SE462562B - Dikloranilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Dikloranilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE462562B
SE462562B SE8700535A SE8700535A SE462562B SE 462562 B SE462562 B SE 462562B SE 8700535 A SE8700535 A SE 8700535A SE 8700535 A SE8700535 A SE 8700535A SE 462562 B SE462562 B SE 462562B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
amino
pyridinyl
hydrogen atom
methyl
Prior art date
Application number
SE8700535A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8700535L (sv
SE8700535D0 (sv
Inventor
L H C Lunts
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SE8700535D0 publication Critical patent/SE8700535D0/sv
Publication of SE8700535L publication Critical patent/SE8700535L/sv
Publication of SE462562B publication Critical patent/SE462562B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

462 562 en bindning, en C1_4-alkylenkedja, en C2_4-alkenylenkedja eller en C2_4-alkynylenkedja, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i X och Y är högst 8; där Py betecknar en pyridylgrupp, vilken eventuellt är substi- tuerad med en eller två substituenter valda bland, halogen- atomer, hydroxigrupper, C1_3-alkylgrupper och C1_3-alkoxi- grupper; och där var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar en väte- atom eller en C1_3-alkylgrupp, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i R1 och R2 är högst 4; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t ex hydrat) därav.
Det bör inses att föreningarna med den allmänna formeln I innehåller en eller två asymmetriska kolatomer, nämligen kolatomen i gruppen -$H- och, när R1 och R2 är olika grupper, OH den kolatom vid vilken dessa grupper är fästade. Föreningarna enligt uppfinningen omfattar sålunda alla enantiomerer, diastereoisomerer och blandningar därav, inklusive racemat. Man föredrager de föreningar, där kolatomen i gruppen -?H- är i OH R-konfiguration. ' I definitionen av den allmänna formeln I innefattar termen alkenylen både cis- och trans-strukturer.
En utföringsform av uppfinningen omfattar föreningar med formeln I, där R1, R2, Y och Py har de ovan angivna bety- delserna, och X betecknar en C1_6-alkylenkedja, en C2_6-al- kenylenkedja eller en C2_6-alkynylenkedja.
I den allmänna formeln I kan kedjan X t ex vara -(CH2)2-, -(CH2)3"r “(CH2)4": “(CH2)5-, -'(CH2)6-, -CH2C-=-C-, -(cH2)2cH=cH-, -(cH2)2c2c-, -cH=cHcH2-, -cH=cH(cH2 2- eller -CH2CšCCH2-. Kedjan Y kan t ex vara -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -CEC-, CH2CH=CH- eller -CHZCEC-. Symbolen Y kan också beteckna en bindning.
Det totala antalet kolatomer i kedjorna X och Y är företrädesvis 4-8. Särskilt föredrages de föreningar, där det totala antalet kolatomer i kedjorna X och Y är 4, 5, 6 eller 7. 462 562 En föredragen grupp av föreningar är de föreningar med formeln I, där X betecknar en C2_6-alkynylenkedja eller allra helst en C1_6-alkylenkedja, och Y betecknar en C1_4-alkylen- kedja. Speciella föreningar av denna typ är de föreningar, där X är -(CH2)3- eller -(CH2)4- och Y är -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-, eller X är -(CH2)2CsC- och Y är -(CH2)2-.
I föreningarna med formeln I kan var och en av sym- bolerna R1 och R2 t ex beteckna metyl, etyl, propyl eller isopropyl, med den begränsningen att om en av symbolerna R1 och R2 betecknar propyl eller isopropyl, så betecknar den andra av dessa symboler en väteatom eller en metylgrupp. Var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar företrädesvis en väteatom eller en metylgrupp.
En föredragen grupp av föreningar är de föreningar, där både R och R2 betecknar väte, eller där R1 betecknar en väte- atom och R2 betecknar en C1_3-alkylgrupp, särskilt en metyl- QYUPP- 1 Pyridylgruppen Py kan vara fästad vid resten av molekylen i antingen 2-, 3- eller 4-ställning.
När pyridylgruppen är substituerad, kan substituenten eller substituenterna vara närvarande i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6- -ställning i ringen. När pyridylgruppen är substituerad med en eller två halogenatomer, kan dessa var fluoratomer, kloratomer eller företrädesvis bromatomer. När pyridylgruppen Py är substituerad, innehåller den företrädesvis en enda substituent.
Den substituerade pyridylgruppen är företrädesvis fästad vid resten av molekylen i 2-ställningen, och den enda substituenten är belägen i 3-, 5- eller 6-ställningen.
En föredragen grupp av föreningar är de föreningar med formeln I, där R1 betecknar en väteatom, R2 betecknar en väte- atom eller en C1_3-alkylgrupp (t ex en metylgrupp), X betecknar -(CH2)3-, -(CH2 4- eller (CH2)2CsC-, Y betecknar -CH2-, f(CH2)2- eller -(CH2)3-, och Py betecknar en pyridylgrupp, vilken är fästad vid resten av molekylen i 2-, 3- eller 4- -ställningen och eventuellt innehåller en enda substituent vald bland hydroxi, C1_3-alkyl (t ex metyl), C1_3-alkoxi (t ex metoxi) och halogen (t ex brom). 462 562 En annan föredragen grupp av föreningar är de förenin- gar med formeln I, där R] betecknar en väteatom, R2 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, X betecknar -(CH2)4- eller -(CH2)2CaC-, Y betecknar -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-, och Py betecknar en pyridylgrupp, vilken är fästad vid resten av mole- kylen i 2-, 3- eller 4-ställningen och eventuellt innehåller en enda hydroxi- eller metyl-substituent.
En särskilt föredragen grupp av föreningar är de föreningar med formeln I, där både R1 och R2 betecknar väte, X betecknar -(CH2 4-, Y betecknar -CH -(CH2)3-, och Py betecknar en osubstituerad pyridylgrupp fästad 2-, -(CH2 2- eller vid resten av molekylen i 2- eller 3-ställningen eller en 2-pyridylgrupp innehållande en enda hydroxi-substituent.
Särskilt föredragna föreningar inom denna grupp är de föreningar, där Py betecknar en osubstituerad pyridylgrupp fästad vid resten av molekylen i 2-ställningen.
Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är följande: 4-amino-3,5-diklor-a-I[{6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexy1]amino] metyllbensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-a-[I[6-[3-(3-pyridinyl)propoxi]hexyl]amino] metyl]bensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[4-(3-hydroxi-2-pyridinyl)butoxi] hexyl]amino]metyllbensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-(2-pyridinyl)propoxi]hexyl]amino] metyl]bensenmetanol; . 4-amíno-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(3-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino] metyllbensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-a-[[I1-metyl-6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl] aminolmetyllbensenmetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
Lämpliga fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med den allmänna formeln I innefattar syraadditionssalter här- rörande från oorganiska och organiska syror, såsom hydroklori- der, hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, bensoater, 4-metoxibensoater, 2- eller 4-hydroxiben- soater, 4-klorbensoater, bensensulfonater, p-toluensulfonater, metansulfonater, naftalensulfonater, sulfamater, askorbater, salicylater, acetater, difenylacetater, trifenylacetater, adipater, fumarater, succina- - 462 562 ter, laktater, glutarater, glukonater, trikarballylater, hyd- roxi-naftalenkarboxylater, t ex 1-hydroxi- eller 3-hydroxi-2- -naftalenkarboxylater, och oleater.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en stimu- lerande verkan vid 62-adrenoreceptorer, och denna verkan har dessutom en särskilt fördelaktig profil. Den stimulerande ver- kan har påvisats vid försök med luftstrupar isolerade från marsvin, varvid föreningarna har visat sig åstadkomma avslapp- ning av kontraktioner framkallade genom PGFZG-stimulering eller elektrisk stimulering. Föreningarna enligt uppfinningen har vid dessa försök uppvisat en särskilt lång varaktighet av verkan.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas vid behandling av sjukdomar förbundna med reversibel tilltäppning av luftvägarna, såsom astma och kronisk bronkit. Föreningarna enligt uppfinningen är också användbara för behandling av inflammatoriska och allergiska hudsjukdomar, kongestiv hjärt- åkomma, depression, värkar före förlossning och glaukom samt vid behandling av tillstånd där det är fördelaktigt att sänka aciditeten i magsäcken, särskilt magsår.
Uppfinningen avser följaktligen föreningar med formeln I och fysiologiskt godtagbara salter, och solvat därav för användning vid terapi eller profylax av sjukdomar förbundna med reversibel tilltäppning av luftvägarna hos människor eller djur.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas för administrering på vilket som helst lämpligt sätt. Uppfinningen avser därför även farmaceutiska kompositioner innefattande minst en förening' med formeln II eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav för användning inom humanmedicin eller veterinärmedicin. Dylika kompositioner kan innehålla fysio- logiskt godtagbara bärare eller vehiklar och eventuellt ytter- ligare läkemedel.
Föreningarna kan beredas i en form lämpad för admi- nistrering genom inhalering eller inblåsning eller för oral, buckal, parenteral, topisk (inklusive nasal) eller rektal administrering. Administrering genom inhalering eller inblås- ning föredrages. ' För administrering genom inhalering användes förenin- 462 562 6 garna enligt uppfinningen lämpligen i form av en aerosol, som avges från en tryckbehållare med hjälp av ett lämpligt driv- medel, såsom diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklor- tetrafluoretan, koldioxid eller någon annan lämplig gas. Man kan även använda en finfördelningsapparat. Vid användning av en aerosolbehållare under tryck kan en doseringsenhet administre- ras med hjälp av en ventil som ger en uppmätt mängd.
Alternativt kan föreningarna enligt uppfinningen ad- ministreras genom inhalering eller inblàsning i form av en torr pulverkomposition, t ex en pulverblandning av en förening enligt uppfinningen och en lämplig pulverbas, såsom laktos eller stärkelse. Pulverkompositionen kan föreligga i form av en enhetsdos i exempelvis en kapsel eller patron av gelatin eller en blåsförpackning, varifrån pulvret kan administreras med hjälp av en inhalator eller insufflator.
För oral administrering kan den farmaceutiska kompo- sitionen ha formen av t ex tabletter, kapslar, pulver, lös- ningar, siraper eller suspensioner framställda på konven- tionellt sätt med hjälp av godtagbara vehiklar.
För buckal administrering kan kompositionerna ha formen av tabletter, droppar eller små kakor framställda på vanligt sätt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även beredas för parenteral administrering genom injektion av en enda dos eller genom kontinuerlig infusion. Kompositioner avsedda att inji- ceras kan ha formen av enhetsdoser i ampuller, eller man kan använda flerdosbehållare innehållande ett tillsatt konser- veringsmedel. Kompositionerna kan ha sådana former som suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vatten- haltiga vehiklar, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och/eller disper- geringsmedel. Alternativt kan den aktiva beståndsdelen före- ligga i form av ett pulver, vilket före användning rekonsti- tueras med en lämplig vehikel, t ex sterilt pyrogenfritt vat- ten.
För topisk administrering kan den farmaceutiska kompo- sitionen ha formen av salvor, tinkturer eller krämer fram- ställda på vanligt sätt, t ex med användning av en vattenhaltig 7 å”4e2 562 eller oljig bas, vanligen under tillsättning av lämpliga för- tjockningsmedel och/eller lösningsmedel. För nasalt anbringande kan kompositionen ha formen av ett sprejpreparat, t ex fram- ställt såsom en vattenlösning eller vattensuspension eller såsom en aerosol med användning av ett lämpligt drivmedel.
Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rektala kompositioner, såsom suppositorier eller retentions- lavemang, t ex innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller någon annan glycerid.
De ovan beskrivna farmaceutiska kompositionerna för oral, buckal, rektal eller topisk administrering kan på vanligt sätt föreligga i en form med reglerat frigörande.
En föredragen dygnsdos aktiv förening för behandling av Mflmi§«u'ärfnà1 0,005 mg till 100 mg, och denna dos kan lämp- ligen administreras i en eller två doser. Den exakta dosen beror naturligtvis på patientens ålder och tillstånd och på administreringssättet. En lämplig dos för administrering genom inhalering är sålunda 0,005-20 mg, en lämplig' dos för oral administrering är 0,02-100 mg, en lämplig dos för parenteral administrering genom en enda injektion är 0,01-2 mg, och en lämplig dos för parenteral administrering genom infusion är 0,01-25 mg.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt ett antal olika förfaranden, såsom beskrives nedan. I det följande av beskrivningen har symbolerna X, Y, Py, R1 och R2 samma betydelser som i den allmänna formeln I om inget annat anges. Pyridylgruppen Py kan dessutom föreligga i en form, som i ett senare steg kan omvandlas till den önskade gruppen enligt konventionella metoder.
