ｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎｏ　）著（Ｊｏｈｎｗｉｌｅ
ｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、　１９８１）に記載される
ものが使用されてよい。即ち、ヒドロキシル基は例えば
ベンジル、ジフェニルメチル或いはトリフェニルメチル
などのアリールメチル基により、或いはアセチル或いは
テトラヒドロピラニル誘導体などのアシル基により保護
されてよい。適当なアミノ保護基としてはベンジル、α
−メチルベンジル、ジフェニルメチル或いはトリフェニ
ルメチルなどのアリールメチル基、及びアセチル、トリ
クロロアセチル或いはトリフルオロアセチルなどのアシ
ル基が挙げられる。
通常の脱保護方法が使用される。即ち例えばアリールメ
チル基は金属触媒（例、木炭上パラジウム）の存在下に
おいて水素添加分解により除去される。テトラヒドロピ
ラニル基は酸性条件下において加水分解により切断され
る。アシル基は鉱酸例えば塩酸などの酸或いは水酸化ナ
トリウム或いは炭酸カリウムなどの塩基を用いた加水分
解により除去され、又、トリクロロアセチルなどの基は
例えば亜鉛及び酢酸を用いた還元により除去される。
一つの一般的方法（１）において、一般式（Ｉ）の化合
物はアルキル化により調製される。通常のアルキル化方
法が使用される。
即ち、例えば、一つの方法（ａ）においては、Ｒ１が水
素原子である一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（ＩＩ
）のアミンをアルキル化し、次いで任意の保護基が存在
する場合にはそれを除去することにより製造される： （式中、Ｒ３は水素原子或いは保護基であり、及びＲ４
は水素原子である） アルキル化（ａ）は下記一般式（Ｉｆｆ）で表わされる
アルキル化剤を用いて行われる： （式中、Ｌは離脱基でり、例えば塩素、臭素又はヨウ素
などのハロゲン原子、或いはメタンスルホニルオキシ或
いはｐ−トルエンスルホニルオキシなどの炭化水素スル
ホニルオキシ基である）。
アルキル化は適当な酸捕捉剤、例えば炭酸ナトリウム或
いはカリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン或いはピリジンなどの宵機塩基
、或いはエチレンオキシド或いはプロピレンオキシドな
どのアルキレンオキシドなどの存在下で行うのが好まし
い。反応はアセトニトリル或いはエーテル例えばテトラ
ヒドロフラン或いはジオキサン、ケトン例えばブタノン
或いはメチルイソアミノケトン、置換アミド例えばジメ
チルホルムアミド或いは塩素化炭化水素例えばクロロホ
ルムなどの溶媒中において周囲温度乃至溶媒の還流温度
の間の温度において行うのが便利である。
アルキル化法のもう一つの例（ｂ）によれば、Ｒ１が水
素原子を表わす一般式（１）の化合物はＲ４が水素原子
或いは反応条件下においてそれに転換され得る基である
以外は前記と同義である一般式（ＩＩ）で表わされるア
ミンを下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物： Ｒ−ＣＯＸＣＨっｏｃａ２ｙ−ｐｙ　　　　（ＩＶ）と
還元剤の存在下においてアルキル化し、次いで必要に応
じて任意の保護基に除去することにより製造される。
水素原子に転換され得る適当なＲ４基の具体例としては
ベンジル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルなど
のアリールメチル基がある。
適当な還元剤としては、常温、常圧或いは高温、高圧例
えば２０〜１００℃及び１〜１０気圧において、反応溶
媒としてアルコール例えばエタノール或いはメタノール
、エステル例えば酢酸エチル或いはエーテル例えばテト
ラヒドロフラン或いは水、或いは溶媒の混合物例えば今
述べた溶媒の２種以上の混合物を用いる木炭などの担体
に担持された白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジ
ウム、ラネーニッケル或はロジウムなどの触媒の存在下
における水素が挙げられる。
或いは又、Ｒ３及びＲ４の一方或いは両方が水素である
場合には還元剤はジボランなどの水素化物或いはホウ水
素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム或いは水
素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物であって
もよい。これらの還元剤を用いる反応のための適当な溶
媒は、用いられる特別の水素化物に応じて異るが、メタ
ノール或いはエタノール、或いはジエチルエーテル或い
はｔｅｒｔ−アミノメチルエーテル或いはテトラヒドロ
フランなどのエーテル類などが挙げられる。
Ｒ３及びＲ４が各々水素である一般式（Ｉｆ）の化合物
が用いられる場合には、下記一般式（Ｖ）で表わされる
中間体イミンが形成される二〇１ しｌ 上記条件を用いてイミンを還元し、次いで必要に応じて
任意の保護基を除去すると一般式（Ｉ）の化合物か得ら
れる。
もう一つの一般的方法（２）においては、一般式（Ｉ）
の化合物が還元により調製される。即ち例えば一般式（
Ｉ）の化合物は下記一般式（Ｖｌ）の中間体を還元し： ？ 〔式中、Ｘ４、Ｘｌ、Ｘ２、Ｘ３及びＹの少なくとも一
つは還元性基を表わし、及び／又はｐｙは還元性基を表
わし、及び他のものは次のような適当な怠味をもち、即
ちＸ　は−ＮＨＲ６であり、Ｘ　は−ＣＨ（ＯＨ）−で
あり、Ｘ２は−ＣＨ２ＮＲ３−であり（荘に、Ｒ３及び
Ｒ６は各々水素原子或いは保護基を表わす）、Ｘ３は−
ＣＲ１Ｒ２Ｘであり、及びｐｙ及びＹは一般式（１）に
おけると同義である〕、 必要に応じて任意の保護基を除去することにより調製さ
れる。
（蔓にＲ５は接触水素添加により水素に転換可能な基例
えばベンジル、ベンズヒドリル或いはα−メチルベンジ
ルなどのアリールメチル基を表わす）或いはイミン（−
ＣＨ−Ｎ−）基或いは−ＣＯＮＨ−基である、ｘ３ｂ＜
−ｃｏｘ−ｓ或いはＣＲＲＸ基、（ｆ）：にＸはＣ２−
６アルケニレン或いはＣ２−６フルキニレンである）、
或いはつ　　　　　３ −ｘ−−ｘ　　−が−ＣＨＮ−ＣＨ２Ｘ−基であす、Ｙ
がＣ２−４アルケニレン或いはアルキニレンであり、及
びＰｙがピリジルＮ−オキシド基であるものが挙げられ
る。
還元は通常ケトン類、イミン類、アミド類、保護アミン
類、アルケン類、アルキン類、Ｎ−オキシド類及びニト
ロ基を通常還元するために用いられる還元剤を用いて行
われる。
即ち、例えば、一般式（ＶＩ）におけるＸ４がニトロ基
を表わす場合には、これは前記方法（１）（ｂ）につい
て述べたと同様な触媒の存在下において水素を用いてア
ミノ基に還元される。
一般式（Ｖｌ）におけるＸｌがゝＣ−ｏ基を表ゎす場合
にはこれは前記方法（１）（ｂ）と同様な触媒の存在下
において水素を用いて −ＣＨ（ＯＨ）−基に還元される。或いは又還元剤は例
えばジボランのような水素化物或いは水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウム、水素化ナトリウム或いは水素化ア
ルミニウムなどの金属水素化物であってもよい。反応は
適当な場合には、アルコール例えばメタノール或いはエ
タノール、或いはテトラヒドロフランのようなエーテル
、或いはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素など
の溶媒中で行われてよい。
一般式（Ｖｌ）中のＸ−が−ＣＨ２Ｒ５−基或いはＣＨ
−Ｎ−基を表わすか、或いは −Ｘ　　−Ｘ　　−ｂ＜−ＣＨＮ−ＣＨ２Ｘ−をＨｔ）
す場合には、これは前記方法（１）（ｂ）と同様な触媒
の存在下において水素を用いそ り 基に還元されてよい。或いは又Ｘ″″或いは−Ｘ２−Ｘ
３−が−ＣＨ−Ｎ−基或いはつ −ＣＨ２Ｎ繍ＣＲ−Ｘ−基である場合には、これはＸｌ
がゝＣ−〇基を表わす場合のＸｌの還元基について述べ
た還元剤及び条件を用いて−ＣＨＮＨ−或いは−ＣＨ２
ＮＨＣＨＲＸ−基に還元される。
一般式（Ｖｌ）におけるＸ−或いはＸ３が−ＣＯＮＨ−
或いは一〇〇Ｘ−基を表わす場合には、これはエーテル
例えばテトラヒドロフラン或　　。
いはジエチルエーテルなどの溶媒中において、ジボラン
などの水素化物或いは水素化リチウムアルミニウム或い
は水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムなどの慢合金属水素化物を用いて−ＣＨ２ＮＨ
−或いは−ＣＨ２Ｘ−基に還元される。
Ｘ３が、ＸがＣ２−６アルケニレン或いはＣ２−６アル
キニレンであるＣＲＩＲ２Ｘ基を表わすか、或いはＹが
Ｃ２−４アルケニレン或いはＣ２−４フルキニレンを表
わす場合には、これは前記方法（１）（ｂ）におけると
同様の触媒の存在下においてそれぞれ水素を用いてＣ２
−６アルキレン或いはＣ２−４アルキレンに還元される
。或いは又、Ｘが”−０２−６アルキニレン或いはＹが
Ｃ２−４アルキニレンである場合には、これはピリジン
などの溶媒中において水素及び鉛−被毒パラジウムの炭
酸カルシウム担持触媒を用いて或いはジエチルエーテル
などの溶媒中において水素化リチウムアルミニウムを例
えば０℃の低温において用いてそれぞれＣ２−６フルケ
ニレン或いはＣ２−４フルケニレンに還元される。
ｐｙがピリジルＮ−オキシド基を表わす場合には、これ
はアルコール例えばメタノールなどの溶媒中において水
素及びラネーニッケルなどの触媒を用いてピリジル基に
還元される。
必要に応じて、上記方法（１ｂ）及び（２）において、
一般式（ＩＩ）或いは（■）の保護中間体を用いるため
には還元条件下において除去することのできる保護基Ｒ
３及び／又はＲ６を用いることが特に便利であり、別の
脱保護工程を行う必要がなくなる。適当な保護基として
はベンジル、ベンズヒドリル及びα−メチルベンジルな
どのアリールメチル基などが挙げられる。
更に一般的方法（３）においては、一般式（Ｉ）の化合
物は下記一般式（■）で表わされる保護中間体の脱保護
により調製される： （式中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は各々水素原子或いは保護
基を表わし、或いはＲ及びＲ７は一緒に保護基及び／又
はｐｙ基が保護されている任意のヒドロキシ置換基を表
わし、但し、Ｒ３、Ｒ６及び／又はＲ７の少なくとも一
つは保護基を表わし及び／又はｐｙは保護基を含有する
）。
通常の保護基及びそれらの除去方法が前記の如く使用さ
れる。即ち、例えば、Ｒ３は金属触媒（タリ、木炭担持
パラジウム）の存在下において水素添加分解において除
去されるベンジルなどのアリールメチル基を表わし、及
び／又はＲ３、Ｒ６及び、／又はＲ７は稀鉱酸（例、塩
酸）を共に沸騰させることにより或いはアルコール（例
、エタノール）などの溶媒中で室温において塩基（例、
水酸化ナトリウム）で処理することにより除去されるア
シル（例、アセチル）基を表わす。
脱保護方法（３）の更に一つの実施態様においてはＲ３
及びＲ７基は下記一般式（■）の化合物におけるような
保ｙｌＸを一緒に表わす：〔社にＲ６は水素原子或いは
保：Ｊ基を表わし、ｐｙは保：Ｊ基を含有してよく、及
びＲ８はカルボニル或いはチオカルボニル部分或いはア
セトアルデヒド或いはアセトンなどのアルデヒド或いは
ケトンから形成されるＣＲＲ基（但しＲ１０及びＲ１１
は各々水素原子或いはアルキル基わ表わすか或いはＲ及
びＲ１１の一方はアリール基例えばフェニル基を４わす
）〕。
一般式（■）の化合物は例えば塩酸或いは硫酸或いは水
酸化ナトリウム溶液を用いる酸性或いは塩基性条件下に
おける加水分解により及び必要に応じて上記方法を用い
る任意のその他の保護基を除去して一般式（１）の化合
物に転換される。加水分解は例えば室温〜１００°Ｃの
温度においてエーテル（例、テトラヒドロフラン）など
の溶媒中において行うのが便利である。
」−記一般的方法において得られる一般式（Ｉ）で表わ
される化合物は塩、便利には生理学的に許容可能な塩の
形態であってよい。所望に応じてその様な塩は、常法を
用いて対応する遊離塩基に転換されてよい。
一般式（Ｉ）の生理学的に許容可能な塩は一般式（１）
の化合物をアセトニトリル、アセトン、クロロホルム、
酢酸エチル或いはアルコール例えばメタノール、エタノ
ール或いはイソ−プロパツールなどの適当な溶媒の存在
下において適当な酸と反応させることにより調製される
。
生理学的に許容可能な塩は又常法を用いて一般式（Ｉ）
の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩を含むその
他の塩からも調製される。
一般式（Ｉ）の化合物の特別のエナンチオマーが必要で
ある場合には、これは常法を用いて一般式（Ｉ）の化合
物の対応するラセミ体の分割により得られる。
即ち、一つの例においては、適当な光学的に活性な酸を
用いて一般式（１）の化合物のラセミ体と塩か形成され
る。得られる異性体の塩の混合物を例えば分別結晶化に
よりジアステレオ異性体塩に分離し、それから一般式（
Ｉ）の化合物の必要とされるエナンチオマーが必要な有
機塩基の転換により単離される。
