DK163991B - Dichloranilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne - Google Patents

Dichloranilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK163991B
DK163991B DK069887A DK69887A DK163991B DK 163991 B DK163991 B DK 163991B DK 069887 A DK069887 A DK 069887A DK 69887 A DK69887 A DK 69887A DK 163991 B DK163991 B DK 163991B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
group
hydrogen
methyl
pyridinyl
Prior art date
Application number
DK069887A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163991C (da
DK69887A (da
DK69887D0 (da
Inventor
Lawrence Henry Charles Lunts
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK69887D0 publication Critical patent/DK69887D0/da
Publication of DK69887A publication Critical patent/DK69887A/da
Publication of DK163991B publication Critical patent/DK163991B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163991C publication Critical patent/DK163991C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 163991 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dichloranilinderiva-ter med en stimulerende virkning på -adrenoreceptorer, fremgangs måder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater.
5 Dihaloanilinderivater er tidligere blevet beskrevet som bronchodila-tatorer med stimulerende virkning på /9-adrenoreceptorer.
Således beskriver britisk patentskrift nr. 1178191 forbindelser med den almene struktur
Hal ·__· R2
W I u c ·_CH-CNRV
H2N R1 R3
Hal hvor substituenterne Hal er brom eller chlor; er hydrogen eller 10 hydroxyl; R^ og R^ hver er hydrogen eller Cj^-alkyl; og og R-* hver er hydrogen, C^.g-alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, al-koxyalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl eller ada-mantyl, eller NR^R-5 danner en heterocyklisk ring, der eventuelt er substitueret med C^.j-alkylgrupper.
15 Ansøgerne har nu fundet en hidtil takendt klasse af dichloranilin-derivater, som adskiller sig strukturelt fra de i britisk patentskrift nr. 1178191 beskrevne, og som har en ønskelig og nyttig virkningsprofil.
Den foreliggende opfindelse angår således dichloranilinderivater med 20 den almene formel (I)
Cl
Ijt1
H2N · V-<JHCH 2NH(j:XCH 20CH 2Y-Py (D
·”· OH R2 /
Cl hvor X er en binding eller en C^.g-alkylen- eller C2_6-alkynylenkæde, og Y er en binding eller en Cj^.^-alkylenkæde, med det forbehold, at det totale antal carbonatomer i X og Y ikke er over 8;
DK 163991B
2
Py er en pyridylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogen, hydroxy, C^.3-alkyl eller C-^.3-alkoxy; og R.1 og r2 hver er hydrogen eller C^.3-alkyl med det forbehold, at det 5 totale antal carbonatomer i R*· og ikke er over 4 samt fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Det vil være klart, at forbindelserne med den almene formel (I) har ét eller to asymmetriske carbonatomer, nemlig carbonatomet i gruppen -C(OH)H- og, hvis R^- og R^ er forskellige grupper, carbonatomer, til 10 hvilke disse grupper er bundet. Forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter således alle enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger deraf, deriblandt også racemater. Forbindelser, i hvilke carbonatomet i gruppen -C(0H)H- er i R- konfiguration, foretrækkes.
Fortrinsvis betyder X en C^.g-alkylen- eller C2 _ g -alkynylenkæde.
15 I den almene formel (I) kan kæden X fx være -(0¾^-> -(0^)3-, "(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2C=C-, -(CH2)2C-C- eller -ch2occh2- .
Kæden Y kan fx være -O^-, -(0^)2-, -(0112)3- eller -(0^)4-. Y kan fx også være en binding.
20 Det totale antal carbonatomer i kæderne X og Y er fortrinsvis fra og med 4 til og med 8. Forbindelser, i hvilke det totale antal carbonatomer i kæderne X og Y er 4, 5, 6 eller 7, er særlig foretrukne.
I en fore trukken klasse af forbindelser med formlen Cl) er X en C2_g-alkynylen- eller, især, en (¾ _ g - alkylenkæde, og Y er en C^_4-alkylen-25 kæde. Særlige forbindelser af denne type er dem, i hvilke X er -(012)3- eller -(012)4-, °5 ^ er -0112-,-(0¾)2- eller -(CH2)3-, eller X er -(Ol2)2C=C-, og Y er -(CH2)2-. 1 forbindelserne med formlen (I) kan R*- og R^ hver være fx methyl, ethyl, propyl eller isopropyl med den undtagelse, at hvis én af R^- og
DK 163991 B
3 R2 er propyl eller isopropyl, så er den anden hydrogen eller methyl, og R2 er hver fortrinsvis hydrogen eller methyl.
En foretrukken klasse af forbindelser er dem, i hvilke R^- og R2 begge er hydrogen, eller R^- er hydrogen, og R2 er C^.3-alkyl, især methyl.
5 Pyridylgruppen repræsenteret ved Py kan være bundet til resten af molekylet i enten 2-, 3- eller 4-stillingen,
Hvis pyridylgruppen er substitueret kan substituenten/substituenterne sidde i 2-, 3-, 4-, 5-, eller 6-stillingen/stillingeme i ringen.
Hvis pyridylgruppen er substitueret med ét eller to halogenatomer, 10 kan disse være fluor, chlor eller især, brom. Hvis pyridylgruppen Py er substitueret, indeholder den fortrinsvis en enkelt substituent.
Den substituerede pyridylgruppe er især bundet til resten af molekylet i 2-stillingen, og den enkelte substituent sidder i 3-, 5- eller 6-stillingen.
15 En foretrukken klasse af forbindelser er dem med formlen (I), hvor R^-er hydrogen, og R2 er hydrogen eller Cj^.3-alkyl (fx methyl), X er -(CH2)3-, -(CH2)4- eller -(CH2)2C=C-, Y er -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3*, og Py er en pyridylgruppe, der er bundet til resten af molekylet i 2-, 3- eller 4-stillingen og eventuelt indeholder en en-20 kelt substituent valgt blandt hydroxy, C^_3-alkyl (fx methyl), C^.3-alkoxy (fx methoxy) eller halogen (fx brom).
En yderligere foretrukken klasse af forbindelser er dem med formlen (I), hvor R^- er hydrogen, og R2 er hydrogen eller methyl, X er -(CH2)4- eller -(CH2)2OC-, Y er -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-, og 25 Py er pyridyl, der er bundet til resten af molekylet i 2-, 3- eller 4-stillingen, eventuelt indeholdende en enkelt substituent valgt blandt hydroxy og methyl.
En særlig foretrukken klasse af forbindelser er dem med formlen (I), hvor R1 og R2 begge er hydrogen, X er -(CH2)4*, Y er -CH2-, -(CH2)2-30 eller -(CH2)3-, og Py er en usubstitueret pyridylgruppe bundet til resten af molekylet i 2- eller 3-stillingen, eller en 2-pyridylgruppe indeholdende en enkelt hydroxysubstituent.
DK 163991B
4 Særlig foretrukne forbindelser fra denne klasse er dem, i hvilke Py er en 2-pyridylgruppe.
Specielt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]met-5 hyl]benzenmethanol; 4-amino-3,5-dichlor-Q!- [ [ [6- [3-(3-pyridinyl)propoxy]hexyl]amino]met-hyl]benzenmethanol; 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [4- (3-hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexyl] -amino ] methyl ] benzenmethanol; 10 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [3- ( 2 -pyridinyl) propoxy ] hexyl ] amino ] met -hyl]benzenmethanol; 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [2- (3-pyridinyl)ethoxy]hexyl] amino]met-hyl]benzenmethanol; 4-amino-3,5-dichlor-a-[[[l-methyl-6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]-15 amino] methyl] benzenmethanol; og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Egnede fysiologisk acceptable syreadditionssalte er afledt af uorganiske og organiske syrer, såsom hydrochlorider hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-methoxy-20 benzoater, 2- eller 4-hydroxybenzoater, 4-chlorbenzoater, benzensul-fonater, p-toluensulfonater, methansulfonater, napthalensulfonater, sulfamater, ascorbater,salicylater, acetater, diphenylacetater, triphenylacetater, adipater, fumarater, succinater, lactater, glu-tarater, gluconater, tricarballylater, hydroxynapthalencarboxylater, 25 fx 1-hydroxy- eller 3-hydroxy-2-napthalencarboxylater, eller oleater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en stimulerende virkning på ^2*adrenoreceptorer, hvilken virkning endvidere har en særlig fordelagtig profil. Den stimulerende virkning blev påvist i isolerede trachea fra marsvin, hvor forbindelser blev vist at forårsage relak-30 sation af kontraktioner induceret ved PGF2a- stimulering eller elektrisk stimulering. Forbindelser ifølge opfindelsen har vist en særlig lang virkningsvarighed ved disse tests.
DK 163991 B
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes ved behandling af sygdomme associeret med reversibel luftvejsobstruktion såsom astma og kronisk bronkitis.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er også indiceret som nyttige til 5 behandling af inflammatoriske og allergiske hudsygdomme, kongestiv hjerteinfarkt, depression, for tidlige fødselsveer, glaucoma og ved behandling af tilstande, hvor der er en fordel ved at sænke gastrisk surhed, især ved gastrisk og peptisk ulceration.
Den stimulerende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen på 10 j82“a^renorecePtorer blev bestemt på basis af deres evne til at forårsage relaksation på kontraktioner, der er induceret ved elektrisk stimulation på præparater fremstillet af tracheastrimler fra hamstere (R.A. Coleman et al., J. Pharmacol. Methods, 21, 71-86, 1989) 15 Der blev foretaget målinger af forbindelsernes potens og virkningsvarighed.
Potensværdier (ECjq) vises i nedenstående tabel 1 som ækvipotente koncentrationer med isoprenalin som reference (isoprenalin-1). Varighedværdier vises som restitutionstider (RT50), udtrykt som tiden 20 fra ophør af indgift af testforbindelsen til opnåelse af 50% restitution fra EC5Q koncentrationen. RT5Q værdier blev bestemt ved at interpolere fra et plot af procent respons mod tiden for at opnå 50% restitution af responset.
I denne test er potens og varighed som vist i tabel 1. Lave værdier i 25 potenskolonnen indikerer høj potens, medens høje værdier i varigheds-kolonnen indikerer en langvarig -stimulerende virkning.
TABEL 1
Forbindelse Potens (iso- Varighed (min.) prenal in *» 1)
Eksempel 1 0,52 >250-^690
Eksempel 2 0,8 >538 30
DK 163991 B
6
Eksempel 3 0,07 >270->625
Eksempel 4 0,17 >640
Eksempel 5 0,4 235, >270, >640, >700 5 Eksempel 6 5,3 340->700
Eksempel 7 1,7 >660
Eksempel 8 3,3 410, >580
Eksempel 9 0,24 536
Eksempel 10 1,4 ^530->790 10 Eksempel 11 0,04 £:350
Eksempel 12 1,4 >130->705
Testen viser, at forbindelser ifølge opfindelsen har høj potens kombineret med lang virkningsvarighed.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til administration 15 ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som omfatter mindst én forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en fysiologisk acceptabel bærer eller excipiens, eventuelt med supplerende medicinske midler.
20 Forbindelserne kan formuleres i en form, der er egnet til administration ved inhalering eller insufflering, eller til oral, buccal, parenteral, topisk (inkl. nasal) eller rektal administration. Administration ved inhalering eller insufflering foretrækkes.
Til administration ved inhalering afgives forbindelserne ifølge op-25 findelsen hensigtsmæssigt i form af en aerosolspray fra trykpakninger under anvendelse af et egnet drivmiddel såsom dichlordif luorme than, trichlorf luorme than, dichlorte traf luore than, carbondioxid eller anden egnet gas eller fra en forstøver. For en trykaerosol kan dosisenheden bestemmes ved at tilvejebringe en ventil, der afgiver en 30 afmålt mængde.
Til administration ved inhalering eller ved insufflering kan forbindelserne ifølge opfindelsen alternativt være i form af et tørt pulverpræparat, for eksempel en pulverblanding af forbindelsen og en
DK 163991 B
7 egnet pulverbasis såsom lactose eller stivelse. Pulverpræparatet kan prasenteres i enhedsdosisform i fx kapsler eller patroner af fx gelatine eller blisterpakninger, hvorfra pulveret kan administreres ved hjalp af en inhalator eller insufflator.
5 Til oral administration kan det farmaceutiske praparat vare i form af fx tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, sirupper eller suspensioner fremstillet på konventionel måde med acceptable excipienser
Til buccal administration kan praparatet vare i form af tabletter, drops eller pastiller formuleret på konventionel måde.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral administration ved bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Formuleringer til injektion kan prasenteres i enhedsdosisform i ampuller eller i multi-dosis beholdere med et tilsat konserveringsmiddel.