Det bör inses att vissa av de nedan beskrivna reak- tionerna kan påverka andra grupper i utgångsmaterialet, vilka önskas i slutprodukten. Detta gäller särskilt vid de beskrivna reduktionsförfarandena, framför allt när väte och en katalysa- tor användes och när en eten- eller acetylen-bindning önskas i föreningen enligt uppfinningen. Man måste därför vidtaga för- siktighetsåtgärder på vanligt sätt genom att antingen använda reagens som icke påverkar dylika grupper eller genomföra reaktionen såsom en del av en reaktionssekvens, vid vilken dylik användning undvikes när sådana grupper är närvarande i 462 562 8 utgångsmaterialet.
Det sista steget vid framställningen av både mellan- produkter och slutprodukter kan vara avlägsnande av en skydds- grupp. Vanliga skyddsgrupper kan användas, t ex sådana som beskrives i “Protective Groups in Organic Chemistry" av Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc, 1981). Hydroxylgrup- per kan sålunda exempelvis skyddas med arylmetylgrupper, såsom bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, med acylgrupper, såsom acetyl, eller i form av tetrahydropyranylderivat. Lämp- liga aminoskyddande grupper är arylmetylgrupper, såsom bensyl, a -metylbensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, och acyl- grupper, såsom acetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Vanliga metoder för avlägsnande av skyddsgrupperna kan användas. Arylmetylgrupper kan sålunda avlägsnas genom hydro- genolys i närvaro av en metallkatalysator (t ex palladium på träkol). Tetrahydropyranylgrupper kan spjälkas genom hydrolys under sura betingelser. Acylgrupper kan avlägsnas genom hydro- lys med en syra, t ex en mineralsyra, såsom saltsyra, eller en bas, såsom natriumhydroxid eller kaliumkarbonat, och en sådan grupp som trikloracetyl kan avlägsnas genom reduktion med exempelvis zink och ättiksyra.
Enligt ett generellt förfarande (1) kan en förening med den allmänna formeln I framställas genom alkylering. Konven- tionella alkyleringsmetoder kan användas.
Enligt en metod (a) kan sålunda en förening med den allmänna formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställas genom alkylering av en amin med den allmänna formeln cl \ I W \ au H N_. - HcH NR R (II) 2 \ / _? 2 0:0 / cl där R3 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, och R4 betecknar en väteatom, varefter eventuellt närvarande skydds- grupper avlägsnas.
Alkyleringen (a) kan genomföras med användning av ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln 9 462 562 LCHXCHZOCHZY-Py (III) I R2 där L betecknar en avspjälkbar grupp, t ex en halogenatom, såsom klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloxi- grupp, såsom metansulfonyloxi eller p-toluensulfonyloxi.
Alkyleringen genomföres företrädesvis i närvaro av ett lämpligt syrabindande medel, t ex en oorganisk bas, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, en organisk bas, såsom trietyl- amin, diisopropyletylamin eller pyridin, eller en alkylenoxid, såsom etylenoxid eller propylenoxid. Reaktionen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel, såsom acetonitril eller en eter, t ex tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, t ex butanon eller metylisobutylketon, en substituerad amid, t ex dimetylformamid, eller ett klorerat kolväte, t ex kloroform,n vid en temperatur mellan rumstemperatur och lösningsmedlets återflödestemperatur.
Enligt en annan variant (b) av alkyleringsförfarandet kan en förening med den allmänna formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställas genom att en amin med den allmänna formeln II enligt ovanstående definition, förutom att R4 betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelserna, alkyleras med en förening med den allmänna formeln 2 R COXCH OCH 2 ZY-Py (IV) i närvaro av ett reduktionsmedel, varefter eventuella skydds- grupper avlägsnas om så erfordras.
Såsom exempel på lämpliga grupper R4 som kan omvandlas til en väteatom kan man nämna arylmetylgrupper, såsom bensyl, a-metylbensyl och benshydryl.
Ett lämpligt reduktionsmedel är väte i närvaro av en katalysator, såsom platina, platinaoxid, palladium, palladium- oxid, Raney-nickel eller rodium, på en bärare, såsom träkol, varvid man såsom reaktionslösningsmedel använder en alkohol, t ex etanol eller metanol, en ester, t ex etylacetat, en eter, t ex tetrahydrofuran, eller vatten, eller en blandning av 462 562 lösningsmedel, t ex en blandning av två eller flera av de ovan angivna lösningsmedlen. Reduktionen genomföres vid normala eller förhöjda temperaturer och tryck, t ex vid en temperatur av 20-100°C och ett tryck av 1-10 atmosfärer.
När den ena av eller båda symbolerna R3 och R4 beteck- nar väte, kan reduktionsmedlet alternativt utgöras av en hyd- rid, såsom diboran, eller en metallhydrid, såsom natriumbor- hydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid.
Lämpliga lösningsmedel för genomförande av reaktioner med dessa reduktionsmedel beror på den speciella hydrid som användes, men såsom exempel kan man nämna alkoholer, t ex _metanol eller etanol, och etrar, t ex dietyleter, tert-butylmetyleter eller tetrahydrofuran.
När man använder en förening med formeln II, där både R3 och R4 betecknar väte, kan det såsom mellanprodukt bildas en imin med formeln Cl \o_o "zN-°/< _ É-ígcuzwííïcuzocuzv-Py (v) Cl Efter reduktion av denna imin under de ovan angivna betingelserna och efterföljande avlägsnande av eventuella skyddsgrupper erhålles en förening med den allmänna formeln I.
Enligt ett andra generellt förfarande (2)- kan en förening med den allmänna formeln I framställas genom reduk- tion. En förening med den allmänna formeln I kan sålunda framställas genom reduktion av en mellanprodukt med den allmän- na formeln cl .
X'*_-/< 1-x2-x3-cH,ocH,Y-Py (vn Cí där minst en av symbolerna X4, X1, X2, X3 och Y betecknar en 11 462 562 reducerbar grupp och/eller Py innehåller en reducerbar grupp, och den eller de resterande symbolerna har lämpliga betydelser enligt följande: X4 betecknar -NHR6 (där R6 betecknar en väte- atom eller en skyddsgrupp); X1 betecknar -CH(OH)-; X2 betecknar -CH2NR3- (där R3 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp); X3 betecknar -CR1R2X-; Py och Y har de betydelser som har angivits för formeln I._ Om så erfordras avlägsnas därefter eventuella skyddsgrupper. _ Lämpliga reducerbara grupper är följande: X4 betecknar -N02; X1 betecknar en grupp ::C=O; X2 betecknar en grupp -CH2NR5- (där R5 betecknar en grupp som kan omvandlas till väte genom katalytisk hydrering, t ex en arymetylgrupp, såsom bensyl, benshydryl eller u-metylbensyl) eller en imingrupp -CH=N- eller en grupp -CONH-; X3 betecknar en grupp -COX- eller en grupp -CR1R2X- (där X betecknar C2_6-alkenylen eller C2_6- -a1kyny1en); eller -X2-X3- betecknar en grupp -CH2N=CR2$-; Y betecknar C2_4-alkenylen eller C2_4-alkynylen; och Py betecknar en pyridyl-N-oxid-grupp.
Reduktionen kan genomföras med användning av reduk- tionsmedel som vanligen användes för reduktion av ketoner, iminer, amider, skyddade aminer, alkener, alkyner, N-oxider och nitrogrupper.
När X4 i den allmänna formeln VI betecknar en nitro- grupp, kan denna grupp exempelvis reduceras till en aminogrupp med användning av väte i närvaro av en katalysator på samma sätt som ovan har angivits för förfarandet (1)(b).
När X1 i. den allmänna formeln VI betecknar en grupp >C=O, kan denna reduceras till en grupp -CH(OH)- med användning av väte i närvaro av en katalysator på samma sätt som ovan har beskrivits för förfarandet (1)(b). Alternativt kan reduktions- medlet vara en hydrid, såsom diboran, eller en metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoxietoxi)alu- miniumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaktio- nen kan genomföras i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex metanol eller etanol, en eter, t ex tetrahydrofuran, eller ett halogenerat kolväte, t ex diklormetan.
När X2 i. den allmänna formeln VI betecknar en grupp 12 462 562 -CH2R5- zeller en grupp -CH=N-, eller när -X2-X3- betecknar -CH2N=CR X-, kšn dessa grupper reduceras till -CH2NH- respek- tive -CHZNHCHR X- med användning av väte i närvaro av en kata- lysator på samma sätt som ovan har angivits för förfarandet (1)(b). När X2 betecknar gruppen -CH=N- eller -X2-X3- betecknar gruppen -CH2N=CR2X-, kan dessa grupper enligt en alternativ metod reduceras till -CH2NH- respektive -CH2NHCHR2X- med an- vändning av ett reduktionsmedel och sådana betingelser som ovan har angivits för reduktion av X1, när denna betecknar en grupp >C=O.
När X2 i. den allmänna formeln VI betecknar en grupp -CONH- eller X3 betecknar en grupp -COX-, kan dessa grupper reduceras till -CH2NH- respektive -CH2X- med användning av en hydrid, såsom diboran, eller en komplex metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoxietoxi)alu- miniumhydrid, i ett lösningsmedel, såsom en eter, t ex tetra- hydrofuran eller dietyleter.
När X3 betecknar en grupp -CR1R2X-, där Ii är C2_6- -alkenylen eller C2_6-alkynylen, eller när Y betecknar C2_4- -alkenylen eller C2_4-alkynylen, kan dessa grupper reduceras till C2_6-alkylen respektive C2_4-alkylen med användning av väte i närvaro av en katalysator på samma sätt som ovan har angivits för förfarandet (1)(b). När X betecknar C2_6-alkynylen eller Y betecknar C2_4-alkynylen, kan dessa grupper reduceras till C2_6-alkenylen respektive C2_4-alkenylen med användning av exempelvis väte och en katalysator bestående av blyförgiftat palladium på kalciumkarbonat i ett lösningsmedel, såsom pyri- din, eller med användning av litiumaluminiumhydrid i ett lösningsmedel, såsom dietyleter, vid en låg temperatur, t ex o°c.
När Py betecknar en pyridyl-N-oxid-grupp, kan denna grupp reduceras till en pyridylgrupp med användning av väte och en katalysator, såsom Raney-nickel, i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex metanol.
Om man vid de ovan beskrivna förfarandena (1)(b) och (2) önskar använda en skyddad mellanprodukt med den allmänna formeln II eller VII, är det särskilt lämpligt att använda en 3 och/eller R6 som kan avlägsnas under reduktions- betingelserna, t ex väte och en katalysator. Härigenom undvikes skyddsgrupp R “B 462 562 behovet av ett separat steg för avlägsnande av skyddsgruppen.
Såsom exempel på lämpliga skyddsgrupper kan man nämna aryl- metylgrupper, såsom bensyl, benshydryl och d-metylbensyl.
Enligt ett ytterligare generellt förfarande (3) kan en förening med den allmänna formeln I framställas genom att skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas från en skyddad mellanprodukt med formeln c1 \.___.\\ TI ReHN__J” .__íHcH2NR3nxcH20cH2Y-Py (VII) / 7 2 . . OR R cl ' 6 och R7 betecknar en väte- 3 och R7 betecknar en skyddsgrupp, och/eller en eventuell hydroxi- där var och en av symbolerna R3, R atom eller en skyddsgrupp, eller där R tillsammans substituent i gruppen Py är skyddad, med den begränsningen att 6 och R7 betecknar en skyddsgrupp minst en av symbolerna R3, R och/eller Py innehåller en skyddsgrupp.
Lämpliga skyddsgrupper och förfaranden för avlägsnande därav har beskrivits ovan. R3 kan t ex beteckna en arylmetyl- grupp, såsom bensyl, som kan avlägsnas genom hydrogenolys i närvaro av en nætallkatalysator (t ex palladium på träkol), och/eller R3, R6 och/eller R7 som kan avlägsnas genom kokning med en utspädd mineralsyra kan beteckna acyl (t ex acetyl), (t ex saltsyra) eller behandling med en bas (t ex natriumhyd- roxid) i ett lösningsmedel, såsom en alkohol (t ex etanol), vid rumstemperatur.
