CS402991A3 - Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
CS402991A3
CS402991A3 CS914029A CS402991A CS402991A3 CS 402991 A3 CS402991 A3 CS 402991A3 CS 914029 A CS914029 A CS 914029A CS 402991 A CS402991 A CS 402991A CS 402991 A3 CS402991 A3 CS 402991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
amino
pyridinyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS914029A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Henry Charles Lunts
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CS402991A3 publication Critical patent/CS402991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 3> o JO Dich lorsnili nové deriváty, 2pú: ofc >ý9ob O < c prostředky s jejích obsahem CD » -i > rr < r-« m Oblast vynálezu L N -< hO a uřarmac,euTické ' £ - o ~ i " <40 Z/·· 00
Vynález se týká dichlorani línových derivátů/ kterémáji stimulační působeni na beta^-adrenoreceptorech, nazpůsoby jejich výroby, na farmaceutické prostředky s jejich obsahem a na jejich použiti v medicíně. bosa vadni _s tav „tec hni, ky 0ihalogenaniLínové deriváty byly v literatuře popsá-ny jako bronchodilatačni látky mající stimulační působe-ní na beta-adrenoreceptory.
Britský patentový sp.is č. 1178191 popisuje sloučeni-ny obecného vzorce
4 5
CNR ve kterém substituenty označené Hal znamenají atomy bro- 1 2 3
mu nebo chloru, R znamená vodík nebo hydroxyl, R a R každý znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku aé 5 R a R každý znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlí-ku, alkenyl, ajkinyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkyl- aminoalkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl nebo adamantyl, 15 nebo NR R tvoři heterocyklický kruh popřípadě substituovaný alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku. 2 sta_v£nátezu I-
Nyní byla nalezena nová skupina dich loranili novýchderivátů, které se strukturně liší od derivátů popsanýchv Britském patentovém spisu č. 1178191, a které maji 'žá-doucí a užitečný profil aktivity.
Podstatu vynálezu tvoři sloučeniny obecného vzorce I
kde X znamená vazbu nebo .alkyLenovou skupinu s 1.až.ó ato-my uhlíku, alkenylovou skupinu se 2'až 6. atomy uhlí-ku nebo alkinylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku·'a Y znamená vazbu nebo alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku,alkenylen se 2 až 4 atomy uhlíku nebo atkinylenovýřetězec se 2 až 4 atomy uhlíku za předpokladu, žesoučet všech atomů uhlíku v X a Y ‘je nejvýš 8,
Py znamená pyridylovou skupinu popřípadě substituovanoujedním nebo dvěma substituenty vybranými z atomůhalogenu nebo hydroxyskupiny, alkylu s 1 až 3 atomyuhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a - 3 - · ; 't s R1 a R” každý řnamená atom vodíku nebo aLkylovou'sROpínu .= s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhradou, že celkový součet ' atomů uhlíku v R^ a R není větší než 4, í a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty, například í
hydráty. J Ί t
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají je-
I den nebo dva asymetrické atomy uhlíku, zejména atom uhli-1 2 ku skupiny -CH- a když R a R jsou odlišné skwpiny, I í OH ; '1 atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny. Sloučeniny podle < vynálezu proto zahrnuj i všechny enantiomery, diastereo- ? isomery a jejich směsi, včetně racemátu. Jsou preferová- * ny sloučeniny, ve kterých atom uhlíku v -CH- skupině ‘ l Ϊ OH i je v konfiguraci R. V definici obecného vzorcezec zahrnuje jak cis, tak trans I pojem alkylenový řetě-struktury. V jednom provedeni vynález poskytuje sloučeniny vzor-12 ce I, ve kterých R , R , Y a Py mají význam definovanýve vzorci I a X znamená alkylenový řetězec s 1 až 6 ato-my uhlíku, alkenylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíkunebo alkinylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku.
V obecném vzorci I, řetězec X může být například-/ch2/2-, -/ch2/3-, -/ch2/4-, -/ch2/5-, -/ch2z6-,-CH2C=C-, -ZCH2/-CH=CH-, -/CH2/2C = C-, -CH=CHCH2-,-CH-CH/CH2/2- nebo -CH2C = CCH2-. Řetězec Y může být na-příklad -ch2-, -/ch2/2-, -/ch2/3-, -/ch2/4-, -CH=CH-,-C=C-, CH2CH=CH- nebo -CH2C=C-. Y rovněž může napříkladznamenat vazbu· 4 Výhodně celkový počet atomů uhlíku v řetězcíchX a Y je od 4 do δ včetně. Zejména jsou výhodné slouče-niny, kde součet atomů uhlíku v řetězcích X a Y je4, 5, 6 nebo 7. V jedné výhodné skupině sloučenin vzorce I X zna-mená alkinyLenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebomnohem výhodněji alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlí-ku a Y znamená alkyLenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, *
Určité sloučeniny tohoto typu jsou ty, kde X je -/CH^y nebo _-/5_H2/4‘ a Y ΐ-θ 2-2"_______ nebo X je -/CH2/2C=C- a Y je -/CH^/--. .1
Ve sloučeninách vzorce I R' a Rfc mohou každý zname-nat například methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropy lovou skupinu s tou výjimkou, že jestliže jedna1 2 . z R a R je propylová nebo isopropylová skupina, druhá1 2 je atom vodíku nebo methylová skupina. R a R jsou kaž-dé s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina. Výhodnou skupinou sloučenin jsou takové, ve kterých 1 2 1R a R jsou obě atomy vodíku nebo R je atom vodíku a 2 , R je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zejménamethylová skupina.
Pyridylová skupina označená symbolem Py, může býtpřipojena ke zbytku molekuly buď v poloze 2-, 3- nebo 4-, ... r - ·<
Když jde o substituovanou pyridylovou skupinu, sub-stituenty v kruhu mohou být na 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6- < · -poloze /polohách/. Když pyridylová skupina je substi-tuovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, může jit o . |fluor, chlor nebo mnohem výhodněji o brom. Je-Li pyridy-Lová skupina Py substituována,výhodně obsahuje jedinýsubstituent. Mnohem výhodněji je substituovaná pyridylováskupina připojena ke zbytku molekuly na 2-poloze, a je-diný substituent je na 3-, 5- nebo 6-poloze, 5 Výhodná skupina sloučenin jsou takové sloučeniny1 2 vzorce I, ve kterých R 2namená atom vodíku a R zname-ná atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku /na-příklad methyl/, X znamená -/CH^/^" a Py znamená pyri-dylovou skupinu připojenou ke zbytku molekuly v poloze2-, 3- nebo 4-, popřípadě obsahující jediný substituentvybraný z hydroxyskupiny, alkylově skupiny s 1 až. 3 ato-my uhlíku /například methylové/, a l koxyskup iny s 1 až 3atomy uhlíku /například met boxyskupiny/ nebo halogenu/například bromu/. D.atš.i ,výhodnou.-skupinou- sloučenin vzorce -I jsou- slou-1 2 ceniny, ve kterých R znamená atom vodíku a R znamenáatom vodíku nebo methylovou skupinu,- X 2namená -/CH^/^-nebo -/CH^/^C^C-, Y znamená -CH -, —/CH^/g” nebo-/CH2/3- a Py znamená pyridylovou skupinu připojenou kezbytku molekuly v poloze 2-, 3- nebo 4-, popřípadě obsa- ,,hujici jediný substituent vybraný z hydroxyskupiny nebomethylové skupiny.
Zejména výhodná skupina sloučenin jsou ty slouče-1 2 niny vzorce I, ve kterých R a R obě znamenají atomvodíku, X znamená -/CH^/^-, Y znamená -/CH^/^- nebo -/CHj/j- a Py znamená nesubstituovanou pyridylovouskupinu připojenou ke zbytku molekuly v poloze 2- nebo 3-,nebo 2-pyridy lovou skupinu obsahující jediný hydroxy-substituent.
Zejména výhodnými sloučeninami v rozsahu této sku-piny jsou ty, v nichž Py je nesubstituovaná pyridylováskupina připojené ke zbytku molekuly v poloze 2. .
Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou4-antino-3,5-d5ehÍor-alfa-t[t6- [2-/ 2-pyridynl/ethoxy]-hexyljamino]methyl]benzenmethanol,
ó 4-amino-3,5-dichlor-sl'fa-[[f6-C3-/3-pyridinyl/propoxy]- hexylJaminoJmethyljbenzenmethanoL, 4-amino-3,5-dichlor-alfa-[f[6-E4-/3-hydroxy-2-pyridÍnyl/-butoxy3hexyljamino]methyl3benzerimethanol,4-amino-3/5-dichlor-aL'fa-[fE6-[3-/2-pyridinyt / propoxy3 -hexyllaminojmethyljbenzenmethanol, 4-amino-3,5-dichlor-aLfa-fI[6-E2-/3-pyridinyl/ethoxy3-hexyl]araino}methyl]benzenmethanolf 4-amino-3,5-dichlor-alfa-íECl-methyl-ó-E2-/2-pyridinyl/- ethoxyjhexyl]amino]methyl3benzenmeth5nol, a jejich f yz io Log i cky při j atelné 'soli a__sp_lváty,.______________ _V_ý.h.o.d.n.é_f-y-2-.i-O-tog-i-c-k-y—p-ř-i-j-a-t-e-L-n-é—so-l-i—s-l-o uče n-i-n—obec-ného vzorce I zahrnuji adiČni soli s kyselinami odvoze-né od anorganických a organických kyselin, jako jsouhydrochLoridy, hyd.robromidy, s i raný, · f os forečnany,mslešty, tartrěty, citráty, benzoáty, 4-methoxyben2oáty,2- nebo 4-hýdroxybenzoáty, 4-chlorbenzoáty, benzensulfo-náty, p-toluensuLfonáty, methansu l fonáty, naftalensul-fonáty, smidosuLfonany, askorbáty, salicyláty, acetáty,difenyLacetáty, trifenylacetáty, adipáty, fumaráty,j.aritarany, laktá.ty, glutaráty, glukonáty, trikarbalky-léty, hydroxynafta lenkarboxylaty, například 1-hydroxy-nebo 3-hydroxy-2-naftalenkar boxyláty nebo oleáty.
Sloučeniny podle vynálezu mají stimulační působe-ni na beta2-adrenoreceptory, což vytváří dále zejménavýhodný profil. Stimulační působení bylo demonstrováno
. AI na izolované morčecí trachei, kde sloučeniny vykazova-ly relaxaci kontrakci vyvolaných PGF2alfa" ne'30elektrickou stimulaci. Sloučeniny podle vynálezu mělyv těchto testech zejména dlouhé trváni působeni.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v léčenichorob spojených s reversibilni obstrukcí dýchacíchcest jako jsou asthma a chronická bronchitida. 7
V
Sloučeniny podle vynálezu jsou také indikovány -ýe-ko užitečné Látky při léčeni zánětlivých a alergickýchkožních onemocněních, městnavém srdečním selhání, depre7si, předčasném porodu, glukoniu a v léčení podmínek,ve kterých je výhodné sníženi žaludeční kyselosti,zejména u gastrických a peptických vředů. •
Vynález v souhlase s tím dále poskytuje sloučeninyvzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solvátypro použiti v therapii a profylaxi chorob spojených sreversibilni obstrukci dýchacích cest u lidi nebo zvířat., S louč en i ny. podle vynálezu- .mohou být- při praveny—proaplikaci jakýmkoli běžným způsobem. Vynález proto zahr-nuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky tvořenénejméně jednou sloučeninou vzorce I nebo její fyziolo-,*,gicky přijatelnou soli nebo solvátem, připravené k už iti v Lidském nebo veterinárním lékařství. Takové při- %pravky mohou být uvedeny, pro používáni s fyziologickypřijatelnými nosiči nebo vehikuly, popřípadě s doplňu-jícími léčebnými látkami. _s *
Sloučeniny mohou být připraveny ve formě vhodné proaplikaci inhalačni nebo insuflačni, nebo pro orální,bukálni, parenterální, místní /včetně nasálni/ neborektální podáni. Je výhodná aplikace inhalačni neboinsuf lační. K inhalačni aplikaci sloučeniny podle vynálezu seběžně podávají jako aerosolová sprej z přetlakovýchbaleni, s užitím vhodného hnacího prostředku, jako je dichlordifluormethan, trich lorfluormethan, dichlortetra-fluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn, nebo zrozprašovače. V případě přetiskovaného aerosolu, dávko-vá jednotka může být určena vybavením ventilem k dodá-ni odměřeného objemu.