Præparaterne kan antage sådanne former som suspensioner, opløsninger 15 eller emulsioner i olieagtige eller vandige barere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform til rekonstituering med en egnet bærer før anvendelse, fx sterilt pyrogenfrit vand.
20 Til topisk administration kan det farmaceutiske præparat vare i form af salver, lotions eller cremer formuleret på konventionel måde med fx en vandig eller olieagtig basis, i almindelighed med tilsætning af egnede fortykkelsesmidler og/eller opløsningsmidler. Til nasal applikation kan præparatet vare i form af en spray, formuleret fx som 25 en vandig opløsning eller suspension eller som en aerosol med anvendelse af et egnet drivmiddel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionslavementer, fx indeholdende konventionelle suppositoriebaser såsom kakaosmør eller et 30 andet glycerid.
DK 163991B
8
Hvor farmaceutiske præparater er beskrevet ovenfor til oral, buccal, rektal eller topisk administration, kan disse præsenteres på en konventionel måde associeret med retardformer.
En foreslået daglig dosis af aktiv forbindelse til behandling af men-5 nesker er 0,005-100mg, som hensigtsmæssigt kan administreres i én eller to doser. Den præcise anvendte dosis vil naturligvis afhænge af patientens alder og tilstand og af administrationsvejen. Således er en egnet dosis til administration ved inhalering 0,005-20mg, til oral administration 0,02-100mg og til parenteral administration 0,01-2mg 10 til administration til bolusinjektion og 0,01-25mg til administration ved infusion.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en række frem- 1 o gangsmåder som beskrevet i det følgende, hvor X, Y, Py, R1 og er som defineret for den almene formel (I), medmindre andet er angivet.
15 Endvidere kan pyridylgruppen Py være som defineret for formel (1) eller kan være i en form, der bagefter ved konventionelle metoder kan omdannes til den ønskede gruppe.
Det vil være klart, at visse af de nedenfor beskrevne reaktioner er i stand til i udgangsmaterialet at påvirke andre grupper, der er ønske-20 de i slutproduktet; dette gælder især i de beskrevne reduktionsprocesser, især hvor der anvendes hydrogen og en katalysator, og hvis der ønskes en ethylen- eller acetylenkæde i forbindelsen ifølge opfindelsen. Der må derfor i overensstemmelse med konventionel praksis drages omsorg for enten at anvende reagenser, der ikke påvirker 25 sådanne grupper, eller at udføre reaktionen som en del af en sekvens, der undgår anvendelse deraf, når sådanne grupper er tilstede i udgangsmaterialet .
Ved fremstillingen af både mellemprodukter og slutprodukter kan det sidste trin i reaktionen være fjernelse af en beskyttelsesgruppe. Der 30 kan anvendes konventionelle beskyttelsesgrupper, som beskrevet i fx "Protective Groups in Organic Chemistry" af Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc, 1981). Således kan hydroxylgrupper fx være beskyttet med arylmethylgrupper såsom benzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl, med acylgrupper såsom acetyl eller som tetrahydro-
DK 163991 B
9 pyranyIderivater. Egnede aminobeskyttelsesgrupper er arylmethylgrup-per såsom benzyl, α-methylbenzyl, diphenylmethyl eller triphenylmet-hyl og acylgrupper såsom acetyl, trichloracetyl eller trifluoracetyl.
Der kan anvendes konventionelle afbeskyttelsesmidler. Således kan fx 5 arylmethylgrupper fjernes ved hydrogeno lyse i nærværelse af en metal-katalysator (fx palladium på trækul). Tetrahydropyranylgrupper kan spaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acylgrupper kan fjernes ved hydrolyse med en syre såsom en mineralsyre, fx saltsyre, eller en base såsom natriumhydroxid eller kaliumcarbonat, og en gruppe såsom 10 trichloracetyl kan fjernes ved reduktion med fx zink og eddikesyre.
Ved en generel fremgangsmåde (1) kan en forbindelse med den almene formel (I) fremstilles ved alkylering. Der kan anvendes konventionelle alkyleringsprocedurer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11's 15 kendetegnende del angivne.
Således kan fx ved en fremgangsmåde (a) en forbindelse med den almene formel (I), hvor rA er hydrogen, fremstilles ved alkylering af en amin med den almene formel (II)
Cl \ H2N_/ \_iJHCH2NR3R‘t (II)
.HT. OH
/
Cl 20 hvor er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og rA er hydrogen, efterfulgt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
Alkyleringen (a) kan udføres under anvendelse af et alkyleringsmiddel 25 med den almene formel (III) LCHXCH2OCH2Y-Py (III) R2
DK 163991 B
10 hvor L er en fraspaltelig enhed, fx halogen såsom chlor, brom eller iod, eller hydrocarbylsulfonyloxy såsom methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy.
Alkyleringen udføres fortrinsvis i nærværelse af et egnet syreop-5 tagende middel, fx uorganiske baser såsom natrium- eller kaliumcar-bonat, organiske baser såsom triethylamin, diisopropylethylamin eller pyridin, eller alkylenoxider såsom ethylenoxid eller propylenoxid. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom aceto-nitril eller en ether, fx tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, fx 10 butanon eller methylisobutylketon, et substitueret amid, fx dimethyl-formamid eller et chloreret carbonhydrid, fx chloroform, ved en temperatur mellem omgivelsestemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur .
Ifølge et andet eksempel (b) på en alkyleringsproces kan en forbin-15 delse med den almene formel (I), hvor R^· er hydrogen, fremstilles ved, at en amin med den almene formel (II) som defineret ovenfor med undtagelse af, at R^ er hydrogen eller en gruppe, der kan omdannes dertil under reaktionsbetingelserne, alkyleres med en forbindelse med den almene formel (IV) 20 R2COXCH2OCH2Y-Py (IV) i nærværelse af et reduktionsmiddel, efterfulgt af fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper.
Eksempler på egnede grupper R^, der kan omdannes til hydrogen, er arylmethylgrupper såsom benzyl, o-methylbenzyl og benzhydryl.
25 Egnede reduktionsmidler omfatter hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom platin, platinoxid, palladium, palladiumoxid, Raney--nikkel eller rhodium på en bærer såsom trækul under anvendelse af en alkohol, fx ethanol eller methanol, eller en ester, fx ethylacetat, eller en ether, fx tetrahydrofuran, eller vand som reaktionsopløs-30 ningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler, fx en blanding af to eller flere af de netop nævnte, ved normal eller forhøjet temperatur og tryk, fx fra 20 til 100°C og fra 1 til 10 atmosfære.
DK 163991 B
11
Hvis én eller begge af og er hydrogen, kan reduktionsmidlet alternativt været et hydrid såsom diboran eller et metalhydrid såsom natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid.
Egnede opløsningsmidler til reaktion med disse reduktionsmidler vil 5 afhænge af det specifikke anvendte hydrid, men vil omfatte alkoholer såsom methanol eller ethanol eller ethere såsom diethylether eller tert-butylmethylether eller tetrahydrofuran.
Hvis der anvendes en forbindelse med formlen (II), hvor R^ og R^ hver er hydrogen, kan der dannes den intermediære imin med den almene for-10 mel (V)
Cl \ •_♦ H2N__/ \_JjHCH2N=(j:XCH20CH2Y-Py (V) ·“· OH R2 Cl
Reduktionen af iminen under anvendelse af de ovenfor beskrevne betingelser, efterfulgt af fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrup-15 per, giver en forbindelse med den almene formel (I).
Ved en anden generel fremgangsmåde (2) kan en forbindelse med den almene formel (I) fremstilles ved reduktion. Fx kan en forbindelse med den almene formel (I) således fremstilles reduktion af et mellemprodukt med den almene formel (VI) 20 Cl \ x1*——X *-X 2-X 3-CH 20CH 2Y-Py (VI) •zz· /
Cl hvor mindst én af X4, X^·, X^, X^ og Y er en reducerbar gruppe, og/el-ler Py indeholder en reducerbar gruppe, og den/de andre har følgende hensigtsmæssige betydninger, nemlig at X^ er -NHR®, X^ er -CH(OH)-, 25 X^ er -CH2NR·*- (hvor R^ og R® hver er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe), X·* er -GR^R^x, og Py og Y er som defineret for formlen (I), efterfulgt af fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper.
DK 163991 B
12
Egnede reducerbare grupper omfatter dem, hvor X^ er -NO2, X*· er en gruppe >C=0, X2 er en gruppe -C^NR·*- (hvor er en gruppe, der kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering, fx arylmethyl såsom benzyl, benzhydryl eller a-methylbenzyl) eller en imingruppe 5 (-CH=N-) eller en gruppe -CONH-, X^ er en gruppe -COX- eller en gruppe Cr1r2X (hvor X er C2_6-alkenylen) eller -X2-X^- er en gruppe -CH2N=CR2X-, Y er C2_4-alkenylen eller -alkynylen, og Py er en pyri-dyl-N-oxidgruppe.
Reduktionen kan udføres under anvendelse af reduktionsmidler, der 10 hensigtsmæssigt anvendes til reduktion af ketoner, iminer, amider, beskyttede aminer, alkener, alkyner, N-oxider og nitrogrupper.
Hvis X^ i den almene formel (VI) således fx er en nitrogruppe, kan denne reduceres til en aminogruppe vinder anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmå-15 den (1) del (b).
Hvis X^· i den almene formel (VI) er en gruppe >C=0 kan denne reduceres til en gruppe -CH(OH)- under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåde (1) del (b).
20 Alternativt kan reduktionsmidlet være fx et hydrid såsom diboran eller et metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2--methoxyethoxy) aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller alvuniniumhy-drid. Reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en alkohol, fx methanol eller ethanol, eller en ether såsom tetrahydrofuran, eller 25 et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan.
Hvis X2 i den almene formel (VI) er en gruppe -C^R^- eller gruppen GH=N-, eller -X2-X^- er -CH2N*=CR2X- kan denne reduceres til en gruppe -CH2NH- eller -CH2NHCHR2X- under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåden (1) del 30 (b).
Hvis X2 eller -X2-X^- er gruppen -CH=N- eller -CH2N=CR2X-, kan denne alternativt reduceres til en gruppe -CH2NH- eller -CH2NHCHR2X- under
DK 163991 B
13 anvendelse af et reduktionsmiddel og betingelser som netop beskrevet for reduktionen af X^, når denne er en gruppe >00.
Hvis eller i den almene formel (VI) er en gruppe -CONH- eller -COX-, kan denne reduceres til en gruppe -CH2NH- eller -CH2X- under 5 anvendelse af et hydrid såsom diboran eller et kompleks metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom en ether, fx tetrahydro-furan eller diethylether.
Hvis er en gruppe CrAiÅC, hvor X er C2_6-alkynylen, kan denne 10 reduceres til C2_g-alkylen under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator som beskrevet tidligere for fremgangsmåde (1) del (b).
Hvis Py er en pyridyl-N-oxidgruppe, kan denne reduceres til en pyri-dylgruppe under anvendelse af hydrogen og en katalysator såsom Rane-15 y-nikkel i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx methanol.
Hvis det i de ovenstående fremgangsmåder (lb) og (2) ønskes at anvende et beskyttet mellemprodukt med den almene formel (II) eller (VII), er det særlig hensigtsmæssigt at anvende en beskyttelsesgruppe og/eller R®, som er i stand til at blive fjernet under reduktionsbe-20 tingeiserne, fx hydrogen og en katalysator, for på den måde at undgå nødvendigheden af et separat afbeskyttelsestrin. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter arylmethylgrupper såsom benzyl, benzhydryl og a-methylbenzyl. 1 en yderligere generel fremgangsmåde (3) kan en forbindelse med den 25 almene formel (I) fremstilles ved afbeskyttelse af et beskyttet mellemprodukt med den almene formel (VII)
DK 163991 B
14
Cl \__ij!1 R6HN_. ._CHCH2NR3CXCH2OCH2Y-Py (VII) / OR7 R2 /
Cl hvor R8, R8 og R7 hver er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, eller o 7 RJ og R' tilsammen danner en beskyttelsesgruppe, og/eller en hvilken 5 som helst hydroxysubstituent i gruppen Py er beskyttet, med det forbehold, at mindst én af R8, R8 og/eller R7 er en beskyttelsesgruppe, og/eller Py indeholder en beskyttelsesgruppe.