Enligt en annan utföringsform av förfarandet (3) kan 3 7 symbolerna R och R tillsammans beteckna en skyddsgrupp, såsom i en förening med formeln c1\ ' , 01:- RsNH // \\ I __- °__$HCH2N?XCH20CH2Y-Py (V111) \ / t /- - 0\ R2 cl RS där R6 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, Py kan 462 562 '(1 innehålla en skyddsgrupp, och R8 betecknar en karbonyl- eller tiokarbonylgrupp eller en grupp CRTOR11 (där var och en av och R11 betecknar en väteatom eller alkylgrupp, eller där en av symbolerna R10 och R11 kan beteckna en aryl- grupp, t ex en fenylgrupp) bildad av en aldehyd eller keton, såsom acetaldehyd eller aceton. En förening med formeln VIII kan omvandlas till en förening med formeln I genom hydrolys symbolerna R under sura eller basiska betingelser med användning av exempel- vis en vattenlösning av väteklorid eller svavelsyra eller natriumhydroxid, varvid eventuella andra skyddsgrupper av- lägsnas med användning av de ovan beskrivna metoderna. Hydro- lysen kan lämpligen genomföras i ett lösningsmedel, såsom en eter (t ex tetrahydrofuran), vid en temperatur från rumstempe- ratur till 1oo°c.
Vid de ovan beskrivna förfarandena kan den erhållna föreningen med formeln I föreligga i form av ett salt, lämp- ligen i form av ett fysiologiskt godtagbart salt. Om så önskas kan dylika salter omvandlas till motsvarande fria baser enligt konventionella metoder.
Fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med den allmänna formeln I kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln I omsättes med en lämplig syra i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, t ex metanol, etanol eller isopropanol.
Fysiologiskt godtagbara salter kan också framställas utgående från andra salter av föreningarna med den allmänna formeln I, inklusive andra fysiologiskt godtagbara salter, varvid konventionella metoder användes.
När man önskar en specifik enantiomer av en förening med den allmänna formeln I, kan denna erhållas genom att ett motsvarande racemat av en förening med formeln I uppdelas i sina isomerer enligt konventionella metoder.
En lämplig optiskt aktiv syra kan exempelvis användas för bildning av salter med racematet av en förening med den allmänna formeln I. Den resulterande blandningen av isomera salter kan separeras, t ex genom fraktionerad kristallisation, i de diastereoisomera salterna, från vilka den önskade enan- ff 462 562 tiomeren av en förening med formeln I kan isoleras genom om- vandling till den önskade fria basen.
Alternativt kan enantiomerer av en förening med formeln I syntetiseras utgående från lämpliga, optiskt aktiva mellan- produkter med användning av något av de ovan beskrivna för- farandena.
Specifika diastereoisomerer av en förening med formeln I kan framställas enligt konventionella metoder, t ex genom att man utgår från ett lämpligt asymmetriskt utgångsmaterial och genomför syntes enligt något av de ovan beskrivna för- farandena, eller genom att en blandning av isomerer av en förening med formeln I omvandlas till lämpliga diastereo- isomera derivat, t ex salter, vilka sedan kan separeras enligt konventionella metoder, t ex genom fraktionerad kristallisa- tion. _ Mellanprodukter med formeln VI avsedda att användas vid reduktionsförfarandet (2) kan framställas enligt ett antal metoder analoga med de metoder som beskrives i den brittiska patentskriften 2 165 542 A.
Mellanprodukter med formeln VI, där X1 betecknar grup- pen ::C=O, kan exempelvis framställas genom att en haloketon med formeln c1 \--O x¶___;< ï}__cocH2Ha1 (IX) cl där X4 har samma betydelse som i formeln VI och Hal betecknar en halogenatom, t ex brom, omsättes med en amin med den all- männa formeln TI R9NH?xcH2ncH2Y-Py (X) R2 där R9 betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas därtill genom katalytisk hydrering. Reaktionen kan genomföras i ett kallt eller varmt lösningsmedel, t ex tetrahydrofuran, /6 462 562 tert-butylmetyleter, dioxan, kloroform, diklormetan,, dimetyl- formamid, acetonitril, en keton, såsom butanon eller metyl- ísobutylketon, eller en ester, såsom etylacetat, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom diisopropyletylamin eller natrium- karbonat, eller något annat syrabindande medel, såsom propylen- oxid.
Mellanprodukter med den allmänna formeln VI, där X1 betecknar en grupp :>C=O, kan reduceras till motsvarande mel- lanprodukt, där X1 betecknar en grupp -CH(0H)-, med användning av exempelvis en metallhydrid, såsom natriumborhydrid, i ett lösningsmedel, t ex etanol, metanol och/eller tetrahydrofuran.
Amin-mellanprodukterna med formeln X, särskilt de där både R1 och R2 betecknar väte, och syraadditionssalter därav, är nya föreningar som också omfattas av uppfinningen.
Mellanprodukter med formeln VI, där X2 betecknar gruppen -CH=N-, kan framställas genom att ett glyoxalderivat med formeln x __. \>___cucnn (X1) Cl där X4 har samma betydelse som i formeln VI, omsättes med en amin med formeln X, där R9 betecknar en väteatom, i ett lös- ningsmedel, såsom bensen, tetrahydrofuran eller! en alkohol, t ex etanol, vid temperaturer upp till lösningsmedlets åter- flödestemperatur.
Mellanprodukter med formeln VI, där X3 betecknar -COX-, kan framställas genom acylering av en amin med formeln Cl \ //""'\\ X'*-_-\ /-_x 1-cH ZNHR 3 (XII) / Cl där X1 och X4 har de ovan angivna betydelserna och R3 betecknar en väteatom, med användning av ett aktiverat derivat av en n) /i 462 562 syra med formeln 2ocH2Xco2H (XIII) Py-YCH Ett lämpligt aktiverat derivat är den imidazolid som bildas vid reaktion mellan syran med formeln XIII och 1,1'- -karbonyldiimidazol. Acyleringen kan genomföras i ett lös- ningsmedel såsom acetonitril.
Mellanprodukter med formeln VIII kan framställas genom att föreningar med formeln c1\ _. ffl RsNH IV §\___tHcH2NR3txcH20cHZY-Py (XIV) \;--;/ 0R7 R2 cl där R6 har den ovan angivna betydelsen och där både R3 och R7 betecknar väte, omsättes med 1,1'-karbonyldiimidazol eller 1,1'-tiokarbonyldiimidazol.
De aminer med den allmänna formeln X, där R9 betecknar en grupp som kan omvandlas till en väteatom och både R1 och R2 betecknar väteatomer, kan framställas genom att en förening med 2 den allmänna formeln III, där R betecknar en väteatom, om- sättes med en amin R9NH2. Denna reaktion kan genomföras an- tingen i frånvaro av lösningsmedel eller i närvaro av ett lös- ningsmedel, såsom en keton, t ex butanon eller metylisobutyl- keton, en eter, t ex tetrahydrofuran, eller en substituerad amid, t ex dimetylformamid, eventuellt i närvaro av en bas, såsom natriumkarbonat eller en organisk amin, t ex trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin, vid temperaturer mellan OOC och lösningsmedlets återflödestemperatur. När reaktionen genomföres i frånvaro av lösningsmedel, kan de två reaktionskomponenterna upphettas vid temperaturer upp till exempelvis 150°C. Vid eventuell efterföljande reaktion med väte i närvaro av en metallkatalysator, såsom platina, i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex etanol, erhålles en förening med formeln X, där R9 betecknar en väteatom.
Mellanprodukter med formlerna II, IX, XI och XII är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt metoder 462 562 analoga med de metoder som har beskrivits för framställning av kända föreningar.
Lämpliga metoder för framställning av mellanprodukter med formlerna III, IV, X och XIII beskrives i de brittiska patentskrifterna 2 140 800 A, 2 159 151 A och 2 165 542 A och i de följande utföringsexemplen.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel, vari temperaturerna anges i OC. Med torkning avses torkning över magnesiumsulfat eller natriumsulfat om inget annat anges.
Tunnskiktskromatografi genomfördes över SiO2, och flash-kolonn- kromatografi genomfördes på kiseldioxid (Merck 9385), varvid följande lösningsmedelsystem användes om inget annat anges: A: blandning av toluen, etanol och 0,88 ammoniak; B: blandning av hexan, etylacetat och trietylamin; C: blandning av toluen, etanol och trietylamin.
Följande förkortningar användes i utföringsexemplen: THF = tetrahydrofuran; DMF = dimetylformamid; BTPC = bis(tri- fenylfosfin)palladium(II)klorid; DEA = N,N-diisopropyletylamin; DMSO = dimetylsulfoxid; TAB = tetra-n-butylammoniumbisulfat.
Mellangrodukt 1 är 1-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-brometanon.
Mellangrodukt 2 är 4-amino-a-(aminometyl)-3,5-diklorbensenmetanol.
Mellangrodukt 3 N-[6-[[3-(2-pyridinyl)-2-propynylloxi]hexyl]bensenmetanamin En blandning av 2,0 g 2-brompyrídin, 3,2 g N-[6-[(2- -propynyl)oxi]hexyl]bensenmetanamin, 0,07 g BTPC, 0,007 g koppar(I)jodid och 20 ml dietylamin omrördes under kvävgas i 18 h, behandlades med 50 ml av en 1 M vattenlösning av natrium- bíkarbonat och extraherades med dietyleter (2 x 100 ml). Det torkade extraktet indunstades, och återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med dietyleter.
Härvid erhölls 3,0 g titelförening såsom en gul olja. Produk- ten gav ett. Rf-värde av 0,05 vid 'tunnskiktskromatografi med användning av dietyleter såsom elueringsmedel. /7 ' 462 562 Mellanprodukt 4 2-[2-[(6-bromhe§yl)oxí]etyl]pyridin En blandning av 5 g 2-pyridínetanol, 20 ml 1,6-dibrom- hexan, 20 ml 50-procentig (vikt/volym) natriumhydroxidlös- ning och 500 mg TAB omrördes vid rumstemperatur under 6 IL Efter tillsättning av 100 ml vatten extraherades blandningen med eter (2 x 100 ml). De organiska extrakten tvättades med vatten och med koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med hexan+hexan:eter (1:1). Härvid erhölls 6,6 g titelförening såsom en färglös olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,19, när man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och eter.
Mellanprodukterna 5-14 framställdes på liknande sätt utgående från lämplig alkohol och lämplig bromförening.
Mellanprodukt 5 3-[3-[(6-bromhexyl)oxiIpropyllpyridin Denna förening framställdes utgående från 10 g 3-pyri- dinpropanol och 40 nü 1,6-dibromhexan. Reaktionstiden var 3 h. Härvid er- hölls 11,0 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskikts- kromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,16, när man elue- rade med en blandning av lika xmflymdelar hexan och eter.
Mellanprodukt 6 (Z)-2-[4-[(6-bromhexyl)oxi]-1-butenyl]-3-(fenylmetoxi)pyridin Denna förening framställdes utgående från 2,74 g (E/Z)- -4-[3-(fenylmetoxi)-2-pyridinyl]-3-buten-1-ol och 10,03 g 1,6-dibromhexan, varvid reaktionstiden var 18 h och etylacetat användes för extraktionen. Produkten renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av cyklohexan och etylacetat (100:0+ 95:5). Härvid erhölls 1,74 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,17, när man eluerade med en bland- ning av etylacetat och cyklohexan i volymförhållandet 5:95.
.O 462 562 Mellanprodukt 7 2-[2-[(6-bromhexyl)oxi]etyl]-6-metylpyridin Denna förening framställdes utgående från 5 g 6-metyl- -2-pyridinetanol och 26 g' 1,6-dibromhexan, varvid reaktions- blandningen omrördes under kvävgas i 18 h och etylacetat an- vändes för extraktionen. Produkten renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med cyklohexan+ cyklo- hexanzetylacetat (92:8). Härvid erhölls 9 g titelförening så- som en gul olja. Vi tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,6 när man eluerade med system A (80:20:1).
Mellanprodukt 8 2-[3-[(2-propynyl)oxi]propyl]pyridin Denna förening framställdes utgående från 13,7 g 2- -pyridinpropanol och 12 ml av en 80-procentig lösning av pro- pargylbromid i toluen. Reaktionstiden var 2 h. Produkten rena- des genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och eter. Härvid erhölls 9,0 g titelförening såsom en orangefärgad olja. Vid tunnskikts- kromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,15, när man elue- rade med system B (80:20:1).
Mellanprodukt 9 4-[3-[(6-bromhexyl)oxi]propyl]pyridin Denna förening framställdes utgående från 2,0 g 4- -pyridinpropanol och 8 nü. 1,6-dibromhexan, varvid. reaktions- tiden var 30 min. Produkten renades genom flash-kolonnkroma- tografi, varvid man eluerade med hexan+ eter. Härvid erhölls 1,1 g titelförening såsom en färglös olja. Vid tunnskiktskro- matografi med användning av eter såsom elueringsmedel gav produkten ett Rf-värde av 0,45.