或いは又、一般式（１）の化合物のエナンチオマー類は
在に記載される任意の一般的方法を用いて適当な光学的
活性中間体から合成されてよい。
一般式（Ｉ）の化合物の特別のジアステレオ異性体は常
法により例えば在に説明される任意の方法を用いて或い
は一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を適当なジアス
テレオ異性体誘導体、例えば次いで通常の手段例えば分
別結晶化により分離することのできる塩に変換すること
により適当な不斉出発物質から合成により得られる。
還元方法（２）に使用する一般式（Ｖｌ）の中間体は英
国特許２１６５５４２Ａ明細書に記載されるものと同様
な多くの方法により調製される。
即ち、例えばＸｌがゝＣ−０基である一般式（ＶＩ）の
中間体は下記一般式（ＩＸ）で表わされるハロケトン： （益にＸ４は一般式（ＶＩ）におけると同義であり、及
びＨａｔはハロゲン原子例えば臭素を表わす）から下記
一般式（Ｘ）で表わされるアミン：（在にＲ９は水素原
子或いは接触水素添加によりそれに転換され得る基であ
る） と反応させることにより調製される。この反応は低温或
いは高温溶媒例えばテ！・ラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−
アミノメチルエステル、ジオキサン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、ブタノン或いはメチルイソアミノケトンなどのケトン
、或いは酢酸エチルなどのエステル中において好ましく
はジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム或いは
その他のプロピレンオキシドなどの酸捕捉剤の存在下に
おいて行われる。
はＸｌが−ＣＨ（ＯＨ）−基である対応する中間体に溶
媒例えばエタノール、メタノール及び／又はテトラヒド
ロフラン中においてホウ水素化ナトリウムなどの金属水
素化物を用いて還元することができる。
一般式（Ｘ）で表わされる中間体アミン、特にＲ１及び
Ｒ−が共に水素原子を表わすもの、及びそれらの酸付加
塩は新規化合物であって、本発明の更に一面を構成する
ものである。
つ Ｘ−が−ＣＨ■Ｎ−基である一般式（Ｖｌ）の中間体は
下記一般式（ＸＩ）で表わされるグリオキザール： （蔵にＸ４は一般式（ＶＩ）におけると同義である）を
一般式（Ｘ）（式中Ｒ９は水素原子を表わす）のアミン
とベンゼン、テトラヒドロフラン或いはアルコール例え
ばエタノールなどのアルコール中で溶媒の還元温度まで
の温度において反応させることにより製造される。
Ｘ３が−ｃｏｘ−を表わす一般式（ＶＩ）の中間体は下
記一般式（Ｘ■）で表わされるアミン：ｌ （在にＸ　及びＸ　は前記と同義であり、Ｒ３は水素原
子である） を下記一般式（ＸＩ［Ｉ）で表わされる酸の活性化誘導
体： Ｐ　ｙ　　Ｙ　ＣＨッＯＣＨッＸ　ＣＯ２Ｈ（Ｘ　ＩＩ
Ｉ　）を用いてアシル化することにより製造される。
適当な活性化誘導体としては酸（ＸＩＩｆ）と１．１１
−カルボニルジイミダゾールとの反応により形成される
イミダゾリドが挙げられる。アシル化はアセトニトリル
などの溶媒内で行われる。
一般式（■）の中間体は下記一般式（ＸＩＶ）の化合物
： （蔓にＲは前記と同義であり、Ｒ３及びＲ７は共に水素
原子である） から１，１１−カルボニルイミダゾール或いは１．１１
−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により製造さ
れる。
Ｒ９が水素原子に転換し得る基であり及びＲ１及びＲ−
が共に水素原子である一般式（Ｘ）のアミンはＲ２か水
素原子である一般式ＣＤＩ）の化合物をアミンＲ”ＮＨ
と反応させることにより製造される。反応はケトン例え
ばブタノン或いはメチルイソアミノケトン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン或いは置換アミド例えばジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒の存在下或いは不存在におい
て、任意に炭酸ナトリウム或いは有機アミン例えばトリ
エチルアミン或いはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの塩基の存在下において、０℃乃至溶媒の還流温
度の温度において行われる。
反応が溶媒の不存在下に行われる場合には、これらの二
つの反応物質は例えば１５０℃までの温度に加熱されて
よい。必要に応じて引続きアルコール例えばエタノール
などの溶媒中において白金などの金属触媒の存在下にお
いて反応させてＲ９が水素原子である一般式（Ｉ）の化
合物が得られる。
一般式（ｎ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の
中間体はいづれも公知化合物であるか或いは公知化合物
の製造方法と同様な方法により調製される。
一般式（ＤＩ）、（ＩＶ）、（Ｘ）及び（ＸＩＩＩ）の
中間体の適当な製造方法は英国特許 ２１４０８０ＯＡ、２１５９１５１Ａ及び２１６５５４
２Ａ明細書及び以下に含まれる具体例において記載され
ている。
化合物の生理作用 本発明の化合物のβ２−アドレルセブターに対する刺戟
作用を、モルモットの気管片標品について電気的刺激に
よって発生させた収縮を弛緩させるこれらの化合物の能
力に基いて測定した（Ｒ，Ａ、　Ｃｏｌｅｍａｎら：　
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　　１９８θ、８８．４０８Ｐ
および４０９Ｐ）。供試化合物は、イソプレナリンと比
較した。この試験では、例１．２．３．４．５．９およ
び１１に示した化合物が０．０４〜０．８の効力を持っ
ていた。ここで、この効力は、等効濃度（イソプレナリ
ンー１）として示したものである。例えば、例３の化合
物は、等効濃度が０．０７であった。
一般に、本発明による化合物は治療上有効な投与量にお
いて無毒性である。従って、たとえば、例１および３の
化合物は５＋ｎｇ／ｍｉまでの投与量で意義のあるモル
モットにエアゾルで投与したときに逆の作用を生じなか
った。
実験例 下記の語例は、本発明を例示するものである。
温度は℃で表わされている。「乾燥した」とは特に断り
のない限りり硫酸マグネシウム或いは硫酸ナトリウムを
用いた乾燥を指す。薄層クロマトグラフィ（ｔ、　　１
．　　ｃ、　）はＳ　ｔ　０２上で行われ、及びフラッ
シュカラムクロマトグラフィ　（ＦＣＣ）は特に断りの
ない限り次の溶媒系の一つを用いてシリカ（Ｍｅｒｃｋ
　９３８５　）上で行われた：へ−トルエン：エタノー
ル：０．８８アンモニア； Ｂ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン；Ｃ−ト
ルエン：エタノール：トリエチルアミン。
次の略号が用いられている：ＴＨＦ−テトラヒドロフラ
ン、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＢＴＰＣ−ビス（
トリフェニルホスフィン）バランラム（ＩＩ）クロライ
ド、ＤＥＡ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｄ
ＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ＴＡＢ−テトラ−ｎ−
アミノアンモニウムハイサルフェート。
中間体１は１−　（４−アミノ−３，５−ジクロロフェ
ニル）−２−ブロモエタノンである。
中間体２は４−アミノ−α−（アミノメチル）−３，５
−ジクロロベンゼンメタノールである。
中間体３ 乞 ２−ブロモピリジン（２，Ｏｒ）　、Ｎ−［６−〔（２
−プロピニル）オキシ〕ヘキシル］ベンゼンメタナミン
（３，２ｇ）　、ＢＴＰＣ（０，０７ｇ）、ヨウ化第−
銅（０，００７ｇ）及びジエチルアミン（２０ｍｌ）の
混合物を１８時間窒素下に攪拌し、重炭酸ナトリウム水
溶液（ＩＭ、５０ｍ１）で処理し、及びジエチルエーテ
ルで抽出した（２Ｘ１００ｍｌ）。乾燥抽出液を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルで溶出するＦＣＣにより精
製し、標題化合物を黄色油状物（３，Ｏｒ）として得た
。
ｔ、１．ｃ、　　（ジエチルエーテル）ＲｆＯ，０５゜
中間体４ ２−ピリジンエタノール（５ｇ）　、１．６−ジブロモ
ヘキサン（２０ｍｌ）５０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウ
ム（２０ｍｌ）及びＴＡＢ（５００ｍｇ）の混合物を室
温において６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し
、混合物をエーテルで抽出し・た（２Ｘ１００ｍｌ）。
有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して油
状物を得、これをヘキサン→ヘキサンーエーテル（１：
　１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合物を
無色油状物（６，６ｇ）として得た、ｔ、　　１．　　
ｃ、　　（ヘキトンーエーテル１　：　１）ＲｆＯ，１
９゜中間体５−１４は適当なアルコール及び臭化化合物
から同様にして調製した。
中間体５ ｔ、　　１．　　ｃ、　　（ヘキサン−エーテルｌ：１
）ＲｆＯ９１６として３−ピリジンプロパノール（１０
ｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（４０ｍｌ）から３
時間の反応時間で得た。
中間体６ （Ｚ）−２−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシゴ
ー１−ブテニル）−３−（フェニルメトキシ）ピリジン （Ｅ／Ｚ）−４−［３−（フェニルメトキシ）−２−ピ
リジニル］　−３−ブテン−１−オール（２，７４ｇ）
及び１，６−ジブロモヘキサン（１０，０３ｒ）から１
８時間の反応時間をもって又酢酸エチルを抽出のために
用いて得た。シクロヘキサン−酢酸エチルを用いて溶出
させるＦＣＣ（１００：　０−９５　：　５）により標
題化合物を黄色油状物（１，７４ｇ）、ｔ、　　１．　
　ｃ。
（酢酸エチル−シクロヘキサン　５：９５）ＲｆＯ９１
７として得た。
中間体７ ローメチルー２−ピリジンエタノール（５ｇ）及び１．
６−ジブロモヘキサン（２６ｇ）から反応混合物を窒素
下に１８時間攪拌させ、抽出のために酢酸エチルを用い
て得た。シクロヘキサン−シクロヘキサン−酢酸エチル
（，９２：８）を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化
合物を黄色油状物（９ｇ）、ｔ、　　１．　　ｃ、　　
（系Ａ８０　：　２０　：　１）ＲｆＯ，６として得た
。
中間体８ ２−　（３−（（２−プロピニル）オキシ〕プロピル〕
ピリジン ２−ピリジンプロパノール（１３，７ｇ）及び臭化プロ
パルギル（トルエン中８０％溶液、１２ｍ１）から２時
間の反応時間で得た。ヘキサン−エーテル（１：　１）
を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合物を橙色油状
物（９，０ｇ）　、ｔ、　　１゜ｃ、　　（系Ｂ　　８
０：２０：１）ＲｆＯ，１５として得た。
中間体９ ４−ピリジンプロパノール（２，ＯＦ：）及び１゜６−
ジブロモヘキサン（８ｍｌ　）から３０分の反応時間で
得た。ヘキサン−エーテルで溶出させるＦＣＣにより標
題化合物を無色油状物（１，１ｇ）、ｔ、ｌ、ｃ、　　
（エーテル）Ｒｆｏ、４５として得た。
中間体１０ ２−ピリジンプロパノール（５ｇ）及び１，５−ジブロ
モペンクン（２４，８３ｇ）から、反応混合物を窒素下
に５時間攪拌し、酢酸エチルを抽出に用いて得た。シク
ロヘキサン−シクロヘキサン−酢酸エチルを用いて溶出
させるＦＣＣにより標題化合物を黄色油状物（５，５ｇ
）、ｔ、　　１゜Ｃ，（シクロヘキサン−酢酸エチル９
：１）ＲｆＯ６１５として得た。
中間体１１ ２−ピリジンブタノール（３，９６ｇ）及び１゜６−ジ
ブロモヘキサン（１５ｍｌ）から４時間の反応時間で得
た。ヘキサン−エーテルを用いて溶出させるＦＣＣによ
り標題化合物を薄黄色油状物（３，７ｇ）　、ｔ、ｌ、
ｃ、　　（ヘキサン−ジエチルエーテル１　：　１）Ｒ
ｆｏ、２２として得た。
中間体１２ ２−ピリジンエタノール（５，Ｏｒ）及び１゜５−ジブ
ロモペンクン（１６，６ｍ１）から４時間の反応時間で
得た。ヘキサン−ジエチルエーテル（１：Ｏ−１：４）
を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合物を無色油状
物（６，１５ｇ）、ｔ、　　１．　　Ｃ，（エーテル−
ヘキサン１　：　１）　ＲｆＯ１１９として得た。
中間体１３ ３−　（５−ブロモ−２−ピリジニル）プロパツール（
２ｇ）及び１，６−ジブロモヘキサン（６，７７ｆ）か
ら３時間の反応時間で得た。ヘキサン→ヘキサン；エー
テル（１００：０→９０：１０）を用いて溶出するＦＣ
Ｃにより表記化合物を黄色油状物（２，４ｇ）、ｔ、　
　１．　　ｃ、　　（ヘキサン：エーテル９　：　１）