•W.V 8
Jinou možnosti pro aplikaci inhalaci nebo in-.· . suflaci, sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikoványformou suché práškové směsi, například práškové směsisloučeniny a vhodné práškové báze, jako je laktosa neboškrob. Práškový přípravek může být aplikován v jednot-kové dávkové formě, například v kapslích nebo náboj ni- cich, například ze želatiny, nebo bubLi nov itých baleni, • ze kterých prášek může být aplikován pomoci inhalátorunebo insuflátoru. e
Pro orální aplikaci farmaceutické přípravky mohou mi_t ...iormu napři k_l_ed__ t ab.lje.tk.aps.l í,. .p.r.ái.ků.,_.r.o.z.to.k.ú.,........... sirupů nebo suspenzi připravených běžnými prostředky s-při-j-ate'l'nými—v e hi’k'ul’y; ' ; »
Pro bukálni aplikaci přípravek může mít formu tab-let, kapek nebo. past i Lek připravených běžnými·způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny proparenterélní aplikaci injekci bolu nebo kontinuálníinfusi. Přípravky k injekcím mohou být připraveny jakojednotkové dávkové formy v ampulich nebo v mnohodávkovýchkontejnerech s přidanou ochrannou látkou. Přípravkymohou mít formu suspenzi,,roztoků nebo emulzi v olejo-vých nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formu-lační činidla, jako jsou suspendující/ stabilizujícía/nebo dispergujici činidla. Alternativně aktivní slož-ka může být v práškově formě pro rekonstituci před pou-žitím vhodným vehikulem, například sterilní bezpyrogen- jr 4 ÍT,V · / * .í l·'· ní vodou. K místní aplikaci farmaceutický při pravěk může mítformu masti, koupeli nebo krémů vytvořených běžným způ-sobem, například s vodnou nebo olejovou bázi, obecně spřidáním vhodných zahušfovadet a/nebo rozpouštědel. Knasálni aplikaci, přípravek může mít formu spreje, vy-tvořené například jako vodný roztok nebo suspenze nebo 9 jako aerosol s užitím vhodného hnacího prostředku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připra-veny jako rektální přípravky, takové jako čípky neboretenční klystýry, například obsahující běžné čipkovébáze, jako je kakaové máslo nebo jiný glycerid.
Kde farmaceutické přípravky jsou shora popsánypro orální, bukální, rektální nebo místní aplikaci,
A mohou být podávány běžným způsobem spojeným s formamipro kontrolovaný výstup. Předpokládané denní dávkováni aktivní sloučeninypro léčení u lidi je 0,005 mg až 100 mg, které může býtběžně aplikováno v jedné nebo dvou dávkách. Přesnáužitá dávka bude ovšem záviset na věku a podmínkách :pacienta a na aplikační cestě. Tak vhodná dávka proinhalační aplikaci je 0,005 mg až 20 mg, pro orálníaplikaci je 0,02 mg až 100 mg a pro parenterální apli-kaci je 0,01 mg až 2 mg pro aplikaci jako injekčníbolus a 0,01 mg až 25 mg pro aplikaci v infusi. '
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny řa-1 2 dou způsobů, jak je dále popsáno, kde X, Y, Py, R a Rmají význam definovaný v obecném vzorci I, pokud neníspecifikováno jinak. Nadto pyridylová skupina Py můžemít význam definovaný, ve vzorci I nebo může být veformě, která je následně přeměnitelná na požadované se-skupeni běžnými metodami.
Je nutno uvést, že určité níže popsané reakce jsouschopné ovlivněni dalších skupin ve výchozím materiálu,které jsou žádané v konečném výrobku; to platí zejménav popsaných redukčních způsobech, zejména, když jsou k ř užity vodik a katalyzátor a když je ve sloučenině podlevynálezu požadována ethylenová nebo acetylenová vazba. κ I*
Ji o Γ;
X £ !/ £ VÍ i* £ r, ΐ i - 10 -
Je proto třeba věnovat příslušnou péči v souhlase sběžnou praxí, bud použitím reageneii, které neovtivní’takové skupiny nebo uskutečněním reakcí, jako částisekvence, které vyloučí jejich použití, když jsou takovéskupiny přítomny ve výchozím materiálu.
Ve výrobě jak meziproduktů, tak konečných výrobků, f konečný krok v reakci může být odstranění ochranné sku-piny. Mohou být užity běžné ochranné skupiny, jak jenapříklad popsáno v "Protective Groups in OrganTc Chemistry"Theodorem Greenem /John Wiley and Sons lne., 1981/. --------_._7-a -n a p ř-i-k- l-a ď -hy d r o * ybo v é -s kupí n y mo ho u "bý t _c hraněn y-- a r y l - - ----- methylovými skupinami, jako je benzylová, difenyImethylo-vá nebo trifenylmethylová skupina, acylovými skupinami,jako je scetylová skupina nebo jako jsou tetrahydropyra-nylové deriváty. Vhodné skupiny chránící aminos kupí nu, .zahrnuji aryImethyLové skupiny, jako je benzylová, alfa--methylbenzylová, difenylmethylová nebo trifenylmethyLo-vá skupina a acylové skupiny, jako je acetylová, tri--chloracety lová nebo trifLuoracety lová skupina.
Mohou být použity běžné deprot.ek.čni. metodyTaknapříklad aryImethylové’skupiny mohou.být odstraněnyhydrogenolýzou v přítomnosti kovového katalyzátoru/například paladia na aktivním uhlí/. Tet rahydropy ra-nylové skupiny mohou být odštěpeny hydrolýzou za kyse-lých podmínek. Acylové skupiny mohou být odstraněny ky-selinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyse-lina chlorovodíková nebo zásadami, jako jsou hydroxidsodný nebo uhličitan draselný, a skupiny, jako je tri —chloracetylová, mohou být odstraněny redukci s napří-klad zinkem a kyselinou octovou. V jednom obecném způsobu /1/, sloučenina obecnéhovzorce I může být připravena alkylací. Mohou být užityběžné alkylační postupy.
11
Tak například v jednom způsobu Za/, sloučeninaj .
obecného vzorce I, ve které R je atom vodíku, se můžepřipravit alkylaci aminu obecného vzorce II
chch5nr3r41 * 0H- /11/ ve kterém R3 je atom vodíku nebo ochranná skupina a4 R je.atom vodíku, nás ledovanouje přítomná. odstraněním jakékoli ochranné skupiny, když
ALkylace /a/ se může uskutečnit použitím alkylac-ního Činidla obecného vzorce III LCHXCH-OCH.Y - Fy /111/ kde L je odštěpitelná skupina, například atom halogenujako je chlor, brom nebo jod, nebo hydrokarbyLsulfonyloxyskupina, jako je methansulfonyloxy- nebop-toluensuliony loxyskupina .
Alkylace se výhodně uskutečni v přítomnosti vhodnéLátky vážící kyselinu, například anorganických bázi, ja-ko je uhličitan sodný nebo draselný, organických bázi,jako je triethylamin, diisopropyLethylamin nebo pyridin,nebo alkylenových oxidů, jako je ethylenoxid nebo pro- pylenoxid. Reakce se běžně uskutečni v rozpouštědle,e jako je acetonitril nebo ether, například tetrahydrofurannebo dioxan, keton, například butanon nebo methyliso-butylketon, substituovaný amid, například dimethyIform-amid nebo chlorovaný uhlovodan, například chloróformza teploty místnosti a teploty varu rozpouštědla pod"zpěťným 'chlad i č em . “ --------
Podle jiného příkladu /b/ alkylačniho způsobů,sloučenina obecného vzorce I, ve které R znamená atomvodíku, se může vyrobit alkylaci aminu obecného vzor-ce II, jak byl v předchozím-definován-,, s tím rozdílem/ 4
že R je atom- vodíku nebo skupina, například: přeměni-telná za podmínek reakce, se sloučeninou obecného vzor-ce IV R2COXCH2OCH2Y - Py /IV/ v přítomnosti redukčního činidla, následovanou, je-lito nezbytné, odstraněním jakýchkoli ochranných skupin. 4 Příklady vhodných R skupin přeměnitelných na atomvodíku, jsou ary Imethy lové skupiny, jako je benzylová,alfa-methyIbenzylová a benzhydrylová skupina.
Vhodná redukční činidla zahrnuji vodík v přítom-nosti katalyzátoru, jako je platina, oxid platičitý,paladium, oxid paladičitý, Raneyův nikl nebo rhodium,na nosiči, jako je aktivni uhli s užitím alkoholu, na-příklad ethanólu nebo methanolu, nebo esteru, napříkladethylacetátu nebo etheru,’napři klad tetrahydrofuranu, 13 nebo vody, jako reakČniho rozpouštědla, nebo směsi roz-pouštědel, například směsi dvou nebo více z právě popsa-ných při normální nebo zvýšené teplotě a tlaku, napří-klad od 20 do 100 °C a od 0,1 do 1 HPa. 3 4
Alternativně, když jeden nebo oba z R a R jsouatomy vodíku, redukční činidlo múze být hydrid, jakoje diboran nebo hydrid kovu, jako je borohydrid sodný,kyanoborohydrid sodný nebo hydrid Lithnohlinitý. Vhodnározpouštědla pro reakci s těmito redukčními činidly,budou záviset na určitém použiti hydridu, aLe budou za-hrnovat alkoholy, jako je methanol nebo ethanol nebo _ethery, jako je diethylether nebo terc.buty Imethy l-ether, nebo tetrahydroturan. 3 4
Když je užita sloučenina vzorce II, kde R a R - jsou každý atom vodíku, může se vytvořit meziproduktový'· +
imin vzorce V
CHCH,NI άOH
CXCH?OCH.Y - Py /VZ
Redukce iminu používající shora popsaných podmínek,následovaná, je-li to nezbytné, odstraněním jakýchkoliochranných skupin, poskytne sloučeninu obecného vzor-ce I. V jiném obecném způsobu /2/, sloučenina obecného
I vzorce I se může připravit redukci. Tak například slou- čenina obecného vzorce I se muže připravit redukci mezi;- 14 /VI/ produktu
obecného vzorce VI
--------------- “kde................“ ' ......... ——:—-—; 4 12 3 nej méně jedna ζΧ,Χ,Χ,χ a Y znamená redukovatelnou skupinu a/nebó Py obsahuje redukovatelnou sku-pinu a ostatní máji přiměřený význam jak následuje kd© X4 je -NHRÓZ X1 je -CH/OH/-, X2 je-CH^NR3-, 3 6' £ /ve které R a R každý znamená atom vodíku nebo 3 12 ochrannou skupinu/, X je -CP, R X, a Py a Y májivýznam definovaný ve vzorci I, následovanou, je-litřeba, odstraněním jakýchkoli ochranných skupin.
Vhodné redukovatelné skupiny zahrnuji takové, kde 4 1 2 5 X je -N0?, X je skupina > C=O, Xc je skupina -CH-NR - 5 4 /ve které R znamená skupinu přeměnitelnou na vodík ka-talytickou hydrogenaci, například aryImethylovou skupi-nu, jako ber.zyl, benzhydryl nebo alia-methylbenzy 1/, nebo iminovou /-CH=N.-/ skupinu nebo skupinu -CONH-, 3 12 X je skupina -COX- nebo skupina CR R X /kde X je alke- nylenová nebo alkinylenová skupina se 2 až 6 atomy 2 3 2 uhliku/, nebo -X -X je skupina -CH^CR X-, Y jealkenylenová nebo alkinylenová skupina se 2 až 4 atomyuhliku a Py je pyridyl N-oxidová skupina.
Redukce se může uskutečnit použitím redukčního činidla běžně užívaného pro redukci ketonů, iminů, ami- dů, chráněných aminů, alkenů, alkynů, N-oxidú a nitro- skupin. 1 5 4
Tak například, když X v obecném vzorci VI zname-ná ^C=0 skupinu, může se redukovat na -CH/OK/-skupinupoužitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jak bylo vpředchozím popsáno pro způsob /1/ část /b/. V případě, že X^ v obecném vzorci VI znamená >C=0skupinu, může se tato skupina redukovat na -CHZOHZ-skupinu použitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakbylo v předchozím popsáno pro způsob /1/ část ZbZ.Alternativně, redukční činidlo může byt například hydridjako je diboran,. nebo, hydri.d kovu, jako hydrid lithno-hlinitý, hydrid sodno-biš/2-methoxyethoxy/hLinitý, bor- ^.hydrAd„so.dný~-nebo -hydrid -hlini týí Reakce s e 'může us ku-tečnit v rozpouštědle, kde je to vhodné v alkoholu,například methsnotu nebo ethanolu, nebo v etheru jakotetrahydrofuranu, nebo v halogenovaném uhlovodanu,jakodichlormethanu. 2 V případě, že X v obecném vzorci VI znamená 5 2 3 -CH9R -skupinu nebo skupinu CH=N-, nebo -X -X - zname- ά 3 na -CH?N=CR X-, může se tato skupina redukovat na£ 2 nebo -CH^NHCHR X-skupinu, s použitím vodíku v ^přítomnosti katalyzátoru, jak v předchozím popsáno prozpůsob Z1Z část Zb/. 2 2 3
Alternativně, v případě, že X nebo -X -X - je skupina -CH=N- nebo -CK-N=Cκ“X-, může se tato skupina‘ 2 redukovat na -CHjNH- nebo -CHgNHCHR X-skupinu s použitím redukčního Činidla a podmínek, popsaných pro redukci1 X , když tato znamená >C=0 skupinu. „· ,2 3 V případě, ze X nebo X v obecném vzorci VI zna-mená -CONH- nebo -COX- skupinu,muže se tato skupina re-dukovat na skupinu -CH^NH- nebo -CH^X-, s použitímhydridu jako diboran nebo komplexního hydridu kovu,jako hydrid lithnohlinitý nebo hydrid sodno-bis/2- 1 6 -methoxyetboxy/hli nitý v rozpouštědle, jako ether, například tetrahydroíuran nebo diethylether. 3 12 V případě, že X znamená skupinu CR R X, kde Xje alkenylenový nebo alkinylenový řetězec se 2 až 6atomy uhlíku, nebo Y znamená alkenylenový nebo alki-nylenový řetězec se 2 nebo 4 atomy uhlíku, může se ta-to skupina redukovat na alkylense 2 až 6 atomy uhlíku nebo na alkylen se 2 až 4 atomy uhlíku s použitím vo- « diku v přítomnosti katalyzátoru, jak v předchozím po-psáno pro způsob /1/ Část /b/. Alternativně, když Xje alkinylenový řetězec"'še 2 a ž~ 6 "atomy uh l i k"u: nebo" Y je alkinylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku, roů-__ že se tato skupina redukovat na alkenylenovém řetězcise 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovém řetězci se2 až. 4 atomy uhlíku s použitím například vodíku ajako katalyzátoru olovem otráveného paladia na.uhli-čitanu vápenatém v rozpouštědle jako je pyridin nebohydridu Lithnohlinitého v rozpouštědle, jako je di-ethylether při nízké teplotě, například 0 °C. / V případě, že Ry znamená pyridyL-N-oxídovou'skupinu, může se tato skupina redukovat na pyridylovouskupinu použitím vodíku a katalyzátoru jako je Raneyůvnikl, v rozpouštědle, jako je alkohol, například met hano l.