Mellanprodukt 10 2-[3-[(5-brompentyl)oxi]propyl]pyridin Denna förening framställdes utgående från 5 g 2-pyri- dinpropanol och 24,83 g 1,5-dibrompentan, varvid reaktions- blandningen omrördes under kvävgas i 5 h och etylacetat använ- des för extraktionen. Produkten renades genom flash-kolonn- RT W 462 562 kromatografi, varvid man eluerade med cyklohexan-+cyklo- hexan:etylacetat (9:1). Härvid erhölls 5,5 g titelförening så- som en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,15, när man eluerade med en blandning av cyklo- hexan och etylacetat i volymförhållandet 9:1.
Mellanprodukt 11 2-[4-[(6-bromhexyl)oxi]butyl]pyridin Denna förening framställdes utgående från 3,96 g 2-py- ridinbutanol och 15 ml 1,6-díbromhexan, varvid reaktionstiden var 4 h. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med hexan-+ eter. Härvid erhölls 3,7 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,22, när man eluerade med en blandning av hexan och dietyleter i volymförhållandet 1:1.
Mellanprodukt 12 2-[2-[(5-brompentyl)oxi]etyl]pyridin Denna förening framställdes utgående från 5,0 g 2-pyridinetanol och 16,6 ml 1,5-dibrompentan, varvid reaktions- tiden var 4 h. Produkten renades genom flash-kolonnkroma- tografi, varvid man eluerade med en blandning av' hexan och dietyleter (1:0 + 1:1). Härvid erhölls 6,15 g titelförening såsom en färglös olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,19, när man eluerade med en blandning av lika volymdelar eter och hexan.
Mellanprodukt 13 2-[3-[(6-bromhexyl)oxi]propy1]-5-brompyridin Denna förening framställdes utgående från 2 g 3-(5- -brom-2-pyridinyl)propanol och 6,77 g 1,6-díbromhexan, varvid reaktionstiden var 3 h. Produkten renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med hexan + hexan:eter (100:0-+90:10), Härvid erhölls 2,4 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,08, när man eluerade med en blandning av hexan och eter i volymförhållandet 9:1. 462 562 ll Mellanprodukt 14 2-[2-[(4-brombutyl)oxi]etyl]pyridin Denna förening framställdes utgående från 5,0 g 2-pyri- dinetanol och 26,29 g 1,4-dibrombutan, varvid reaktionstiden var 4 h. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar eter och hexan. Härvid erhölls 6,4 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,37, när man eluerade med en blandning av lika volymdelar eter och hexan.
Mellanprodukt 15 N-[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]bensenmetanamin 6,3 g' 2-[2-[(6-bromhexyl)oxi]etyl]pyridin sattes till ml bensylamin vid 140°C under kvävgasatmosfär. Efter 1 h vid 140°C kyldes reaktionsblandningen och fördelades mellan 100 ml 2 M natriumhydroxidlösning och 100 ml eter. Det organiska skik- tet tvättades med vatten och koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en gul olja. Överskottet av bensylamin avlägsnades genom destillation under förminskat tryck, varvid man erhöll 6,8 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunn- skiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,44, när man eluerade med system A (80:20:2).
Mellanprodukterna 16-22 framställdes på liknande sätt genom att en lämplig bromförening behandlades med bensylamin.
Mellanprodukt 16 N-[6-[3-(3-pyridinyl)propoxilhexyllbensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 7,6 g 3-[3-[(6-bromhexyl)oxi]propyl]pyridin och 24 ml bensylamin.
Härvid erhölls 7,5 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,41, när man eluerade med system A (80:20:2).
Mellanprodukt 17 N-[6-[4-(3-hydroxi-2-pyridinyl)butoxi]hexyl]bensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 1 g 2-[4- 23 462 562 -[(6-bromhexyl)oxi]butyl]-3-hydroxipyridin och 3 ml bensylamin.
Efter reaktion under 4 h fördelades reaktionsblandningen mellan ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning och 10 ml etyl- acetat. Slutprodukten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 0,8 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,25, när man eluerade med system C (95:5:1).
Mellanprodukt_l§ N-[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)etoxi]hexyl]bensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 5 g 2-[2- -[(6-bromhexyl)oxi]etyl]-6-metylpyridin och 15 nü. bensylamin.
Reaktionsblandningen fördelades mellan 50 ml 8-procentig nat- riumbikarbonatlösning och 50 ml etylacetat. Slutprodukten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 3,7 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf- -värde av 0,32, när man eluerade med system C (95:5:1).
Mellanprodukt 19 N-[6-[3-(4-pyridinyl)propoxi]hexyl]bensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 1,1 g 4-[3-[(6-bromhexyl)oxilpropyllpyridin och 4 ml bensylamin. Ef- ter reaktion under 30 min fördelades reaktionsblandningen mellan 15 ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning och 20 ml etylacetat. Slutprodukten renades genom flash-kolonnkromatogra- fi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 1,0 g titelförening såsonz en gul olja. Vid tunnskiktskroma- tografi gav produkten ett Rf-värde av 0,22, när man eluerade med system C (90:10:1).
Mellanprodukt 20 N-[5-[3-(2-pyridinyl)propoxi]pentyl]bensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 6 g' 2-[3- -[(5-brompentyl)oxi]propyl]pyridin och 18 ml bensylamin. Reak- tionsblandningen fördelades mellan 50 ml 8-procentig natrium- bikarbonatlösning och 50 ml etylacetat. Slutprodukten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system 462 562 a” C (95:5:1). Härvid erhölls 6 g titelförening såsom en gul olja.
Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,6, när man eluerade med system A (80:20:2).
Mellanprodukt 21 N-[6-[4-(2-pyridinyl)butoxi]hekyl]bensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 3,2 g 2-[4-[(6-bromhexyl)oxi]butyl]pyridin och 10 ml bensylamin.
Reaktionsblandningen fördelades mellan 50 ml 8-procentig nat- riumbikarbonatlösning och 50 ml eter. Slutprodukten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 2,1 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,50, när man eluerade med system A (80:20:2).
Mellanprodukt 22 N-[5-[2-(2-pyridinyl)etoxi]pentyl]bensenmetanamin Denna förening framställdes utgående från 6,04 g 2-[2-[(5-brompentyl)oxi]etyl]pyridin och 33 ml bensylamin.
Efter 1 h vid 130°C kyldes reaktionsblandningen och fördelades mellan 400 ml etylacetat och 250 ml 8-procentig vattenlösning av natriumbikarbonat. Slutprodukten renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med en blandning av etyl- acetat och trietylamin i volymförhâllandet 100:1. Härvid erhölls 4,18 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunn- skiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,14, när man eluerade med etylacetat plus några få droppar trietylamin.
Mellanprodukt 23 4-amino-3,5-diklor- 0 -[[(fenylmetyl)[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol En lösning av 1,0 g av mellanprodukt 1, 1,01 g N-[6- -[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyllbensenmetanamin och 460 mg DEA i ml THF fick stå vid rumstemperatur under 2 h. Den härvid bildade fällningen avlägsnades genom filtrering, och lösnings- medlet avdunstades. Återstoden upptogs i. 10 ml metanol, och den erhållna blandningen kyldes i ett isbad och behandlades portionsvis med 300 mg natriumborhydrid under kvävgasatmosfär. âš' 462 562 Efter 30 min höjdes lösningens temperatur till rumstemperatur, varpå lösningen omrördes under ytterligare 30 min. Därpå koncentrerades lösningen i vakuum till ett ljusgult skum. Detta skum fördelades mellan 25 ml vatten och 25 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en gul olja, vilken renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (50:50:1). Härvid erhölls 1,15 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,26, när man eluerade med system B (50:50:1).
Mellanprodukterna 24-32 framställdes på liknande sätt genom omsättning av mellanprodukt 1 med en lämplig amin och efterföljande reduktion med natriumborhydrid.
Mellanprodukt 24 (Z)-4-aminO~3,5-diklor-<1-[[(fenylmetyl)[6-[[3-(2-pyridinyl)-2- -propenyl]oxi]hexyl]amino]metyllbensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 0,6 g av mellanprodukt 1 och 0,68 g NÅI6-[[3-(2-pyridinyl)prop-2-ynyl1- oxi]hexyl]bensenmetanamin. Reaktionstiden var 16 h i båda stegen. För reduktionen användes 20 ml metanol och 5 ml THF såsom lösningsmedel. Produkten renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar cyklohexan och dietyleter. Härvid erhölls 0,7 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi med användning av dietyleter såsom elueringsmedel gav produk- ten ett Rf-värde av 0,5.
Mellanprodukt 25 4-amino-3,5-diklor-G-[[(fenylmetyl)[6-[3-(3-pyridinyl)propoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 1,5 g av mellanprodukt 1 och 1,73 g N-[6-[3-(3-pyridinyl)propoxi]hexyl]- bensenmetanamin. Det första reaktionssteget fick äga rum över natten, och reaktionstiden för det andra steget var 2 h.
Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (66:33:1+50:50:1). Härvid erhölls 1,5 g :w 462 562 titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,28, när man eluerade med system B (50:50:1).
Mellanprodukt 26 4-amino-3,5-diklor-Q-[I[6-[4-(3-hyaroxi-2-pyriainyl)but0xi1- hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 0,6 g av mellanprodukt 1 och 0,7 g N-[6-[4-(3-hydroxi-2-pyridinyl)- butoxi]hexy1lbensenmetanamin. Reaktionstiden i. de båda stegen var 18 h respektive 2,5 h. Produkten renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1).
Härvid erhölls 0,6 g titelförening såsom en brun olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,25, när man eluerade med system A (80:20:1).
Mellanprodukt 27 4-amino-3,5-diklor-G-[[[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- (fenylmetyl)amino]metyllbensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 1,5 g av mellanprodukt 1 och 1,6 g N-[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)etoxi]- hexyllbensenmetanamin. Det första reaktionssteget fick äga rum över natten, och reaktionstiden för det andra steget var 2 h.
Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (92:8:1). Härvid erhölls 1,7 g titel- förening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,17, när man eluerade med system C (92:8:1).
Mellanprodukt 28 4-amino-3,5-diklor-Q-[[(fenylmetyl)[6-[3-(4-pyridinyl)propoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 870 mg av mellanprodukt 1 och 1,0 g N-[6-[3-(4-pyridinyl)propoxi]hexyl]- bensenmetanamin. Reaktionstiden för de båda. stegen 'var 3 h respektive 2 h. Produkten renades genom flash-kolonnkromatogra- fi, varvid man eluerade med system B (60:40:1). Härvid erhölls 700 mg titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskroma- tografi gav produkten ett Rf-värde av 0,04, när man eluerade 462 562 med system B (80:20:1).
Mellanprodukt 29 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[4-(2-pyridinyl)butoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 1,75 3; av mellanprodukt 1 och 2,1 g N-[6-[4-(2-pyridinyl)butoxi]hexyl]- bensenmeàanamin. Det första reaktionssteget genomfördes över natten, och reaktionstiden för det andra steget var 2 h.
Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (60:40:1+50:50:1). Härvid 2,7 g titel- förening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,36, när man eluerade med system B (50:50:1).
Mellangrodukt 30 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[5-[2-(2-pyridinyl)etoxi]- pentyl]amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 2,0 g av mellanprodukt 1 och 2,11 g N-[5-[2-(2-pyridinyl)etoxi]pentyl]- bensenmetanamin. Reaktionstiden för de båda stegen var 24 h respektive 3 h. Produkten renades genom flash-kolonnkroma- tografi, varvid man eluerade med en blandning av dietyleter och hexan (3:2-+4:2). Härvid erhölls 2,74 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf- -värde av 0,27, när man -eluerade med system C (95:5:1).
Mellangrodukt 31 4-amino-3,5-díklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[2-(3-pyridinyl)etoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 2,98 g; av mellanprodukt 1 och 13 g N-[6-[2-(3-pyridinyl)etoxi]hexyl]ben- senmetanamin. Det första reaktionssteget genomfördes över natten, och reaktionstiden för det andra steget var 3 h. Pro- dukten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 3 g titel- förening såsom en ljusbrun olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,2, när man eluerade med system C (95:5:1). 462 562 Mellanprodukt 32 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[5-[3-(2-pyridinyl)propoxi]- pentyl]amino]metyllbensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 2 g av mellanprodukt 1 och 2,2 g N-[5-[3-(2-pyridinyl)propoxi]pentyl]- bensenmetanamin. Det första reaktionssteget genomfördes över natten, och reaktionstiden för det andra steget var 18 h. Pro- dukten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 2,3 g titel- förening såsom en brun olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,15, när man eluerade med system C (95:5:1).