Ｒｆｏ、０８として得た。
中間体１４ ２−Ｃ２−（４−ブロモアミノ）オキシ〕エチル〕ピリ
ジン ２−ピリジシンエタノール（５，Ｏｇ”）及び１゜４−
ジブロモブタン（２６，２９ｇ）から４時間の反応時間
で得た。エーテル−ヘキサン（１：　１）を用いて溶出
させるＦＣＣにより標題化合物を４黄（！！、油状物（
６，４ｇ）　、ｔ、　　１．　　ｃ、　（エーテル−ヘ
キサン１　：　１）Ｒｆｏ、３７として得た。
中間体１５ ２−　　Ｃ３−Ｃ（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エチ
ル〕ピリジン（６，３＋−）をベンジルアミン（２０ｍ
ｇ）に窒素下に１４０°で添加した。
］４０゛で］時間後反応液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（１００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）の間に分
配した。ｑ機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮し
て黄色油状物にした。過剰のベンジルアミンを減圧下の
蒸留により除去し、標題化合物を黄色油状物（６，８ｇ
）　、ｔ、　　１．　　ｃ。
（系　８０：２０：２）Ｒｆｏ、４４として得た。
中間体１６−２２は適当な臭素化合物をベンジルアミン
で処理することにより同様にして調製した。
中間体１６ （７，５ｇ）、ｔ、　　Ｉ、　　ｃ、　　（系Ａ８０　
：　２０　：２）Ｒｆｏ、４１として３−　［３−［（
６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕ピリジン（７
，６ｇ）及びベンジルアミン（２４ｍｌ）から得た。
中間体１７ ２−　　Ｃ４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブル
チ〕　−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ）及びベンジル
アミン（３ｍｌ）から反応液を４時間後８％重炭酸ナト
リウム（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）の間に
分配することにより得た。最終生成物を系Ｃ（９５：５
：１）で溶出させるＦＣＣにより精製させ標題化合物を
黄色油状物（０，８ｇ）、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（
系Ｃ９５：５：１）ＲｆＯ，２５として得た。
中間体１８ ２−（２−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕
６−メチルピリジン（５ｇ）とベンジルアミン（１５ｍ
ｌ）から、反応液を８％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）
及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配することにより
得た。最終生成物を系Ｃ（９５：５：１）で溶出させる
ＦＣＣにより精製し、標題化合物を薄黄色油状物（３，
７ｇ）　、ｔ。
１、　　ｃ、　　（系Ｃ９５：５：１）ＲｆＯ，３２と
して得た。
中間体１９ ４−　　（３−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］プロ
ピル〕ピリジン（１，１ｇ）とベンジルアミン（４ｍｌ
　）から、反応液を３０分後８％重炭酸ナトリウム（１
５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配して得た
。最終生成物を系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製して標題化合物を黄色油状物（１，０ｇ）
、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ９０：　１０　：　
１）ＲｆＯ，２２として得た。
中間体２０ ２−　　（３−［（５−ブロモペンチル）オキシ〕プロ
ピル〕ピリジン（６ｇ）とベンジルアミン（１８ｍｌ）
から、反応液を８％重炭酸ナトリウムと酢酸エチル（５
０ｍｌ）の間に分配して得た。最終生成物を系Ｃ（９５
：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し、標題化合
物を黄色油状物（６ｇ）、ｔ、　　１．　　仁　（系Ａ
　　８０：２０：２）ＲｆＯ，６として得た。
中間体２１ ２−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕アミノ〕
ピリジン（３，２ｇ）及びベンジルアミン（１０ｍｇ）
から、反応液を８％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び
エーテル（５０ｍｌ）の間に分配して得た。最終生成物
は系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製
し、標題化合物を薄黄色油状物（２，１ｓｒ）、ｔ、　
　１．　　ｃ、　　（系Ａ８０　：　２０　：　２）Ｒ
ｆＯ，５０として得た。
中間体２２ ２（２−（（５−ブロモペンチル）オキシ〕エチル〕ピ
リジン（６，０４ｇ）及びベンジルアミン（３３ｍｌ）
から得た。１３０°で１時間後反応液を冷却し、酢酸エ
チル（４００ｍｌ）と８％重炭酸ナトリ゛ウム水溶液の
間に分配して得た。最終生成物を酢酸エチル−トリエチ
ルアミン（１００：１）で溶出させるＦＣＣにより精製
し、標題化合物を薄黄色油状物（４，１８ｇ）、ｔ、１
．ｃ。
（酢酸エチル＋トリエチルアミン数１）ＲｆＯ２１４と
して得た。
中間体２３ タノール 中間体１　（１，Ｏｒ）　、Ｎ−［６−（２−（２−ピ
リジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミン（
１，０１ｇ）及びＤＥＡ（４６０ｍｇ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）中温液を室温で２時間放置した。得られた沈殿を
ン濾過により辞去し、溶媒を留去し、残渣をメタノール
（１０’ｍｌ）中で水浴内で冷却し、窒素下において少
しずつホウ水素化ナトリウム（３００＋ｎｇ）で処理し
た。３０分後溶液を室温にし、更に３０分間攪拌後真空
濃縮させて薄黄色油状物にした。この泡状物を水（２５
ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）の間に分配し、及び
有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ及び濃縮して黄色油状
物を得、これを系Ｂ（５０：５０：１）で溶出させるＦ
ＣＣにより精製して標題化合物を薄黄色油状物（１，１
５ｇ）、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｂ５０：５０　
：　１）ＲｆＯ，２６として得た。
中間体２４−３２は中間体１及び適当なアミンから、引
続きホウ水素化ナトリウムで還元して同様にして調製し
た。
中間体２４ 中間体１　（０，６ｇ）及びＮ−Ｃ６−ＣＣ３−（２−
ピリジニル）プロブ−２−イニル〕オキシ〕ヘキシル〕
ベンゼンメタナミン（０，６８＋ｒ）から両段階につい
て１６時間の反応時間で及びメタノール（２０ｍｌ）及
びＴＨＦ（５ｍｌ）を還元用の溶媒として用いて得た。
シクロヘキサン−ジエチルエーテル（１；　１）を用い
て溶出させるＦＣＣにより標題化合物を薄黄色油状物（
０，７ｇ）、ｔ、　　ｔ、　　Ｃ，（ジエチルエーテル
）Ｒｆｏ、５として得た。
中間体２５ メタノール 中間体１　（１，５ｇ）及びＮ−Ｃ６−（３−（３−ピ
リジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミン
（１，７３ｇ）を両段階について一晩及び２時間の反応
時間で得た。系ＢＣ６６：３３　：　１−５０　：　５
０　：　１）を用いて溶出させるＦＣＣにより標題化合
物を薄黄色油状物（１，５ｇ）、ｔ、　　１．　　ｃ、
　　（系Ｂ５０　：　５０　：　１）ＲｆＯ０２８とし
て得た。
中間体２６ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−Ｃ４−
（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブト中間体１　　
（０，６ｇ）及びＮ−Ｃ６−Ｃ４−（３−ヒドロキシ−
２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキンル〕ベンゼンメタナ
ミン（０，７ｇ）を両段階について１８時間及び２．５
時間の反応時間で得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出さ
せるＦＣＣにより標題化合物を褐色油状物（０，６ｇ）
、ｔ、　　ｌ、　　ｃ、　（系Ａ　　８０　：　２０　
：　１）Ｒｆｏ、２５として得た。
中間体２７ 中間体ｌ　　（１，５ｇ）及びＮ−［６−（２−（６−
メチル−２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼ
ンメタナミン（１，６ｇ）を両段階について一晩及び２
時間の反応時間で得た。系Ｃ（９２，＋８：１）を用い
て溶出させるＦＣＣにより標題化合物を薄黄色油状物（
１，７ｇ）　、ｔ。
１、　　ｃ、　　（系Ｃ９２；８：１）ＲｆＯ，１７と
して得た。
中間体２８ メタノール 中間体１（８７０ｍＫ）及びＮ−１：６−　（３−（４
−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナ
ミン（１，０ｇ）を両段階について３時間及び２時間の
反応時間で得た。系Ｂ（６０：４０：１）で溶出させる
ＦＣＣにより標題化合物を黄色油状物（７００ｍｇ）　
、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｂ８０　：　２０　：
　１）Ｒｆｏ、０４として得た。
中間体２つ タノール 中間体１　（１，７５ｓｒ）及びＮ−（６−（４−（２
−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミ
ン（２，１ｇ）を両段階について一晩及び２時間の反応
時間で得た。系ＢＣ６０：４０：１→５０：５０：１）
で溶出させるＦＣＣにより標題化合物を黄色油状物（２
，７ｇ）、ｔ、　　ｌ。
ｃ、　　（系Ｂ　　５０：５０：１）Ｒｆｏ、３６とし
て得た。
中間体３０ タノール 中間体１　（２，Ｏｒ）及びＮ−［５−（２−（２−ピ
リジニル）エトキシ〕ペンチル］ベンゼンメタナミン（
２，１１ｇ）を両段階について２４時間及び３時間の反
応時間で得た。ジエチルエーテル−ヘキサン（３：２→
４：２）で溶出させるＦＣＣにより標コ化合物を黄色油
状物（２，７４ｇ）、ｔ、　　ｔ、　　Ｃ，（系Ｃ９５
：５：１）ＲｆＯ，２７として得た。
中間体３１ タノール 中間体１　（２，９８ｇ）及びＮ−［６−（２−（３−
ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミン
（３ｇ）を両段階について一晩及び３時間の反応時間で
得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより
標題化合物を明褐色油状物（３ｇ）、ｔ、　　１．　　
ｃ、　　（系Ｃ９５：５：１）ＲｆＯ，２として得た。
中間体３２ メタノール 中間体１　（２ｇ）及びＮ−（５−（３−（２−ピリジ
ニル）プロポキシ〕ペンチル〕ベンゼンメタナミン（２
，２ｇ）を両段階について一晩及び１８時間の反応時間
で得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出させる。ＦＣＣに
より標題化合物を褐色油状物（２，３ｇ）、ｔ、　　１
．　　ｃ、　　（系Ｃ９５：５：１）Ｒｆｏ、１５とし
て得た。
中間体３３ 水（０゜２７ｍｇ）を含むジオキサン（３０ｍｌ）中の
３−　（フェニルメトキシ）ピリジン−２−カルボキサ
ルデヒド（３，９ｇ：）、（３−ヒドロキシプロピル）
トリフェニルホスホニウムブロマイド（８，３８ｇ）及
び炭酸カリウム（３，３ｇ）の混合物を１８時間加熱還
流させた。冷却した混合物をエーテルで希釈し、濾過し
及びン戸液を蒸発させた。残渣をエーテル−ヘキサン（
３：　２）→エーテルで溶出させるＦＣＣにより精製し
て標題化合物を黄色油状物（３，５ｇ）、ｔ、　　１．
　　ｃ。
（エーテル）ＲｆＯ，２３として得た。
中間体３４ （Ｚ）−２−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕
−１−ブテニル）−３−（フェニルメトキシ）ピリジン
（１，５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中で予備還元さ
れた炭素担持１０％酸化パラジウム（５０％水性ペース
ト、３００ｍｇ）上で水素添加した。触媒をハイフロを