Som beskrevet tidligere kan der anvendes konventionelle beskyttelsesgrupper og metoder til fjernelse deraf. Fx kan R8 således være en 10 arylmethylgruppe, fx benzyl, som kan fjernes ved hydrogenolyse i nærværelse af en metalkatalysator (fx palladium på trækul), og/eller R8, R8 og/eller R7 kan være en acylgruppe/grupper (fx acetyl), som kan fjernes ved kogning med en fortyndet mineralsyre (fx saltsyre) eller behandling med en base (fx natriumhydroxid) i et opløsningsmiddel 15 såsom en alkohol (fx ethanol) ved stuetemperatur.
I en yderligere udførelsesform af afbesbyttelsesfremgangsmåden (3) kan grupperne B? og R7 tilsammen danne en beskyttelsesgruppe som i en forbindelse med den almene formel (VIII)
Cl \ , •_· R1 R6nH__·^ ·_(j!HCH 2N(|xCH 20CH 2Y-Py (VIII) /·=* \A2
Cl R8 hvoraf R8 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, Py kan indeholde en beskyttelsesgruppe, og R8 er en carbonyl- eller thiocarbonyldel 20
DK 163991 B
15 eller en gruppe CR^R^- (hvor R^® og R^ hver er hydrogen eller alkyl, eller én af R^ og R*·* kan være aryl, fx phenyl) dannet ud fra et aldehyd eller en keton såsom acetaldehyd eller acetone. En forbindelse med formlen (VIII) kan omdannes til en forbindelse med formlen 5 (I) ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser under anven delse af.fx vandig svovlsyre eller saltsyre eller natriumhydroxyd samt, om nødvendigt, fjernelse af eventuelle andre beskyttelsesgrupper under anvendelse af de ovenfor beskrevne metoder. Hydrolysen kan hensigtsmæssigt udføres i et opløsningsmiddel såsom en ether (fx 10 tetahydrofuran) ved en temperatur på fx fra stuetemperatur til 100°C.
I de ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåder kan forbindelsen med formlen (I) fås i form af et salt, hensigtsmæssigt i form af et fysiologisk acceptabelt salt. Hvis det ønskes, kan sådanne salte omdannes til de tilsvarende frie baser under anvendelse af konventio-15 nelle metoder.
Fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel (I) med en passende syre i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel såsom acetonitril, acetone, chloroform, ethylacetat eller en 20 alkohol, fx methanol, ethanol eller isopropanol.
Fysiologisk acceptable salte kan også fremstilles ud fra andre salte, deriblandt andre fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel (I) under anvendelse af konventionelle metoder.
Hvis der ønskes en specifik enantiomer af en forbindelse med den al-25 mene formel (I), kan denne fås ved opspaltning af et tilsvarende racemat af en forbindelse med den almene formel (I) under anvendelse af konventionelle metoder. 1 et eksempel kan en passende optisk aktiv syre således anvendes til at danne salte med racematet af en forbindelse med den almene formel 30 (I). Den resulterende blanding af isomersalte kan fx ved fraktioneret krystallisation adskilles i de diastereoisomere salte, ud fra hvilke den ønskede enantiomer af en forbindelse med den almene formel (I) kan isoleres ved omdannelse til den ønskede frie base.
DK 163991B
16
Alternativt kan enantiomerer af en forbindelse med den almene formel (I) syntetiseres ud fra de relevante optisk aktive mellemprodukter under anvendelse af en hvilken som helst af de heri beskrevne generelle fremgangsmåder.
5 Specifikke diastereoisomerer af en forbindelse med formel (I) kan fås ved konventionelle metoder, fx ved syntese ud fra et passende asymmetrisk udgangsmateriale under anvendelse af en hvilken som helst af de heri beskrevne fremgangsmåder, eller ved omdannelse af en blanding af isomerer af en forbindelse med den almene formel (I) til passende 10 diastereoisomere derivater, fx salte, som derefter kan adskilles ved konventionelle metoder, fx ved fraktioneret krystallisation.
Mellemprodukter med formlen (VI) til anvendelse ved reduktionsprocessen (2) kan fremstilles ved en række fremgangsmåder, der er analoge med dem, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2165542A.
15 Således kan fx mellemprodukter med formlen (VI), hvor X·*- er gruppen >C=0, fremstilles ud fra en haloketon med formlen (IX)
Cl \ . / w , , X1*-· j·—C0CH2Hal (IX) •_· /
Cl hvor X^ er som defineret i formel (VI), og Hal er halogen, fx brom, 20 ved omsætning med en amin med den almene formel (X) R1 R9NHCXCH20CH2Y-Py (X) R2 hvor R.9 er hydrogen eller en gruppe, der kan omdannes dertil ved katalytisk hydrogenering. Reaktionen kan udføres i et koldt eller
DK 163991 B
17 varmt opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, tert-butylmethylether, dioxan, chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, acetonitril, en keton såsom butanon eller methylisobutylketon eller en ester såsom ethylacetat, fortrinsvis i nærværelse af en base såsom diisopropylet-5 hylamin, natriumcarbonat eller et andet syreoptagende middel såsom propylenoxid.
Mellemprodukter med den almene formel (VI), hvor X^· er en gruppe >C=0, kan reduceres til det tilsvarende mellemprodukt, hvor X*- er en gruppe -CH(OH)-, under anvendelse af fx et metalhydrid såsom natrium-10 borhydrid i et opløsningsmiddel, fx ethanol, methanol og/eller tetrahydrofuran.
Mellemproduktaminerne med formlen (X) og især dem, hvor rA og R2 begge er hydrogen, og syreadditionssalte deraf er hidtil ukendte forbindelser.
15 Mellemprodukter med formlen (VI), hvor X2 er gruppen -CH«N- kan fremstilles ved, at et glyoxalderivat med formel (XI)
Cl \ *-------- « x1*-/ \-C0CH0 (XI) /
Cl hvor X^ er som defineret for formlen (VI), omsættes med en amin med 20 formlen (X), hvor R^ er hydrogen, i et opløsningsmiddel såsom benzen, tetrahydrofuran eller en alkohol, fx ethanol, ved en temperatur op til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
Mellemprodukter med formlen (VI), hvor X^ er -COX-, kan fremstilles ved acylering af en amin med formlen (XII)
DK 163991 B
18
Cl \_e X*»_/ \—X1-CH2NHR3 (χιι) * /
Cl hvor XL og X^ er defineret som ovenfor, og R^ er hydrogen, under anvendelse af et aktiveret derivat af en syre med formlen (XIII) 5 Py-YCH20CH2XC02H (XIII)
Egnede aktiverede derivater omfatter imidazolidet dannet ved omsætning af syren (XIII) med 1,1^-carbonyldiimidazol. Acyleringen kan udføres i et opløsningsmiddel såsom acetonitril.
Mellemprodukter med formlen (VIII) kan fremstilles ud fra forbind-10 eiser med formlen (XIV)
Cl \-. Ijt1 R6NH_/ y·-CHCH2NR3CXCH20CH2Y-Py (XIV) ·—. OR7 R2 /
Cl hvor er som defineret ovenfor, og R3 og R7 begge er hydrogen, ved omsætning med 1,1^-carbonyldiimidazol eller 1,1^-thiocarbonyldi-15 imidazol.
Aminerne med den almene formel (X), hvor er en gruppe, der kan omdannes til hydrogen, og og R2 begge er hydrogen, kan fremstilles Λ ved, at en forbindelse med den almene formel (III), hvor R er hydrogen, omsættes med en amin R%H2. Reaktionen kan udføres i fraværelse 20 eller nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en keton, fx butanon eller methylisobutylketon, en ether, fx tetrahydrofuran, eller et
DK 163991 B
19 substitueret amid, fx dimethylformamid, eventuelt i nærværelse af en base såsom natriumcarbonat eller en organisk amin, fx triethylamin eller Ν,Ν-diisopropylethylamin, ved temperaturer mellem 0°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Hvis reaktionen udføres i 5 fraværelse af et opløsningsmiddel, kan de to reaktanter opvarmes ved temperaturer op til fx 150°C. Hvis det ønskes, giver en efterfølgende reaktion med hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator såsom platin i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol, en forbindelse med formlen (X), hvor R9 er hydrogen.
10 Mellemprodukter med formlerne (II), (IX), (XI) og (XII) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder, der er analoge med dem, der er beskrevet til fremstilling af kendte forbindelser.
Egnede metoder til fremstilling af mellemprodukter med formlerne (III), (IV), (X) og (XIII) er beskrevet i de britiske patentskrifter 15 nr. 2140800A, 2159151A og 2165542A og i den nedenstående eksemplificering.
Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler. "Tørret" refererer til tørring under anvendelse af magnesiumsulfat eller natriumsulfat, medmindre andet er angivet. Tyndtlagschromatografi (TLC) blev udført 20 på Si02, og flashsøjlechromatografi (FCC) blev udført på silica (Merck 9385) under anvendelse af, medmindre andet er angivet, et af følgende opløsningssystemer: A-toluen:ethanol:0,88 ammoniak; B-hexan-:ethylacetat:triethylamin; C-toluen:ethanol:triethylamin. Der anvendes følgende forkortelser: THF - tetrahydrofuran; DMF - dimeth-25 ylformamid; BTPC - bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid; DEA -Ν,Ν-diisopropylethylamin; DMSO - dimethylsulfoxid; TAB - tetra-n--butylammoniumbisulfat.
Mellemprodukt 1 er l-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon.
Mellemprodukt 2 er 4-arnino-a-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzenmetha-30 nol).
DK 163991 B
Mellemprodukt 3 20 N- [6- [ [3- (2-Pyridinyl) -2-propynyl]oxy]hexyl]benzenmethanamin
En blanding af 2,Og 2-brompyridin, 3,2g N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]-benzenmethanamin, 0,07g BTPC, 0,007g cuproiodid og 20ml diethylamin 5 blev omrørt under nitrogen i 18 timer, behandlet med 50ml 1M vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med 2xl00ml diethylether. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev oprenset ved FCC elueret med diethylether, hvilket gav 3,0 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC(diethylether)/Rf 0,05.
10 Mellemprodukt 4 2- [2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]pyridin
En blanding af 5 g 2-pyridinethanol, 20 ml 1,6-dibromhexan, 20 ml 50% (w/v) natriumhydroxid og 500 mg TAB blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer. Der blev tilsat 100 ml vand, og blandingen blev ekstraheret 15 med 2 x 100 ml ether. De organiske ekstrakter blev vasket med vand og saltvand, tørret og koncentreret til en olie, som blev oprenset ved FCC elueret med hexan-+hexan/ether(1:1), hvilket gav 6,6 g af titel-forbindelsen som en farveløs olie, TLC (hexan/ether 1:1) Rf 0,19.
Mellemprodukterne 5-14 blev fremstillet på lignende måde ud fra den 20 relevante alkohol og bromforbindelse:
Mellemprodukt 5 3- [3-[(6-bromhexyl)oxy]propyl ] pyridin 11,0 g fås som en gul olie, TLC (hexan/ether 1:1) Rf 0,16, ud fra 10 g 3-pyridinpropanol og 40 ml 1,6-dibromhexan med en reaktionstid på 25 3 timer.
DK 163991 B
Mellemprodukt 6 21 (Z) -2- [4- [ (6-Bromhexyl)oxyJ -1-butenyl] -3- (phenylmethoxy)pyridin
Ud fra 2,74 g (E/Z)-4- [3-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-3-buten-l-ol og 10,03g.1,6-dibromhexan med en reaktionstid på 18 timer og under an-5 vendelse af ethylacetat til ekstraktion. FCC elueret med cyclohexan/-ethylacetat (100:0 * 95:5) gav 1,74 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (ethylacetat/cyclohexan 5:95) Rf 0,17.
Mellemprodukt 7 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-6-methylpyridin 10 Ud fra 5 g 6-methyl-2-pyridinethanol og 26 g 1,6-dibromhexan under omrøring af reaktionsblandingen under nitrogen i 18 timer og under anvendelse af ethylacetat til ekstraktion. FCC elueret med cyclohexan + cyelohexan/ethylacetat (92:8) gav 9 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System A 80:20:1) Rf 0,6.
15 Mellemprodukt 8 2-[3-f(2-Propynyl)oxy]propyl]pyridin 13,7 g 2-pyridinpropanol og 12 ml af en 80Z opløsning af propargyl-bromid i toluen og med en reaktionstid på 2 timer. FCC elueret med hexan/ether (1:1) gav 9,0 g titelforbindelse som en orangefarvet 20 olie, TLC (System B 80:20:1) Rf 0,15.