Mellanprodukt 33 (E,Z)-4-[3-(fenylmetoxi)-2-pyridinyl]-3-buten-1-ol En blandning av 3,9 g 3-(fenylmetoxi)pyridin-2-kar- boxaldehyd, 8,38 g (3-hydroxipropyl)trífenylfosfoniumbromid och 3,3 g kaliumkarbonat i 30 ml dioxan innehållande 0,27 ml vatten kokades under återflöde i 18 h. Efter kylning utspäddes bland- ningen med eter och filtrerades, och filtratet indunstades. Återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med eter:hexan (3:2)+ eter. Härvid erhölls 3,5 g ti- telförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi med användning av eter såsom elueringsmedel gav produkten ett Rf- -värde av 0,23.
Mellanprodukt 34 2-[4-[(6-bromhexyl)oxiIbutyl]-3-hydroxipyridin 1,5 g (Z)-2-[4-[(6-bromhexyl)oxi]-1-butenyl]-3-(fenyl- metoxi)pyridin hydrerades i. 15 ml etanol över 300 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerad palladiumoxid på kol (50-procentig vattenhaltig pasta). Katalysatorn avlägsnades genom filtrering genom hyflo, och lösningsmedlet avdunstades.
Härvid erhölls 1,18 g titelförening såsom en gul olja.
Analys: Funnet: C 54,51; H 7,41; N 4,3; Br 23,83%.
Beräknat för C15H14BrNO2: C 54,55; H 7,32; N 4,24; Br 24,19%. 9.9 462 562 Mellanprodukt 35 6-[3-(2-pyridinyl)propoxi]-hex-4-yn-1-ol Till en omrörd lösning av 9,0 g 2-[3-[(2-propynyl)oxi]- propyl]pyridin i 60 ml torr THF sattes 35 ml av en 1,57 M lös- ning av n-butyllitium i hexan vid -78°C under kvävgasatmosfär. 6,8 ml bortrifluorid-eterat tillsattes, och den resulterande blandningen omrördes vid -78°C under 30 h. Därefter tillsattes ml oxetan. Efter 2 h vid -78°C behandlades blandningen med ytterligare 10 ml oxetan. Den mörka blandningens temperatur fick stiga till OOC, varpå 100 ml mättad ammoniumkloridlösning tillsattes och blandningen extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiska skiktet tvättades med koksaltlösning, torka- des och koncentrerades till en mörk olja. Denna olja renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med eter.
Härvid erhölls 5,1 g titelförening såsom en orangefärgad olja.
Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,35, när man eluerade med en blandning av etylacetat och trietylamin i volymförhållandet 99:1.
Mellanprodukt 36 2-[3-[(6-brom-2-hexynyl)oxi]propyl]pyridin En lösning av 2,89 g trifenylfosfin i 20 ml diklormetan sattes droppvis till en lösning av 2,33 g 6-[3-(2-pyridinyl)- propoxi]-4-hexyn-1-ol och 3,65 g koltetrabromid i 30 ml diklor- metan under kylning i ett isbad. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 h, varpå lösningsmedlet avdunstades. Återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och eter.
Härvid erhölls 2,0 g titelförening såsom en orangefärgad olja.
Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,2, när man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och eter.
Mellanprodukt 37 N-[6-[2-(3-pyridinyl)etoxi]hexyllbensenmetanamin En blandning av 4 g 3-pyridinetanol, 23,78 g 1,6-di- bromhexan, 0,5 g TAB och 50 ml 2 N natriumhydroxidlösning om- rördes kraftigt under 3 h. Blandningen utspäddes sedan med 75 ml vatten och extraherades med etylacetat. De förenade orga- go 462 562 niska extrakten tvättades med 150 ml koksaltlösning, torkades och indunstades. Den resulterande oljan renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med hexan+hexan:etyl- acetat (19:1). Härvid erhölls 6 g 3-[2-[(6-bromhexyl)oxi]etyl]- pyridin. En lösning av ES g av denna bromförening och 15 ml bensylamin omrördes under kvävgasatmosfär vid 140°C under 1 h.
Den kylda reaktionsblandningen fördelades mellan 150 ml nat- riumbikarbonatlösning och 50 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med 50 ml koksaltlösning, torkades och kon- centrerades till en gul olja. Överskottet av bensylamin av- lägsnades genom destillation, och den resulterande oljan rena- des genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 4 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,5, när man eluerade med system A (80:20:1).
Mellanprodukt 38 3-(5-brom-2-pyridinyl)-2-propyn-1-ol mg koppar(I)jodid sattes till en lösning av 4,74 g 2,5-dibrompyridin, 1,34 g propargylalkohol och 75 mg BTPC i 50 ml dietylamin, och den resulterande blandningen omrördes över natten (18 h) under kvävgasatmosfär. Lösningen indunstades i vakuum, och återstoden behandlades med 50 ml 8-procentig nat- riumbikarbonatlösning samt fördelades med diklormetan (3 x 50 ml). De förenade extrakten torkades och indunstades. Det kvar- varande halvfasta ämnet renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med eter. Härvid erhölls 3,43 g titel- förening såsom ljust gulbruna kristaller med en smältpunkt av 121-122°c.
Mellanprodukt 39 -brom-2-pyridinpropanol Till en suspension av 0,5 g 3-(5-brom-2-pyridinyl)-2- -propyn-1-ol och 3,66 g dikaliumazadikarboxylat i 40 ml pyridin sattes 2 ml ättiksyra, och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 24 h. Ytterligare ättiksyra tillsattes efter 2 h (0,16 ml) och efter 17 h (2,16 ml). Eftersom reduk- tionen var ofullständig, tillsattes ytterligare 3,2 g dikalium- 31 462 562 azadikarboijlat och 1,86 ml ättiksyra, och omrörningen fort- sattes under 17 h. Reaktionen avbröts därefter genom tillsätt- ning av 15 ml vatten, och blandningen indunstades i vakuum. Återstoden indunstades tillsammans med 15 ml toluen, och den därvid erhållna återstoden fördelades mellan 60 ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning och 60 ml etylacetat. Den organiska fasen torkades och indunstades i vakuum. Den oljiga återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med eter och med eter innehållande 5% metanol. Härvid erhölls 0,42 g titelförening såsom en gul olja.
Analys: Funnet: C 44,4; H 4,9; N 6,3%.
Beräknat för C8H1OBrNO: C 44,5; H 4,7; N 6,5%.
Mellangrodukt 40 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[[3-(3-metoxi-2-pyridinyl)-2-propynyl]- oxi]hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]bensenmetanol En lösning av 2 g 2-brom-3-metoxipyridin, 5,74 g 4-amino-3,5-diklor-cx-[[(fenylmetyl)[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]- amino]metyl]bensenmetanol, 150 mg BTPC och 15 mg koppar(I)jodid i 20 ml dietylamin och 10 ml THF omrördes under kvävgas över natten. Lösningen koncentrerades sedan i vakuum till en brun olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 4,6 g titel- förening såsom en brun olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,6, när man eluerade med system A (80:20:1).
Mellangrodukt 41 7-[2-(2-pyridinyl)etoxi]-2-heptanon En blandning av 6,2 g 2-[2-[(4-brombutyl)oxi]etyl]- pyridin, 3,61 g 2,4-pentandion, 4,75 g kaliumkarbonat och 3,95 g kaliumjodid i 125 ml etanol kokades under återflöde och under omrörning över natten. De fasta ämnena avlägsnades genom filtrering, och filtratet indunstades till ett mörkbrunt halv- fast ämne. Efter tillsättning av 200 ml eter och avfiltrering av det fasta ämnet erhölls en brun lösning, vilken indunstades till en brun olja (4,71 9). Denna olja renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av 31 462 562 eter och hexan (1:1+3:1). Härvid erhölls 1,93 g titelförening såsom en ljusgul olja.
Analys: Funnet: C 71,11; H 9,03; N 5,98%.
Beräknat för C14H21NO2: C 71,45; H 9,00; N 5,95%.
Mellanprodukt 42 6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexanamin En lösning av 2,00 g N-[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- bensenmetanamin i 10 ml etanol sattes till en för-hydrerad suspension av 800 mg av en katalysator bestående av 10% palladium på kol (50-procentig pasta) i 120 ml etanol, varpå hydrering genomfördes vid rumstemperatur och atmosfärstryck.
Katalysatorn avlägsnades genom filtrering genom hyflo, och lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Den kvarvarande oljan renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system A (39:10:1 + 32:17:1). Härvid erhölls 0,99 g titel- förening sásonl en färglös vätska. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,16, när man eluerade med system A (39:10:1).
Exempel 1 4-amino-3,5-diklor-a-[I[6-[3-(2-pyridinyl)propoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol En lösning av 0,65 g (Z)-4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenyl- metyl)[6-[[3-(2-pyridinyl)-2-propenyl]oxi]hexyl]amino]metyl]- bensenmetanol i 15 ml etanol innehållande 2,7 mmol väteklorid hydrerades över 0,15 g av en katalysator bestående av 10% palladium på träkol. Reaktionsblandningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades. Återstoden fördelades mellan 30 ml 1 M vattenlösning av natriumbikarbonat och 150 ml etylacetat.
Den torkade organiska fasen indunstades till ett brunt gummi.
Detta gummi renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system A (93:7:1+85:15:1). Härvid erhölls 0,32 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 38-41°c. 462 562 Analys: Funnet: C 59,6; H 7,0; N 9,2%.
Beräknat för C22H31Cl2N3O2: C 60,0; H 7,1; N 9,5%.
Produktens (E)-butendioat-salt (2:1) smälte vid 103-108oC; produktens bensoat- (1:1) smälte vid 87-89°C; och produktens hydrobromid (1 2) smälte vid 67-72°c.
Exempel 2 4-amino-3,5-diklor-G-[[[6-[3-(3-metoxi-2-pyridinyl)propoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol-(E)-butendioat-salt (2:1) På samma sätt som i exempel 1 hydrerades 14,43 g 4-amino-3,5-diklor- Q -[[[6-[[3-(3-metoxi-2-pyridinyl)-2-propy- nyl]oxi]hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]bensenmetanol över 800 mg av en katalysator bestående av för-reducerad palladiumoxid på kol (50-procentig vattenhaltig pasta) i 40 ml etanol innehål- lande 14,5 ml av en blandning av koncentrerad HCl och etanol i volymförhållandet 1:9. Produkten renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1 + 92:5:1). Den härvid erhållna gula oljan löstes i metanol, och lösningen behandlades med 259 mg fumarsyra och koncentrerades i vakuum till ett gult gummi. Detta gummi revs flera gånger med eter, varvid man erhöll 2,5 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 103-105°C.
Analys: Funnet: C 56,7; H 6,8; N 7,75; Cl 13,5%.
Beräknat för (C23H33Cl2N3O3)2- C4H4O4: C 56,82; H 6,68; N 7,95; Cl 13,42%.
Exempel 3 4-amino-3,5-diklor-Q-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol 1,1 g 4-amino-3,5-diklor~U~[[(fenylmetyl)[6-[2-(2-pyri- dinyl)etoxi]hexyl]amino]metyl]bensenmetanol hydrerades över 200 mg av en för-reducerad katalysator bestående av 10% palladium- oxid på kol (50-procentig vattenhaltig pasta) i 10 ml etanol innehållande 4 ml av en blandning av koncentrerad HCl och etanol i volymförhållandet 1:9. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering genom hyflo, och lösningsmedlet avdunstades. Den kvarvarande oljan fördelades mellan 25 ml 8-procentig natrium- 2% 462 562 bikarbonatlösning och 25 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med 8-procentig natriumbikarbonatlösning, med vatten och med koksaltlösning samt torkades och koncentrerades. Den härvid erhållna orangefärgade oljan renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1+ 90:10:1). Den resulterande gula oljan revs med en blandning av eter och hexan, varvid man erhöll 280 mg titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 94-96°C.
Analys: Funnet: C 58,89; H 6,93; N 9,55; Cl 16,88%.
Beräknat för C21H29Cl2N3O2: C 59,16; H 6,86; N 9,86; Cl 16,63%.
Föreningarna enligt exemplen 4-8 framställdes på lik- nande sätt genom hydrering av en lämplig N-(fenylmetyl)- -förening.
Exemgel 4 4-amino-3,5-diklor-a-[I[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- aminolmetylIbensenmetanol-(E)-butendioat-salt (2:1) Denna förening framställdes utgående från 1,66 g 4-amino-3,5-diklor-u-[[[6-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- (fenylmetyl)amino]metyllbensenmetanol. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (92:8:1). Härvid erhölls 0,9 g av en ljusgul olja. En lösning av 870 mg av denna olja och 126 mg fumarsyra i 10 ml metanol koncentrerades till en olja, vilken revs flera gånger med eter.