通してｉ戸別し、溶媒を留去して標題化合物を黄色油状
物（１，１８ｇ）として得た。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５４，５１、Ｈ，７，４１。
Ｎ、４．３　；Ｂｒ、２３．８３ 理論値（ＣＨＢｒＮＯ２として）： Ｃ，５４，５５、Ｈ，７，３２。
Ｎ％　　４．　２４　；　Ｂ　ｒ、２４．　１９％中間
体３５ ｎ−アミノリチウム（ヘキサン中１．５７Ｍ。
３５ｍ１）を乾燥ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中の２−Ｃ３−
〔（２−プロピニル）オキシ〕プロピル〕ピリジン（９
，０ｇ）の攪拌された溶液に窒素下に一７８゛で添加し
た。三フッ化ホウ素エーテレート（６，８ｍ１）を添加
し、混合物を一７８°で３０分間攪拌した。オキセタン
（１０ｍｌ）を添加し、−７８°で２時間後、混合物を
更にオキセタン（１０ｍｌ）で処理した。黒色混合物を
０°まで？ｍため、飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ
）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ５０
ｍｌ）。有機層を塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して黒色
油状物にし、エーテルで溶出させるＦＣＣにより精製し
て標題化合物を橙色油状物（５，１ｇ）、ｔ、　　１．
　　ｃ、　　（酢酸エチル−トリエチルアミン　９９　
：　１）Ｒｆｏ、３５として得た。
中間体３６ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィ
ン（２，８９ｇ）を水浴中で冷却したジクロロタン（３
０ｍｌ）中の６−　（３−（２−ピリジニル）プロポキ
シ〕　−４−ヘキシン−１１−オール（２，３３ｇ）及
び四臭化炭素（３，６５ｇ）の溶液に満願した。反応混
合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を留去し、残渣をヘキ
サン−エーテル（１：　１）で溶出させるＦＣＣにより
精製して標題化合物を橙色油状物（２，０ｇ）、ｔ、　
　１．　　ｃ。
（ヘキサン−エーテル　１　：　１）ＲｆＯ，２として
得た。
中間体３７ ３−ピリジンエタノール（４ｇ）　、１．６−ジブロモ
ヘキサン（２３，７８ｇ）　、ＴＡＢ（０，５ｇ及び２
Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の混合物を３時間激し
く攪拌した。混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エ
チルで抽出し、及び合一したを機抽出液を塩水（１５０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。得られた油状物
をヘキサン−ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出
させるＦＣＣにより精製して３−　　（２−（（６−ブ
ロモヘキシル）オキシ〕エチル〕ピリジン（６ｇ）を得
た。この臭素化合物（５ｇ）及びベンジルアミン（１５
ｍｌ）の溶液を窒素下に１４０°で１時間攪拌した。冷
却した反応液を窒素下に１４０゜で１時間攪拌した。冷
却した反応液を重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）及び酢
酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を塩水（
５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び濃縮して黄色油状物得た
。過剰のベンジルアミンを蒸発により除去して得られた
油状物を系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣによ
り精製して標題化合物を黄色油状物（４ｇ）、ｔ。
１、ｃ、（系Ａ　　８０：２０：１）ＲｆＯ，５として
得た。
中間体３８ ヨウ化銅（１）（１０ｍｇ）をジエチルアミン（５０ｍ
ｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（４，７４ｇ）、プ
ロパルギルアルコール（１，３４ｇ）及びＢＴＰＣ（７
５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物を一晩（１８時間）窒
素下に攪拌した。溶液を真空蒸発させ、残渣を８％の重
炭酸すトリウム（５０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン
を用いて分配した（３Ｘ５０ｍｌ）。合一した抽出液を
乾燥及び蒸発させ、残渣の半固体をＦＣＣにより精製し
た。エーテルで溶出させて標題化合物を淡黄褐色結晶（
３，４３ｇ）として得た、融点１２１−１２２．°。
中間体３つ ５−ブロモ−２−ピリジンプロパノールピリジン（４０
ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−
プロピン−１−オール（０，５ｇ）及びニカリウムアザ
ジ力ルポキシレート（３，６６ｇ）の懸濁液に酢酸（２
ｍｌ　）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌し、更
に酢酸を２時間（０，１６ｍ１）及び１７時間後（２，
１６ｍ１）！加した。還元が部分的にして完結しなかっ
たので、更にニカリウムアザジ力ルボキシレート（３，
２ｇ）及び酢酸（１，８６ｍ１）を添加し、攪拌を１７
時間継続した。混合物を水（１５ｍｌ）で急冷して真空
蒸発させた。残渣をトルエン（１５ｍｌ）と共蒸発させ
、残渣を８％重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）と酢酸
エチル（６０ｍｌ）の間に分配して、有機層を乾燥及び
真空蒸発させた。油状残渣をエーテル及びエヘーテルメ
タノール（５％）溶出液を用いるＦＣＣにより精製し、
標題化合物を黄色油状物（０，４２ｇ）として得た。
元素分析値： 実測値：Ｃ，４４，４，Ｈ，４，９； Ｎ、　６．　３ 理論値（Ｃ８Ｈ１ｏＢｒＮＯとして）；Ｃ，４４，５、
Ｈ，４，７、Ｎ、６．５％中間体４０ ジエチルアミン（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中
の２−ブロモ−３−メトキシピリジン（２ｇ）、４−ア
ミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フェニルメチル）
［６−（（２−プロピニル）オキシ〕ヘキシル］アミノ
〕アミノ〕ベンゼンメタノール（５，７４ｇ）　、ＢＴ
ＰＣ（１５０ｍｇ）　、ヨウ化銅（１）（１５ｍｇ）の
溶液を窒素下に一晩攪拌した。溶液を真空濃縮して褐色
油状物を得、これを系Ｃ（９５；５：１）で溶出させる
ＦＣＣにより精製し標題化合物を褐色油状物（４，６ｇ
）　、ｔ。
１、ｃ、（系Ａ　　８０：２０：１）Ｒｆｏ、６として
得た。
中間体４１ ７−　　［２−（２−ピリジニル）エトキシ〕　−２−
ヘプタノン エタノール（１２５ｍｌ）中２−　　［２−［（４−ブ
ロモアミノ）オキシ］エチル］ピリジン（６，２ｇ）　
、２．４−ペンタンジオン（３，６１ｇ）、炭酸カリウ
ム（４，７５ｇ）及びヨウ化カリウム（３，９５ｇ）の
混合物を一晩攪拌及び加熱還流した。固形分を炉別し、
ろ液を蒸発させて黒褐色半固体を残した。エーテル（２
００ｍｌ）を添加し、固形分を濾過して褐色溶液を得、
これを蒸発させて褐色油状物（４，７１ｆ）を得た。エ
ーテル−ヘキサン（１：１→３：１）で溶出させるＦＣ
Ｃにより精製して標題化合物を薄黄色油状物（１，９３
ｇ’）として得た。
元素分析値： 実測値：Ｃ，７１，１１；Ｈ，９，０３；Ｎ、　５．９
８ 理論値（０１４Ｈ２□ＮＯ２として）：Ｃ，７１，４５
；Ｈ，９，００； Ｎ、５．９５％ 中間体４２ ６−　　［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキサナ
ミン エタノール（１０ｍｌ）中Ｎ−（６−（２−（２−ピリ
ジニル）エトキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタナミン（２
，００ｇ）の溶液をエタノール（１２０ｍｌ）中の予備
還元された炭素担持１０％パラジウム（５０％ペースト
、８００ａ＋ｇ）の懸濁液に添加し、常温常圧で水素添
加した。触媒をハイフロを通してン戸別し、溶媒を真空
留去した。残存油状物を系Ａ（３９：１０：１＝３２：
１７：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合
物を無色液体（０，９９ｇ）、ｔ、　　１．　　ｃ、　
（系Ａ　　３９；１０：１）ＲｆＯ，１６として得た。
例１ 塩酸（２，７ｍｌｌ１ｏｌ）を含有するエタノール（１
５ｍｌ）中の（Ｚ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−
α−〔〔（フェニルメチル）〔６−（（３−（２−ピリ
ジニル）−２−プロペニル〕オキシ〕ヘキシル〕アミノ
〕アミノ〕ベンゼンメタノール（０，６５ｇ）の溶液を
木炭上１０％パラジウム（０，１５ｇ）上で水素添加し
、濾過し蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（
ＩＭ、３０ｍ１）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間に
分配し、乾燥有機相を蒸発させて褐色ガム状物を得た。
このガムを系Ａ　（９３ニア：　１−８５：１５：１）
で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合物を白色固
体（０，３２ｇ）　、融点３８−４１°、として得た。
元素分析値： 実測値：Ｃ，５９，６；Ｈ，７，Ｏ； Ｎ、　９．　２ 理論値（Ｃ２２Ｈ３１Ｃ１２Ｎ３ｏ２としテ）：Ｃ，６
０，Ｏ；Ｈ，７，１、Ｎ、　９．　５％（Ｅ）　　−ブ
テンジオエート（塩）（２：１）融点１０３−１０８°
　、ベンゾエート（１：　１）融点８７−８９’　　；
臭化水素酸塩（１：２）融点６７−７２°。
五ユ ＰＪ　１の方法に従い、４−アミノ−３，５−ジクａａ
−ａ−ＣＣ（６−ＣＣ３−（３−メトキシ−２−ピリジ
ニル）−２−プロピニル〕オキシ〕ヘキシル〕　（フェ
ニルメチル）アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール（１
４，４３ｇ）を塩酸（濃度ＨＣ，］／エタノール；　１
　：　９　ｖ／ｖ、１４．５ｍ１）を金白゛するエタノ
ール（４０ｍｌ）中で予備還元された炭素担持酸化パラ
ジウム（５０％水性ペースト、８００ｍｇ）上で水素添
加した。系Ｃ（９５：５：１−９２：５：１）で溶出さ
せるＦｃｃの後得られた黄色油状物をメタノールに溶解
し、フマール酸（２５９＋ｎｇ）で処理し真空濃縮して
黄色ガスム状物を得、これを数回エーテルと共にすりつ
ぶし、標題化合物を白色固体（２，’ｚｒ）として得た
。融点１０Ｂ−１０５°。
元素分析値： 実Ｃｊ値：Ｃ，５６，７，Ｈ，６，８；Ｎ、７．７５；
Ｃ１，１３，５ 理論値（Ｃ２３Ｈ３３Ｃ１２Ｎ　３０３）　２　’Ｃ４
Ｈ４０４として； Ｃ，５６，８２、Ｈ，６，６８。
Ｎ、７．　９５　　、ＣＩ、１３．　４２％例３ ４−アミノ−３，５，−ジクロロ−α−〔〔（フェニル
メチル）（６−Ｃ２−（２−ピリジニル）エトキン〕ヘ
キシル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール（１，１
ｇ）を塩酸（＞ａ度ＨＣＩ／エタノール、１　：　９　
ｖ／ｖ、　４ｍ１）を含釘するエタノール（１０ｍｌ）
中で予備還元された炭素１０侍１０％酸化パラジウム（
５０％水性ペースト、２００ｍｇ）ｌ：で水素添加した
。触媒をハイフロによりン戸別し、触媒を留去して残存
油を８％重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）及び酢酸エチル
（２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を８％重炭酸ナト
リウム、水及び塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮させて橙色
油状物を得、これを系Ｃ（９５：５：１−９０　：　１
０　：　１）・により溶出させるＦＣＣにより精製して
黄色浦を得、これをエーテル−ヘキサンと共にすりつぶ
して標題化合物を白色固体（２８０＋ｎｇ）として得た
。融点９４−９６°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５８，８９、Ｈ，６，９３。
Ｎ、９．５５．ＣＩ、１６．８８ 理論値（Ｃ２，Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３０２として）：Ｃ，５