Kde je žádáno ve shora uvedených způsobech /1b/a /2/ použiti chráněného meziproduktu obecného vzorceII nebo VI, je zejména vhodné použit ochrannou skupi-nu a/nebo R^, která může být odstraněna za redukč-ních podmínek, například vodíkem a katalyzátorem, atak předejit potřebě odděleného deprotekčního stupně.
Vhodné ochranné skupiny zahrnuji aryImethytové skupinyjako je benzylová, benzhydrylová a alfa-methyLbenzylováskupina.
'.-I .'í' &amp; a. R? 1 7
V dalším obecném způsobu /3/, sloučenina obecnéhe-vzorce I se může vyrobit deprotekci chráněného mezi-produktu vzorce VII
/ VIIZ kde R^, a R? každý znamená atom vodíku nebo ochrannou -skupinu a/nebo jakýkoli hydroxysubstituent ve skupině Pyje chráněný, za předpokladu, že nejméně jedna z r\ |Λ&amp;a/nebo R? znamená ochrannou skupinu a/nebo Py obsahuje ‘ochrannou skupinu.
Je možno užit běžně ochranné skupiny a metody pro jejich odstraněni, jak bylo shora popsáno. Tak například3 R může znamenat arylmethylovou skupinu, například ben-zyl, který může být odstraněn hydrogeno lý2ou v přitom-nosti kovového katalyzátoru /například paladia na aktiv-ním uhlí/ a/nebo r\ r^ a/nebo R? může znamenat acylovou/například acetylovou/ skupinu /skupiny/, které mohou být odstraněny varem se zředěnou minerální kyselinou 1 /například chlorovodíkovou/ nebo působením zásady /na-příklad hydroxidu sodného/ v rozpouštědle, jako alkohol/například ethanol/ při teplotě místnosti.
V další realizaci deprotekčního 2púsobu /3/ skupinyR^ a R? mohou spolu znamenat ochrannou skupinu, jako vesloučenině vzorce VIII 18 /VIII/
ť.‘ ii hí ?- kde R— - ..znamená- e tom ..vodíku. -nebo—ochrannou -.s.k.u.p.i.n.u, -Ry ...... 8 múze obsahovat ochranné skupiny a R znamená karbonýtový _____________ 10 11 nebo thiokarbonylový zbytek nebo skupinu CR R /kde - 10 11 R a R každý znamená atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu, nebo jeden z R1&amp; a R^ muže .znamenat arylovou,například fenylovou skupinu/ vytvořenou z aldehydu neboketonu jako acetaldehyd nebo aceton. Sloučenina vzor-ce VIII muže být přeměněna na sloučeninu vzorce I hydro-lýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek, s použitímnapříklad vodné kyseliny chlorovodíkové nebo sirovénebo hydroxidu sodného, s, kde je to nezbytné, odstra-něním jakýchkoli dalších ochranných skupin, s použitímshora popsaných metod. Hydrolýza se muže běžné uskutečnitv rozpouštědle, jako je ether /například tetrahydrofu-ran/ při teplotě například od teploty místnosti do100 °C.
Ve shora popsaném obecném způsobu, získaná slouče-nina vzorce I může být ve formě soli, vhodně ve forměfyziologicky přijatelné soli. Kde je to žádané, takovésoli mohou být přeměněny na odpovídající volně báze po-užitím běžných metod.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit uvedením do reakce sloučeni- ny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou v přítomnosti £
ť
A .·< 3 T9 vhodného rozpouštědla, jako je acetonitril, aceton,chloroform, ethylacetát nebo alkohol, například metha-nol, ethanol nebo isopropanol. fyziologicky přijatelné soli se mohou rovněž při-pravit z jiných solí, včetně jiných fyziologicky přija-telných solí sloučenin obecného vzorce I s použitímběžných metod.
Když se vyžaduje specifický enantiomer sloučeninyobecného vzorce I, je možno jej získat rozložením odpo-vídajícího racemátu sloučeniny obecného vzorce I s užitímběžných metod.
Tak v jednom příkladu vhodná opticky aktivní kyse-lina se může užit k vytvořeni solí s racemátem sloučeni-ny obecného vzorce I. Výsledná směs isomerických solí semůže oddělit například frakční krystalizaci na diaste-reoisomerni soli, ze kterých je požadovaný enantiomersloučeniny obecného vzorce I možno izolovat přeměnouna požadovanou volnou bázi.
Jinak se mohou syntetizovat enantiomery sloučeninyobecného vzorce I z vhodných opticky aktivních mezi-produktů s použitím jakéhokoli z obecných zde popsaných2působů.
Specifické diastereoisomery sloučenin vzorce I semohou získat běžnými metodami, například syntesou zvhodného asymetrického výchoziho materiálu s použitímjakéhokoli ze zde popsaných způsobů nebo přeměnou směsiisomerú sloučeniny obecného vzorce I na vhodné diaste- i reoisomerni deriváty, například soli, které se mohouoddělit běžnými prostředky, například frakční krystaLi-zaci.
Meziprodukty vzorce VI k užiti v redukčním způsobu/2/ se mohou připravit radou způsobů, analogických spostupy popsanými v UK patentové přihlášce č. 2165542A.
Tak například meziprodukty vzorce VI, ve kterýchX je skupina >C=0, se mohou připravit z haLogenketo-nJyzorce IX
Cl COCH^Bal
Cl
kde X má význam definovaný ve „vzorciatom halogenu, například brom, reakcivzorce X /IX/ VI a Hal znamenás aminem obecného
R NHCXCH^OCH-jY - Py / x/ 9 kde R je atom vodíku nebo skupina na něj přeměnitelnákatalytickou hydrogenací. Reakce se může uskutečnit vestudeném nebo horkém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, terč.buty Imethy letheru, dioxanu, chloroformu,dichlormethanu, di methylfo Tmamidu, aceton itrilu, ketonujako je butanon nebo methylisobutylketon, nebo esteru,jako je ethylacetát, výhodně v přítomnosti zásady, jakoje diisopropylethylamin, uhličitan sodný nebo jiná lát-ka vážící kyselinu, jako je propylenoxid. 21 j
Meziprodukty obecného vzorce VI, ve kterém X jě^'skupina >C = 0, se mohou redukovat na odpovídající mezi- Λ produkt, ve kterém X je skupina -CH/OH/- s použitímnapříklad hydridu kovu jako je borohydrid sodný v roz-pouštědle, například ethanolu, methanolu a/nebo tetra-hydrofuranu.
Meziproduktové aminy vzorce X, zejména ty, ve kte-rých R a R1- oba znamenají atomy vodíku a jejich adičnísoli s kyselinami, jsou nové sloučeniny. ' ?Meziprodukty vzorce VI, ve kterých X~ je skupina
:-CH=N—se mohou vyrobít reakci‘ fflyoXalóvého der'ivétuvzorce XI
COCHO /XI/ kde X má význam definovaný ve vzorci VI, s aminem vzor9 ce X, ve kterém R znamená atom vodíku, v rozpouštědlejako je benzen, tetrahydrofuran nebo alkohol, napříkladethanol při teplotách až do teploty varu rozpouštědlapod zpětným chladičem.
Meziprodukty vzorce VI, ve kterých znamená-COX- se mohou připravit acylaci aminu vzorce VII /XII/ ·/: 3
C L
14 3
kde X a X mají význam definovaný shora a R° je atomY.odJAyz.,P_oy.ž i t im...ak t i.v.o.v.8.né.ho-~d.e.rti vá-tu -kys e-l-i ny—v-zo i—ce'XIII py - YCH.20CH2XCO2H /XIII/
Vhodné aktivované deriváty zahrnuji imidazoLidy vy- 1 tvořené reakci kyseliny XIII s 1,1 -karbonyldiimidazo-lem. Acylace se může uskutečnit v rozpouštědle, jakojeacetonitril.
Meziprodukty vzorce VIII se mohou připravit zesloučenin.vzorce XIV
/XIV/ 6 X 7 kde R má shora definovaný význam a R"5 a R7 jsou oba 1 atomy vodíku, reakci s 1,1 -karbonyldiimidazolemnebo 1,1 -thiokarbonyLdiimida2olem.
V 23
Aminy obecného vzorce X, ve kterých R je skupina 1 2 přeměnitelná na vodík a R a R jsou oba atomy vodíku, se muže připravit reakci sloučeniny obecného vzorce III,5 9 ve. které R“ je atom vodíku, s aminem R NHg. Reakce semůže realizovat v nepřítomnosti nebo přítomnosti roz-pouštědla, jako je keton, například butanon nebo iso-butylketon, ether, například tetrahydrofuran nebo sub-stituovaný amid, například dimetbyIformamid, popřípadě v přítomnosti zásady, jako je uhličitan sodný nebo anor-' * ganický amin, například triethylamin, nebo N,N-diisopro-pylethy lamin, při teplotách mezi 0.°C až teplotou varurozpouštědla pod zpětným chladičem.
Když se reakce uskutečňuje v nepřítomnosti rozpouš-tědla, dvě reagující látky se mohou zahřívat na teplo-ty až například 150 °C. Je-li to žádáno, následná reakce"s vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru jako pla-tina v rozpouštědle, jako je alkohol, například ethanol," 9 vede ke vzniku sloučeniny vzorce X, kde R je atomvodíku.
Meziprodukty vzorců II, IX, XI a XII jsou buď známésloučeniny nebo se mohou připravit metodami analogickýmis těmi, jež jsou popsány pro přípravu známých sloučenin.
Vhodné metody pro výrobu meziproduktu vzorců III, IV, X a XIII jsou popsány v UK patentových přihláškáchČ. 2140800A, 2159151A a 2165542A a v déle uvedenémpředvedení přikladu. 24 Následující příklady ilustrují vynález. Teplotyjsou uvedeny ve stupních Celsia. "Sušeni" znamená suše-ní s užitím síranu horečnatého nebo síranu sodného,,pokud není uvedeno jinak. Tenkovrstevna chromatogratie/t. I. c./ se provádí na SiO^ a rychlá sloupcová chro-matografie /FCC/ na oxidu křemičitém /Merck/RTM/9385/s použitím pokud není uvedeno jinak, jednoho z.následu-jících systémů rozpouštědel: A-- ,.-to-lu.en-:-et-h.anol-:0y8.8.i.amo.n,i.a.k.4.í------------------------------ ...------- B - hexan : ethylacetát : triethylamin X-- ťo"ťuěn : ěThano l : t"Fi"ěTTliylamin ' '
Jsou užity následující zkratky: THF - tetrahydrofuran DMF-dimethytformamid BTPC - bis/1rifeny Ifosfin/paladí um/11/chLorid OEA - N,N-diisopropylethylamin DMSO-dimethylsulfoxid TAS - tetra-n-butylamoniumbisu lfát.