Härvid erhölls 850 mg titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 122-126°C.
Analys: Funnet: C 57,48; H 6,59; N 8,07; Cl 14,18%.
Beräknat för (C Cl N O -C H 04: C 57,83; H 6,67; 22331 2 3 2>2 4 4 N 8,43; cl 14,23%.
Exemgel 5 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-(4-pyridinyl)propoxi]hexyl]amino]- metyl]bensenmetanol-(E)~butendioat-salt (2:1) 462 562 Denna förening framställdes utgående från 690 mg 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[3-(4-pyridinyl)propoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol. Vid koncentrering av etyl- acetatextrakten erhölls 500 mg av en röd olja. En lösning av denna olja och 70 mg fumarsyra i 5 ml metanol indunstades till en gul olja, vilken revs flera gånger med eter. Härvid erhölls 380 mg titelförening såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 112-115°c.
Analys: Funnet: C 56,49; H 6,52; N 7,89%.
Beräknat för (C22H31Cl2N3O2)2°C4H4O4-0,6H2O: C 56,60; H 6,78; N 8,25%.
Exemgel 6 4-amino-3,5-diklor-a-[[[5-[3-(2-pyridinyl)propoxi]pentyl]amino] metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 2,3 g 4-ami- no-3,5-diklor- a -[I(fenylmetyl)[5-[3-(2-pyridinyl)propoxi]pen- tyl]amino]metyl]bensenmetanol. Produkten renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 1,6 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,1, när man eluerade med system C (95:5:1). En lösning av 800 mg av titelföreningen och 100 mg fumarsyra i 10 ml metanol koncentrerades till en olja, vilken revs flera gånger med eter. Härvid erhölls 800 mg (E)-butendioat-salt (2:1) såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 135-137°C.
Analys: Funnet: C 56,80; H 6,49; N 8,30; Cl 14,31%.
Beräknat för (C21H29Cl2N3O2)2.C4H4O4: C 57,03; H 6,45; N 8,67; Cl 14,64%.
Exempel 7 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[4-(2-pyridinyl)butoxi]hexyl]amino]- metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 2,7 g 4-amino-3,5-diklor-cx-[[(fenylmetyl)[6-[4-(2-pyridinyl)butoxi]- hexyl]amíno]metyllbensenmetanol. Produkten renades genom flash- 462 562 -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1).
Härvid erhölls en gul olja, vilken stelnade när den fick stå.
Man erhöll 1,9 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 48-50°C. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,16, när man eluerade med system C (80:20:2).
Föreningens (E)-butendioat-salt (2:1) smälte vid 1o7-1os°c.
Exempel 8 4-amino-3,5-diklor-a-[[[5-[2-(2-pyridinyl)etoxi]pentyl]amino]- metyllbensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 2,67 g 4-ami- no-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[5-[2-(2-pyridinyl)etoxi]pentyl]- amino]metyllbensenmetanol. För hydreringen användes 400 mg av en för-reducerad katalysator bestående av 10% palladium pá träkol (50-procentig vattenhaltig pasta). Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 1,74 g titelförening såsom en ljus- gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,07, när man eluerade med system C (95:5:1). En lösning av 900 mg av titelföreningen i 5 ml metanol behandlades med 127 mg fumarsyra i 5 ml metanol, och den resulterande lösningen kon- centrerades. Det erhållna skummet revs med dietyleter. Härvid erhölls 0,95 g (E)-butendioat-salt (2:1) såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 14o-142°c.
Analys: Funnet: C 56,1; H 6,4; N 8,7; Cl 14,7%.
Beräknat för (C H Cl N O C H O : C 56,2; H 6,2; 27 2 3 2)2' 4 4 4 N 8,9; ci 1s,1%.
Exempel 9 4-amino-3,5-diklor-G-[[[6-[3-(3-pyridinyl)propoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol-(E)-butendioat-salt (2:1) 1,5 g 4-amino-3,5-diklor-U-[[(fenylmetyl)[6-[3-(3-pyri- dinyl)propoxi]hexyl]amino]metyl]bensenmetanol hydrerades över 300 mg av en för-reducerad katalysator bestående av 10% palla- dium på kol (50-procentig vattenhaltig pasta) i 20 ml etanol innehållande 5 ml av en blandning av koncentrerad HCl och av 462 562 etanol i volymförhållandet 1:9. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering genom hyflo, och lösningsmedlet avdunstades. Den kvarvarande oljan fördelades mellan 50 ml 8-procentig natrium- bikarbonatlösning och 50 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med vatten och koksaltlösning, torkades och kon- centrerades till en olja. Denna olja renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1-+90:10:1). Härvid erhölls 850 mg av en svagt färgad olja. En lösning av denna olja i 10 ml metanol behandlades med en lösning av 115 mg fumarsyra i 2 ml metanol. Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden revs med torr eter. Härvid erhölls 770 mg titelförening såsom ett vitt pulver. Vid tunnskiktskro- matografi gav produkten ett Rf-värde av 0,40, när man eluerade med system A (80:20:2).
Analys: Funnet: C 57,53; H 6,75; N 8,12; Cl 13,90%.
Beräknat för (C Cl N O .C H O : C 57,83; H 6,67; 22H31 2 3 4)2 4 4 4 N 8,43; cl 14,23%.
Exempel 10 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[4-(3-hydroxi-2-pyridinyl)butoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol 0,49 g 4-amino-3,5-diklor-G-[[[6-[4-(3-hydroxi-2-pyri- dinyl)butoxi]hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]bensenmetanol hydre- rades över 100 mg av en för-reducerad katalysator bestående av % palladiumoxid på kol (50-procentig vattenhaltig pasta) i ml etanol innehållande 1,6 ml av en blandning av koncentre- rad HCl och etanol i volymförhàllandet 1:9. Katalysatorn av- lägsnades genom filtrering genom hyflo, varpå lösningsmedlet avdunstades. Den kvarvarande oljan fördelades mellan 15 ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning och 15 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med H0 ml 8-procentig natriumbi- karbonatlösning, med 10 ml vatten och med 10 ml koksaltlösning samt torkades och koncentrerades till en gul olja. Denna olja renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Den resulterande ljusgula oljan revs med eter. Härvid erhölls 215 mg titelförening såsom ett vitt fast 3%/ 462 562 ämne med en smältpunkt av 95-96OC.
Analys: Funnet: C 58,32; H 7,38; N 8,7; Cl 15,21%.
Beräknat för C23H33Cl2N3O3: C 58,72; H 7,07; N 8,93; Cl 15,07%.
Föreningens (E)-butendioat-salt (2:1) smälte vid 97-99°c.
Exemgel 11 4-amino-3,5-diklor-Q-[[[6-[2-(3-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol-(E)-butendioat-salt (2:1) 2,98 g 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[2-(3-py- ridinyl)etoxi]hexyl]amino]metylJbensenmetanol hydrerades över 800 mg av en för-reducerad katalysator bestående av 10% palla- diumoxid på kol (50-procentig vattenhaltig pasta) i 30 ml etanol innehållande 10,5 ml av en blandning av koncentrerad HCl och etanol i volymförhàllandet 1:9. Katalysatorn avlägsna- des genom filtrering genom hyflo, och lösningsmedlet avdunsta- des. Den kvarvarande oljan fördelades mellan 40 ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning' och 40 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med 40 ml natriumbikarbonatlösning, 40 ml vatten och 40 ml koksaltlösning samt koncentrerades till en brun olja. Denna olja renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 1,58 g av en gul olja. En lösning av 1,57 g av denna olja och 216 mg fumarsyra i 10 ml metanol koncentrerades till en olja, vilken revs flera gånger i eter. Härvid erhölls 1,47 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 103-105°C.
Analys: Funnet: C 57,26; H 6,59; N 8,41; Cl 14,29%.
Beräknat för (C21H29c12N3o2)2.c4H4o4= c 57,03; H 6,45; N 8,67; Cl 14,64%.
Exemgel 12 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-(2-pyridinyl)propoxi]-4-hexynyl]- amino]metyllbensenmetanol-(E)~butendioat-salt (2:1) 1,0 g 2-[3-[(6-brom-2-hexynyl)oxilpropyllpyridin sattes till en omrörd lösning av 1,12 av mellanprodukt 2 och 1,0 g DEA 33 462 562 i 12 nfl_ DMF vid 10000 under kvävgasatmosfär. Efter 1 h av- dunstades lösningsmedlet, och återstoden fördelades mellan ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning och 25 ml etyl- acetat. Det organiska skiktet tvättades med koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls 720 mg av en ljusgul olja. En lösning av denna olja och 105 mg fumarsyra i 5 ml metanol koncentrera- des i vakuum, och återstoden revs med eter. Härvid erhölls 670 mg titelförening såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 139-141°c.
Analys: Funnet: C 57,98; H 5,99; N 8,41; Cl 13,85%.
Beräknat för (C22H27Cl2N3O2)2.C4H4O4: C 58,30; H 5,91; N 8,50; Cl 14,34%.
Exemgel 13 4-amino-3,5-diklor-a-[II6-[3-(5-brom-2-pyridinyl)propoxi]hexyl] aminolmetyl]bensenmetanol En lösning av 1,86 g av mellanprodukt 2, 2,13 g 2-[3- -[(6-bromhexyl)oxi]propyl]-5-brompyridin och 0,865 g DEA i 15 ml DMF omrördes vid 100°C under 2,5 h. Lösningsmedlet avdunsta- des därefter i vakuum. Den resulterande oljan renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid eluerade med system C (95:5:1). Härvid erhölls en gul olja, vilken stelnade till ett gult fast ämne när den fick stå. Efter rivning med dietyleter erhölls 1,5 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 52-55°C.
Analys: Funnet: 50,89; H 5,85; N 7,94; Cl 15,04; Br 13,65%.
Beräknat för C22H30BrCl2N3O2: C 50,88; H 5,82; N 8,09; Cl 15,39; Br 13,65%.
Exemgel 14 4-amino-3,5-diklor-Q-[[[1-metyl-6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- aminolmetyllbensenmetanol-(E)-butendioat-salt (2:1) En lösning av 0,5 g av mellanprodukt 2 och 0,532 g WO 462 562 7-[2-(2-pyridinyl)etoxi]-2-heptanon i 150 ml etanol innehål- lande 4,1 ml av en blandning av koncentrerad HCl och etanol i volymförhållandet 1:9 hydrerades över 200 mg av en för-reduce- rad katalysator bestående av 5% palladiumoxid på kol. Kata- lysatorn avlägsnades genom filtrering genom hyflo, och filtra- tet indunstades. Den resulterande oljan fördelades mellan ml 8-procentig natriumbikarbonatlösning och 25 ml etylace- tat. Den basiska lösningen extraherades med etylacetat (2 x 25 ml). De förenade extrakten torkades och indunstades till en ljust orangefärgad olja (650 mg). Denna olja förenades med 160 mg produkt från ett annat försök och renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system A (90:10:1 + 80:20:1). Härvid erhölls 230 mg av den fria basen av titelföreningen såsom ett ljusgult gummi. Vid tunnskikts- kromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,45, när man eluerade med system B (80:20:1).
Den fria basen (230 mg) löstes i 5 ml metanol, varpå mg fumarsyra i. 1 ml metanol tillsattes. Den resulterande lösningen indunstades, och återstoden revs under 20 ml eter.
Härvid erhölls 200 mg titelförening såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 122-124°c.
Analys: Funnet: C 57,43; H 6,80; N 8,22; Cl 14,46%.
Beräknat för (C22H31Cl2N3O2)2.C4H404: C 57,83; H 6,67; N 8,43; Cl 14,23%.
Exempel 15 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino]- metyl]bensenmetanol-G,G-difenylbensenacetat-salt (1:1) Till en varm lösning av 100 mg av den i exempel 3 fram- ställda föreningen i 2 ml isopropanol sattes en varm lösning av 67,6 mg G,G-difenylbensenättiksyra i 2 ml isopropanol. Lösnin- gen fick svalna under omrörning i 1 h, och det resulterande fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med 1 ml isopropanol och torkades :i vakuum vid rumstemperatur. Härvid erhölls 128 mg titelförening med en smältpunkt av 125,5-126,5°C. 9' 462 662 Analys: Funnet: C 68,55; H 6,3; N 5,75%.
Beräknat för C21H29Cl2N3O2.C20H16O2: C 68,9; H 6,35; N 5,9%.