Mellemprodukt 9 4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]pyridin
Ud fra 2,0 g 4-pyridinpropanol og 8 ml 1,6-dibromhexan med en reak-
DK 163991 B
22 tions tid på 30 minutter. FCC elueret med hexan -*· ether gav 1,1 g af titelforbindelsen som en farveløs olie, TLC (ether) Rf 0,45.
Mellemprodukt 10 2-[3-[(5-Brompenty1)oxy]propyl]pyridin 5 Ud fra 5 g 2-pyridinpropanol og 24,83 g 1,5-dibrompentan, omrøring af reaktionsblandingen under nitrogen i 5 timer og under anvendelse af ethylacetat til ekstraktion. FCC elueret med cyclohexan -* cyclohexan-/ethylacetat (9:1) gav 5,5 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (cyclohexan/ethylacetat 9:1) Rf 0,15.
10 Mellemprodukt 11 2-[4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]pyridin
Ud fra 3,96 g 2-pyridinbutanol og 15 ml 1,6-dibromhexan med en reaktionstid på 4 timer. FCC elueret med hexan -*· ether gav 3,7 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (hexan/diethylether 1:1) 15 Rf 0,22.
Mellemprodukt 12 2-[2-[(5-Brompentyl)oxy]ethyl]pyridin
Ud fra 5,0 g 2-pyridinethanol og 16,6 ml 1,5-dibrompentan med en reaktionstid på 4 timer. FCC elueret med hexan/diethylether (1:0 -* 1:1) 20 gav 6,15 g af titelforbindelsen som en farveløs olie, TLC (ether/-hexan 1:1) Rf 0,19.
Mellemprodukt 13 2-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]-5-brompyridin
DK 163991 B
23
Ud fra 2 g 3-(5-brom-2-pyridinyl)propanol og 6,77 g 1,6-dibromhexan med en reaktionstid på 3 timer. FCC elueret med hexan -» hexan/ether (100:0 -» 90:10) gav 2,4 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (hexan/ether 9:1) Rf 0,08.
5 Mellemprodukt 14 2- [2- [ (4-Brombutyl)oxy]ethyl]pyridin
Ud fra 5,0 g 2-pyridinethanol og 26,29 g 1,4-dibrombutan med en reaktionstid på 4 timer. FCC elueret med ether/hexan (1:1) gav 6,4 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (ether/hexan 1:1) Rj 10 0,37.
Mellemprodukt 15 N-[6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzenmethanamin 6,3 g 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]pyridin blev sat til 20 ml ben-zylamin ved 140° under nitrogen. Efter 1 time ved 140° blev reak-15 tionsblandingen afkølet og fordelt mellem 100 ml 2M natriumhydroxid og 100 ml ether. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret og koncentreret til en gul olie. Overskuddet af benzylamin blev fjernet ved destillation under reduceret tryk, hvilket efterlod 6,8 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System A 80:20:2) Rf 20 0,44.
Mellemprodukterne 16-22 blev fremstillet på lignende måde ved behandling af den relevante bromforbindelse med benzylamin:
Mellemprodukt 16 N-[6-[3-(3-Pyridinyl)propoxy]hexyl]benzenmethanamin
DK 163991 B
24
Der blev fremstillet 7,5 g som en gul olie, TLC (System A 80:20:2) Rf 0,41, ud fra 7,6 g 3-[3-[(6-bromhexyl)oxy]propyl]pyridin og 24 ml benzylamin.
Mellemprodukt 17 5 N- [ 6 - [4- (3-Hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexylJbenzenmethanamin
Ud fra 1 g 2-[4-[ (6-bromhexyl)oxy]butyl]-3-hydroxypyridin og 3 ml benzylamin, deling af reaktionsblandingen efter 4 timer mellem 10 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 10 ml ethylacetat. Slutproduktet blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 0,8 g af 10 titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,25.
Mellemprodukt 18 N- [6- [2- (6-Methyl-2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzenmethanamin
Ud fra 5 g 2- [2- [ (6-bromhexyl)oxyjethyl] -6-methylpyridin og 15 ml benzylamin, deling af reaktionsblandingen mellem 50 ml 8% natrium-15 hydrogencarbonat og 50 ml ethylacetat. Slutproduktet blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 3,7 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,32.
Mellemprodukt 19 N- [6- [3- (4-Pyridinyl)propoxy]hexyl]benzenmethanamin 20 Ud fra 1,1 g 4-[3-[ (6-bromhexyl)oxy]propyl]pyridin og 4 ml benzylamin, deling af reaktionsblandingen efter 30 minutter mellem 15 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 20 ml ethylacetat. Slutproduktet blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 1,0 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System C 90:10:1) Rf 0,22.
N-[5-[3-(2-Pyridinyl)propoxy]pentyl]benzenmethanamin
DK 163991 B
Mellemprodukt 20 25
Ud fra 6 g 2-[3-[(5-brompentyl)oxy]propyl)pyridin og 18 ml benzyla-min, deling af reaktionsblandingen mellem 50 ml 8% natriumhydrogen-5 carbonat og 50 ml ethylacetat. Slutproduktet blev oprenset ved FCC elueret med System G (95:5:1), hvilket gav 6 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System A 80:20:2) Rf 0,6.
Mellemprodukt 21 N-[6-[4-(2-Pyridinyl)butoxy]hexyl]benzenmethanamin 10 Ud fra 3,2 g 2-[4-[(6>bromhexyl)oxy]butyl]pyridin og 10 ml benzyla-min, deling af reaktionsblandingen mellem 50 ml 8% natriumhydrogen-carbonat og 50 ml ether. Slutproduktet blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 2,1 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System A 80:20:2) Rf 0,50.
15 Mellemprodukt 22 N- [5- [2- (2-Pyridinyl)ethoxy]pentyl]benzenmethanamin
Ud fra 6,04 g 2-[2-[(5-brompentyl)oxy]ethyl]pyridin og 33 ml benzyl-amin. Efter 1 time ved 130°C blev reaktionsblandingen afkølet og delt mellem 400 ml ethylacetat og 250 ml 8% vandigt natriumhydrogencar-20 bonat. Slutproduktet blev oprenset ved FCC elueret med ethylacetat/-triethylamin (100:1), hvilket gav 4,18 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (ethylacetat + få dråber triethylamin) Rf 0,14.
Mellemprodukt 23 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxyj-25 hexyl ] amino ] methyl ] benzenmethanol
DK 163991 B
26
En opløsning af 1,0 g mellemprodukt 1, 1,01 g N-[6-[2-(2-pyri-dinyl) ethoxy]hexyl]benzenmethanamin og 460 mg DEA i 10 ml THF blev henstillet ved stuetemperatur i 2 timer. Det resulterende bundfald blev fjernet ved filtrering, opløsningsmidlet blev dampet af, og 5 remanensen i 10 ml methanol blev afkølet i et isbad og under nitrogen behandlet portionsvis med 300 mg natriumborhydrid. Efter 30 minutter blev opløsningen bragt til stuetemperatur, omrørt i yderligere 30 minutter og derefter koncentreret i vakuum til et svagt gult skum.
Skummet blev delt mellem 25 ml vand og 25 ml ethylacetat, og den 10 organiske fase blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret til en gul olie, som blev oprenset ved FCC elueret med System B (50:50:-1), hvilket gav 1,15 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System B 50:50:1) % 0,26.
Mellemprodukterne 24-32 blev fremstillet på lignende måde ud fra mel-15 lemprodukt 1 og den relevante amin efterfulgt af reduktion med natriumborhydrid.
Mellemprodukt 24 (Z) -4-Amin-3,5-dichlor-a- [ [ (phenylmethyl) [6- [ [3- (2-pyridinyl) -2 - propenyl ] oxy ] hexyl ] amino ] methyl ] benzenme thanol 20 Ud fra 0,6 g mellemprodukt 1 og 0,68 g N-[6-([3-(2-pyridinyl)prop-2--ynyl]oxy]hexyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på 16 timer for begge trin og under anvendelse af 20 ml methanol og 5 ml THF som opløsningsmiddel til reduktionen. FCC elueret med cyclohexan/diethy-lether (1:1) gav 0,7 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, 25 TLC (diethylether) Rf 0,5.
Mellemprodukt 25 4-Amino-3,5-dichlor-a:-[[(phenylmethyl)[6-[3-(3-pyridinyl)propoxy]-hexyl ] amino ] methyl ] benzenmethanol
DK 163991 B
27
Ud fra 1,5 g mellemprodukt 1 og 1,73 g N-[6-[3-(3-pyridinyl)propoxy]-hexyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på natten over og 2 timer for de 2 trin. FCC elueret med System B (66:33 :l-»50:50:1) gav 1,5 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System B 50:50:1) Rf 5 0,28.
Mellemprodukt 26 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6* [4-(3-hydroxy-2-pyridinyl) -butoxy]hexyl] -(phenylme thyl)amino]methyl]benzenmethano1
Ud fra 0,6 g mellemprodukt 1 og 0,7 g N-[6-[4-(3-hydroxy-2-pyridi-10 nyl)butoxy]hexyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på 18 timer og 2,5 timer for de to trin. FCC elueret med System C (95:5:1) gav 0,6 g af titelforbindelsen som en brun olie, TLC (System A 80:20:1) Rf 0,25.
Mellemprodukt 27 15 4-Amino-3,5-dichlor-o:-[ [ [6- [2-(6 -methyl-2-pyridinyl) ethoxy] hexyl] - (phenylmethyl)amino]methyl]benzenmethano1
Ud fra 1,5 g mellemprodukt 1 og 1,6 g N-[6-[2-(6-methyl-2-pyridinyl)-ethoxy]hexyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på natten over og 2 timer for de to trin. FCC elueret med System C (92:8:1) gav 1,7 g af 20 titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System C 92:8:1) Rf 0,17.
Mellemprodukt 28 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ (pheny lme thyl) [6- [3- (4-pyridinyl)propoxy] --hexyl]amino]methyl]benzenmethano1 25 Ud fra 870 mg mellemprodukt 1 og 1,0 g N-[6-[3-(4-pyridinyl)propoxy]-hexyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på 3 timer og 2 timer for
DK 163991B
28 de to trin. FCC elueret med System B (60:40:1) gav 700 mg af titel-forbindelsen som en gul olie, TLC (System B 80:20:1) Rf 0,04.
Mellemprodukt 29 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ (phenylmethyl) [6- [4- (2-pyridinyl)butoxy] -5 -hexyl ] amino ] methyl ] benzenmethanol
Ud fra 1,75 g mellemprodukt 1 og 2,1 g N-[6-[4-(2-pyridinyl)butoxy] -hexyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på natten over og 2 timer for de to trin. FCC elueret med System B (60:40:1 + 50:50:1) gav 2,7 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System B 50:50:1) Rf 10 0,36.
Mellemprodukt 30 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ (phenylmethyl) [5- [2- (2-pyridinyl)ethoxy]pentyl ] amino ] methyl ] benzenmethanol
Ud fra 2,0 g mellemprodukt 1 og 2,11 g N-[5-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-15 pentyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på 24 timer og 3 timer for de to trin. FCC elueret med diethylether/hexan (3:2-»4:2) gav 2,74 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,27.
Mellemprodukt 31 20 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ (phenylmethyl) [6- [2- (3-pyridinyl)ethoxy] -hexyl ] amino ] methyl ] benzenmethanol
Ud fra 2,98 g mellemprodukt 1 og 3 g N- [6-[2-(3-pyridinyl)ethoxy] -hexyl ]benzenmethanamin, med reaktionstider på natten over og 3 timer for de to trin. FCC elueret med System C 95:5:1) gav 3 g af titelfor-25 bindeisen som en lys brun olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,2.
4-Amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[5-[3-(2-pyridinyl)propoxy] pentyl ] amino ] methyl ] benzenme thanol
DK 163991 B
Mellemprodukt 32 29
Ud fra 2 g mellemprodukt 1 og 2,2 g N-[5-[3-(2-pyridinyl)propoxy] 5 pentyl]benzenmethanamin, med reaktionstider på natten over og 18 timer for de to trin. FCC elueret med System C (95:5:1) gav 2,3 g af titelforbindelsen som en brun olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,15.