９，１６；Ｈ，６，８６； Ｎ、９．８６．ＣＩ、１６．６３％ 例４〜８は適当なＮ−（フェニルメチル）−化合物を水
素添加することにより同様にして調製した。
例４ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−（２−
（６−メチル−２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
　（フェニルメチル）アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノ
ール（１，６６ｇ）から得た。
系Ｃ（９２：８＝１）で溶出させるＦＣＣにより薄黄色
油状物（０，９ｇ）を得た。メタノール（１０ｍｌ）中
のこの油状物（８７０ｍｇ）及びフマール酸（１２６ｍ
ｇ）の溶液を濃縮して油状物を得、′これを数回エーテ
ルと共にすりつぶして標題化合物を白色固体（８５０ｍ
ｇ）として得た。
融点１２２−１２６°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７，４８、Ｈ，６，５９；Ｎ、８．０
７．ＣＩ、１４．１８ 理論値（Ｃ２２Ｈ３、ＣＩ　２　Ｎ　３０２　）　２・
Ｃ４Ｈ４ｏ４として： Ｃ，５７，８３；Ｈ，６，６７； Ｎ、８．４３　、ＣＩ、１４．２３％ 例５ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６［３−（
４−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕アミ
ノ〕ベンゼンメタノール（６９０ｍｇ）から得た。酢酸
エチル抽出液を濃縮して赤色油状物（５００ｍｇ）を得
た。この油状物及びフマール酸（７０ａ＋ｇ）のメタノ
ール（５ｍｌ）中温液を蒸発させて黄色油状物を得、こ
れを数回エーテルと共にすりつぶして標題化合物をクリ
ーム色固体（３８０ｍｇ）として得た。融点１１２〜１
１５°。
元素分析値： 実測値：Ｃ，５６，４９；Ｈ，６，５２；Ｎ、　７．８
９ 理論値（Ｃ２２Ｈ３１Ｃ１２Ｎ３０２）２　・Ｃ４Ｈ４
０４・０．６Ｈ２０として： Ｃ，５６，６０、Ｈ，６，７８、 Ｎ、８．２５９６ 例６ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（〕工工房メ
チル）（５−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ペ
ンチル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール（２，３
ｇ）より得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出するＦＣＣ
により標題化合物を薄黄色油状物（１，６ｇ）、ｔ、１
．ｃ、　　（系Ｃ９５：５：１）ＲｆＯ，１として得た
。メタノール（ＩＵｍｌ）中の標題化合物（８００ａ＋
ｇ）及びフマール酸（１００ωｇ）の溶液を濃縮して油
状物にし、これを数回エーテルと共にすりつぶして（Ｅ
）−ブテンジオエート（塩）（２：１）を白色固体（８
００＋ｎｇ）として得た。融点１３５−１３７°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５６，８０、Ｈ，６，４９。
Ｎ、８．３０．ＣＩ、１４．　３１ 理論値（Ｃ２１Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３０２）　２　”Ｃ４Ｈ
４０４として： Ｃ，５７，０３、Ｈ，６，４５、 Ｎ、８．６７、ＣＩ、１４．６４％ 例７ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フェニルメ
チル）（６−（４−（２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキ
シル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール（２，７ｇ
）から得た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣ
により黄色油状物を得、これは放置すると固化して標題
化合物を白色固体（１，９ｇ）として得た。融点４８−
５０°、ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ８０：２０：
１）ＲｆＯ１１６゜ （Ｅ）　　−ブテンジオエート（塩）（２：１）融点１
０７−１０８°。
例８ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（〕工二ルメ
チル）［５−（２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ペン
チル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール−（２，６
７ｇ）から水素添加用触媒として予備還元された木炭上
担持１０２６パラジウム（５０％水性ペースト、４００
ｍｇ）を用いて得た。
系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより標題化
合物を薄黄色油状物（１，７４ｇ＞　、ｔ。
１、ｃ、（系Ｃ９５；５：１）Ｒｆｏ、０７として得た
。メタノール（５ｍｌ　）中標題化合物（９００ｍｇ）
の溶液をメタノール（５ｍｌ）中のフマール酸（１２７
ｍｇ）で処理し溶液を濃縮した。
得られた泡状物をジエチルエーテルと共にすりつぶして
（Ｅ）　　−ブテンジオエート（塩）（２：１）を白色
固体（０，９５ｇ）　、融点１４０〜］４２°　として
得た。
元素分析値： 実測値：Ｃ，５６，１、Ｈ１６，４； Ｎ、８．７；Ｃ１，１４，７ 理論値（Ｃ２０Ｈ２７ＣＩ　２　Ｎ　３０２　）　２　
’Ｃ４Ｈ４０４として： Ｃ，５６，２、Ｈ，６，２、Ｎ、８．　９　　；Ｃ１、
１５，１％ 例９ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フェニルメ
チル）（６−（３−（３−ピリジニル）プロポキシ〕ヘ
キシル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール（１，５
ｇ）を塩酸（濃度ＨＣ１／ＥｔＯＨ１：９、ｖ／ｖ、５
ｍ１）を含有するエタノール（２０ｍｌ）中において予
備還元された炭素担持１０％パラジウム（５０％水性ペ
ースト、３００＋ｎｇ）上で水素添加した。触媒をハイ
フロにより炉別し、溶媒を蒸発させた。残存油状物を８
％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０
ｍｌ）の間に分配させ有機層を水及び塩水で洗浄し、及
び乾燥及び濃縮させて油状物にこれを系Ｃ（９５：　５
．：１−９０　：　１０　：　１）により溶出させるＦ
ＣＣにより精製して僅かに着色した油状物（８５０＋ｎ
ｇ）を得た。メタノール（１０ｍｌ）中てこの油状物を
メタノール（２ｍｌ）中のフマール酸（１１５ｍｇ）の
溶液で処理した。溶媒を留去し、残渣を乾燥エーテルと
共にすりつぶして標題化合物を白色粉末（７７０ｍｇ）
　、ｔ、１．ｃ。
（系Ａ　　８１２０：２０）Ｒｆｏ、４０として得た。
元素分析値； 実測値：Ｃ１５７，５３，Ｈ１６，７５；Ｎ、８．１２
；Ｃ１，１３，９０ 理論値（Ｃ２゜Ｈａｔ　Ｃ１２Ｎ　３０４）　２・Ｃ４
Ｈ４０４として； Ｃ，５７，８３、Ｈ，６，６７。
Ｎ、８．４３．ＣＩ、１４．２３％ 例１０ ムニ酉 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−（４−
（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシ
ル〕　（フェニルメチル）アミノ〕アミノ〕ベンゼンメ
タノール（０，４９ｇ’）を塩酸（濃度ＨＣＩ／エタノ
ール、１　：　９ｖ／ｖ。
１．６ｍ１）を含有するエタノール（１０ｍｌ）中にお
いて予備還元された炭素担持パラジウム（５０％水性ペ
ースト、１００ｍｇ）上で水素添加した。
触媒をハイフロにより炉別し、溶媒を除去し、残渣を８
％重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５
ｍｌ）の間に分配した。有機層を８％市炭酸ナリトウム
（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥及び濃縮して黄色油状物にし、これを系Ｃ
（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して薄
黄色油状物にし、これをエーテルと共にすりつぶして白
色固体（２１５ｍＫ）として得た。融点９５−９６°。
元素分析値： 実測値：Ｃ１５８，３２；Ｈ，７，３８゜Ｎ、８．７；
Ｃ１，１５，２１ 理論値（Ｃ２３Ｈａａ　Ｃｌ　２　Ｎ　３０３として）
：Ｃ，５８，７２、Ｈ，７，０７： Ｎ、８．　９３　；ｃｔ、、１５．　０７％（Ｅ）　　
−ブテンジオエート（塩）（２：１）融点９７−９９°
。
例１１ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（〕工二ルメ
チル）［６−（２−（３−ピリジニル）エトキシ］ヘキ
シル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール（２，９８
ｇ）を塩酸（濃度ＨＣ１／エタノール、ｌ：９ｖ／ｖ、
１０．５ｍ１）を含有するエタノール（３０ｍｌ）中に
おいて予備還元された炭素担持パラジウム（５０％水性
ペースト、８００ｍｇ）上で水素添加した。触媒をハイ
フロによりｉ戸別し、溶媒を留去し、残存油状物を８％
重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）の間に分配した。有機層を重炭酸ナリトウム（４０
ｍｌ）、水（４０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し
て濃縮して褐色油状物にし、これを系Ｃ（９５：５：１
）で溶出させるＦＣＣにより精製して黄色油状物（１，
５８＋ｒ）を得た。メタノール（１０ｍｌ）中のこの油
状物（１，５７ｇ）及びフマール酸（２１６ａ＋ｇ）を
濃縮して油状物を得、これを数回エーテル中ですりつぶ
して標題化合物を白色固体（１，４７ｇ）として得た。
融点１０３−１０５°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７，２６、Ｈ，６，５９。
Ｎ、８．４１　、Ｃ１，１４，２９ 理論値（Ｃ２、Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３０２）２・Ｃ４Ｈ４０
４として： Ｃ，５７，０３、Ｈ，６，４５。
Ｎ、８．６７　；Ｃ１，１４，６４％ 例１２ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−［３−
（２−ピリジニル）プロポキシ］　−４−へ２−　　（
３−（（６−ブロモ−２−へキシニル）オキシ〕プロピ
ル〕ピリジン（１，０ｇ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）中の中
間体２　（１，１２ｇ）及びＤＥＡ　（１，０ｇ）の攪
拌された溶液に１００°において窒素下に添加した。１
時間後溶媒を留去し、残渣を８％重炭酸ナリトウム及び
酢酸エチル（２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を塩水
で洗浄し、乾燥及び濃縮して油状物にし、これを系Ｃ（
９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して薄黄
色油状物（７２０ｍｇ）を得た。メタノール（５ｍｌ）
中のこの油状物及びフマール酸（１０５ａ＋ｇ）の溶液
を真空濃縮して残渣をエーテルと共にすりつぶして標題
化合物を白色粉末（６７０ｆｆ１ｇ）、融点１３９−１
４１°として得た。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７，９８、Ｈ，５，９９。
Ｎ、８．４１　；ｃｔ、１３．８５ 理論値（Ｃ２２Ｈ２７Ｃ１２Ｎ３０２）２・Ｃ４Ｈ４０
４として： Ｃ，５８，３０、Ｈ，５，９１。
Ｎ、８．　５０；Ｃ１，１４，３４％ 例１３ 一ル ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体２　（１，８６ｇ）、２
−　　（３−（（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピ
ル）−５−ブロモピリジン（２，１３ｇ）及びＤＥＡ　
（０，８６’ｚｒ）を１００°で２．５時間攪拌した。
溶媒を真空蒸発させて油状物を得た。
系Ｃ（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製し
て黄色油状物を得、これを放置すると黄色固体が得られ
た。ジエチルエーテルと共にすりつぶして標題化合物を
白色固体（１，５ｇ）として得た。融点５２−５５°。
元素分析値； 実測値：　Ｃ，５０，８９；Ｈ，５，８５；Ｎ、７．　