Meziprodukt 1 je 1-/4-amino-3,5-dichlorfenyl/-2-bromethanon
Meziprodukt 2 v j e 4-amino-alfa-/aminomethyl/-3,5-dichlorbenzenniethanol Λ
Meziprodukt 3 N-[6-[[3-/2-pyridinyl/-2-propinyl]oxy]hexyl3benzenmethan-amin
Směs 2,0 g 2-brompyridinu, 3,2 g N-Í6-C/2-prop,inyl/-oxy]hexy 1]benzenmethanami nu, 0,07 g BTPC, 0,007 g jodiduměďného a 20 ml diethylaminu se míchá 18 hodin pod du-síkem, působí se na ni 50 ml /1M/ vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát 100 ml 25 diethyletheru. Sušený extrakt se odpaří a zbytek sečisti FCC eluci s diethyletherem/ čímž vznikne 3,0 gvýsledné sloučeniny jako žlutého^ oleje, t. I. c. /diethylet her/ Rf 0,05. /
Meziprodukt 4 / 2- [2- [/6-bromhexyl/oxy] ethyl] pyridin » ' / *
Směs 5 g 2-pyridinethanolu, 20 ml 1,ó-dibromhexanu,20 ml 50« /hmotnóst/obj.em/ hydroxidu sodného a 500 mgTAB se míchá 6 hodin j/ri teplotě místnosti. Přidá se100 ml vody a směs se' extrahuje 2 x 100 ml etheru. Or-ganické extrakty se 'promyji vodou a nasyceným roztokemchloridu sodného, suší se a koncentruji se na olej,který se přečisti FCC eluci s hexan -> hexan-ether/1:1/, čímž vznikne 6,6 g výsledné sloučeniny jako bez-barvého oleje, t./l. c. /hexan-ether, 1:1/ Rf 0,19.
Meziprodukty 5/až 14 se připraví podobným způsobem ř z vhodného alkoholu/a bromové sloučeniny: /
Meziprodukt 5 )' í 3- [3-[/6-bromhexyl/oxy]propyl]pyridin i, ' i '
Jako 11,0/g žlutého oleje, t. I. c. /hexan-ether,1:1/ Rf 0,16, z 10 g 3-pyridinpropanolu a 40 ml 1,6--dibromhexanu s reakčni dobou 3 hodiny.
Meziprodukt 6 * - /? . / Z / — 2- [4- [/ 6-bromhexy l/oxy] -1 -but eny L] -3- fenylmethoxy/-pyridin · í; 2,74 /E/2/-4-[3-/fenylmethoxy/-2-pyridinyl]-3- -buten-1-o lu a 10,03 g 1,6-dibromhexanu, s reakčni dobou 26 18 hodin-a už i t i m yet hy tacet átu k extrakci. FCC etuci s cykLohexan-ethy Lacetátem /100:0 -> 95:5/ poskytne 1,74 g výsledné s louč en iny ' j ako žlutého oleje, t. t. c. /ethylacetát-cyklohexanon 5:95/ Rf 0,17.
Meziprodukt 7 \ \ 2-[2-[/6-bromhexyl/oxy3 e^yL]-ó-methytpyridin 5 g ó-methy l-2-pyridin'ethano lu a 26 g 1,6-dibrom- 'hexanu mícháním reakčni směsi, po 18 hodin pod dusíkema s použitím éthyíacetátu k extrakci. FCC elucí s cyklo- hexan cyklohexan-ethylacetátem /92:8/ po,s.ky.t,n.e__9_q_ výsledné sloučeniny jako ž lutého' o Lej e, t. I. c. ,/systém A 80:20:1/ Rf 0,6.
Meziprodukt 8 ► \ *2-[3-L/2-propinyl/oxy]propyl]pyridin
V 13,7 g 2-pyridinpropanolu a 12 ml /80% roztoku vtoluenu/ propargyIbromidu, s reakčni dobou 2 hodinFCC eluci s hexan-etherem /1:1/ poskytne 9,0 g výslednésloučeniny jako oranžového oleje, t. I. c. /systémB 80:20:1/ Rf 0,15. í
Meziprodukt 9 \
A \ 4-[3-[/6-bromhexy l/oxy] propy l] py ri di n ' 2,0 g 4-pyridinpropanoLu a 8 mL 1,6rdibromhexsnus reakčni dobou 30 minut. FCC eluci s hexan etheremposkytne 1,1 g výsledně sloučeniny jako bezbarvého ole-je, t. L. c, /ether/ Rf 0,45. "i 27
Meziprodukt 10 2-L3-[/5-brompentyl/oxy]propylJ pyridin 5 g 2-pyridinpropanolu a 24,83 g 1,5-dibrompentanumícháním reakčni směsi 5 hodin pod dusíkem a s užitímethylacetátu k extrakciFCC eluci s cyklohexan cyklo-hexan-ethyLacetátem /9:1/ poskytne 5,5 g výsledné slou-čeniny jako žlutého oleje, t. I. c. /cyk lohexan-ethy l-acetát 9:1/ Rf 0,15.
Meziprodukt 11 2-[4-C/6-bromhexyl/oxy3bu tyli pyridin 3,96 g 2-pyridinbutanolu a Ί5 ml 1,ó-dibromhexanus reakčni dobou 4 hodiny. FCC eluci s hexan -v etheremposkytne 3,7 g výsledné s loučeniny· jako žlutého oleje,t. I. c. / hexan-diethylether 1:1/ Rf 0,22.
Mezi produkt 12 2-[2-L/5-brompentyl/oxy]ethyl!pyridin 5,0 g 2-pyridinéthanolu a 16,6 ml 1,5-dibrompentanus reakčni dobou 4 hodiny. FCC eluci s hexan-diethyLethe-rem /1:0 -> 1:1/ poskytne 6,15 g výsledné sloučeniny jakobezbarvého oLeje, t. I. c. /ether-hexan 1:1/ Rf 0,19.
Meziprodukt 13 * 2-L3-£/ó-bromhexyL/oxy]propyl!-5-brompyridin 2 g 3-/5-brom-2-pyridinyL/propanolu a 6,77 g 1,6- -dibromhexanu s reakčni dobou 3 hodiny. FCC eluci s hexan hexan: ether /100:0 -^ 90:10/ poskytne 2,4 g výsledné sloučeniny jako žlutého oleje, t. I. c. /hexan: ether 9:1/ Rf 0,08.
Meziprodukt 14 2-[2-Γ/4-brombutyl/oxyj ethyl}pyridin 5 g 2-pyridinethano lu a 26,29 g 1,4-dibrombutanus reakčni dobou 4 hodiny. FCC elucí s ether-hexanem/1:1/ poskytne 6,4 g výsledné sloučeniny jako bleděžlu-tého oleje,, t. L. c. /ether-hexan 1:1/ Rf 0,37.
Meziprodukt 15 M-t6-f2-/2-’pyridinyl/ethoxy],hexyllbenzenmethaneniin 6,3 g 2-[2- í/ 6-bromhexy 1/oxy]ethyl]pyridi nu se přidák 20 mL benzylaminu při 140 °C pod dusíkem. Po 1 hodiněpři 140 C se reakčni' směs zchladí a rozdělí mezi100 ml 2M hydroxidu sodného a 100 ml etheru. Organickávrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridusodného, suší se a koncentruje na žlutý olej. Přebytekbenzylaminu se odstraní destilaci za sniženího tLaku,čímž vznikne 6,8 g výsledné sloučeniny jako žlutéhooleje, t. L. c. /systém A:8Q:20;2/ Rf 0,44.
Meziprodukty 16 až 22 se připraví podobným způsobempůsobením vhodné bromové sloučeniny s benzyLaminem.
Meziprodukt 16 , N-t6-[3-/3-pyridinyl/propoxy]hexyl]benzenmethanamin
Jako 7,5 g žlutého oleje, t. I. c. /systém A 80:20:2/Rf 0,41, z 7,6 g 3-[3-[/6-bromhexy l/oxy] propy l] py r i di nua 24 ml benzylaminu. 29
Meziprodukt 17 k N-[6-[4-/3-hydroxy-2-pyridinyl/butoxy]hexyl]benzenmethan amin 1 g 2-[4-[/6-bromhexy1/oxy]buty13-3-hydroxypyri -dinu a 3 ml benzylaminu se smísí, reakčni směs se dělipo 4 hodinách mezi 10 ml SX roztoku hydrogenuhli £ itanusodného a 10 ml ethylacetátu. Konečný produkt se pře-čisti FCC elucí systémem C /95:5:1/, čímž vznikne 0,8 gvýsledné s lóučeniny'jáko.žLutého oleje, t. I. c. /systémC 95:5:1/ Rf 0,25.
Meziprodukt 18 N-[ó-t2-/ó-methyl-2-pyridinyt/ethoxy]hexyl] benzen-met hanamin Z 5 g 2- [2- [/6-bromhexy l/oxy] ethy 13-6-met hy Ipy r i-dinu a 15 ml benzylaminu, rozdělením reakčni směsimezi -50 ml 8% hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethyl-scetátu. Konečný produkt se přečistí FCC elucí systémemC /95:5:1/, čímž vznikne 3,7 g výsledné sloučeniny jakobteděžlutého oleje, t. I, c. /systém C 95:5:1/ Rf 0,32.
Meziprodukt 19 N-[6-[3-/4-pyr id i ny 1/propoxy]et hyl]benzenmet hanamin Z 1,1 g 4-[3-[/6-bromhexyl/oxy]propyllpyridinu a4 ml benzylaminu, rozdělením reakčni směsi po 30 minu- i ťách mezi 15 ml 8X hydrogenuhličitanu sodného a 20 mlethylacetátu. Finální produkt se přečisti FCC elucisystémem C /95:5:1/, čímž vznikne 1,0 g výsledné slou-čeniny jako žlutého oleje, t. I. c. /systém C 90:10:1/
Rf 0,22. 30
Meziprodukt 20 . * Η-[5-1‘3-/2-pyr i d i ny 1/propoxyl pent y 1] benzenmet hanami η ? Z 6 g 2-£3-C/5-brompenty 1/oxy] propy 1Jpyr i di nu a18 ml benzylaminu, rozdělením reakční směsi mezi 50 ml8% hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethytacetátu.
Finální produkt se přečisti FCC eluči systémem C/95:5:1/, čímž vznikne 6 g výsledné sloučeniny jakožlutého oleje, t. I. c. /systém A 80: 20:2/ Rf 0*,6.
Meziprodukt 21 N-[6-C4-/2-pyridinyl/butoxy]hexyl]benzenmethanamin * Z 3,2 g 2- Γ4-[/ 6-bromhexy 1/o xyl but y ll py r i d i nu a i 10 ml benzylaminu, rozdělením reakční směsi mezi 50 ml ? 8% hydrogenuhliči tanu sodného a 50 ml etheru. Konečný produkt se přečisti. FCC eluci se systémem C /95:5:1/, > čímž vznikne 2,1 g výs ledně -s toučeniny jako bleděžlutého oleje, t. I. c. /systém A 80:20:2/ Rf 0,50. 1
Meziprodukt 22 |
P tí N-C5-[2-/2-pyridiny 1/et hoxylpenty IJ benzenmet hanamin t á Z 6,04 g 2-[2-[/5-brompenty1/oxy}ethyl]pyridi nu a a 33 ml benzylaminu. Po 1 hodině při 130 °C se reakční a směs chladila rozdělí se mezi 400 ml ethylacetátu a i
Í*J 250 ml 8 Jí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. $
Konečný produkt se přečisti FCC eluci s ethylacetátem - ’’ í? -triethylaminem /100:1/, čímž vznikne 4,18 g výsledné sloučeniny jako bleděžlutého oleje, t. I. c. /ethyl- acetát + několik kapek triethylaminu/ Rf 0,14. | 31
Mez i produkt 23 4-amÍno-3,5-dichlor-alfa-[[/fenylmethyl/-L6-[2-/2- -pyridinyl/ethoxy3hexyl]amino3methyL}benzenmethsnol
Roztok 1,08 g meziproduktu 1, 1,01 g Ν-Ε6-Γ2-/2--pyridinyl/ethoxy]hexyl]benzenmethanamin a 460 mg D EAv 10 mí THF se ponechá při teplotě místnosti 2 hodiny.Výsledný precipitát se odstraní filtrací, rozpouštědlose odpaří a zbytek v 10 ml methanolu se chladí V ledo-vě lázni a po dílech se na něj působí 300 mg boro-hydridu sodného pod dusíkem. Po 30 minutách se teplotarozt ok u : nec há~vystoup i t;”ná“t ep ló ťú m is t nost i, míchá sedalších 30 minut, potom se koncentruje ve vakuu na.bleděžlutou pěnu. Pěna se rozdělí mezi 25 ml vody a25 ml ethylacetátu a organická vrstva se protnyje nasy-ceným roztokem chloridu sodného> suší se a koncentrujena žlutý olej, který se přečisti FCC eluci se systémemB /50:50:1/,’ čímž vznikne 1,15 g výsledné sloučeninyjako bleděžlutého oleje, t. I. c. /systém B 50:50:1/
Rf 0,26.
A
Meziprodukty 24 až 32 se připraví podobným způsobemz meziproduktu 1 a vhodného aminu, a potom redukci boro-hydridem sodným.
Meziprodukt 24 /Z/-4-amino-3,5-dichlor-a'lfa-CC/fenylmethyt/-r.6-CĎ--/2-pyr idi ny1/- 2-propěnyl}oxy]hexylj aminolmet hy13 -benzenmethanol' Z 0,6 g meziproduktu 1 a 0,68 g N- [6-[ C3-/2-pyri-diny l/prop-2-ynyl]oxy]hexy1}benzenmethanami nu, s reakčnimi dobami 16 hodin pro oba stupně a s použitím 20 mlmethanolu a 5 ml THF jako rozpouštědla pro redukci. FCC eluci s cyklohexanem-diethyletherem /1:1/ poskytne 32 0,7 g výsledně sloučeniny jako bleděžluteho oleje,t. I. c. /diethytet her/ Rf 0,5.