De i exemplen 16-25 angivna salterna framställdes genom att föreningen enligt exempel 3, dvs 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6- -[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino]metyllbensenmetanol (fri bas) behandlades med en lämplig syra.
Exempel 16 Fumarat (2:1) 100 mg fri bas och 13,6 mg fumarsyra gav 56,2 mg titel- fumarat med en smältpunkt av 116-116,5°C.
NMR 6(DMSO): 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,48 (4H, m, 2CH2), 2,65-2,9 (4H, m, 2cH2N), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,38 (2H, t, cflzo), 3,5-4,5 (br, NH, on, co2H), 3,71 (2H, r, ocH2), 4,7 (1H, dd, CH), 5,48 (2H, s, NH2), 6,45 (1H, s, CH i fumarat), 7,2-7,33 (4H, 2CH, aromatiska, H-3 och H-5 i pyridin), 7,72 (1H, dt, H-4 i pyridin), 8,5 (1H, d, H-6 i pyridin).
Exempel 17 Succinat (2:1) 500 mg fri bas och 69,2 mg bärnstensyra gav 320 mg titelsuccinat med en smältpunkt av 100-103°C.
Analys: Funnet: C 56,5; H 6,7; N 8,45%.
Beräknat för (c21H29c12N302)2.C4H6o4= c 56,9; H 6,65; N 8,65%.
Exempel 18 4-klorbensoat (1:1) 500 mg fri bas och 183 mg 4-klorbensoesyra gav 300 mg titel-klorbensoat med en smältpunkt av 85-86°C.
Analys: Funnet: C 57,35; H 5,85; N 7,0%.
Beräknat för C21H29Cl2N302.C7H5ClO2: C 57,7; H 5,9; N 7,2%.
H2. 462 562 Exempel 19 Bensoat (1:1) 50 mg fri bas och 14,3 mg bensoesyra gav 31 mg titel- bensoat såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 115- 117°c.
Analys: Funnet: C 61,0; H 6,5; N 7,45%.
Beräknat för C21H29Cl2N3O2.C7H8O2: C 61,3; H 6,45; N 7,65%.
Exemgel 20 Bensensulfonat (1:1) 50 mg fri bas och. 19 mg bensensulfonsyra gav' 20 mg titelbensensulfonat såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av 110-11o,s°c.
NMR 6(DMSO): 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2), 2,8-3,2 (4H, nu 2CH2), 2,95 (2H, ^t, CH2-pyr), 3,38 (3H, nu cH2o , oH), 3,72 (2H, t, 0cH2), 4,78 (1H, br, CH), 5,59 (2H, s, NH2), 6,12 (1H, br, NH), 7,2-7,4 (7H, m, 2CH, aromatiska, H-3 och H-5 i pyridin, H-3, H-4, H-5 i bensensulfonat), 7,6-7,65 (2H, m, H-1 och H-6 i bensensulfonat), 7,72 (1H, dt, H-4 i pyridin), 8,3-8,7 (1H, br, SO3H), 8,5 (1H, d, H-6 i pyridin).
Exemgel 21 Sulfat (2:3) 200 mg fri bas och 93,8 mg 98-procentig (vikt-%) sva- velsyra gav 0,2 g titelsulfat såsom ett amorft fast ämne med en smältpunkt av 55-65°c.
Analys: Funnet: C 44,15; H 5,9; N 6,95%.
Beräknat för (C21H29Cl2N3O2)2«(H2SO4)3: C 44,0; H 5,6; N 7,3%.
Exemgel 22 1-hydroxi-2-naftoat (1:1) 500 mg fri bas och 220 mg 1-hydroxi-2-naftoesyra gav 700 mg titel-hydroxinaftoat såsom ett ljusbrunt, amorft fast ämne med en smältpunkt av 41-43°C. Å/íš 462 562 Analys: Funnet: C 62,3; H 6,1; N 6,5%.
Beräknat för C21H29Cl2N3O2.C11H8O3: C 62,55; H 6,05; N 6,85%.
Exemgel 23 4-metylbensensulfonat (1:1) 50 mg fri bas och 22 mg p-toluensulfonsyra gav 60 mg titel-4-metylbensensulfonat såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 128-130oC. ' NMR 6(DMs0)= 1,25 (4H, m, 2cH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2cH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,8-3,15 (4H, m, ZCH2), 2,95 (2H, t, CH2- -pyr), 3,38 (3H, m, cH2o, on), 3,71 (2H, t, ocH2), 4,75 (1H, d, H), 5,59 (2H, s, NH2), 6,12 (1H, br, NH), 7,13 (2H, d, H-3 och H-5 i bensensulfonat), 7,2-7,35 (4H, m, 2CH, aromatiska, H-3 och H-5 i pyridin), 7,5 (2H, d, H-2 och H-6 i bensensulfonat),1 7,72 (1H, dt, H-4 i pyridin), 8,2-8,7 (1H, br, SO3H), 8,5 (1H, d, H-6 i pyridin).
Exemgel 24 Q-fenylbensenacetat (1:1) 50 mg fri bas och 25 mg a-fenylbensenättiksyra gav 46 mg titel-a-fenylbensenacetat såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 105-107°C.
NMR 6(DMSO): 1,24 (4H, m, 2CH2), 1,45 (4H, m, 2CH2), 2,6-2,9 (4H, m, 2cH2), 2,95 (2H, t, CHZ-pyr), 3,37 (2H, t, cH20), 3,71 (2H, t, ocH2), 4,67 (1H, da, CH), 4,9 (1H, s, CH i fenylbensenacetat), 5,45 (2H, s, NH2), 7,15-7,4 (14H, m, 2CH, aromatiska, H-3 och H-5 i pyridin, 10H i fenylbensenacetat), 7,7 (1H, dt, H-4 i pyridin), 8,49 (1H, d, H-6 i pyridin).
Exemgel 25 Adipat (2:1) 100 mg fri bas och 17,1 mg adipinsyra gav 54 mg titel- adipat med en smältpunkt av 94-96°C.
Funnet: C 57,25; H 7,05; N 8,35%.
Beräknat för (C21H29Cl2N3O2)2.C6H10O4: C 57,7; H 6,85; N 8,4%.
LW 462 562 Exempel 26 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol En lösning av 0,56 g 4-amino-3,5-diklor-a-oxobensen- acetaldehyd och 0,40 g 6-[2-(2-pyridinyl)etoxilhexanamin i 10 ml bensen kokades under återflöde i 1 h med användning av en Dean-Stark-vattenfälla. Lösningen kyldes därefter och indunsta- des i vakuum, och återstoden löstes i 10 ml metanol. Till lösningen sattes portionsvis 0,38 g natriumborhydrid på en tid av 0,5 h under omrörning vid 0-5°C. Lösningen fick stå över natten och indunstades sedan i vakuum, Återstoden fördelades mellan 50 ml vatten innehållande 4 ml 2 N natriumkarbonatlös- ning och 60 nü. etylacetat. Den organiska fasen torkades och indunstades i. vakuum, Återstoden renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med system C (90:10:1). Det erhållna gummit revs med hexan. Härvid erhölls 85 mg titel- förening såsom ett färglöst pulver med en smältpunkt av 93-96°C. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,44, när man eluerade med system A (39:10:1).
Nedan anges exempel på lämpliga kompositioner innehål- lande föreningar enligt uppfinningen. Med termen "aktiv beståndsdel" avses en förening enligt uppfinningen, t ex föreningen enligt exempel 3.
Tabletter Tabletter kan framställas enligt vanliga metoder, såsom våtgranulering eller direkt sammanpressning.
(A) Direkt sammanpressning mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,0 Mikrokristallin cellulosa USP 196,5 Magnesiumstearat BP 1,5 Total vikt 200,0 462 562 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med utdrygningsmedlen. Den resulterande blandningen pressas till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 7 mm.
Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och mikrokristallin cellulosa eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.
(B) Våtgranulering mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,0 Laktos BP . 151,5 Stärkelse BP 30,05 Förgelatinerad majsstärkelse BP 15,0 Magnesiumstearat BP 1,5 Total vikt 200,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, stärkelsen och den förgelatinerade majsstärkelsen. Lämpliga volymer av renat vatten tillsättes, och den resulterande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granu- lerna pressas sedan till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 7 mm.
Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och laktos eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.
(C) Tabletter för buckal administrering mg/tablett Aktiv beståndsdel 2:0 Laktos BP 94 f 8 Sackaros BP 86,7 Hydroxipropylmetylcellulosa 15,0 Magnesiumstearat BP 1,5 Total vikt 20919 Ha 462 562 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, sackarosen och hydroxipropylmetyl- cellulosan. Lämpliga volymer renat vatten tillsättes, och den resulterande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas sedan till tabletter med användning av lämpliga stan- sar.
Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande material, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, varvid standard- metoder användes. Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas.
Kapslar mg/kapsel Aktiv beståndsdel 2,0 Stärkelse 1500* 97,0 Magnesiumstearat BP ' __lLQ Total vikt 100,0 * En form av direkt komprimerbar stärkelse.
Den aktiva beståndsdelen siktas och blandas med. ut- drygningsmedlen. Den erhållna blandningen fylles i hårda gela- tinkapslar nr 2 med användning av en lämplig .maskin. Andra doser kan framställas genom förändring av den totala vikten och eventuellt förändring av kapselstorleken.
Sirap Sirapen kan vara antingen sackaroshaltig eller sacka- rosfri.
(A) Sackarossirap mg/5 ml dos Aktiv beståndsdel 2,0 Sackaros BP 2 750,0 Glycerol BP 500,0 Buffert, smakämne, färgämne och konserveringsmedel efter behov renat vatten BP till 5,0 ml LI? 462 562 Den aktiva beståndsdelen, bufferten, smakämnet, färg- ämnet och konserveringsmedlet löses i en del av vattnet, var- efter glycerolen tillsättes. Resten av vattnet upphettas för upplösning av sackarosen, varpå den erhållna lösningen kyles.
De två lösningarna blandas med varandra, och volymen inställes på önskat värde. Den framställda sirapen klaras genom filtrering.
(B) Sackarosfri sirap mg/5 ml dos Aktiv beståndsdel 2,0 Hydroxipropylmetylcellulosa USP (viskositetstyp 4 000) 22,5 Buffert, smakämne, färgämne, konserveringsmedel och sötningsmedel efter behov renat vatten BP till 5,0 mlå Hydroxipropylmetylcellulosan dispergeras i varmt vatten. Den erhållna dispersionen kyles och blandas med en vattenlösning innehållande den aktiva beståndsdelen och de andra komponenterna i knmpositionen. Den resulterande lösnin- gens volym inställes på önskat värde. Den framställda sirapen klaras genom filtrering.
Aerosol i tryckbehållare för avgivande av uppmätt dos (A) Suspensionsaerosol mg/uppmätt dos per behållare Finfördelad aktiv beståndsdel 0,100 26,40 mg Oljesyra BP 0,010 2,64 mg Triklorfluormetan BP 23,64 5,67 g Diklordifluormetan BP 61,25 14,70 g Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidum- energikvarn till en fin partikelstorlek. Oljesyran blandas med triklorfluormetanen vid en temperatur av 10-15°C, och den fin- H2/ 462 562 fördelade aktiva beståndsdelen inblandas i. lösningen medelst en blandare med hög skjuvpåkänning. Suspensionen uppmätes i aerosolbehållare av aluminium. Lämpliga mätventiler, vilka ger 85 mg suspension, krympes på behállarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behállarna genom ventilerna.
(B) Lösningsaerosol mg/uppmätt dos per behållare Aktiv beståndsdel 0,055 13,20 mg Etanol BP 11,100 2,66 g Diklortetrafluoretan BP 25,160 6,04 g Diklordifluormetan BP 37,740 9,06 g Oljesyra BP eller ett lämpligt ytaktivt ämne, t ex Span 85 (sorbitantrioleat), kan också tillsättas.
Den aktiva beståndsdelen löses i etanolen tillsammans med eventuell oljesyra och eventuellt ytaktivt ämne. Den alko- holiska lösningen uppmätes i lämpliga aerosolbehållare, var- efter diklortetrafluoretanen införes i behállarna. Lämpliga mätventiler krympes på behállarna, och diklordifluormetan tryckfylles på behállarna genom ventilerna.
Injektionspreparat för intravenös administrering m/gl Aktiv beståndsdel 0,5 Natriumklorid BP efter behov Vatten för injektionsändamâl BP till 1,0 ml Natriumklorid kan tillsättas för reglering av lös- ningens osmotiska tryck, och pH-värdet kan inställas med an- vändning av syra eller alkali på ett värde som ger optimal stabilitet och/eller underlättar upplösning av den aktiva beståndsdelen. Alternativt kan lämpliga buffertsalter användas.