９４；Ｃ１，１５，０４； Ｂｒ、１３．　６５ 理論値（Ｃ２２Ｈ３ｏＢｒＣ１２Ｎ３ｏ２として）：Ｃ
，５０，８８；Ｈ，５，８２； Ｎ、８．０９　、ＣＩ、１５．３９　；Ｂｒ、１３．　
６５％ 例１４ エタノール中濃塩酸（１：９ｖ／ｖ、４．　１ｍ１）の
溶液を合釘するエタノール（１５０ｍｌ）中の中間体２
　（０，５ｇ）及び７−　　［：２−２−　（２−ピリ
ジニル）エトキシ〕　−２−ヘプタノン（０，５３２ｇ
＞の溶液を予備還元された酸化白金触媒（５％炭酸担持
、２００ｍｇ）上で水素添加した。触媒をハイフロによ
り？戸別し、炉液を蒸発させた。得らた油状物を８％重
炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ
）の間に分配した。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した
（２×２５ｍ１）。合一した抽出液を乾燥及び蒸発させ
て薄檀色油状物（６５０ｍｇ）を残した。これをもう一
つの実験から得た生成物（１６０ｍｇ）と合一し、系Ａ
　（９０：１０：１−８０：２０：１）で溶出させるＦ
ＣＣにより精製して標題化合物の遊離塩基を薄黄色ガム
状物（２３０ｍｇ）、ｔ、１．　　ｃ。
（系Ｂ　　８０：２０：１）Ｒｆｏ、４５として得た。
この遊離塩基（２３０＋ｎｇ）をメタノール（５ｍｌ　
）中に溶解し、メタノール（１ｍｌ）中のフマール酸（
３０ａ＋ｇ）を添加した。溶液を蒸発させ、残渣をエー
テル（２０ｍｌ）下にすりつぶし、標題化合物を白色粉
末（２００ｍｇ）として得た。融点１２２−４°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７，４３；Ｈ，６，８０；Ｎ、８．２
２．ＣＩ、１４．４６； 理論値（Ｃ２２Ｈ３１Ｃ１２Ｎ３ｏ２）２・Ｃ４Ｈ４０
４として； Ｃ，５７，８３；Ｈ，６，６７； Ｎ、８．４Ｂ、ＣＩ、１４．２３％； 例１５ イソプロパツール（２＋＋＋１　）中の例３の化合物（
１００ｍｇ）の暖かい溶液にイソプロパツール（２ｍｌ
　）中のα、α−ジフェニルベンゼン酢酸（６７，６ｍ
ｇ）の暖かい溶液を添加した。この溶液を１時間攪拌し
ながら冷却させ、得られた固体をン戸別し、イソプロパ
ツール（１ｍｌ）中で洗浄し、室温てへ空乾燥させて標
題化合物（１２８ｍｇ）を得た。融点１２５．５−１２
６．５°。
元素分析値： 実Ａ１１ｌ値：　Ｃ，６８，５５；Ｈ，６，３：Ｎ、　
５．　７５ 理論値（Ｃ２、Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３ｏ２・Ｃ２ｏＨ１６０
２として）： Ｃ，６８，９：Ｈ，６，３５； Ｎ、　　５．　９％ 以下に示す塩（例１６−２５）を４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−（［Ｃ６−（２−（２−ピリジニル）エ
トキシ］ヘキシル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノー
ル（遊離塩基）（例３の化合物）を適当な酸で処理する
ことにより調整した。
例１６ フマール酸塩（２：１） 遊離塩基（１００ｍｇ）及びフマール酸（１３，６ｍｇ
）により標届フマール酸塩（５６，２ｍｇ）を得た。融
点１１６−１１６．５’ Ｎ、ｍ、ｒ　　δ（ＤＭＳＯ）１．２５　（４Ｈ。
ｍ、　２　ＣＨ２）　、１−４８　（４Ｈｌｍ。
２　ＣＨ２）　、２．６５　２．９　（４Ｈ，ｍ。
２ＣＨ２Ｎ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２−ｐｙ　
ｒ）　、　３．３８　（２Ｈ，ｔ、　ＣＨ２０）　。
３．５　４．５　（ｂ　ｒ、　ＮＨ，ＯＨ，Ｃ０２Ｈ）
　。
３、７１　（２Ｈ，ｔ、　０ＣＨ２）　、　４．、７　
（ＩＨ。
ｄｄ、　ＣＨ）、　５．４８　（２Ｈ，ｓ、　ＮＨ２）
　。
６、４５　（ＩＨ，ｓ、　　ＣＨフマール酸塩）。
７、　２−７．　３３　（４Ｈ，２ＣＨ芳香族、Ｈ−３
ａｎｄ　　Ｈ−５ｐｙｒ）、７．７２（ＩＨ。
ｄｔ、Ｈ−４ｐｙｒ）、８．５　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６ｐ
ｙｒ）。
鳳よヱ コハク酸塩（２：１） 遊離塩基（５００ｆｆｉｇ）及びコハク酸（６９，２ｍ
ｇ）により標題コハク酸塩（３２０ＩＩ１ｇ）を得た。
融点１００−１０３°。
元素分析値： 実測値：Ｃ，５６，５，Ｈ，６，７； Ｎ、８．４５ 理論値（Ｃ２、Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３ｏ２）２・Ｃ４Ｈｓ　
Ｏ４として）： Ｃ，５６，９、Ｈ，６，６５。
Ｎ、８．　６５％ 例１８ ４−クロロ安息香酸塩（１：　１） 遊離塩基（５００ｍｇ）及び４−クロロ安息香酸（１８
３ａ＋ｇ）により標題クロロ安息香酸塩（３００ｍｇ）
を得た。融点８５−８６°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７，３５、Ｈ，５，８５。
Ｎ、　７．　０ 理論値（Ｃ２□Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３０２・Ｃ７Ｈ５ＣＩＯ
２として）： Ｃ，５７，７；Ｈ，５，９ｉ Ｎ、７．２％ 例１９ 安息香酸塩（１：　１） 遊離塩基（５０ｍｇ）及び安息香酸（１４，３ｍｇ）か
ら標題安息香酸塩（３１ｍｇ）を白色固体として得た。
融点１１５−１１７°。。
元素分析値： 実測値ＦＣ，６１，Ｏ；Ｈ，６，５； Ｎ、７．４５ 理論値（Ｃ２、Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３０２・Ｃ７Ｈ３ｏ２と
シテ）： Ｃ，６１，３、Ｈ，６，４５。
Ｎ、７．　６５％ 例２０ ベンゼンスルホン酸塩（１：　１） 遊離塩基（５０ｎｇ）とベンゼンスルホン酸（１９ｍｇ
）により標題ベンゼンスルホン酸塩を薄黄謁色固体（２
０ｍｇ）として得た。融点１１〇−１１０，５゜ Ｎ、　ｍ、　　ｒ　　δ（ＤＭＳＯ）１．２５　（４Ｈ
。
ｍ、　２ＣＨ２）　、　１．４−１．７　（４Ｈ，ｍ。
２　ＣＨ２）　、　２．８　３．２　（４Ｈ，ｍ。
２ＣＨ２）、２．９５　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２−ｐＹ　ｒ
）、３．３８　（３Ｈ，、ｍ、ＣＨ２Ｏ。
ＯＨ）、３．７２　（２Ｈ，ｔ、０ＣＨ２）。
４．７８　（ＬＨ，ｂｒ、ＣＨ）、５．５９　（２Ｈ。
ｓ、　ＮＨ２）　、６．１２　（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｒ、　Ｎ
Ｈ）　。
７、　２−７．４　（７Ｈ，ｍ、　　２ＣＨ芳香族、Ｈ
−３ａｎｄ　　Ｈ−５ｐｙｒ、Ｈ−３，Ｈ−４゜Ｈ−５
ベンゼンスルホン酸塩）、　　７．　６−７、６５　（
２Ｈ，ｍ、　Ｈ−１及びＨ−６ベンゼンスルホン酸塩）
、７．７２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｈ−４ｐ／ｒ）、　８．　
３−８．　７　（ＩＨ，ｂｒ。
５ｏ３Ｈ）、８．５　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６ｐｙｒ）。
例２１ 硫酸塩（２：　３） 遊離塩基（２００ｍｇ）及び硫酸（９３，８ｆｆ１ｇ。
９８％ｗ／ｗ）から標題硫酸塩（０，２ｇ）を得た。融
点５５−６５°　（非晶質）。
元素分析値： 実測値：Ｃ，４４，１５；Ｈ，５，９；Ｎ、　６．　９
５ 理論値（Ｃ２□Ｈ２゜ＣＩ　２　Ｎ　３０２　）　２・
（Ｈ２Ｓ０４）３として： Ｃ，４４，０、Ｈ，５，６； Ｎ、７．３％ 例２２ 遊離塩基（５００ｍｇ）及び１−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸（２２０ｍｇ）から標題ヒドロキシナフトエ酸塩
（７００ｍｇ）を薄褐色固体として得た。
融点４１−４３°　（非晶質）。
元素分析値： 実測値二Ｃ，６２，３；Ｈ，６，１。
Ｎ、　６．　５ 理論値（Ｃ２□Ｈ２９Ｃ１２Ｎ３ｏ２・Ｃ１１Ｈ８０３
として： Ｃ，６２，５５，Ｈ，６，０５゜ Ｎ、６．８５％ 例２３ ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１：　１）遊離塩基
（５０ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２２ＩＩ１
ｇ）から標題４−メチルベンゼンスルホン酸塩をクリー
ム色固体（６０ｍｇ）として得た。
融点１２８−１３０°。
Ｎ、　ｍ、　　ｒ　　δ（ＤＭＳＯ）１．２５　（４Ｈ
。
ｍ、　２　ＣＨ２）　、１．４　１．７　（４Ｈ，ｍ。
２　ＣＨ）　、２．３１　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）２、
８　３．　１５　（４Ｈ，ｒｎ、　２　ＣＨ２）　。
２．９５　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２−ｐｙｒ）。
３、　：３８　（３Ｈ，ｒｎ、ＣＨ２０，ＯＨ）　。
３．７１　（２Ｈ，ｔ、０ＣＨ２）、４．７５（ＩＨ，
ｄ、　　Ｈ）、　　５．　５９　　（２Ｈ，ｓ。
ＮＨ２）、６．１２　（ＩＨ，ｂ　ｒ、　ＮＨ）　。
７、　１３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｈ−３ａｎｄ　　　Ｈ
−５ベンゼンスルホン酸塩）、　　７．　２−７．　３
５　（４Ｈ，ｍ、　　２ＣＨ芳香族、Ｈ−３ａｎｄＨ−
５ｐｙｒ、　）　７．　５　（２Ｈ，ｄ、　Ｈ−２及び
Ｈ−６ベンゼンスルホン酸塩）、７．７２　（ＩＨ。
ｄｔ、　Ｈ−４ｐｙｒ）、　　８．　２−８．　７　（
ＩＨ。
ｂ　ｒ、　Ｓ　Ｏ３Ｈ）　、８．５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
Ｈ−６ｐ！ｌ’ｒ）０ 例２４ α−フェニルベンゼン酢酸塩（１：　１）遊離塩基（５
０＋ｎｇ）及びα−フェニルベンゼン酢酸（２５＋＋＋
ｇ）から標題α−フェニルベンゼン酢酸塩をクリーム色
固体（４６ｍｇ）として得た。
融点１０５−１０７°。
Ｎ、ｍ、　　ｒ　　　δ　（ＤＭＳＯ）１．２４　　（
４Ｈ。
ｍ、　２　ＣＨ２）　、　１．４５　（４Ｈ，ｍ。
２　ＣＨ２）　、２．６−２．９　（４Ｈ，ｍ。
２ＣＨ）、　２．　９５　（２Ｈ，ｔ、　ＣＨ２ｐＹ　
ｒ）　、３．３７　（２Ｈ，ｔ、　ＣＨ２０）　。
３、７１　（２Ｈ，ｔ、　０ＣＨ２）　、　４．６７　
（ＩＨ，ｄｄ、　ＣＨ）　、　４．９　（ＩＨ，ｓ、　
ＣＨフェニルベンゼン酢酸塩）　、　５．４５　（２Ｈ
，ｓ。
ＮＨ２）　、　７．１５−７．４　（１４Ｈ，ｍ、　２
ＣＨ芳香族、　Ｈ−３，Ｈ−５ｐｙｒ、　　ＩＯＨフェ
ニルベンゼン酢酸塩）、　　７．　７．（ＩＨ，ｄｔ。
Ｈ−４ｐｙｒ）、８．４９　（ＬＨ，ｄ、Ｈ−６ｐｙｒ
）。
例２５ アジピン酸塩（２：　１） 遊離塩基（１００ｍｇ）及びアジピン酸（１７，１＋ｎ
ｇ）から標題アジピン酸塩（５４ｍｇ）を得た。融点９
４−９６°。
元素分析値： 実測値：　Ｃ，５７，２５、Ｈ，７，０５；Ｎ、８．３
５ 理論値（Ｃ２□Ｈ２，Ｃｌ２Ｎ３０２）２・Ｃ６Ｈ１０
０４として： Ｃ，５７，７、Ｈ，６，８５；Ｎ、８．　４％例２６ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−オキソベンゼンア
セトアルデヒド（０，５６ｇ）及び６−Ｃ２−（２−ピ
リジニル）エトキシ〕ヘキサナミン（０，４０ｇ）をベ
ンゼン（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ
水トラツプを用いて１時間還流した。溶液を冷却し、真
空蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し
た。ホウ水素化ナトリウム（０，３８ｇ）を０−５°に
おいて攪拌させながら０．５時間少しずつ添加した。溶
液を一晩放置した後真空蒸発させた。残渣を２Ｎ炭酸ナ
トリウム（４＋＋＋ｇ）を含有する水（５０ｍｌ）及び
酢酸エチル（６０ｍｌ）の間に分配した。有機相を乾燥
し、真空蒸発させ、及び残渣を系Ｃ（９０：１０：１）
に溶出させるＦＣＣにより精製してガム状物を得た。ヘ
キサンと共にすりつぶして標題化合物（８５ｎｇ）を無
色粉末として得た。融点９３−９６°、ｔ、　　１．　
　ｃ、　　（系Ａ　　３９：１０：１）ＲｆＯ，４４゜ 以下に本発明の化合物の適当な配合物の具体例を示す。
ここに用いられる「有効成分」という用語は本発明の化
合物を表わし、例えば例３の化合物である。
錠剤 これらは湿式顆粒化或いは直接圧縮などの通常の方法に
より調製される。
Ａ、直接圧縮 ａｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．０微結晶セ
ルロースＵＳＰ　　　　　　１９６．５ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　１．　５圧縮重量　　　　　
　　　　　　　２００．　０有効底分を適当な篩を通し
て篩分けし、賦形剤とブレンドし、７市直径のポンチを
用いて圧縮する。