Meziprodukt 25 4-amino-3,5-dichlor-alfa-[[/fenylmethyl/-£6-C3-r/pyridi-nyl/propoxy]hexy l)aminolmethyL]benzenmet hanol Z 1,5 g meziproduktu 1 a 1,75 g N-r_6-C3-/3-pyridi-ny1/prcpoxy]hexy l]benzenmethanaminu, s reakčni ‘doboupres noc a 2 hodiny pro dva stupně. FCC eluci systému 3-7-6-6-: -33 :1---> -5 0:50 :17" po s ky t n e5 "g~v"ý's"l e"dn~é“"š”l o u Č ě ri i nyjako bleděžluteho oleje, t. I. c. /.systém 3 50:50:1/ ~Rf 0,28.
Meziprodukt 26 4-amino-3,5-dichlor-alfa-CC[6-C4-/5-hydroxy-2-pyridinyl/-butoxy]hexyl]/fenylmethyl/amino] met hy l].benzenmet hano* l Z 0,6 g meziproduktu 1 a 0,7 g N-Qó-[4-/3-hydroxy--2-pyridinyL/butoxy)hexyl]benzenmethanaminu s reakčnidobou 18 hodin a 2,5 hodiny pro dva stupně. FCC eluci k systémem C /95:5:1/ poskytne 0,6 g výsledné sloučeninyjako hnědého oleje, t. I. c. /systém A 80:20:1/ Rf 0,25.
Meziprodukt 27 4-amino-3,5-dichlor-alfa-CΓίό- [2-/ó-methyL-2-pyridinyl/-ethoxy]hexy L]/řeny l methyl/am i no] methyl] ben z enmet hano l Z 1,5 g meziproduktu 1a 1,6 g N-C6-t2-/6-raethyl--2-pyridinyl/ethoxy]hexyL]benzenmethanami nu, s reakčnidobou přes noc a 2 hodiny pro dva stupně. FCC eluci sesystémem C /92:8:1/ poskytne 1,7 g výsledné sloučeninyjako bleděžluteho oleje, t. I. c. /systém C 92:8:1/
Rf 0,17. Ο 3 -
Meziprodukt 28 A-amino-S/S-dichlor-olfa-EE/fenylmethyl/-L6-E3-/4-pyri-dinyl/propoxyjhexyL]amino]methyL]benzenmet hanot Z 870 mg meziproduktu 1 a 1,0 g N-Eó-[3-/4-pyri-diny1/propoxy]hexyl]benzenmethanaminu, s reakčni dobou3 hodiny a 2 hodiny pro dva stupně. FCC eluci systémem S /60:40:1/ poskytne 700 mg výsledné sloučeniny jako * žlutého oleje, t. I. c. /systém B 80:20:1/ Rf 0,04.
II
Meziprodukt .29 _ _...... ...... . . . . ..... . 4-amino-3,5-dichLor-aLfa-f[/fenylmethyl/-[ó-[4-/2-pyri-dinyl/butoxy] hexy 11 smi no]methyl]benzenmethanol Z 1,75 g meziproduktu 1 a 2,1 g K-[ó-E4-/pyridinyl/-butoxy]hexyL]benzenmethanaminu, s reakčnimi dobami presnoc s 2 hodiny pro dva stupně. FCC eluci se systémem B/60:40: 1 -> 50:50:1/ poskytne 2,7 g výsledné sloučeninyjako žlutého oleje, t. I. c. /systém B 50:50:1/ Rf 0,36. f f
Meziprodukt 30
, Γ ' + í M 4-amino-3,5-dichlor-alfa-[[/fenylmethyl/-t5-[2-/2- -pyridinyl/ethoxy]pentyl]amino]methyi]ben2enmethanol Z 2,0 g meziproduktu 1 a 2,11 g N-[5-L2-/2-pyri-diny l/ethoxy]pentyljbenzenmethanaminu, s reakčnimi dobami24 hodin a 3 hodiny pro dva.stupně. FCC eluci s di-ethyletherem - hexanem /3:2 -> 4:2/ poskytne 2,74 gvýsledné sloučeniny jako žlutého oleje, t. I. c. /systém C 95:5:1/ Rf 0,27. 34
Meziprodukt 31 4-amino-3,5-dichlor-alfa-[[/fenylmethyl/-[6-[2-/3-py- ridinyl/ethoxy]hexyl]amino]methyl]ben2enmethanol 2 2,69 g meziproduktu 1 a 3,0.g N-Γ6-[2-/3-pyri-diny1/ethoxy]hexyl]benzenmethanami nu, s reakčnimi doba-mi přes noc a 3 hodiny pro dva stupně. fCC etuci se sys-témem C /95:5:1/ poskytne 3 g výsledné sloučeniny jakosvětlehnědého oleje, t. I. c. /systém C 95:5:1/f3f 0,2. M_e_2_i_p_ro_du.k_t_3.3----------:------—- /E,Z/-4-(3-/fenylmethoxy/-2-pyridinyt]-3-buten-1-ol
Směs 3,9 g 3-/ienyImethoxy/pyridin-2-karboxaldehy-du, 6,38 g /3-hydroxypropyl/tri f enylfosfoniumbrotnidua 3,3 g uhličitanu draselného ve 30 ml dioxanu obsahují-cího 0.,27 ml vody se 18 hodin zahřívá pod zpětným chla-dičem. Zchlazená směs se zředí etherem, filtruje se afiltrát se odpaří. Zbytek se přečistí FCC eluci s ether-hexanem /3:2/ etherem, čímž vznikne 3,5 g výslednésloučeniny jako žlutého oleje, t. I. c. /ether/ Rf 0,23.
Meziprodukt 34 2-[4-[/6-bromhexyl/oxy]butyl]-3-hydroxypyridin 1,5 g /Z/-2-[4-[/6-bromhexyL/oxy]-1-butenyl]-3--/fenyLmethoxy/pyriďi nu se hydrogenuje přes předredu-kovaný oxid palladnatý na uhlíku /502 vodná pasta, 300 mg/ v 15 ml ethanolu. Katalyzátor se odstraní filtraci skrze hyflo a rozpouštědlo se odpaří, čímž vznikne1,18 g výsLedné sloučeniny jako žlutého oleje. 35
Analýza: pro C^H^SrNO^ vypočteno 54,55 7, C, 7,32 % H, 4,24 2 N, 24,19 % Br;nalezeno 54,51 7. C, 7,41 7, H, 4,3 % N, 23,83 7. Br. 4
Meziprodukt 35 ř
6-[3-/2-pyridinyl/propoxyj-hex-4-yn-1-oL W, . ’ ‘ 35 ml /1,57 M v hexanu/ n-buty 11 ithia se přidá kpromíchávanému roztoku- 9,0 g 2-[3-[/2-propinyl/oxy}-propy l] pyr idi nu v 60 ml bezvodého THF při -78 °C poddus i kem.'P ři dá' se 6;8 m L ’ et heré tu f tuor i tíu bor i těho a-směs se 30 minut míchá při -78 °C. Přidá se 10 mloxetanu a po dvou hodinách při -78 °C se na směs půso- í bi dalšími 10 ml oxetanu. Tmavá směs se ponechá zahřátna 0 °C, přidá se 100 ml nasyceného chloridu amonnéhoa směs se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Organickávrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného,suší se a koncentruje se na tmavý olej, který se pře-čisti FCC eluci s etherem, čímž vznikne 5,1 g výsled-né sloučeniny jako oranžového oleje,.t. I. c. /ethyl-acetát-triethylamin 99:1/ Rf 0,35.
Meziprodukt 36 2-t3-[/6-brom-2-hexynyl/oxy1prcpyl3pyridin 2,89 g trifenylfosfinu ve 20 ml dichlormethanuse po kapkách přidá k roztoku 2,33 g 6-[3-/2-pyridiny l/-propoxy]-4-hexyn-1-oLu a 3,65 g bromidu uhličitého ve30 ml dichlormethanu chlazeného v Ledové Lázni. Reakčnisměs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, rozpouště-dlo se odpaří a zbytek se přečisti FCC eluci hexan-ethe-rem /1:1/, čímž vznikne 2,0 g výsledné sloučeniny jakooranžového oleje, t. I. c. /hexan-ether 1:1/ Rf 0,2. 36
Meziprodukt 37 í
ÍJ £ N-[6-[2-/3-pyridinyl/ethoxy]hexyl3 benzenmethanamin
Směs 4 g 3-pyridinethanoLu, 23,78 g 1,6-dibromhexa-nu, 0,5 g TAB a 50 mL 2N hydroxidu sodného se 3 hodinysilně míchá. Směs se zředí 75 ml vody, extrahuje seethylacetátem a smisené organické extrakty se promyji150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suši se aodpaři. Výsledný olej se přečisti FCC eluci shexan hexan-ethy lacetátem /19:1/, čímž vznikne 6 g 3-[2-[/ó-bromhexy1/oxy]ethy13pyridi nu. Roztok 5 g této .b.r.o.m.o.v_é_s_l.o.u.č:e n_i.n.y_a_1-5_m.l_b.e.n.z-y-L a m-in u—se—1—h o d-i-n u---- míchá při 140 °C pod dusíkem. Zchlazená reakčni směsse rozdělí mezi' 150 ml hydrogenuh l ičitsnu sodného a50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 50 mlnasyceného roztoku chloridu sodného, suši se a kon-centruje se, čímž vznikne žlutý olej. Přebytek benzyl-sminu se odstrani destilaci a výsledný olej se přečistiFCC elucí systémem C /95:5:1/, čímž vznikne 4 g výsled-né sloučeniny jako žlutého oleje, t. L.*c. /systém A80:20:1/ Rf 0,5.
Meziprodukt 38 r; 3-/5-brom-2-pyridinyl/-2-propy-1-ot ' ; *!
V 10 mg jodidu /1/ se přidá k roztoku 4,74 g2,5-dibrompyridiňu, 1,34 g propargyLa Ikoholu a 75 mg í; BTPC v 50 ml diethylaminu a směs se pres noc míchá | J,' /18 hodin/ pod dusíkem. Roztok se ve vakuu odpaři a na zbytek se působí 50 ml 85í hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí se s 3 x 50 ml dichlormethanu. Smisené extrak- • '*· ' ty se suši a odpaři se a zbytková polopevná látka se přečisti FCC. Eluce s etherem poskytne 3,43 g výsledné ! sloučeniny jako červeno-žLuté krystalky, teploty táni 121 až 122 °C. ? 37 -
Meziprodukt 39 5-brom-2-pyridinpropanol K suspenzi 0,5 g 3-/5-brom-2-pyridinyl/-2-propyn--1-oLu a 3,66 g azadikarboxylátu dvoj draselného ve 40 mlpyridinu se přidaji 2 ml kyseliny octově a směs se mí-chá při teplotě místnosti 24 hodin, s dalšími přidánímikyseliny octové po 2 hodinách /0,16 ml/ a 17 ‘hodin.ách/2,16 ml/. Jelikož redukce proběhne pouze čéste*čné,přidají se další 3,2 g· azacikarboxylátu dvoj draselného'a 1,56 ml kyseliny octové a míchání pokračuje dalších • 1 7 hodin. Směs' se" rychle'ach ladi "1 5 ml vody"a odpaří "seve vakuu. Zbytek se spoluodpaři s 15 ml toluenu a zbytekse rozdělí mezi 60 ml roztoku δϊί hyd rogenuh l i č i t anu sod-ného a 60 ml ethylacetatu a organické fáze se suší' aodpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se přečisti FCC spoužitím etheru a ether-methanolu /5%/ rozpouštědla kvyluhováni, čímž vznikne 0,42 g výsledné sloučeninyj ako ž lutého olej e.
Analýza: pro CgH.^BrNO vypočteno 44,5 % C, 4,7 X H, 6,5 % N;nalezeno 44,4 5Í C, 4,9 X H, 6,3 % N.
Meziprodukt 40 4-amino-3,5-dichlor-alfa-n[6-[[3-/3-methoxy-2-pyridi-nyl/-2-propinyl]oxy]hexyl]-/fenylmethyl/ami no] met hy13-benzenmethanol
Roztok 2'g 2-brom-3~methoxypyridinu, 5,74 g 4-amino--3,5-dichlor-alfa-fL/fenylmethyl/-[6-C/2-propinyl/oxy]-hexy 1}aminojmethyl]benzenmethanolu, 150 mg BTPC, 15 mgjodidu měSnatého /1/ ve 20 ml diethylaminu a 10 ml THFse míchá přes noc pod dusíkem. Roztok se ve vakuu 3ε koncentruje, čímž vznikne hnědý olej, který se přečistífCC eLucí systémem C /95:5:1/, čímž vznikne 4,6 g vý-sledné sloučeniny jako hnědého oleje, t. I. c. /systémA 80:20:1/ Rf 0,6.