Mellemprodukt 33 (E,Z)-4-I3(Phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-3-buten-l-ol 10 En blanding af 3,9 g 3-(phenylmethoxy)pyridin-2-carboxaldehyd, 8,38 g (3-hydroxypropyl)triphenylphosphoniumbromid og 3,3 g kaliumcarbonat i 30 ml dioxan indeholdende 0,27 ml vand blev opvarmet under tilbage-svaling i 18 timer. Den afkølede blanding blev fortyndet med ether og filtreret, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev oprenset ved 15 FCC elueret med ether/hexan (3:2) -+ether, hvilket gav 3,5 g af titel-forbindelsen som en gul olie, TLC (ether) Rf 0,23.
Mellemprodukt 34 2-[4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]-3-hydroxypyridin 1,5 g (Z)-2-[4-[(6-Bromhexyl)oxy]-l-butenyl]-3-(phenylmethoxy)-20 pyridin blev hydrogeneret over 300 mg forreduceret 102 palladiumoxid på carbon (50% vandig pasta) i 15 ml ethanol. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, og opløsningsmidlet blev dampet af, hvilket gav 1,18 g af titelforbindelsen som en gul olie.
Analyse: 25 Beregnet for C15H14BrN02: C 54,55; H 7,32; N 4,24; Br 24,19%
Fundet: C 54,51; H 7,41 N 4,3; Br 23,83
DK 163991 B
30
Mellemprodukt 35 6-[3-(2-Pyridinyl)propoxy]-hex-4-yn-l-ol 35 ml af en 1,57M opløsning af n-butyllithium i hexan blev sat til en omrørt opløsning af 9,0 g 2-[3-[(2-propynyl)oxy]propyl]pyridin i 60 5 ml tørt THF ved -78°C under nitrogen. Der blev tilsat 6,8 ml bortri-fluoridetherat, og blandingen blev omrørt ved -78°C i 30 minutter.
Der blev tilsat 10 ml oxetan, og efter 2 timer ved -78°C blev blandingen behandlet med yderligere 10 ml oxetan. Den mørke blanding fik lov at varme op til 0°C, der blev tilsat 100 ml mættet ammoniumch-10 lorid, og blandingen blev ekstraheret med 2 x 50 ml ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret til en mørk olie, som blev oprenset ved FCC elueret med ether, hvilket gav 5,1 g af titelforbindelsen som en orangefarvet olie, TLC (ethyla-cetat/triethylamin 99:1) Rf 0,35.
15 Mellemprodukt 36 2-[3-[(6-Brom-2-hexynyl)oxy]propyl]pyridin 2,89 g triphenylphosphin i 20 ml dichlormethan blev dråbevis sat til en opløsning af 2,33 g 6-[3-(2-pyridinyl)propoxy]-4-hexyn-l-ol og 3,65 g carbontetrabromid i 30 ml dichlormethan afkølet i et isbad.
20 Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, opløsningsmidlet blev dampet af, og remanensen blev oprenset ved FCC elueret med hexan/ether (1:1), hvilket gav 2,0 g af titelforbindelsen som en orangefarvet olie, TLC hexan/ether 1:1) Rf 0,2.
N-[6-[2-(3-pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzenmethanamin
DK 163991 B
Mellemprodukt 37 31
En blanding af 4 g 3-pyridinethanol, 23,78 g 1,6-dibromhexan, 0,5 g TAB og 50 ml 2N natriumhydroxid blev omrørt kraftigt i 3 timer. Blan-5 dingen blev fortyndet med 75 ml vand og ekstraheret med ethylacetat, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket med 150 ml saltvand, tørret og inddampet. Den resulterende olie blev oprenset ved FCC elueret med hexan-»hexan/ethylacetat (19:1), hvilket gav 6 g 3-[2-[(6--bromhexy 1) oxy] ethyl]pyridin. En opløsning af 5 g af denne bromfor-10 bindelse og 15 ml benzylamin blev omrørt ved 140°C under nitrogen i 1 time. Den afkølede reaktionsblanding blev delt mellem 150 ml natrium-hydrogencarbonat-opløsning og 50 ml ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med 50 ml saltvand, tørret og koncentreret, hvilket gav en gul olie. Overskuddet af benzylaminen blev fjernet ved destil-15 lation, og den resulterende olie blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 4 g af titelforbindelsen som en gul olie, TLC (System A 80:20:1) Rf 0,5.
Mellemprodukt 38 3-(5-Brom-2-pyridinyl)-2-propyn-l-ol 20 10 mg Kobber (I )iodid blev sat til en opløsning af 4,74 g 2,5-dibrom- pyridin, 1,34 g propargylalkohol og 75 mg BTPC i 50 ml diethylamin, og blandingen blev omrørt natten over (18 timer) under nitrogen.
Opløsningen blev inddampet i vakuum, og remanensen blev behandlet med 50 ml 8% natriumhydrogencarbonat og delt med 3 x 50 ml dichlormethan.
25 De forenede ekstrakter blev tørret og inddampet, og det tilbageværende halvfaste stof blev oprenset ved FCC. Elueringen med ether gav 3,43 g af titelforbindelsen som lysebrune krystaller, smeltepunkt 121-122°C.
DK 163991B
32
Mellemprodukt 39 5-Brom-2-pyridinpropanol
Til en suspension af 0,5 g 3-(5-brom-2-pyridinyl)-2-propyn-l-ol og 3,66 g dikaliumazidcarboxylat i 40 ml pyridin blev der sat 2 ml ed-5 dikesyre, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer med yderligere tilsætninger af 0,16 ml eddikesyre efter 2 timer og 2,16 ml efter 17 timer. Eftersom reduktionen kun var forløbet delvis, blev der tilsæt yderligere 3,2 g dikaliumazidcarboxylat og 1,86 ml eddikesyre, og omrøringen blev fortsat i 17 timer. Reaktionen blev 10 standset med 15 ml vand, og blandingen blev inddampet i vakuum.
Remanensen blev co-inddampet med 15 ml toluen, og remanensen blev delt mellem 60 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 60 ml ethylacetat, og den organiske fase blev tørret og inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev oprenset ved FCC under anvendelse af ether og ether/-15 methanol (5%) som eluenter, hvilket gav 0,42 g af titelforbindelsen som en gul olie.
Analyse:
Beregnet for CgH10BrN0: C 44,5 H 4,7 N6,5%
Fundet: C 44,4 H 4,9 N 6,3 20 Mellemprodukt 40 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[[3-(3-methoxy-2-pyridinyl)-2-propynyl]-oxy]hexyl] (phenylmethyl) amino ] methyl] benzenmethanol
En opløsning af 2 g 2-brom-3-methoxypyridin, 5,74 g 4-amino-3,5-dich-lor-α- [ [ (phenylmethyl) [6- [ (2-propynyl)oxy]hexyl]amino]methyl] -benzen-25 methanol, 150 mg BTPC, 15 mg copper(I)iodid i 20 ml diethylamin og 10 ml THF blev omrørt under nitrogen natten over. Opløsningen blev koncentreret i vakuum, hvilket gav en brun olie, som blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 4,6 g af titelforbindelsen som en brun olie, TLC (System A 80:20:1) Rf 0,6.
Mellemprodukt 41
DK 163991 B
33 7-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]-2-heptanon
En blanding af 6,2 g 2-[2-[ (4-brombutyl)oxy]ethyl]pyridin, 3,61 g 2,4-pentandion, 4,75 g kaliumcarbonat og 3,95 g kaliumiodid i 125 ml 5 ethanol blev omrørt og opvarmet natten over under tilbagesvaling. De faste stoffer blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket efterlod et mørkebrunt halvfast stof. Tilsætning af 200 ml ether og frafiltrering af det faste stof gav en brun opløsning, som blev inddampet og gav 4,71 g af en brun olie. Oprensning ved FCC 10 elueret med ether/hexan (1:1-+3:1) gav 1,93 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie.
Analyse:
Beregnet for C14H21N02: C 71,45 H 9,00 N 5.95%
Fundet: C 71,11 H 9,03 N 5,98 15 Mellemprodukt 42 6-[2-(2-Pyridinyl) ethoxy]hexanamin
En opløsning af 2,00 g N-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzenmetha-namin i 10 ml ethanol blev sat til en forhydrogeneret suspension af 800 mg 10% palladium på carbon (50% pasta) i 120 ml ethanol og blev 20 hydrogeneret ved stuetemperatur og omgivelsestryk. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, og opløsningsmidlet blev dampet af i vakuum. Den tilbageværende olie blev oprenset ved FCC elueret med system A (39:10:1->32:17:1), hvilket gav 0,99 g af titelforbindelsen som en farveløs væske, TLC (System A 39:10:1) Rf 0,16 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-(2-pyridinyl)propoxy]hexyl]amino]met- hyl]benzenmethanol
DK 163991 B
Eksempel 1 34
En opløsning af 0,65 g (Z)-amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[6-[-5 [3-(2-pyridinyl)-2-propenyl]oxy]hexyl]amino]methyl]benzenmethanol i 15 ml ethanol indeholdende 2,7 mmol saltsyre blev hydrogeneret over 0,15 g 10% palladium på trækul, filtreret og inddampet. Remanensen blev delt mellem 30 ml 1 M vandig natriumhydrogencarbonat og 150 ml ethylacetat, og den tørrede organiske fase blev inddampet, hvilket 10 gav en brun gummi. Gummien blev oprenset ved FCC elueret med System A (93:7:1 -* 85:15:1), hvilket gav 0,32 g af titelforbindelsen som et fast hvidt stof, smeltepunkt 38-41°C.
Analyse:
Beregnet for C22H31CI2N3O2: C 60,0 H 7,1 N 9,52 15 Fundet: C 59,6 H 7,0 N 9,2 (E-butendioat (salt) (2:1) smeltepunkt 103-109°C; benzoat (1:1) smeltepunkt 87-89°C; hydrobromid (1:2) smeltepunkt 67-72°C.
Eksempel 2 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-(3-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]hexyl]-20 -amino]methyl]benzenmethanol-(E)-butendioat (2:1) (salt).
Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev 14,43 g 4-ami-no-3,5-dichlor-a-[[[6-[[3-(3-methoxy-2-pyridinyl)-2-propynyl]oxy]-hexyl] (phenylmethyl)amino]methyl]benzenmethanol hydrogeneret over 800 mg forreduceret palladiumoxid på carbon (50% vandig pasta) i 40 25 ml ethanol indeholdende saltsyre (kone. HCl/ethanol; 1:9 vol/vol, 14,5 ml). Den gule olie vundet efter FCC elueret med system C (95:5:1 *+ 92:5:1) blev opløst i methanol, behandlet med 259 mg fumarsyre og koncentreret i vakuum, hvilket gav en gul gummi, som blev tritureret flere gange med ether, hvilket gav 2,5 g af titelforbindelsen som et 30 hvidt fast stof, smeltepunkt 103-105°C.
DK 163991 B
35
Analyse:
Beregnet for (0231133(:12^03)2 . C4H4O4: C 56,82 H 6,68 N 7,95 Cl 13,42%
Fundet: C 56,7 H 6,8 N 7,75 Cl 13,5 5 Eksempel 3 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]met-hyl]benzenmethanol 1,1 g 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[6-[2-(2-pyridinyl)et-hoxy]hexyl]amino]methyl]benzenmethanol blev hydrogeneret over 200 mg 10 forreduceret 10% palladiumoxid på carbon (50% vandig pasta) i 10 ml ethanol indeholdende saltsyre (kone. HCl/ethanol, 1:9 vol/vol; 4 ml). Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, opløsningsmidlet blev dampet af, og den tilbagevarende olie blev delt mellem 25 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 25 ml ethylacetat. Den organiske 15 fase blev vasket med 8% natriumhydrogencarbonat, vand og saltvand, tørret og koncentreret til en orangefarvet olie, som blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:i-*90:10:l), hvilket gav en gul olie, som blev tritureret med ether/hexan, hvilket gav 280 mg af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 94-96°C.
20 Analyse:
Beregnet for C21H29CI2N3O2: C 59,16 H 6,86 N 9,86 Cl 16,63%
Fundet: C 58,89 H 6,93 N 9,55 Cl 16,88
Eksemplerne 4-8 blev fremstillet på lignende måde ved hydrogenering af den relevante N-(phenylmethyl)-forbindelse: 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [2-(6-methyl-2-pyridinyl)ethoxyJhexyl] - amino]methyl]benzenmethanol-(E)-butendioat (salt) (2:1)
DK 163991 B
Eksempel 4 36
Ud fra 1,66 g 4-amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[2-(6-methyl-2-pyridinyl)et-5 hoxy]hexyl]phenylmethyl) amino] methyl jbenzenmethanol. FCC elueret med
System C (92:8:1) gav 0,9 g af en svagt gul olie. En opløsning af 870 mg af olien og 126 mg fumarsyre i 10 ml methanol blev koncentreret til en olie, som blev tritureret flere gange med ether, hvilket gav 850 mg af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 10 122-126°C.