その他の強度の錠剤は微結晶セルロースに対するを効成
分の比或いは圧縮重量を変更させ且つ適当なポンチを用
いることにより調製される。
Ｂ、湿式顆粒化 ｍｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．０ラクトー
スＢＰ　　　　　　　　　　１５１．　５デンプンＢＰ
　　　　　　　　　　　　　３０．０予備ゼラチン化Ｍ
ａ１ｚｃデンプンＢＰ１５．０ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　１．　５圧縮重量　　　　　　　　　
　　　２００．０有効底分を適当な篩により篩分けし、
ラクトース、デンプン及び予備ゼラチン化Ｍａｉｚｅデ
ンプンとブレンドする。適当な容量の純水を添加し、粉
末を顆粒化する。乾燥後顆粒を篩にかけ、ステアリン酸
マグネシウムとブレンドする。顆粒を次いで７ｍｍ直径
のポンチを用いて錠剤に圧縮成形する。
その他の強度の錠剤はラクトースに対する有効成分の比
或いは圧縮重量を変更し、及び適当なポンチを用いるこ
とにより調製される。
Ｃ０経頬投与用 ｍｇ／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．０ラクトー
スＢＰ　　　　　　　　　　　　９４．８スクロースＢ
Ｐ　　　　　　　　　　　　８６．７ヒドロキシメチル
セルロース　　　　１５．０ステアリン酸マグネシウム
ＢＰ　　　　　１．　５圧縮重；１　　　　　　　　　
　　　２００．０白゛効成分を適当な篩により篩分けし
、ラクトース、スクロース及びヒドロキシプロピルセル
ロースとブレンドする。適当な容量の純水を添加し、粉
末を顆粒化する。乾燥後顆粒を篩にかけステアリン酸マ
グネシウムとブレンドする。顆粒を次いで適当なポンチ
を用いて錠剤に圧縮成形する。
これらの錠剤は適当なフィルム形成剤例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースなどにより標章的技術を用い
てフィルム被覆されてよい。或いは、これらの錠剤は糖
衣被覆されてよい。　　−カプセル ｌｌ１ｇ／カプセル 有効成分　　　　　　　　　　　　　２．０＊デンプン
１５００　　　　　　　　　９７．０ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　１．０充填重量　　　　　　　　
　　　１００．０本直接圧縮可能なデンプンの形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。
このミックスを大きさＮａ２の硬ゼラチンカプセルに標
準的機械を用いて充填する。充填重量を変更し、及び必
要に応じてカプセルの大きさを適当にかえることにより
その他の投与計を、１ｓ製してよい。
シロップ これはスクロースシロップ或いはスクロースのないシロ
ップのいずれかである。
Ａ、スクロースシロップ ｍｇ１５ｍｌ投与量 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．０スクロー
スＢＰ　　　　　　　　　　２７５０．０グリセリンＢ
Ｐ　　　　　　　　　　５’００．０精製水ＢＰ　　　
　　　　　　　　５．０ｍｌまで有効成分、緩衝剤、香
料、着色剤及び防腐剤を幾らかの水に溶解し、グリセリ
ンを添加する。水の残りを加熱してスクロースを溶解さ
せ次いで冷却する。二つの溶液を合わせ、容量を調整し
、混合する。生成したシロップをｉ濾過により清澄化す
る。
Ｂ、スクロースなし ｍｇ１５ｍｌ投与量 有効成分　　　　　　　　　　　　２．０ωｇヒドロキ
シプロピルメチルセルロ ースＵＳＰ　Ｃ粘度　タイプ４０００）２２．５ｇ精製
水ＢＰ　　　　　　　　　　　　５．０ｍｌヒドロキシ
メチルセルロースを熱水中に分散し、冷却し次いで配合
物の有効成分その他の成分を含有する水溶液と混合する
。得られた溶液の容量を調整し、混合する。このシロッ
プをｉ濾過により清澄化する。
計量投与量加圧エアロゾール Ａ、懸濁液エアロゾール ｍｇ／計量 投与量　　　缶当り ミクロン活性成分　　　　　０．１００　　２０．４０
　ｍｇオレイン酸Ｂ　Ｐ　　　　　　　　Ｏ，０１０２
，６４ｍｇトリクロロフルオロメタ　　２３．６４　　
　５．Ｇ７　ｚンＢＰ ジクロロジフルオロメタ　　Ｇ１．２５　　１４．７０
　ｇンＢＰ 角°効成分を流体エネルギーミル内で微細粒径範囲にミ
クロン化する。オレイン酸をトリクロロフルオロメタン
と１０〜１５℃の温度で混合し、ミクロン化薬品を高剪
断ミキサーを用いて溶液中に混入する。懸濁液をアルミ
ニウムエアゾール缶中に計量し、８５ｆｆ１ｇの懸濁液
を投与する計量バルブを缶に取付け、ジクロロジフルオ
ロメタンをこのバルブを通して缶中に加圧充填する。
Ｂ、溶液エアロゾール ｌｌ１ｇ／計二 投与量　　　缶当り ミクロン活性成分　　　　　０．０５５　　１３．２０
１ＩＩｇエタノールＢ　Ｐ　　　　　　　１１．１００
　　２．８８　ｒｎｇジクロロテトラフルオロ　　２５
．１ＧＯ６，０４ｇエタンＢＰ ジクロロジフルオロメタ　　３７．７４０　　　’９．
０８　ｇンＢＰ オレイン酸ＢＰ、或いは適当な界面活性剤例えば５ｐａ
ｎ８５　（ソルビタントリオレエート）も含まれてよい
。
有効成分をエタノール中にオレイン酸或いは界面活性剤
が使われる場合にはそれらと共に溶解される。このアル
コール溶液を適当なエアロゾール容器内に計量し、次い
でジクロロテトラフルオロエタンを入れる。適当な計量
バルブを容器に取付はジクロロジフルオロメタンをバル
ブを介してそれらの中に加圧充填する。
静脈内投与用注射液 ｍｇ／ｍｌ 有効成分　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ塩化すトリ
ウムＢＰ　　　　　　　所望通り注射用水ＢＰ　　　　
　　　　　　１．０ｍｌまで塩化ナトリウムを添加して
溶液の張力を調整してよく、又ｐＨを酸或いはアルカリ
を用いて最適安定性のそれに及び／又は有効成分の溶液
を容易にするために調整することもできる。或いは又適
当な緩衝塩が使用される。
溶液を調製し、清澄化し、ガラスの融芒により密封され
た適当な大きさのアンプルに充填する。
注射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレ
ーブ内で加熱することにより殺菌される。
或いは溶液をン濾過により殺菌し、無菌条件下に無菌ア
ンプル中に封入されてもよい。溶液は窒素その他の適当
なガスの不活性雰囲気下において包含される。
吸入カートリッジ ミクロン化された有効成分　　　０．２００ラクトース
ＢＰ　　　　　　　　２５．０まで有効成分を流体エネ
ルギーミル内で微細粒径範囲でミクロン化されてから高
エネルギーミキサー内で通常の打錠等級のラクトースと
ブレンドする。
この粉末ブレンドを適当なカプセル化機械上でＮα３硬
ゼラチンカプセル中に充填する。カートリッジの内容物
はＧ１ａｘｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒなどの粉末吸入器を
用いて投与される。
座薬 を効成分　　　　　　　　　　　２．Ｏａ＋ｇ＊Ｗｉ　
ｔｅｐｓｏｌ　　Ｒ１５１，０ｇ＊　Ａｄｅｐｓ　５ｏ
ｌｉｄｕｓ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、の専売品有効成分の溶融
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ中の懸濁液を調製し、適当な機械を用
いて１ｇの大きさの座薬型中に充填する。
出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 １　事件の表示 昭和６２年　特許願　第３０６４４号 ２　発明の名称 ジクロロアニリン誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４代理人 ６　補正により増加する発明の数　１ ７　補正の対象 特許請求の範囲 １、　下記一般式（１）で表わされる化合物及びその生
理学的に許容可能な塩及び溶媒和物＝（式中、Ｘは結合
或いはＣ１−８アルキレン鎖、Ｃアルケニレン鎖或いは
Ｃ２−６アルキニレン鎖を表わし、Ｙは結合、或いはＣ
１−４アルキレン鎖、Ｃアルケニレン鎖或いはＣ２−４
アルキニレン鎖を表わす。但しＸ及びＹ中の全炭素数は
８以下である。ｐｙは１個又は２個のハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、Ｃアルキル基及びＣ１−３アルコキシ基よ
り選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジル基を
表わし、Ｒ１及びＲ２は各々水素原子酸いはＣ１−３ア
ルキル基を表わす。但しＲ１及びＲ２の全炭素数は４以
下である）。
２、　鎖−Ｘ−及び−Ｙ−中の全炭素数が４．５．６或
いは７である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
３、−Ｘ−が−（ＣＨ２）３−１ −（ＣＨ）　　−或いは−（ＣＨ２）２ＣａＩＩＣ−で
あり、Ｙが−ＣＨ−１−（ＣＨ２）　２−或いは−（Ｃ
Ｈ２）３−である特許請求の範囲第１項又は第２項記載
の化合物。
４、　　Ｒ及びＲ２が共に水素原子であるか、或いはＲ
が水素原子であってＲ２がＣアルキル基である特許請求
の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。
５、　　ＰＹが２−１３−或いは４−位において分子の
残部に結合し、未置換のピリジル基或いは単一置換基に
より置換されたピリジル基である特許請求の範囲第１項
〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
６６　　下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物或いはそ
の生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物：（式中、Ｘは−（ＣＨ２）
４−又は −（ＣＨ２）　２　Ｃ−Ｃ−を表わし、Ｙは−ＣＨ２−
１−（ＣＨ２）２−又は −（ＣＨ２）　３−を表わし、Ｒ１は水素原子を表わし
、Ｒ２は水素原子或いはメチル基を表わし、Ｐｙは２−
１３−或いは４−位において分子の残部に結合し、ヒド
ロキシ及びメチルより選ばれた単一置換基を含有しても
よいピリジル基である）。
７、　　Ｒ及びＲ２が共に水素原子を表わし、Ｘが−（
ＣＨ２）４−を表わし、Ｙが−ｃＨ２−１−（ＣＨ２）
２−又は−（ＣＨ２）３−を表わし、Ｐｙが２−或いは
３−位において分子の残部に結合した未置換ピリジル基
或いは単一ヒドロキシ置換基を含有する２−ピリジル基
を表わす特許請求の範囲第６項記載の化合物。
８、　　　ＰＶが２−位において分子の残部に結合した
未置換ピリジル基である特許請求の範囲第７項記載の化
合物。
９．４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（［６−（
２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル］アミノ〕
アミノ〕ベンゼンメタノール及びその生理学的に許容可
能な塩及び溶媒和物である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
上１．４−アミノー３，５−ジクロロ−α−（［（６−
［３−（３−ピリジニル）プロポキシ］ヘキシル〕アミ
ノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール、４−アミノ−３，５
−ジクロロ−α−（Ｃ［６−（４−（３−ヒドロキシ−
２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕アミノ
〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（（６−Ｃ３−
（２−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕ア
ミノ〕ベンゼンメタノール、４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−（［（６−Ｃ２−Ｃ３−ピリジニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール、
４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−（（［１−メチル
−６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕アミノ〕ベンゼンメタノール、及びそれらの生
理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
１２、　　特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか
に記載の化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或い