Meziprodukt 41 7-[2-/2-pyridinyl/ethoxy]-2-heptanon *
Směs 6,2 g 2- [2- £/4-brombut y l/oxy] et hy 1] py r i di nu,3,61 g 2,4-pentand i onu, 4,75 g uhličitanu draselného a'3’,’95‘_g ’j~oďi du “d r aseXrie'h“6""vě _1’25”m’X” é"t hano Ιύ~Ύε "mi'č'há~a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Pevné látkyse odstraní filtrací a filtrát se odpaří a zanechá tmavo-hnědou polopevnou látku. Přidáni 200 mL etheru a filtra-ce pevné látky vytvoří hnědý roztok, který se.odpaří,na 4,71 g hnědého o l e j e.. Preč i št ěn i:, FC.C/ e lux.i. s eth.er-.-hexanem /1:1 3.:.1/ poskytne. 1,93 g výsledné, sloučeniny jako bleděžlutého oleje.
Analýza: pro- C Η N 0 vypočteno 71,45 2 C, 9,00 % H, 5,95. % N;nalezeno 71,11 2 C, 9,03 5Í H, 5,98 Jí N.,
Meziprodukt 42 6-[2-/2-pyridinyl/ethoxy]hexanol
Směs 9,0 g 2-[2-Q/ó-bromhexyl/oxy] ethyl] pyridinu^34,24 g trihydrátu acetátu sodného, 1,9 g trioktylpro-py l amoniumehloridu a 25 ml vody se míchá 2 hodiny zavaru pod zpětným chladičem. Ke zchlazené směsi se při-dá 50 ml 2N hydroxidu sodného a 50 ml ethanolu a směsse dále míchá 10 minut při teplotě místnosti. E^hanolse ve vakuu odpaří a zbytek se zředí 150 ml nasycenéhoroztoku chloridu sodného a extrahuje se 2 x 100 ml 39 etheru. Smíšeně organické extrakty se postupné promyjí. 150 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodné- \ * ho, suší se a odpaří se ve vakuu. Čímž vznikne žlutýole). Přečištění FCC elucí etherem poskytne 4,94 gvýsledné sloučeniny jako bezbarvého oLeje, t. I. c. /ether/ Rf 0,31. , Meziprodukt 43 < *
6-[2-/2-pyridinyl/ethoxyJhexanaL
Roztok 1,0 g 6-(2-/2-pyridinyl/ethoxyjhexanolu-··· v 8 ml” di ch lo rmet hanu' s e po kapkách přidá za déle než 15 minut k promíchávané suspenzi 1,83 g pyridinium-chlorchromátu a 2,9 g oxidu křemičitého /Merck 7734/ve 30 ml dich lormethanu. Směs se míchá 4 hodiny za *?’· Tiť-ar. teploty místnosti pod dusíkem, zředí se 100 ml etherua filtruje se přes oxid křemičitý /Merck 9385, 200 ml/,elucí s dichlormethanem následovanou methanolem, čímžvznikne hnědý olej. Přečištění FCC elucí etherem pos- «I Al* kytne 0,49 g výsledné sloučeniny jako žlutého oleje, t. I. c. /systém A 40:10:1/ Rf 0,42. . * ‘
Mez i produkt 44 6-(2-/2-pyridinyl/ethoxy3hexanová kyselina
Roztok 1,0 g 6-(2-/2-pyridiny1/ethoxy] hexanolu a5,90 g pyridiniumdichromátu ve 12 ml DMF se míchá zateploty místnosti 24 hodin. Roztok se zředí 100 ml vo-dy a extrahuje se 2 x 100 ml etheru. Smíšené organickéextrakty se promyjí 100 ml vody, suší se a odpaří seve vakuu, čímž vznikne bezbarvý olej. Původní vodníproraytky se smísí a znovu extrahují 2 x 150 ml di-ch lo rmet hanu, promyjí se 100 ml vody, suší se a odpa-ří se ve vakuu, čímž vznikne hnědý olej. Původní vodní 40 promytky se pak pufrují na pH 6,5 s úžitim fosfátovéhopufru a přidaného pevného NaCl. Saturovaný roztok seextrahuje s 2 x 100 ml dich lormethanu, promyje se100 ml vody, suší se a d paří se ve vakuu, čímž vznik-ne hnědý olej. Tri oleje se smísí a přečisti FCC elu-ci hexan-etherem /1:1/ následovanou methanolem, Čímžposkytnou žlutý olej, který se rozpustí v 50 ml di-chlormethanu a filtruje se. Filtrát se ve vakuu odpaří,čímž vznikne 0,55 g výsledné sloučeniny jako zelenéhooleje, t. I. c. /systém A 40:10:1/ Rf 0,ó.
Meziprodukt 45 N-[2-/4-amino-3,5-dichlorfenyl/-2-hybroxyethyl]-ó- -t2-/2-pyridinyl/ethoxy]hexanamid 0,41 g 1 Z,1-karbonyldi.imidazolu ,.se .přidá- po částech . ke směsi 0,5 g kyseliny 6-[2-/pyridiny1/etboxy]hexanovéve 30 ml acetonitrilu za teploty místnosti pod dusíkem.Směs se 3 hodiny míchá, pak.se přidá, suspenze 0,46 gmeziproduktu. 2 v 10 ml. acetonitrilu po'kapkách za teplo-ty, místnosti .· Směs se. mi ché '2, 5 hodiny při teplotě' míst-nosti pod dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří vě vakuu azbytek se přečistí FCC eluci tpluen-ethanol-triethyl-amin-0,S8 amon.i ak / 95 :5 :1 :0 40:10:0:1./, čímž vznikne 0,23 g výstedné· sloučeniny jako bezbarvého oleje,t. I. c. /systém A 40:10:1/ Rf 0,39.
Meziprodukt 46 alfa-[[acetyl-[6-[2-/pyridinyl/ethoxy]hexyL]amino]methyl]--4-amino-3,5-dichlorbenzenmethanolacetát /ester/ 132 mg anhybridu kyseliny octové ve 2 ml pyridinuse po kapkách přidá k roztoku 250 mg 4-amirío-3,5-dichlor-- alfa-[[[6-£2-/pyr id i nyl/et ho xy]hexyl]am i no]met hyl]benz sn- 41 methanolu ve 2 ml pyridinu. Roztok se za teploty míst- nosti a pod dusíkem míchá pres noc a přidá se dalších óó mg anhydridu kyseliny octově v pyridinu. Po míchání po dalších 12 hodin, se ro2tok odpaří ve vakuu, čímž vznikne olej, který se rozdělí mezi 5 ml vody a 5 ml etheru. Vodná vrstva se znovu extrahuje 5 ml etheru a ΐ .smíšené organické vrstvy se suší a koncentruji, čímžvznikne '390 mg výsledné sloučeniny jako čiřeno oleje,t. I. c. /systém A 30:20:1/ Rf 0,5.
Meziprodukt 47 i 6-[2-/2-pyridinyL/ethoxy] hexanamin
Roztok 2,00 g N-[6-[2-/2-pyridinyl/etboxy]hexy 1]-benzenmethanami nu v 10 ml ethanolu se přidá k předem hydrogencvané suspenzi 300 mg.10% palladia na uhlíku -’Ί /50% pasta/ ve 120 ml ethanolu a hydrogenuje se přiteplotě místnosti a tlaku. Katalyzátor se odstraní filtra-ci přes hyflo a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbyt- ' kouý olej se přečisti FCC alucí systémem A /39:10:1 -> - 7™’“: 32:17:1/, Čímž vznikne 0,99 g výsledné sloučeniny jako - ;
bezbarvé kapaliny, t. I. c. /systém A 39:10:1/ Rf 0,16. J
Mez i produkt 43
idiny1/etboxy] -
5 hodin stát. Směs se.filtruje a odpaří se ve vakuu.Zbytková guma se přečisti rCC eluci toluen-ethano l em/9:1/, čímž poskytne 0,45 g výsledné sloučeniny jakožluté gumy, t. I. c. /toluen:ethano l 9:1/ Rf 0,45. -42- 5
Meziprodukt 49 5-/4-ami no-3,5-di chlorfeny1/-3-[Ó-£2-/2-pyridinyl/-ethoxy]hexy l]-2-oxazolidinon
Roztok 100 mg sloučeniny z přikladu 3 a 38 mg1 f 1 *-ka rbony Ldi i mi dazo lit ve 20 ml bezvodého, THF se 5 hodin zahřívá pod' dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří • a zbytek se přečistí FCC elucí ethylacetátem, čímžvznikne 95 mg výsledně sloučeniny jako bleděžlutéhool.ejé, t. I. c. /ethylacětát/ Rf 0,42.”
Meziprodukt 50 2- [2- [/ ó-bro,mhexy l/oxyl et h.y L] py ri d i n N-ox i d.. '1,15 g kyseliny m-c h l.orper benzcov é . s e v jednom·,dílu přidá k roztoku 1,0 g 2-[2-[/ó-bromhexyl/oxy]-ethyl] pyridi nu v 50 ml dichlormethanu. Roztok se přesnoc míchá při teplotě místnosti. Směs se rychle zchladí50 ml 10% /hmotnost/obj em/ roztoku siř.ičitanu sodného 3 organická vrstva' se promyje 50 ml 3% roztoku hydro-genuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší a od-paří se za vzniku 980 mg výsledné sloučeniny jako bledě-žlutého oleje, jež se užije bez dalšího’ čištěni. 10o mgpodíl se přečisti rCC slučí systémem A /80:20:1/, čímžvznikne 20 mg bleděžlutého oleje, t. 1. c. /systém A80:20:1/ Rí 0,43. &amp; i.
j-J s i? £ Π e z i p r o d u k t 51 ~ ř- í" 4-amino-3,5-di.chLor-alfa-[f [ó-E2-/2-?yr idiny 1/ethoxy] - ri 1
L hexyijaminolmethyljben2enmechanol 1-oxid ? /E/-butendioat /sůl/ /4:3/ - í 43
Roztok 0,74 9 meziproduktu 2, 0,674 g 2-[2-[/ó--bromhexyl/oxy]ethyl]pyridin N-oxidu a 346 mg DEA v15 ml DMF se zahřívá 2 hodiny na 80 °C. Rozpouštědlose odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se přečistí FCCeluci systémem A /90:10:1/, čimž vznikne 488 mg volněbáze výsledné sloučeniny jako bleděžlutý olej. Vzorek388 mg volné báze se rozpustí ve 20 ml methanolu apřidá se roztok 51 mg kyseliny fumarové v 5 ml methanolu.Roztok se odpaří a zbytek se trituruje pod 50 ml etheru,čímž vznikne 378 mg výsledné sloučeniny jako bílý prá-šek, t. I. c. /systém A 80:20:1/ Rf 0,35.
Analýza: pro C H l C^H^O^.0,35 €ήΗ^θ0.Ό,25 H^O vypočteno 54,78 7. C, 6,0 X H, 7,55 ;í N, 12,73 7, Cl;nalezeno 54,30 % C, 6,5 λ H, 7,23 7. N, 1 2,65 7. Cl. Přikladl 4-ajnino-3,5-dicnlor-alTa-[[L6~t3-/2“pyridinyl/propoxy]- ;~nexyLjamino}metbyl]benzenmethanol
Roztok 0,ó5gg /2/-4-amino-3,5-dicblor-alfa— [[/fe-nylmethyl/-[ó-[C3-/2~pyridínyl/-2-pfopenyl]oxyThexyL3~aminojmet by 1}benzenmethano tu v 15 ml ethanolu obsahují-cího kyselinu chlorovodíkovou /2,7 mmol/ se bydrcgenujepřes 0,15 g 10% palladia na aktivním uhlí, filtruje sea odpaří/ Zbytek se rozdělí mezi 30 ml vodného roztoku1M hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml ethylacetátu asušená organická fáze se odpaří, čímž vznikne hnědáguma. Guma s é přečisti FCC eluci systémem A T * /93:7:1 -> 85:15:1/, čímž vznikne 0,32 g výsledné slou-čeniny jako bílé pevně látky, teploty táni 33 až 41 °C.
Analýza: pro C 31 c L ^0 2 ' vypočteno 60,0 7, C, 7,1 % H, 9,5 7, N; nalezeno 59,6 % C, 7,0 5í H, 9,2 % N. 44 /E/-butendioát /sůl/ /2:1/, teplota tání 103 až 108 °C,benzoát /1:1/, teplota táni 87 až 89 °C,hydrobromid /1:2/, teplota tání 67 až 72 °C. Příklad 2 4-amino-3,5-dichlor-alTa-['t [6- C3-/3-methoxý-2-pyridinyL/-propoxylhexyljaminclmethyllbenzenmethanol/E/-butendioát /2:1/ /sůl/ - - p0<j ie metody z “při k ladu -i /-1-4-,-4-3 g-4-ami no—3> 5-di -........ chor-alfa-[tC6-[(^3-/3-methoxy-2-pyridinyl/-2-propinyl1-oxyltiexyll-ZTenylmethyl/aminolmethy^benzenmethanolu sehydrogenuje přes předem redukovaný oxid paladnatý na800 mg uhlíku /505£ vodná pasta/ ve 40 mlethanolu obsa-hujícího kys el i nu ch lorovod.i kovo.u ./konc . KCL/ ethanol, 1:9 obje^bbiem, 14,5 ml/. Získaný žlutý olej. po FCCelucí systémem C /95:5:1 -> 92:5:1/ se rozpustí v metha-nolu, působí se na něj 259 mg kyseliny řumarové a kon-centruje se ve vakuu, čímž vznikne žlutá gums> která,se trituruje někoLikrát etherem, čímž vznikne 2,5 gvýsledně sloučeniny jako bílé pevně látky,, teplotytáni 103 až 105 °C.’