Analyse:
Beregnet for (C22H3iCl2N302)2: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,23%
Fundet: C 57,48 H 6,59 N 8,07 Cl 14,18
Eksempel 5 15 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6-[3-(4-pyridinyl)propoxy]hexyl]amino]me- thylJbenzenmethanol-(E)-butendioat(salt)(2:1)
Ud fra 690 mg 4-amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[6-[3-(4-pyridi-nyl)propoxy]hexyl]amino]methyl]benzenmethanol. Koncentrering af ethylacetatekstrakterne gav 500 mg af en rød olie. En opløsning af 20 olien og 70 mg fumarsyre i 5 ml methanol blev inddampet til en gul olie, som blev tritureret flere gange med ether, hvilket gav 380 mg af titelforbindelsen som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 112-115°C.
Analyse: 25 Beregnet for (¢22^31^2^3^2)2 · C4H4O4.0,61^0: C 56,60 H 6,78 N 8.25%
Fundet: C 56,49 H 6,52 N 7,89
Eksempel 6 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [5- [3-(2-pyridinyl)propoxy)pentyl]amino] - methyl]benzenmethanol 37
DK 163991 B
Ud fra 2.,3 g 4-amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl) [5-[3-(2-pyridi-5 nyl)propoxy]pentyl]]amino]methyl]benzenmethanol. FCC elueret med System C (95:5:1) gav 1,6 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,1. En opløsning af 800 mg af titelforbindelsen og 100 mg fumarsyre i 10 ml metbanol blev koncentreret til en olie, som blev tritureret flere gange med ether, hvilket gav 10 800 mg af (E)-butendioatet (salt) som et hvidt fast stof med smelte punkt 135-137°C.
Analyse:
Beregnet for (C21H29CI2N3O2) 2-64^04: C 57,03 H 6,45 N 8,67 Cl 14,64% 15 Fundet: C 56,80 H 6.49 N 8,30 Cl 14,31
Eksempel 7 4-Amino-3,5-dichlor-[ [ [6-[4-(2-pyridinyl)butoxy]hexyl]amino]methyl] --benzenmethanol
Ud fra 2,7 g 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [(phenylmethyl) [6-[4-(2-pyridi-20 nyl)butoxy]hexyl]amino]methyl]benzenmethanol. FCC elueret med System C (95:5:1) gav en gul olie, som størknede ved henstand, hvilket gav 1,9 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 48-50°C, TLC (System C 80:20:2) Rf 0,16.
(E)-butendioat (salt) (2:1), smeltepunkt 107-108°C.
DK 163991 B
Eksempel 8 38 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [5- [2- (2-pyridiny 1)ethoxy]pentyl]amino] me th -yl ]benzenmethanol
Ud fra 2,67 g 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl) [5-[2-(2-(pyridi-5 nyl) ethoxy ] pentyl ] amino ] methyl ] benzenme thanol, under anvendelse af 400 mg forreduceret 10% palladium på trekul (50% vandig pasta) som katalysator til hydrogenering. FCC elueret med System G (95:5:1) gav 1,74 g af titelforbindelsen som en svagt gul olie, TLC (System C 95:5:1) Rf 0,07. En opløsning af 900 mg af titelforbindelsen i 5 ml 10 methanol blev behandlet med 127 mg fumarsyre i 5 ml methanol, og opløsningen blev koncentreret. Tritureringen af det resulterede skum med diethylether gav 0,95 g af (E)-butendioat (salt) (2:1) som et hvidt fast stof, smeltepunkt 140-142°C.
Analyse: 15 Beregnet for (C20H27CI2N3O2)2.C4H4O4: C 56,2 H 6,2 N 8,9 Cl 15,1%
Fundet: C 56,1 H 6,4 N 8,7 Cl 14,7
Eksempel 9 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-(3-pyridinyl)propoxy]hexyl]amino]met-20 hyl]benzenmethanol-(E)-butendioat (salt)(2:1) 1,5 g 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ (phenylmethyl) [6-[3-(3-(pyridinyl)pro-poxy] hexyl] amino] methyl] benzenme thanol blev hydrogeneret over 300 mg forreduceret 10% palladium på carbon (50% vandig pasta) i 20 ml ethanol indeholdende saltsyre (kone. HCl/EtOH 1:9, vol/vol; 5 ml).
25 Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, og opløsningsmidlet blev dampet af. Den tilbageværende olie blev delt mellem 50 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 50 ml ethylacetat, og den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret og koncentreret til en olie, som blev oprenset ved FCC elueret med system C (95:5:1 -+ 30 90:10:1) og gav 850 mg af en svagt farvet olie. Olien i 10 ml metha nol blev behandlet med en opløsning af 115 mg fumarsyre i 2 ml metha-
DK 163991 B
39 nol. Opløsningsmidlet blev dampet af, og remanensen blev tritureret med tør ether, hvilket gav 770 mg af titelforbindelsen som et hvidt pulver, TLC (System A 80:20:2) Rf 0,40.
Analyse: 5 Beregnet for (C22H31G12N3°4)2 . C4H4O4: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,23%
Fundet: C 57,53 H 6,75 N 8,12 Cl 13,90
Eksempel 10 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexyl]-10 -amino]methyl]benzenmethanol 0,49 g 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-butoxy]-hexyl] (phenylme thyl) amino] me thyl] benzenmethanol blev hydrogeneret over 100 mg forreduceret 10% palladiumoxid på carbon (50% vandig pasta) i 10 ml ethanol indeholdende saltsyre (kone. HCl/ethanol, 1:9 15 vol/vol, 1,6 ml). Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, opløsningsmidlet blev dampet af, og den tilbageværende olie blev delt mellem 15 ml 8% na tr iumhydro gene arb onat og 15 ml ethylace-tat. Den organiske fase blev vasket med 10 ml 8% natriumhydrogen-carbonat, 10 ml vand og lo ml saltvand, tørret og koncentreret til en 20 gul olie, som blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1) og gav en svagt gul olie, som blev tritureret med ether, hvilket gav 215 mg af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 95-96°C.
Analyse:
Beregnet for C23H33CI2N3O3: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl 15,07% 25 Fundet: C 58,32 H 7,38 N 8,7 Cl 15,21 (E)-butendioat (salt) (2:1) smeltepunkt 97-99°C.
Eksempel 11 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [2- (3-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]me- thyl]benzenmethanol(E)-butendioat (salt) (2:1)
DK 163991 B
40 2,98 g 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ (phenylmethyl) [6- [2- (3-pyridinyl) -5 ethoxy] -hexyl]amino]methyl]benzenmethanol blev hydrogeneret over 800 mg forreduceret 10% palladiumoxid på carbon (50% vandig pasta) i 30 ml ethanol indeholdende saltsyre (kone. HCl/ethanol 1:9 vol/vol, 10,5 ml). Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, opløsningsmidlet blev dampet af, og den tilbageværende olie blev delt 10 mellem 40 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 40 ml ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med 40 ml natriumhydrogencarbonat, 40 ml vand og 40 ml saltvand og koncentreret til en brun olie, som blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1). hvilket gav 1,58 g af en gul olie. En opløsning af 1,57 g af olien og 216 mg fumarsyre i 10 15 ml methanol blev koncentreret til en olie, som blev tritureret flere gange i ether, hvilket gav 1,47 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 103-105°C.
Analyse:
Beregnet for (C2lH29cl2N3°2)2 -C4H4°4: 20 C 57,03 H 6,45 N 8,67 Cl 14,64%
Fundet: C 57,26 H 6,59 N 8,41 Cl 14,29
Eksempel 12 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6 - [3-(2-pyridinyl)propoxy] -4-hexynyl]amino] -methyl]benzenmethanol-(E)-butendioat (salt) (2:1) 25 1,0 g 2-[3-[(6-Brom-2-hexynyl)oxy]propyl]pyridin blev sat til en omrørt opløsning af 1,12 g mellemprodukt 2 og 1,0 g DEA i 12 ml DMF ved 100°C under nitrogen. Efter 1 time blev opløsningsmidlet dampet af, og remanensen blev delt mellem 25 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 25 ml ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med saltvand, 30 tørret og koncentreret til en olie, som blev oprenset ved FCC elueret med System C (95:5:1), hvilket gav 720 mg af en svagt gul olie. En
DK 163991 B
41 opløsning af olien og 105 mg fumarsyre i 5 ml methanol blev koncentreret i vakuum, og remanensen blev tritureret med ether, hvilket gav 670 mg af titelforbindelsen som et hvidt pulver, smeltepunkt 139-141°C.
5 Analyse:
Beregnet for (022^7012^302)2 · C4H4O4: C 58,30 H 5,91 N 8,50 Cl 14,34%
Fundet: C 57,98 H 5,99 N 8,41 Cl 13,85
Eksempel 13 10 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-(5-brom-2-pyridinyl)propoxy]hexyl]--amino]methyl]benzenmethanol
En opløsning af 1,86 g mellemprodukt 2, 2,13 g 2-[3-[(6-bromhexyl)-oxy]-propyl]-5-brompyridin og 0,865 g DEA i 15 ml DMF blev omrørt ved 100°C i 2,5 timer. Opløsningsmidlet blev dampet af i vakuum, hvilket 15 gav en olie. Oprensning ved FCC elueret med System C (95:5:1) gav en gul olie, som ved henstand gav et gult fast stof. Tritureringen med diethylether gav 1,5 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 52-55°C.
Analyse: 20 Beregnet for C22H3oBtCl2N302: C 50,88 H 5,82 N 8,09 Cl 15,39 Br 13,65%
Fundet: C 50,89 H 5,85 N 7,94 Cl 15,04 Br 13,65
Eksempel 14 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[1-methyl-6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]-25 -amino]methyl]benzenmethanol-(E)-butendioat salt (2:1)
En opløsning af 0,5 g mellemprodukt 2 og 0,532 g 7-[2-(2-(pyridi-nyl)ethoxy]-2-heptanon i 150 ml ethanol indeholdende 4,1 ml af en 1:9 vol/vol opløsning af koncentreret saltsyre i ethanol blev hydroge-
DK 163991 B
42 neret over 200 mg forreduceret platinoxidkatalysator (5% på carbon). Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem hyflo, og filtratet blev inddampet. Den resulterende olie blev delt mellem 20 ml 8% natriumhydrogencarbonat og 25 ml ethylacetat. Den basiske opløsning 5 blev ekstraheret med 2 x 25 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter blev tørret og inddampet, hvilket efterlod 650 mg af en svagt orangefarvet olie. Denne blev forenet med 160 mg af produktet fra et andet eksperiment og oprenset ved FGC elueret med System A (90:10:1 -+ 80:20:1), hvilket gav 230 mg af den frie base af titelforbindelsen 10 som en svagt gul gummi, TLC (System B 80:20:1) Rf 0,45.
230 mg af den frie base blev opløst i 5 ml methanol, og der blev tilsat 30 mg fumarsyre i 1 ml methanol. Opløsningen blev inddampet, og remanensen blev tritureret under 20 ml ether, hvilket gav 200 mg af titelforbindelsen som et hvidt pulver, smeltepunkt 122-124°C.
15 Analyse:
Beregnet for C22H31CI2N3O2)2.C4H4O4: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,23%
Fundet: C 57,43 H 6,80 N 8,22 Cl 14,46
Eksempel 15 20 4-Amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [2- (2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino] -methyl ]benzenmethanol-a,a-diphenylbenzenacetat (1:1) (salt)
Til en varm opløsning af 100 mg af forbindelsen fra eksempel 3 i 2 ml isopropanol blev der sat en varm opløsning af 67,6 mg a,a-diphenyl -benzeneddikesyre i 2 ml isopropanol. Opløsningen fik lov at køle af 25 under omrøring i 1 time, og det resulterende faste stof blev filtreret fra, vasket med 1 ml isopropanol og tørret i vakuum ved stuetemperatur, hvilket gav 128 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 125,5-126,5°C.