は溶媒和物の製造方法であって、（１ａ）　　Ｒ１が水
素原子である一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、
下記一般式ｊＩＩ）で表わされるアミン： （式中、Ｒ３は水素原子或いは保護基であり、Ｒ４は水
素原子である） を下記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化剤：Ｃ
式中、Ｌ　ハＲ＃Ｊ＆ＪＪ　テリ、及びＲ２、Ｘ、Ｙ及
びｐｙは一般式（Ｉ）におけると同義） でアルキル化し、その後必要に応じて任意の存在する保
護基を除去するが、或いは （ｌｂ）　　Ｒ１が水素原子である一般式（１）の化合
物を製造するために、Ｒが水素原子或いは反応条件下に
おいてそれに転換可能な基である以外は上記と同義の一
般式（旧のアミンを下記一般式（ＩＶ）で表わされる化
合物； （式中、Ｒ，Ｘ、Ｙおよびｐｙは上記一般式（１）にお
けると同義）で還元剤の存在下においてアルキル化させ
、次いで必要に応じて任意に存在する保護基を除去する
が、或いは （２）　下記一般式（Ｖｌ）で表わされる中間体：Ｃ１ 式中、Ｘｌは−ＣＨ（ＯＨ）−或いはそれに還元により
転換可能な基であり、 Ｘ２は−ＣＨ２ＮＲ３−（式中Ｒ３は水素原子或いは保
護基である）或いはそれに還元により転換可能な基であ
り、Ｘ　は−ＣＲＩＲ２Ｘ−（式中Ｒ１、Ｒ２及びＸは
一般式（Ｉ）における同義）或いはそれに還元により転
換可能な基であり、Ｘ　は−ＮＨＲ６（式中、Ｒ６は水
素原子或いは保護基ある）或いはそれに還元により転換
可能な基であり、 Ｙ及びｐｙは各々一般式（Ｉ）におけると同義であるか
或いはそれに還元により転換可能な基であり、 ｘ　　、ｘ　　、ｘ　　、及びＸ４の少なくとも一つは
還元可能な基を表わし及び／又はＹは還元可能な基を表
わし及び／又はＰｙは還元可能な基を含有する〕 を還元し、次いで必要に応じて任意の存在する保護基を
除去するか、或いは （３）　下記一般式（■）で表わされる保護中間体： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びｐｙは一般式（１）に
おけると同義であり、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は各々水素原
子或いは保護基を表わし、或いはＲ３及びＲ７は共に保
護基を表わし、及び／又はＰｙ基中の任意のヒドロキシ
置換基は保護されており、但しＲ３、Ｒ６及び／又はＲ
７の少なくとも一つは保護基を表わし及び／又はｐｙは
保護基を含有する） を脱保護し、必要に応じて得られた一般式（Ｉ）の化合
物或いはその塩を生理学的に許容可能なその塩或いは溶
媒和物に転換することを特徴とする方法。
１３、　　少なくとも一つの上記特許請求の範囲第１項
〜第１１項のいずれか１項に記載した一般式（Ｉ）の化
合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物
を生理学的に許容可能な担体或いは賦形剤と共に含んで
なることを特徴とする薬学的組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びその生
    理学的に許容可能な塩及び溶媒和物：▲数式、化学式、
    表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは結合或いはＣ＿１＿−＿６アルキレン鎖、
    Ｃ＿２＿−＿６アルケニレン鎖或いはＣ＿２＿−＿６ア
    ルキニレン鎖を表わし、Ｙは結合、或いはＣ＿１＿−＿
    ４アルキレン鎖、Ｃ＿２＿−＿４アルケニレン鎖或いは
    Ｃ＿２＿−＿４アルキニレン鎖を表わす。但しＸ及びＹ
    中の全炭素数は８以下である。Ｐｙは１個又は２個のハ
    ロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基
    及びＣ＿１＿−＿３アルコキシ基より選ばれる置換基で
    置換されていてもよいピリジル基を表わし、Ｒ＾１及び
    Ｒ＾２は各々水素原子或いはＣ＿１＿−＿３アルキル基
    を表わす。但しＲ＾１及びＲ＾２の全炭素数は４以下で
    ある）。 ２、鎖−Ｘ−及び−Ｙ−中の全炭素数が４、５、６或い
    は７である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、−Ｘ−が−（ＣＨ＿２）＿３−、 −（ＣＨ＿２）＿４−或いは−（ＣＨ＿２）＿２Ｃ≡Ｃ
    −であり、Ｙが−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−或
    いは−（ＣＨ＿２）＿３−である特許請求の範囲第１項
    又は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が共に水素原子であるか、或いは
    Ｒ＾１が水素原子であってＲ＾２がＣ＿１＿−＿３アル
    キル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
    １項に記載の化合物。 ５、Ｐｙが２−、３−或いは４−位において分子の残部
    に結合し、未置換のピリジル基或いは単一置換基により
    置換されたピリジル基である特許請求の範囲第１項〜第
    ４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、下記一般式（ I ）で表わされる化合物或いはその
    生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは−（ＣＨ＿２）＿４−又は −（ＣＨ＿２）＿２Ｃ≡Ｃ−を表わし、Ｙは−ＣＨ＿２
    −、−（ＣＨ＿２）＿２−又は −（ＣＨ＿２）＿３−を表わし、Ｒ＾１は水素原子を表
    わし、Ｒ＾２は水素原子或いはメチル基を表わし、Ｐｙ
    は２−、３−或いは４−位において分子の残部に結合し
    、ヒドロキシ及びメチルより選ばれた単一置換基を含有
    してもよいピリジル基である）。 ７、Ｒ＾１及びＲ＾２が共に水素原子を表わし、Ｘが−
    （ＣＨ＿２）＿４−を表わし、Ｙが−ＣＨ＿２−、−（
    ＣＨ＿２）＿２−又は−（ＣＨ＿２）＿３−を表わし、
    Ｐｙが２−或いは３−位において分子の残部に結合した
    未置換ピリジル基或いは単一ヒドロキシ置換基を含有す
    る２−ピリジル基を表わす特許請求の範囲第６項記載の
    化合物。 ８、Ｐｙが２−位において分子の残部に結合した未置換
    ピリジル基である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、４−アミノ−３，５−ジクロロ−α− 〔〔〔６−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシ
    ル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール及びその生理
    学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １０、４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−
    〔３−（３−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミ
    ノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、４−アミノ−３，５
    −ジクロロ−α−〔〔〔６−〔４−（３−ヒドロキシ−
    ２−ピリジニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル
    〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−〔３−
    （２−ピリジニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メ
    チル〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−〔２−
    （３−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
    ル〕ベンゼンメタノール、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔１−メチル
    −６−〔２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕
    アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール、及びそれらの生
    理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記
    載の化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶
    媒和物の製造方法であって、（１ａ）Ｒ＾１が水素原子
    である一般式（ I ）の化合物を製造するために、下記
    一般式（II）で表わされるアミン： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３は水素原子或いは保護基であり、Ｒ＾４
    は水素原子である） を下記一般式（III）で表わされるアルキル化剤：▲数
    式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｌは離脱基でり、及びＲ＾２、Ｘ、Ｙ及びＰｙ
    は一般式（ I ）におけると同義） でアルキル化し、その後必要に応じて任意の存在する保
    護基を除去するか、或いは （１ｂ）Ｒ＾１が水素原子である一般式（ I ）の化合
    物を製造するために、Ｒ＾４が水素原子或いは反応条件
    下においてそれに転換可能な基である以外は上記と同義
    の一般式（II）のアミンを下記一般式（IV）で表わされ
    る化合物： Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿２Ｙ−Ｐｙ（IV）（式中
    、Ｒ＾２、Ｘ、ＹおよびＰｙは上記一般式（ I ）にお
    けると同義）で還元剤の存在下においてアルキル化させ
    、次いで必要に応じて任意に存在する保護基を除去する
    か、或いは （２）下記一般式（VI）で表わされる中間体：▲数式、
    化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｘ＾１は−ＣＨ（ＯＨ）−或いはそれに還元に
    より転換可能な基であり、 Ｘ＾２は−ＣＨ＿２ＮＲ＾３−（式中Ｒ＾３は水素原子
    或いは保護基である）或いはそれに還元により転換可能
    な基であり、Ｘ＾３は−ＣＲ＾１Ｒ＾２Ｘ−（式中Ｒ＾
    １、Ｒ＾２及びＸは一般式（ I ）における同義）或い
    はそれに還元により転換可能な基であり、Ｘ＾４は−Ｎ
    ＨＲ＾６（式中、Ｒ＾６は水素原子或いは保護基ある）
    或いはそれに還元により転換可能な基であり、 Ｙ及びＰｙは各々一般式（ I ）におけると同義である
    か或いはそれに還元により転換可能な基であり、 Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、及びＸ＾４の少なくとも一つ
    は還元可能な基を表わし及び／又はＹは還元可能な基を
    表わし及び／又はＰｙは還元可能な基を含有する〕 を還元し、次いで必要に応じて任意の存在する保護基を
    除去するか、或いは （３）下記一般式（VII）で表わされる保護中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＰｙは一般式（
    I ）におけると同義であり、Ｒ＾３、Ｒ＾６及びＲ＾７
    は各々水素原子或いは保護基を表わし、或いはＲ＾３及
    びＲ＾７は共に保護基を表わし、及び／又はＰｙ基中の
    任意のヒドロキシ置換基は保護されており、但しＲ＾３
    、Ｒ＾６及び／又はＲ＾７の少なくとも一つは保護基を
    表わし及び／又はＰｙは保護基を含有する） を脱保護し、必要に応じて得られた一般式（ I ）の化
    合物或いはその塩を生理学的に許容可能なその塩或いは
    溶媒和物に転換することを特徴とする方法。 １２、少なくとも一つの上記特許請求の範囲第１項〜第
    １０項のいずれか１項に記載した一般式（ I ）の化合
    物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を
    生理学的に許容可能な担体或いは賦形剤と共に含んでな
    ることを特徴とする薬学的組成物。
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