Analýza: pro/C l * i Y. vypočteno 56,82 ži C, ó,63 % H, 7,95 ?í řl, 13,42 ’í Cl;nalezeno 5ó,7 7. C, 6,3 7. H, 7,75 7, N, 13,5 7. Cl. P ř i k L ad 3
4-amino-3,5-dichLor-alřa-C[[6-[2-/2-pyridinyl/ethoxy]-hexyl]amino]methyl]benzenmethanoL 1,1 g 4-amino-3,5-dichlor-aLfa-[[/fenyLmethyl/--[6-C2-/2-pyridinyl/ethoxyJhexyl3aminoJmeíhyl]benzen-methanolu se hydrogenuje přes 200 mg předem redukovaného 45 10% oxidu paLadnatého na uhLiku /50% vodná pasta/ v 10 ml ethanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou /konc. HCL/ethanot, 1:9 objem/objem, 4 ml/. Katalyzá- tor se odstraní filtraci přes hyflo /RTH/, rozpouštědlo se odpaří a zbylý olej se rozdělí mezi 25 ml 8% , hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml ethy lacetátu. Orga- nická vrstva se promyje 8%.hydrogenuhličitanam sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a koncentruje se na oranžový olej, který se přečisti FCC elucí systémem C /95:5:1 -> 90:10:1/, čímž vznikne (
žlutý olej, který se trituruje eťher-hexanem, čímž I vznikne 280 mg výsledné.s louxeniny jako bílé pevné lát- ky, teploty táni 94 až 96 °C.
Anslýia: pro .
vypočteno 59,16 % C, 6,86 7. H, 9,36 7. N, 16,63 7. Cl; ’f - J nalezeno 58,89 % C, 6,93 7, H, 9,55 % fí, 16,88 % CL. . ,·
Sloučeniny z příkladů 4 až S se vyrobí podobným 'λ způsobem hydrogenaci vhodné N-/f enylmethy l/s Loučeníny. ; Při klad 4 4-amino-3,5-dichlor-alfa-tCCó-L2-/6-methyl-2-pyridinyL/-et boxy] hexyl]amino]methy t]benz enmethanol/c/-butendioát /sůl/ i 2:1/ 2 1,66 g 4-ami no-3,5-dichlor-alfa-[f[6-[2-/ó-met-hy l-2-pyridiny1/etboxy] hexyl]-/f enyImethy1/amino]met-hyl] benzenmethanolu. FCC eluce systémem C /92:3:1/ poskyt-ne 0,9 g bleděžlutěho oleje. Roztok 870 mg oleje a126 mg kyseliny fumarové v 10 ml methanolu se koncentrujena olej, který, se několikrát trituruje etherem, čímžvznikne 350 mg výsledně sloučeniny jako bílé pevné látky,teploty táni 122 až 126 °C. 46
Analýza: pro /C 22^31 C 2N3°2^2’C4H4°4 vypočteno 57,83 % C, 6,67 % Hr 8,43 7, N, 14,23 Cl;nalezeno 57,48 7. C, 6,59 7. H, 8,07 % N, 14,18 7. Cl. Příklad 5 4-amino-3,5-dichlor-alfa-[t [6-[3-/4-pyricinyl/propoxyj-hexyl}amino]methyl]benzenmethanoll £7-butendi oát /sůl/ / 2:11 2 690 mg 4-amino-3,5-dichLor-3lfa-tI7fenylmethyl/----[-ó--f-3--/-4-py-r i-d i-ny-l-/-p re po-x-y-3-be-x-y-l-j am-i-no3-rae-t-h-y-L-l-b.en.z-enjr---------- methanolu. Koncentrace et.by lacet átových extraktů poskyt-la 500 mg červeného oleje. Roztok oleje a 70 mg kyseli-ny fumarové v 5 ml methanol.u se odpaří na žlutý olej,který se několikrát trituruje s etherem, čímž vznikne380 mg výsledné sLoučenínyjako krémové pevné látky,teploty táni 112 sž 115 °C.
Analýza: pro /C -,.,Η-,., C L Jf.O.../
4. C Jz O C vy po č t eno '5 6,6 0 % C, 6,78 Ji H,nalezeno 56,49 7. C, 6,52 « H, C , H,0..0,óH -0 4 4 H -ť 8, 25 % N;?,S9 ;í n.
Pr i k Lad 6
4-amino-3,5-dicπlcr-alfa-[[L5-[3-/2-pyridinyl/propoxyj-pentylja mi no]nethy l]benzenmethanoL Z 2,3 g 4-3mino-3,5-cic'nlor-atfa-uu/fenyLniethyl/--[5-i3-/2-pyridinyl/prcpoxyjpentyljamino3riiethyl]benzen-methanolu. FcC eluci se systémem C /95:5:1/ poskytne1,6 g výsledné sloučeniny jako bleděžlutého oleje,t. I. c. /systém C 95:5:1/ Rf 0,1. Roztok 800 mg vý-sledné s loučeni ny a 100 mg kyseliny fumarové v 10 mlmethanolu se koncentruje na olej, který se něko Li krát 47 trituruje etherem, čímž vznikne 800 mg /EZ-butendioátu/sůL/ / 2:17 jako bílá pevná Látka, teploty táni 135 až137 °C.
Analýza: pro /C H^Cl ^N^O,/ vypočteno 57,03 ;í C, 6,45 ií H,nalezeno 56,80 Z- C, 6,49 X H, 3,67 ‘í M,8,30 Z ř!, 14,64 Z Cl;14,31 ;í Cl. Přiklad 7 4- a. m i η ο - 3,5 - d i c h lor-alía-l;[Có“[,4-’/‘2-pyridinyl'/butoxy]-hexyL]amino]methyl]benzenmethanol Z 2,7 g 4'-amihO“3,5-tíichlor-alfa-EC/Ťenylmethyl/-~L6~[4-/2-pyridinyl/butoxy3hexyliaminolmethyllbenzen-'metbanolu. FCC eluci systémem C /95:5:1/ poskytne žlutýolej, který stáním 'tuhne, čímž vznikne 1,9 g výslednésloučeniny jako bílé pevné Látky, teploty tání 48 až' 50 °C, t. I. c. /systém C 80:20:1/ í?í 0,16. •*í> /E/-butendioát /sul/ /2:1/, teplota táni 107 až 103 Příklad 3
4-amino-5,5-dichlor~al'ía-[[[5-í2-/2-pýridinyL/etbcxy3-pent y l] amí no}met hy Ijbenzenme thano L 2 2, 67 g 4-amino-d, 5-di ch Lo r-a 17 a-Γ£/í er.y Ime t by 1/-[5-C2-/2-pyridinyl/ethoxy] penty lj aminojmetbyljbenzen-methanolu, s použitím 400 mg předem redukovaného 1 0Xpaladia na aktivním uhlí /.50:4 vodná pasta/ jako katalyzátoru pro hydrogenaci. FCC "eluci systémem C /95:5:1/poskytne 1,74 g výsledně sloučeniny jako bledežlutéhooleje, t. I. c, /systém C 95:5:1/ Rf 0,07. Na roztok900 mg výsledně sloučeniny v 5 ml metbanolu se působí127 mg kyseliny íumarové v 5 ml metbanolu a roztok se 48 koncentruje. Triturace výsledné pěny diethyletheremposkytne /E/-butendioát /sůl/ /2:1/ jako 0,95 g bílépevné látky, teploty táni 140 až 142 °C.
Analýza: pro /C l vypočteno 56,2 /í C, 6,2 % H, S,9 /1 N, 15,1« Cl;nalezeno 56,1 Jí C, 6,4 % H, £,7 % N, 14,7 % Cl. * Při klad 9 4-ami no-3,5-di chlor-aIfa-[[[6-[3-/3-pyridinyl/propoxy3
hexyl]amino]methyL]benzenmethanoL /E/-butendioát /sůl/ /2:17 1,5 g 4-amino-3,5-dichLor-a.Lfa-ti/fenylmet.hy.L7--[6-[5-/5-pyridinyL/propoxy]hexyL]amino3 methyl] benzen-methanolu se hydrogenuje pres 300 mg předem redukovaného 10« paladia na uhlíku /50% vodná pasta/ ve 20 mlethanolu obsahujicího kyselinu chlorovodíkovou /konc.HCL/EtOHl:9, obj em/obi ero, 5 ml/. Katalyzátor se odstrani filtraci přes hyflo a rozpouštědlo se odpaří. Zbylýolej se rozdělí mezi 50 ml 8% hydrogenuhLiči tanu sodného a 50 ml ethylacetátu a organická vrstva se promyjevodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší sea koncentruje se na olej, který se přečisti FCC elucisystémem C /95:5:1 ->.90:10:1/ a poskytne S50 mg lehcezbarveného oleje. Na olej.v 10 ml methanolu se působíroztokem 115 ml kyseliny fumarové ve 2 ml methanolu.Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje bezvodýmetherem, čimž vznikne 770 mg výsledné sloučeniny jakobílého prášku, t. I. c. /systém.A 30:20:2/ Rf 0,40.
Analýza: pro /CCl_N70,/-.Cíi Ol á -> ‘t z vypočtenc 57,83 Jí C, ó,67 «' H,nalezeno 57,55 ’í C, 6,75 % H, 3,43 7. N,3,1 2 Jí N, 1 4; 23 « Cl;13,90 /í Cl. - 49 Příklad 10 4-amino-3,5-d i ch Lor-alfa-[LCó-[4-/3-hydroxy-2-pyridinyl/butoxy] hexy l] am i no] met by l] benzenmethano l 0,49 g 4-aminc-3,5-dichlor-alfa-lCC.ó-r4-/3-hydroxy- -2-pyridinyl/.butoxy1hexyl]-/fenylmethyl/amino]methyl]- benzenmethenolu se hydrogenuje pres 100 mg předem redu-* kovaného 10« oxidu paladnatěho na uhlíku./50/í vodnápasta/· v-10 ml etbanotu'Obsahuj iciho kyselinu chlorovo-díkovou /konc. HCl/ethanol, 1:9, objem/objem, 1,ó ml/. ''Kata Lyzátdr^se^ďdsťrani filtraci pře. hyflo, rozpouště-dlo se odpaří a zbytkový olej se rozdělí mezi 15 ml 3%hýdroganuh liči tanu sodného a 15 ml ethylacetátu. Orga-nická vrstva se promyje 10 ml 8;í hydrogenuhli Čitanusodného, 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridusodného, suši se a kontruje na žlutý olej, který sepřečisti FCC eluci se systémem C /95:5:1/, čímž vzniknebleděžlutý olej, který se trituruje s etherem, čímžvznikne 215 mg výsledné sloučeniny jako bílé pevné lát-ky, teploty taní 95 až 9ó °C.
Analýza pr° C23H33CL2N3C3 vypočteno 58,72 % C, 7,07 %nalezeno 53,32 /í C, 7,33 ;í/E/-butendioát /sul/ /2:1/, H, 3,93 % N,H, 8,7 % N,teplota tání
15,07 X Cl;15,21 λ Cl'.97 až 99 °C Příklad 11 4-amino-3,5-dichlor-aLfa-tCíó-L2-/3-pyridinyL/ethoxyj-hexyljaminojmethyllbenzenmethanol/E/-butendioát /sút/ /2:1/ 2,98 g 4-amino-3,5-dichlor-alfa-CC/fenyLmethy.l/--Có-£2-/3-pyridinyl/ethoxy]hexyljamino]methyl1benzen-methanolu se hydrogenuje přes 820 mg předem redukovaného 50 - 10% oxidu paladnatého na uhlíku /50% vodná pasta/ ve 30 mlethanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou /konc.HCL/ethanol 1:9, objem/objem, 10,5 ml/. Katalyzátor seodstraní filtraci pres hyflo, rozpouštědlo se odpaří azbytkový olej se rozdělí mezi 40 ml 8% hydrogenuhLiči -tanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva sepromyje 40 ml hydrogenuhličitanu sodného, 40 ml vody a40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrujese na hnědý olej, který se přečistí FCC elucí systémuC /95:5:1/, čímž vznikne 1,58 g žlutého oleje. Roztok1,57 g oleje a 2Íó mg kyseliny fumarové v 10 ml metha- nolu se koncentruje za vzniku 1,47 g výsledné slouče-__ niny jako bílé pevné látky, teploty tání 103 až 105 °C.