Analyse: 30 Beregnet for C21H29CI2N3O2.020^1-6^2" C 68,9 H 6,35 N 5,9%
DK 163991 B
43
Fundet: C 68,55 H 6,3 N 5,75
Nedenstående salte (eksemplerne 16-25) blev fremstillet ved at behandle 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexylJami-no]methyl]benzenmethanol (fri base) (forbindelsen ifølge eksempel 3) 5 med den relevante syre:
Eksempel 16 Fumarat (2:1) 100 mg fri base og 13,6 mg fumarsyre gav 56,2 mg af titelfumaratet, smeltepunkt 116-116,5°C. N.m.r.S(DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,48 (4H, 10 m, 2CH2), 2,65-2,9 (4H, m, 2CH2N), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,38 (2H, t, CH20), 3,5-4,5 (br, NH, OH, C02H), 3,71 (2H, t, 0CH2), 4,7 (IH, dd, CH), 5,48 (2H, s, NH2), 6,45 (IH, s, CH fumarat), 7,2-7,33 (4H, 2CH aromatisk, H-3 og H-5 pyr), 7,72 (IH, dt, H-4 pyr), 8,5 (IH, d, H-6 pyr).
15 Eksempel 17
Succinat (2:1) 500 mg fri base og 69,2 mg ravsyre gav 320 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 100-103°C.
Analyse: 20 Beregnet for (C^H^C^NgO^^QjHgO^: C 56,9 H 6,65 N 8,652
Fundet: C 56,5 H 6,7 N8,45
DK 163991 B
44
Eksempel 18 4-Chlorbenzoat (1:1) 500 mg fri base og 183 mg 4-chlorbenzoesyre gav 300 mg af titel-chlorbenzoatet, smeltepunkt 85-86°C.
5 Analyse:
Beregnet for ^2^29^2^302 ♦ C7H5CIO2: C 57,7 H 5,9 N 7,2%
Fundet: C 57,35 H 5,85 N 7,0
Eksempel 19 10 Benzoat (1:1) 50 mg fri base og 14,3 mg benzoesyre gav 31 mg af titelbenzoatet som et hvidt fast stof, smeltepunkt 115-117°C.
Analyse:
Beregnet for C21H29CI2N3O2.C7Hg02: 15 C 61,3 H 6,45 N 7,65%
Fundet: C 61,0 H 6,5 N 7,45
Eksempel 20 Benzensulfonat (1:1) 50 mg fri base og 19 mg benzensulfonsyre gav 20 mg af titel-ben-20 zensulfonatet som et lysebrunt farvet fast stof, smeltepunkt 110-110,5°C. N.m.r. 8 (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2) 2,8-3,2 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,38 (3H, m, CH20), 3,72 (2H, t, 0CH2), 4,78 (IH, br, CH), 5,59 (2H, s, NH2)> 6,12 (IH, br, NH), 7,2-7,4 (7H, m, 2CH aromatisk, H-3 og H-5 pyr, H-3, 25 H-4, H-5 benzensulfonat), 7,6-7,65 (2H, m, H-l og H-6 benzensulfo-
DK 163991 B
45 nat), 7,72 (IH, dt, H-4 pyr), 8,3-8,7 (IH, br, S03H), 8,5 (IH, d, H-6 pyr).
Eksempel 21 Sulfat (2:3) 5 93,8 mg 98 vægtprocent svovlsyre gav 0,2 g af titelsulfatet, smelte punkt 55-65°C (amorft)
Analyse:
Beregnet for (¢2^29012^02)2- (^SO^: C 44,0 H 5,6 N 7,3% 10 Fundet: C 44,15 H 5,9 N 6,95
Eksempel 22 1-Hydroxy-2-naphthoat (1:1) 500 mg fri base og 220 mg l-hydroxy-2-naphthalensyre gav 700 mg af titel-hydroxynaphthoatet som et svagt brunt stof, smeltepunkt 41-43°C 15 (amorft).
Analyse:
Beregnet for C21H29CI2N3O2.0^^303: C 62,55 H 6,05 N 6,85%
Fundet: C 62,3 H 6,1 N 6,5 20 Eksempel 23 4-Methylbenzensulfonat (1:1) 50 mg fri base og 22 mg p-toluensulfonsyre gav 60 mg af det i titlen nævnte 4-methylbenzensulfonat som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 128-130°C. N.m.r. S (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4-1,7 (4H, m,
DK 163991 B
46 2CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,8-3,15 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-p-yr), 3,38 (3H, m, CH20, OH), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,75 (IH, d, H), 5,59 (2H, s, NH2), 6»12 (1H» br> Ϊ®). 7>13 (2H> d« H'3 °S H'5 benzen-sulfonat), 7,2-7,35 (4H, m, 2CH aromatisk, H-3 og H-5 pyr), 7,5 (2H, 5 d, H-2 og H-6 benzensulfonat), 7,72 (IH, dt, H-4 pyr), 8,2-8,7 (IH, br, S03H), 8,5 (IH, d, H-6 pyr).
Eksempel 24 a-Phenylbenzenacetat (1:1) 50 mg fri base og 25 mg α-phenylbenzeneddikesyre gav 46 mg af det i 10 titlen nævnte α-phenylbenzenacetat som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 105-107°C. N.m.r. S (DMSO) 1,24 (4H, m, 2CH2), 1,45 (4H, m, 2CH2), 2,6-2,9 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,37 (2H, t, CH20), 3,71 (2H, t, 0CH2), 4,67 (IH, dd, CH), 4,9 (IH, s, CH phenyl-benzenacetat), 5,45 (2H, s, NH2), 7,15-7,4 (14H, m, 2CH aromatisk, 15 H-3, H-5 pyr, 10H phenylbenzenacetat), 7,7 (IH, dt, H-4 pyr), 8,49 (IH, d, H-6 pyr).
Eksempel 25 Adipat (2:1) 100 mg fri base og 17,1 mg adipinsyre gav 54 mg af titel-adipatet, 20 smeltepunkt 94-96°C.
Analyse:
Beregnet for (C2jH2gCl2N302)2 .CgH^øO^: C 57,7 H 6,85 N 8,4%
Pundet: C 57,25 H 7,05 N 8,35
DK 163991 B
47
Eksempel 26 4 - Amino -3,5- dichlor - a-[[[6-[2-(2 -pyr idinyl) ethoxy ] hexyl ] amino ] me -thyl ]benzenme thano1 0,56 g 4-.Amino-3,5-dichlor-a-oxobenzenacetaldehyd og 0,40 g 6-[2-(2-5 pyridinyl)ethoxy]hexanamin blev opløst i 10 ml benzen og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time under anvendelse af en Dean-Stark-vand-fælde. Opløsningen blev afkølet og inddampet i vakuum, og remanensen blev opløst i 10 ml methanol. Under omrøring blev der ved 0-5°C og i løbet af 0,5 time portionsvis tilsat 0,38 g natriumborhydrid. Op-10 løsningen fik lov at henstå natten over og blev derefter inddampet i vakuum. Remanensen blev delt mellem 50 ml vand indeholdende 4 ml 2N natriumcarbonat og 60 ml ethylacetat. Den organiske fase blev tørret og inddampet i vakuum, og remanensen blev oprenset ved FCC elueret med System C (90:10:1), hvilket gav en gummi. Tritureringen med hexan 15 gav 85 mg af titelforbindelsen som et farveløst pulver, smeltepunkt 93-96°C, TLC (System A 39:10:1) Rf 0,44.
Følgende er eksempler på egnede formuleringer ifølge opfindelsen.
Udtrykket "aktiv bestanddel" anvendes her til at repræsentere en forbindelse ifølge opfindelsen og kan fx være forbindelsen ifølge Eksem-20 pel 3.
Tabletter
Disse kan fremstilles ved normale metoder såsom våd granulering eller direkte presning.
A. Direkte Presning 25 mg/tablet
Aktiv bestanddel 2,0
Mikrokrystallinsk cellulose USP 196,5
Magnesiumstearat BP 1,5 30 Pressevægt 200,0
DK 163991 B
48
Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte, blandes med excipienserne og presses under anvendelse af stempler med en diameter på 7 mm.
Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre forholdet 5 mellem aktiv bestanddel og mikrokrystallinsk celluose eller ved at ændre pressevægten og anvende dertil passende stempler.
B. Våd Granulering mg/tablet
Aktiv bestanddel 2,0 10 Lactose BP 151,5
Stivelse BP 30,0
Forgelatineret majsstivelse BP 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5 15 Pressevægt 200,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med lactose, stivelse og forgelatineret majsstivelse. Der tilsættes passende voluminer rent vand, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og blandes med magnesiumstearatet. Granuleme presses 20 derefter til tabletter under anvendelse af stempler med en diameter på 7 mm.
Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre forholdet mellem aktiv bestanddel og lactose eller ved at ændre pressevægten og anvende dertil passende stempler.
25 C. Til Buccal administration mg/kapsler
Aktiv bestanddel 2,0
Lactose BP 94,8
Saccharose 86,7 30 Hydroxypropylmethylcelluose 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Pressevægt 200,0
DK 163991 B
49
Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med lactosen, saccharose og hydroxypropylmethylcelluose. Der tilsættes passsende voluminer rent vand, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og blandes med magnesiumstearatet. Granulerne pres-5 ses derefter til tabletter under anvendelse af passende stempler.
Tabletterne kan filmovertrækkes med passende filmdannende materialer, såsom hydroxypropylmethylcelluose under anvendelse af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne sukkerovertrækkes.
Kapsler mg/kapsel 10 Aktiv bestanddel 2,0 *Stivelse 1500 97,0
Magnesiumstearat BP 1,0 Påfyldningsvægt 100,0 15 * Kompresserbar stivelse.
Den aktive bestanddel sigtes og blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler i størrelse nr. 2 under anvendelse af passende apparatur. Andre doser kan fremstilles ved at ændre påfyldningsvægten og om nødvendigt ændre kapselstørrelsen derefter.
20 Sirup
Denne kan enten være et saccharose-præparat eller et saccharose-frit præparat.
A. Saccharose sirup mg/5 ml dosis
Aktiv bestanddel 2,0 25 Saccharose BP 2750,0
Glycerol BP 500,0
Puffer )
Smagsstof ) efter behov
Farve ) 30 Konserveringsmiddel )
Rent vand BP op til 5,0 ml
DK 163991 B
50
Den aktive bestanddel, puffer, smagsstof, farve og konserveringsmiddel opløses i noget af vandet og glycerol tilsættes. Resten af vandet opvarmes for at opløse saccharosen og afkøles derefter. De to løsninger forenes, justeres til volumen og blandes. Den fremstillede sirup 5 klares ved filtrering.
B. Saccharose-fri mg/5 ml dosis
Aktiv bestanddel 2,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose USP 22,5 mg (Viskositetstype 4000) 10 Puffer )
Smagsstof )
Farvestof ) efter behov
Konserveringsmiddel ) Sødemiddel ) 15 Rent vand BP op til 5,0 ml
Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, afkøles og blandes derefter med den vandige opløsning indeholdende den aktive bestanddel og præparatets øvrige komponenter. Den resulterende opløsning justeres til volumen og blandes. Siruppen klares ved filtrering.
20 Trykaerosol med udmålt dosis.
A. Suspensionsaerosol mg/udmålt dosis pr. dåse
Aktiv bestanddel mikroniseret 0,100 26,40 mg
Oliesyre BP 0,010 2,64 mg 25 Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g
Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g
Den aktive bestanddel mikroniseres i en flydende energimølle til en fin partikelstørrelse. Oliesyren blandes med trichlorfluormethan ved en temperatur på 10-15°C, og det mikroniserede lægemiddel blandes i 30 opløsningen med en høj forskydningsblander. Suspensionen måles ud i
DK 163991 B
51 aluminiumaerosoldåser, og passende måleventiler, der afgiver 85 mg suspension, krympes på dåserne, og dichlordifluormethanen trykfyldes ind i dåserne gennem ventilerne.
B. Opløsningsaerosol 5 mg/udmålt dosis pr. dåse
Aktiv bestanddel 0,055 13,20 mg
Ethanol BP 11,100 2,66 g
Dichlortetrafluorethan BP 25,160 6,04 g
Dichlordifluormethan BP 37,740 9,06 g 10 Oliesyre BP eller et andet egnet overfladeaktivt middel, fx Span 85 (sorbitantrioleat) kan også inkluderes.