W? 462 562 Lösningen framställes, klaras och fylles i ampuller av lämplig storlek, vilka därefter förseglas genom hopsmältning av glaset. Injektionslösningen steriliseras genom upphettning i en autoklav enligt någon vedertagen metod. Alternativt kan lösningen steriliseras genom filtrering och fyllas i sterila ampuller under aseptiska betingelser. Lösningen kan förpackas under en inert atmosfär av kväve eller annan lämplig gas.
Inhalationspatroner mg/patron Finfördelad aktiv beståndsdel 0,200 Laktos BP till 25,0 Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidum- energikvarn till en fin partikelstorlek, varefter den blandas med laktos av vanlig tablettkvalitet i. en högenergiblandare.
Pulverblandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin. Innehållet i patronerna administreras med användning av en pulverinhalator, såsom Glaxo Rotahaler.
Suppositorier Aktiv beståndsdel 2,0 mg Witepsol H15* 1,0 g * En kvalitet av Adeps Solidus Ph Eur.
Man framställer en suspension av den aktiva bestånds- delen i smält Witepsol, och suspensionen fylles med användning av en lämplig maskin i suppositorieformar av storleken 1 g.

Claims (12)

4» 462 562 P a t e n t k r a v
1. Föreningar med den allmänna formeln C l H2N CHCHZNHCXCHZOCHZY-Py (I) H C där Iš betecknar en bindning, en C1_6-alkylenkedja, en C2_6- -alkenylenkedja eller en C2_6-alkynylenkedja, och Y betecknar en bindning, en C1_4-alkylenkedja, en C2_4-alkenylenkedja eller en C2_4-alkynylenkedja, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i X och Y är högst 8; där Py betecknar en, pyridylgrupp, som eventuellt är substi- tuerad med en eller två substituenter valda bland halogenato- mer, hydroxigrupper, C1_3-alkylgrupper och C1_3-alkoxigrupper; och där var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar en väte- atom eller en C1_3-alkylgrupp, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i R1 och R2 är högst 4; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v att det totala antalet kolatomer i kedjorna -X- och -Y- är 4, 5, 6 eller 7.
3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - att -X- betecknar -(CH2)3-, -(CH2 4- eller -(CH2)2CaC-, och -Y- betecknar -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-.
4. Föreningar enligt något av kraven 1-3, k ä 11 n e - t e c k n a d e a v att både R1 att R1 betecknar en väteatom och R2 betecknar en C QIUPP-
5. Föreningar enligt något av kraven 1-4, k ä ra n e - n a d e a v och R2 betecknar väte, eller 1_3alkyl- t e c k n a d e a v att gruppen Py är fästad vid resten av molekylen i 2-, 3- eller 4-ställningen och är en osubstituerad pyridylgrupp eller en pyridylgrupp substituerad med en enda *P S71 462 562 substituent.
6. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e a v att X betecknar -(CH2)4- eller -(CH2)2- CEC-; Y betecknar -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-; R1 betecknar en väteatom; R2 betecknar en väteatom eller en metylgrupp; och Py betecknar en pyridylgrupp, som är fästad vid resten av molekylen i 2-, 3- eller 4-ställningen och eventuellt inne- håller en enda substituent vald bland hydroxi och metyl; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
7. Föreningar enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d e a v att både R1 och R2 betecknar väte; X betecknar -(CH2)4-; Y betecknar -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-; och Py betecknar en osubstituerad pyridylgrupp fästad vid resten av' molekylen i 2- eller 3-ställningen, eller en 2-pyridylgrupp innehållande en enda hydroxisubstituent.
8. Föreningar enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d e a v att Py betecknar en osubstituerad pyridylgrupp fästad vid resten av molekylen i 2-ställningen.
9. 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- amino]metyl]bensenmetanol; g samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
10. 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-(3-pyridinyl)propoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-u-[[[6-[4-(3-hydroxi-2-pyridinyl)butoxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-d-[[[6-[3-(2-pyridinyl)propoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(3-pyridinyl)etoxi]hexyl]amino]- metyllbensenmetanol; 4-amino-3,5-diklor-a-[[[1-metyl-6-[2-(2-pyridinyl)etoxi]hexyl]- amino]metylIbensenmetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
11. Förfarande för framställning av föreningar enligt något av kraven 1-10 eller fysiologiskt godtagbara salter eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t a v att (1a) en förening med formeln I, där R] betecknar en väteatom, framställes genom att en amin med den allmänna formeln §2. 462 562 Cl H N _- cHcH2Nn3R4 (I I) 1 OH där R3 betecknar en väteatom eller en' skyddsgrupp, och R4 betecknar en väteatom, alkyleras med ett alkyleringsmedel med formeln LcHxcH ocH Y-Py (III) 2 2 R2 där L betecknar en avspjälkbar grupp, och R2, X, Y och Py har de i krav 1 angivna betydelserna, varefter eventuellt när- varande skyddsgrupper avlägsnas; eller att (1b) en förening med formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställes genom att en amin med den allmänna formeln II enligt ovan, förutom att R4 betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelserna, alkyleras med en förening med den allmänna formeln 2 R coxcnzocn Y-Py (IV) 2 där R2 närvaro av ett reduktionsmedel, varefter eventuellt närvarande , X, Y och Py har de i krav 1 angivna betydelserna, i skyddsgrupper avlägsnas; eller att (2) man reducerar en mellanprodukt med den allmänna formeln 1 1 2 3 4_ x - X - X - CHZOCHZY-Py (VI) c1 där X1 betecknar -CH(OH)- eller en grupp som kan omvandlas där- till genom reduktion; sa 462 562 3 X2 betecknar -CH2NR3- (där R betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp) eller en grupp som kan omvandlas därtill genom reduktion; X3 betecknar -CR1R2X- (där R1, R2 och X har de i krav 1 angivna betydelserna) eller en grupp som kan omvandlas därtill genom reduktion; X4 betecknar -NHR6 (där R6 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp) eller en grupp som kan omvandlas därtill genom reduktion; och Y och Py har de i krav 1 angivna betydelserna eller beteck- nar grupper som kan omvandlas därtill genom reduktion; varvid minst en av symbolerna X1, X2, X3 och X4 betecknar en reducerbar grupp och/eller Y betecknar en reducerbar grupp och/ eller Py innehåller en reducerbar grupp; varefter eventuellt närvarande skyddsgrupper avlägsnas; eller att (3) skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas från en skyddad mellanprodukt med den allmänna formeln Cl H1 RGHN cHcH N23 I ocn Y- 1 037 lg där R1, R2, X, Y och Py har de i krav 1 angivna betydelserna, och där var och en av symbolerna R3, R6 och R7 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, eller där R3 och R7 tillsammans betecknar en skyddsgrupp, och/eller en eventuell hydroxi- substituent i gruppen Py är skyddad, med den begränsningen att minst en av symbolerna R3, R6 och R7 betecknar en skyddsgrupp och/eller Py innehåller en skyddsgrupp; varefter den resulterande föreningen med den allmänna formeln I eller ett salt därav eventuellt omvandlas till ett fysíologiskt godtagbart salt eller solvat därav.
12. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar minst en förening med den allmänna formeln éTLt 462 562 C K 1 H N CHCH2NHCXCH2OCH2Y-Py (I) år; 2 där X betecknar en bindning, en C1_6-alkylenkedja, en C2_6- -alkenylenkedja eller en C2_6-alkynylenkedja, och Y betecknar en bindning, en C1_4-alkylenkedja, en C2_4-alkenylenkedja eller en C2_4-alkynylenkedja, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i X och Y är högst 8; där Py betecknar en pyridylgrupp, som eventuellt är substi- tuerad med en eller tvâ substituenter valda bland halogenato- mer, hydroxigrupper, C1_3-alkylgrupper och C1_3-alkoxigrupper; och där var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar en väte- atom eller en C1_3-alkylgrupp, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i R1 och R2 är högst 4; eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, till- sammans med en fysiologiskt godtagbar bärare eller vehikel.
SE8700535A 1986-02-12 1987-02-11 Dikloranilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition SE462562B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8700535D0 SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
SE8700535L SE8700535L (sv) 1987-08-13
SE462562B true SE462562B (sv) 1990-07-16

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8700535A SE462562B (sv) 1986-02-12 1987-02-11 Dikloranilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (sv)
JP (2) JPS62258359A (sv)
KR (1) KR870007886A (sv)
CN (1) CN1020095C (sv)
AT (1) AT394364B (sv)
AU (1) AU596824B2 (sv)
BE (1) BE1002129A3 (sv)
CA (1) CA1301762C (sv)
CH (1) CH670636A5 (sv)
CS (1) CS402991A3 (sv)
CY (1) CY1660A (sv)
DE (1) DE3704223C2 (sv)
DK (1) DK163991C (sv)
ES (1) ES2004676A6 (sv)
FI (1) FI83774C (sv)
FR (1) FR2596049B1 (sv)
GB (2) GB8603475D0 (sv)
GR (1) GR870220B (sv)
HK (1) HK85790A (sv)
HU (1) HU199416B (sv)
IE (1) IE59524B1 (sv)
IL (2) IL81535A (sv)
IS (1) IS1489B (sv)
IT (1) IT1205978B (sv)
LU (1) LU86768A1 (sv)
MX (1) MX5220A (sv)
NL (1) NL188408C (sv)
NO (1) NO170629C (sv)
NZ (1) NZ219241A (sv)
PH (1) PH24067A (sv)
PL (1) PL151050B1 (sv)
PT (1) PT84273B (sv)
SE (1) SE462562B (sv)
SG (1) SG70590G (sv)
SU (1) SU1590042A3 (sv)
ZA (1) ZA87974B (sv)
ZW (1) ZW2887A1 (sv)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
JPH05117236A (ja) * 1990-06-05 1993-05-14 Glaxo Group Ltd ジクロロアニリン化合物
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
EP2001881A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY1660A (en) 1993-05-14
KR870007886A (ko) 1987-09-22
PL151050B1 (en) 1990-07-31
SG70590G (en) 1990-10-26
HK85790A (en) 1990-10-25
IL89205A (en) 1993-04-04
PH24067A (en) 1990-03-05
DK163991B (da) 1992-04-27
IL81535A0 (en) 1987-09-16
US4937251A (en) 1990-06-26
AT394364B (de) 1992-03-25
SE8700535L (sv) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
GB2187734B (en) 1990-05-30
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
IS3193A7 (is) 1987-08-13
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
PT84273B (pt) 1989-09-14
NL188408C (nl) 1992-06-16
JPH0462311B2 (sv) 1992-10-05
NO170629B (no) 1992-08-03
IE870350L (en) 1987-08-12
NO870526L (no) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
PT84273A (en) 1987-03-01
DK163991C (da) 1992-09-21
DK69887A (da) 1987-08-13
FI83774C (sv) 1991-08-26
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
ZA87974B (en) 1987-12-30
NO870526D0 (no) 1987-02-11
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
HU199416B (en) 1990-02-28
FI870554A (fi) 1987-08-13
CN87101830A (zh) 1987-09-09
IL81535A (en) 1990-11-05
NZ219241A (en) 1990-01-29
HUT43566A (en) 1987-11-30
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
JPH0314565A (ja) 1991-01-23
IT1205978B (it) 1989-04-05
NL8700326A (nl) 1987-09-01
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
IE59524B1 (en) 1994-03-09
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
GB2187734A (en) 1987-09-16
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
FI83774B (fi) 1991-05-15
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
CA1301762C (en) 1992-05-26
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
AU6869587A (en) 1987-08-13
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
DK69887D0 (da) 1987-02-11
GR870220B (en) 1987-05-28
CH670636A5 (sv) 1989-06-30
CS402991A3 (en) 1992-09-16
MX5220A (es) 1993-11-01
NL188408B (nl) 1992-01-16
ATA28687A (de) 1991-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE462562B (sv) Dikloranilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
DK167493B1 (da) Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf
US6281214B1 (en) Biphenyl derivatives
US4963564A (en) Phenethanolamine derivatives
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
JP3047470B2 (ja) 中枢神経系剤としての置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジン
US4412856A (en) Herbicidal heterocyclic and substituted phenyl phenylacetylene amines
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
JPS61143346A (ja) ジクロルアニリン誘導体
US4322418A (en) Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use
SI9300542A (en) Benzofuran derivatives for medical use
JPH0375542B2 (sv)
JPS60120866A (ja) 新規カルボスチリル誘導体
SE467541B (sv) Dikloranilinderivat, foerfaranden foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
US4996218A (en) Chloroaniline derivatives
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
US5149698A (en) Chloroaniline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8700535-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8700535-1

Format of ref document f/p: F