Den aktive bestanddel opløses i ethanolen sammen med oliesyren eller det overfladeaktive middel, hvis dette anvendes. Den alkoholiske opløsning udmåles i passende aerosolbeholdere efterfulgt af dichlor-15 tetrafluorethanen. Egnede måleventiler krympes på beholderne, og dichlordifluormethan trykfyldes ind i dem gennem ventilerne.
Injektionspræparat til intravenøs administration mg/ml 20 Aktiv bestanddel 0,5 mg
Natriumchlorid BP efter behov
Vand til injektionsbrug BP op til 1,0 ml
Natriumchlorid kan tilsættes for at justere opløsningens tonisitet, og pH kan under anvendelse af syre eller alkali justeres til pH-vær-25 dien for optimal stabilitet og/eller for at lette opløsning af den aktive bestanddel. Alternativt kan der anvendes egnede puffersalte.
Opløsningen fremstilles, klares og fyldes i ampuller af passende størrelse, som forsegles ved smeltning af glasset. Injektionspræparatet steriliseres ved opvarmning i en autoklave under anvendelse af en 30 af de acceptable cykler. Alternativt kan opløsningen steriliseres ved filtrering og fyldes i sterile ampuller under aseptiske forhold.

Claims (12)

1. Dichloranilinderivater med den almene formel (I) CK f // \ ' H2N—r Λ- CHCH2NHCXCH2OCH2Y-Py (I) / Ih i2 Cl DK 163991 B hvor X er en binding eller en C^.g-alkylen- eller C^.g-alkynylenkæde, og Y er en binding eller en _ 4 - alkylenkæde med det forbehold, at det totale antal carbonatomer i X og Y ikke er over 8; Py er en pyridylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller to 5 substituenter valgt blandt halogen, hydroxy, (^,3-alkyl eller C^.3-alkoxy; og R.1 og R2 hver er hydrogen eller C^.3-alkyl med det forbehold, at det totale antal carbonatomer i fA og R2 ikke er over 4, samt fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det totale antal carbonatomer i kæderne -X- og -Y- er 4, 5, 6, eller 7.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at -X- er -(012)3, -(012)4-, eHer 15 -(CH2)2C-C-, og Y er -CH2-, -(Oi2)2- eller -(Oi2)3-.
4. Forbindelser ifølge hvilket som helst af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at rA og R2 begge er hydrogen, eller R*· er hydrogen, og R2 er C^.3 alkyl.
5 X2 er -CEtøNRX (hvor R^ er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe), eller en gruppe, der kan omdannes dertil ved reduktion; χ3 er -CR^R2X- (hvor R^-, R2 og X er som defineret i krav 1) eller en gruppe, der kan omdannes dertil ved reduktion; X^ er -NHR^ (hvor R® er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe) eller 10 en gruppe, der kan omdannes dertil ved reduktion; og Y og Py hver er som defineret i krav 1 eller er en gruppe, der kan omdannes dertil ved reduktion; idet mindst én af xX X2, X^ og X^ er en reducerbar gruppe, og/eller Y er en reducerbar gruppe og/eller Py indeholder en reducerbar grup-15 pe, reduceres, efterfulgt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper; eller (3) et beskyttet mellemprodukt med den almene formel (VII) C1 R1 R6HN—β \— CHCH„NR3CXCH0 OCEoY-Py (VII) °*7 i2 DK 163991 B hvor rA, R^, X, Y og Py er som defineret i krav 1, R^, R^ og R^ hver er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, eller R^ og R^ tilsammen er en beskyttelsesgruppe, og/eller en hvilken som helst hydroxysubstituent i gruppen Py er beskyttet, med det forbehold, at 5 mindst én af R^, R^ og/eller R^ er en beskyttelsesgruppe, og/eller Py indeholder en beskyttelsesgruppe; afbeskyttes, og det resulterende dichloranilinderivat med den almene formel (I) eller et salt deraf, om ønsket eller nødvendigt, omdannes til et 10 fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, 20 kendetegnet ved, at gruppen Py er bundet til resten af molekylet i 2-, 3- eller 4-stillingen og er en usubstitueret pyridylgruppe eller en pyridylgruppe substitueret med en enkelt substituent.
5 Aktiv bestanddel, mikroniseret 0,200 Lactose BP op til 25,0 Den aktive bestanddel mikroniseres i en flydende energimølle til et fint partikelstørrelsesområde før blanding i en højenergiblander med lactose af normal tabletteringskvalitet. Pulverblandingen fyldes i 10 hårde gelatinekapsler nr. 3 på en passende kapslingsmaskine. Indholdet af patronerne administreres under anvendelse af en pulverinhalator såsom en Glaxo Rotahaler. Suppositorier Aktiv bestanddel 2,0 mg 15 *Witepsol H15 1,0 g *En navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus Ph. Eur. En suspension af den aktive bestanddel i den smeltede Witepsol fremstilles og fyldes under anvendelse af passende maskineri i supposi-torieforme med en størrelse på 1 g.
20 PATENTKRAV
6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25. er -(0^)4- eller -(CH2)2C=C-; Y er -CH2-, -(012)2- eHer -(012)3-; R1 er hydrogen; R2 er hydrogen eller methyl; og DK 163991 B Py er en pyridylgruppe, der er bundet til resten af molekylet i 2-, 3- eller 4-stillingen og eventuelt indeholder en enkelt substituent valgt blandt hydroxy og methyl.
7. Forbindelser ifølge krav 6, 5 kendetegnet ved, at R* og begge er hydrogen; X er -(012)4-; Y er -CH2-, -(^2)2- eller -(CH2)3-; og Py er en usubstitu-eret pyridylgruppe, der er bundet til resten af molekylet i 2- eller 3- stillingen, eller en 2-pyridylgruppe, der indeholder en enkelt hydroxysubstituent.
8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at Py er en 2-pyridylgruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4- amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [2- (2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino] - 15 methyl]benzenmethanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10 LCHXCH2OCH2Y-Py (III) R2 hvor L er en fraspaltelig enhed, og R2, X, Y og Py er som defineret i krav 1, efterfulgt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende 15 beskyttelsesgrupper; eller (lb) til fremstilling af et dichloranilinderivat med den almene formel (I), hvor rI er hydrogen, en amin med den almene formel (II) som defineret ovenfor, med undtagelse af, at er hydrogen eller en gruppe, der kan omdannes dertil under reaktionsbetingelserae, 20 alkyleres med en forbindelse med den almene formel (IV) R2COXCH2OCH2Y-Py (IV) hvor R2, X, Y og Py er som defineret i krav 1, i nærværelse at et reduktionsmiddel, efterfulgt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper; eller 25 (2) et mellemprodukt med den almene formel (VI) DK 163991 B ‘x1 χ4_</ \-X1 - X2 - X3 - CH2OCH2Y~Py (VI) / Cl hvor X1 er -CH(OH)- eller en gruppe, der kan omdannes dertil ved reduktion;
10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-- ( 3 -pyridinyl) propoxy ] hexyl ] amino ] methyl ] benzenmethanol; 20 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6- [4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexyl] -amino]methyl]benzenmethanol; 4. amino -3,5-dichlor-α-[[[6-[3-(2 -pyr idiny 1) pr op oxy ] hexyl ] amino ] me -thyl]benzenmethanol; 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [6-[2-(3-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]me-25 thyl]benzenmethanol; eller 4-amino-3,5-dichlor-a- [ [ [l-methyl-6- [2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl] -amino]methyl]benzenmethano1; eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 163991 B
11. Fremgangsmåde til fremstilling af dichloranilinderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10, kendetegnet ved, at (la) til fremstilling af et dichloranilinderivat med den almene 5 formel (I), hvor rI er hydrogen, en amin med den almene formel (II) Cl Η N_C \- CHCH2NR3R4 (II) 2. j I Cl 0H hvor er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og R^ er hydrogen, alkyleres med et alkyleringsmiddel med den almene formel (III)
12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter mindst ét dichloranilinderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10 sammen med en fysiologisk acceptabel bærer eller excipiens.
DK069887A 1986-02-12 1987-02-11 Dichloranilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne DK163991C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds
GB8603475 1986-02-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK69887D0 DK69887D0 (da) 1987-02-11
DK69887A DK69887A (da) 1987-08-13
DK163991B true DK163991B (da) 1992-04-27
DK163991C DK163991C (da) 1992-09-21

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK069887A DK163991C (da) 1986-02-12 1987-02-11 Dichloranilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (da)
JP (2) JPS62258359A (da)
KR (1) KR870007886A (da)
CN (1) CN1020095C (da)
AT (1) AT394364B (da)
AU (1) AU596824B2 (da)
BE (1) BE1002129A3 (da)
CA (1) CA1301762C (da)
CH (1) CH670636A5 (da)
CS (1) CS402991A3 (da)
CY (1) CY1660A (da)
DE (1) DE3704223C2 (da)
DK (1) DK163991C (da)
ES (1) ES2004676A6 (da)
FI (1) FI83774C (da)
FR (1) FR2596049B1 (da)
GB (2) GB8603475D0 (da)
GR (1) GR870220B (da)
HK (1) HK85790A (da)
HU (1) HU199416B (da)
IE (1) IE59524B1 (da)
IL (2) IL81535A (da)
IS (1) IS1489B (da)
IT (1) IT1205978B (da)
LU (1) LU86768A1 (da)
MX (1) MX5220A (da)
NL (1) NL188408C (da)
NO (1) NO170629C (da)
NZ (1) NZ219241A (da)
PH (1) PH24067A (da)
PL (1) PL151050B1 (da)
PT (1) PT84273B (da)
SE (1) SE462562B (da)
SG (1) SG70590G (da)
SU (1) SU1590042A3 (da)
ZA (1) ZA87974B (da)
ZW (1) ZW2887A1 (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
JPH05117236A (ja) * 1990-06-05 1993-05-14 Glaxo Group Ltd ジクロロアニリン化合物
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
EP2001881A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY1660A (en) 1993-05-14
KR870007886A (ko) 1987-09-22
PL151050B1 (en) 1990-07-31
SG70590G (en) 1990-10-26
HK85790A (en) 1990-10-25
IL89205A (en) 1993-04-04
PH24067A (en) 1990-03-05
IL81535A0 (en) 1987-09-16
US4937251A (en) 1990-06-26
AT394364B (de) 1992-03-25
SE8700535L (sv) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
GB2187734B (en) 1990-05-30
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
IS3193A7 (is) 1987-08-13
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
PT84273B (pt) 1989-09-14
NL188408C (nl) 1992-06-16
JPH0462311B2 (da) 1992-10-05
NO170629B (no) 1992-08-03
IE870350L (en) 1987-08-12
NO870526L (no) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
PT84273A (en) 1987-03-01
DK163991C (da) 1992-09-21
DK69887A (da) 1987-08-13
FI83774C (fi) 1991-08-26
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
ZA87974B (en) 1987-12-30
NO870526D0 (no) 1987-02-11
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
HU199416B (en) 1990-02-28
FI870554A (fi) 1987-08-13
CN87101830A (zh) 1987-09-09
IL81535A (en) 1990-11-05
NZ219241A (en) 1990-01-29
HUT43566A (en) 1987-11-30
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
JPH0314565A (ja) 1991-01-23
IT1205978B (it) 1989-04-05
NL8700326A (nl) 1987-09-01
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
IE59524B1 (en) 1994-03-09
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
GB2187734A (en) 1987-09-16
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
FI83774B (fi) 1991-05-15
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
CA1301762C (en) 1992-05-26
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
AU6869587A (en) 1987-08-13
SE462562B (sv) 1990-07-16
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
DK69887D0 (da) 1987-02-11
GR870220B (en) 1987-05-28
CH670636A5 (da) 1989-06-30
CS402991A3 (en) 1992-09-16
MX5220A (es) 1993-11-01
NL188408B (nl) 1992-01-16
ATA28687A (de) 1991-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163991B (da) Dichloranilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
DK167493B1 (da) Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf
US4963564A (en) Phenethanolamine derivatives
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ404291A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ116194A3 (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds
WO1993002052A1 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
JPS61143346A (ja) ジクロルアニリン誘導体
JPS61148150A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
US5098915A (en) Substituted N-benzylpiperidine amides
SI9300542A (en) Benzofuran derivatives for medical use
JPH0375542B2 (da)
SE467541B (sv) Dikloranilinderivat, foerfaranden foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
GB2230523A (en) 1-(3-Bromoisoxazol-5-yl)-2-aminoethanol derivatives
US4996218A (en) Chloroaniline derivatives
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
US5149698A (en) Chloroaniline derivatives
GB2230775A (en) Phenethanolamine compounds