Analýza: pro /C 21 H-9C l . vypočteno 57,03 % .C, 6,45 % H, 8,67 % N, .14,64 % .Cl;nalezeno 57,26 % C, ó,59.% H, 3,41' % N, 14,29 % Cl. 1' i i Přiklad 12 í í í r ϊ f
K ř 4-amino-3,5-di chlor-alfa-CEEó- £3-/2-pyriainyl/propo-xy3-4-hexyny Ij aminoO met hy l] benzenmet hanol/E/-butendioát /sůl/ /2:1/ Í! 1,0 3 2- [3-£/ ó-brom-2-h exy ny l/oxy ] p ropy l] py r i -dinu se přidá k promíchávanému roztoku 1,13 g mezi-produktu 2 a 1,0 g b EA ve 12 ml bilF při 100 °C pod du-síkem. Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří a zbytekse rozdělí mezi 25 ml 3% hydrogenuhli čítánu sodného a25 ml ethylacetátu. Organická vrstva,se promyje nasy- r- seným roztokem chloridu sodného, suši se a koncentrujese na olej, který se přečisti FCC elucí systémem C * /95:5 :1 /, či mz vznikne 720 mg bleděžlutého oleje. Roz-tok oleje a 105 mg kyseliny fumarové v 5 ml methanoluse koncentruje ve vakuu a zbytek se triturujs etherem, 51 čímž vznikne 670 mg výsledné sloučeniny jako bílého prášku, teploty táni 139 až 141 °C. Analýza: Vro /C 22H27 U2N3°2? 2 *44 vypočteno 58,30 Λ C, 5,91 X H, S,50 % íi, 14,34 SCI; nalezeno 57,93 7. C, 5,99 7, H, 3,41 Z N, 13,35 7. Cl. Přikladl 3 « ·* 4-ámino-3/5-díchlor-alfa-[[Ló~r3-/S~brotn-2-pyridinyl/-propoxyjhexyl] a mi no] methyl] benzenmet hano l, --···· - - =-
Roztok 1,3 6 g meziproduktu 2, 2,73 g 2—C3-f/ó —-bromhexyl/oxy]propyl]-5-brompyridinu a.0,365 g DEA v15 ml DΗř se míchá 2,5 hodiny při 100 °C. Rozpouštědlose ve vakuu odpaří, čímž vznikne olej. Přečištění FCC eluci systémem C /95:5:1/ poskytlo žlutý olej, kterýstáním poskytl pevnou žlutou látku. Trituracs s di-et hy let h e r em poskytne 1,5 g výsledné sloučeniny jako bíle pevné látky. teploty tání 5 2 až 55 °C. Analýza: pro C-,,Η 30Br'1 2ř,3° 2 ·' - ' vypoč t eno 50,33 Z C, 5,32 % H, 3,09 y. N, 15,39 Z Cl, 1 3,65 7. 3r; nalezeno 50,3? Z C z f o w» i* Η * f, v * .. i'l, i 5 , O 4 λ C l, 13,65 Z 3f ♦ Přiklad 14 4-amino-3,5-dichlor-'alfa-I[í1-methyl-ó-E3“/2-pyriciinyl/ethoxy]hsxyl]arainojfflethyl]benzenmeth3nol/£/-butendioát /sůl/ /2:1/
Roztok 0,5 g meziproduktu 2 a 0,532 g 7-C2-/2--pyridiny1/ethoxy]-2-heptanonu ve 150 ml sthanolu obsa- 52 hujicího roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkovév ethanolu /1:9 objem/objem, 4,1 ml/ se hydrogenujepres předem redukovaný katalyzátor oxid platičitý/5% na uhlíku, 200 mg/. Katalyzátor se odstraní filtra-cí přes hyflo a filtrát se odpaří. Výsledný olej serozdělí mezi 20 ml 8% hydrogenuhliči tanu sodného a 25 mlethy lacetátu. Zásaditý roztok se extrahuje 2 x 25 mlethylacetátu. Smisene extrakty se suší a odpaří se zavzniku 650 mg b l eděoranžového o'Leje. Ten se smísí se160 mg produktu z jiného pokusu a přečisti se FCC elucí.systémem A /90:10:1 -> 80: 20:1 / , , č i mž vznikne 230 mg -ν-0-l-n-é—bá-z-e—v-ý-s-l-edn-é—s-l-ou-č-en-i-n-y—j-a-kc_b-l-ed.ě-ž-l-u-t-á—g.u.m.a.,- t. I. c. /systém 3 80:20:1/ Rf 0,45. 230 mg volné báze se rozpustí, v 5 ml methanolu.-apřidá se 30 mg kyseliny fumarově v 1 ml methsnolu. Roz-tok se odpaří a zbytek se triturujs pod 20. ml etheru,čímž vznikne 200 mg výsledné sloučeniny jako bitého prášku, teploty tání 122 až 124 0 C.
Analýza: oro /C C L-N.O-,/ C , H , 0 . 22 o, 2 3 ť í ·+ 4 <+ vypočteno 57,85 Ji C, 6,67 Jí H, 8,43 Ji N, 14/25 /i Cl;nalezeno 57,43 Jí C, 6,30 íí H, 3,22 Jí N, 14,46 Jí CL. P ř i k l ad 1 5 4-amino-3,5-dichlor-alýa-LLÍč-L2-/2-pyridinyl/ethoxyj-. hexyljaminolmethylibenzenmethanol a 1 f a, a l-f a-di f eny t benzenacet á t /1:1/ z sůl/ íí teplému roztoku 100 mg sloučeniny z přikladu 3ve 2 ml isopropanolu se přidá teplý roztok 67,6 mgal-f s , a l f a-d i f eny l benz eno c t ov é kyseliny ve 2 ml iso-propanolu. Roztok se ponechá zchladnout za 1 hodinupři mícháni a výsledná pevná látka se odfiltruje,· pro- Λ myje se- 1 ml isopropanolu a suší se ve vakuu- při teplotí 53 místností, čímž vznikne 128 mg výsledné sloučeniny,teploty taní 125,5 až 126,5 °C. \ . ·
Analýza: pro c 21 H 29c *· 2N3° 2'C 20H1 6°? vypočteno 68,9 % C, 6,35 % H, 5,9Z N; nalezeno 63,55 % C, 6,3 7. H, 5,75 7. N. P r í klad 16 1 ·
Fumarát /2:1/ 100 mg volně báze a 13,6 mg kyseliny fumarovéposkytne 56,2 mg výsledného fumarátu, teploty táni116 až 116,5 °C. NMR tf /OHSO/ 1,25 /4H, m, ČCHj/, 1,48 /4H, m, 2CH./, 2,65 - 2,9 /4H, m, 2CH2N/, 2,95 /2H, t, CH.-pyr/, 3,33 / 2H, t, CH2O/, 3,5 - 4,5 /š', NH, OH, CO H/, 3,71 / ΞΗ, t, OCH-j/, 4,7 /1H, dd, CH/, 5,43 / 2H,s, NH^/, 6,45 /1.4, s, CH fumarát/, 7,2 - 7,33/4H, 2CH aromatický, H-3 a H-5 pyr/, 7,72 /1H, , dt, H-4 pyr/, 3,5 /1H, d, H-ó pyr/. Přiklad 17
Jantaran/2:1/ 500 mg volné báze a 69,2 mg kyseliny jantarovéposkytne 320 mg výsledného jantaranu,teploty táni1G0 až 103 °C. í
Analýza: pro / C 21 H,9C l .HjU ,! C^O,, vypočteno 56,9 a C, 6,65' 7, H, 8,65 7. N; nalezeno 56.5 7. C, 6,7 7. Η, δ,45 ;ΐ N.
54 Příklad 18 4-ch lorbenzoát /1:1/ 500 mg voLné báze a 183 mg kyseliny 4-chlorbenzoovéposkytne 300 mg výsledného ch lorben2oátu, teploty tání
85 až δό °C C 10
Analýza: pro
CIO, vypoč t eno,.57,.7-%. C.,-5'.,-9-...%-H,...7,.2-X-N.; nalezeno 57,35 % C, 5,85 % K, 7,0 % N. Přiklad 19
Senzoát /1:1/ 50 mg volné báze a 14,3 mg kyseliny benzoové po-skytne 31 mg výsledného benzoátu jako bílé pevně látky,teploty táni 115 až 117 °C.
Analýza: pro C ,, HOQC l ,N,0 ,.C,Ha0, vypočteno 61,5 % C, 6,45 % H, 7,65 % N; nalezeno 61,0 % C, 6,5 % H, 7,45 % N.
Pr i klad 20
Benzensulfonát /1:1/ 50 mg volné báze a 19 mg kyseliny benzensulfcnověposkytne 20 mg výsledného benze.nsulfonátu jako hnědě-žluté pevné látky, teploty táni 110 až 110,5 °C.
55 7,2 - 7,4 /7H, m, 2CH aromatický, H-3 a H-5 pyr,H-3, H-4, H-5 benzensulfonát/, 7,6 - 7,65 /2H,m, H-1 a H-6 benzensulfonát/, 7,72 /1H, dt, H-4pyr/, 8.3 - 8,7 /1H, š, S03H/, 8,5 /1H, d, H-6pyr/. Přiklad 21 Síran /2:3/ 200 mg volné báze a 93,8 mg /987. hmotnostně/ ky-s eli ny s i rove po S kyt ne QJ2'g výsledné ho* síranu, teploty táni 55 až 65 °C /amorfní/.
Analýza: pro / C H 2?C l 2^3° '1 K2S°3/*3 vypočteno 44,0 % C, 5,6 ’ί H, 7,3 % N; nalezeno 44,15 7. c, 5,9 H, 6,95 % N. 56 Příklad 22 l-hydroxy-2-naftoát (1:1) 500 mg volné baze a 200 mg kyseliny l-hydroxy-2-naftoovéposkytne 700 mg výsledného hydroxynaftoátu ve formě bleděhně-dé pevné látky s teplotou tání 41 až 43 °C (jde o amorfnípevnou látku Λ -Ana-l-yz-a-p-ro-OjyHggG-l-^N^Oy.-G^-^H-g-O^ —--—,—.--------_
Vypočteno C 62,55- H 6,05 N 6,85 %
Nalezeno C 62,3 H 6,1 N 6,.5 % Příklad 23 4-methylbenzensulfonát (1:1) 50 mg volné baze a 22 mg kyseliny p-toluepsulfonové. pos-kytne 60- mg výsledného 4-methylbenzensulfonátu jako· krémovězbarvenou pevnou látku s teplototu tání 128-130 °C. NMR (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2 CHg), 2,31C3H, S, CH3), 2,8-3,15 (4H, m, 2 CH2), 2,95(2H, t, CJ-^-pyr) ,3,38 (3H, m, CH2O, OH), 3,71 (2H, t, OCH^ , 4,75 (1H, g, H) ,5,59 (2H, s, NH2) 6,12 (lH,'br, NH), 7,13 (2H, d, H-3 a H-5 'benzensulfonát), 7,2-7,35 (4H, m, 2CH aromatické, H-3 a H-5pyr) , 7,5 (2H ,· d, H-2 a H-6 benzensulfonát), 7,72 (1H, dt, H-4 pyr), 8,2 - 8,7 (1H, br, SOgH), 8,5 (1H, d, H-6 pyr). 57 f Příklad 24
Alfa-fenylbenzenacetát (1:1) Pří použití 50. mg volné baze a 25 mg' kyselina alfa-fenyl-benzenoctové se získá 46 mg výsledného alfa-fenylbenzenacetá-tu jako krémově zbarvená pevná;látka s teplotou tání 105 až107 °C. " ' ' ·· · NMR .(DHSO )...*!, 24.( 4H , rn, 2 CH^),- 1,45- (4H, m, 2 CH£) 2,6- ' ' 2,9 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pyr), 3,37(2H, t, CH 0), 3,71 (2H, t, 0CH2), 4,67 (1H, dč, CH), 4,9 (1H, s, CH fenyl-benzenacetátu)·, 5,45 (2H, s, NH2), 7,15-7,4 (14H, m, 2CH aroma-tické, H-3, H-5 pyr, 10H fenylbenzenacetát), 7,7 (1H, dt, H-4 pyr) 8,49 (1H, Č, H-6 pyr). Příklad 25
Adipát (2:1)
Ze 100 mg volné baze a 17,1 mg kyseliny adipové se zís-ká 54 mg výsledného adipátu s teplotou tání 94 až'96 °C.
Analýza proíC^H^Cl^O^.CgH^
Vypočteno: C 57,7 H 6,85 N 8,4 %
Nalezeno: C 57,25 H 7,05 N 8,35 % 58 - Příklad 26 4-amiηο-3,5-di chlor-alfa-[[£ό-t2-/pyridiny1/ethoxyj-hexyl]amino]methy l]benzenmethanol '
Směs. 1,0 g meziproduktu 2, 0,863 g 2-L2-L/6--bromhexyl/qxy] ethy l] pyridinu, Q,6ó ml D EA a 25 mlOMF se mícha při teplotě 100 °C 2,5 hodiny. Rozpouš-tědlo se odpaří a zbytek s e' o r eč i st i ' f C C eluci systémemC /95:5:1/, čímž vznikne 0,3 g bezbarvého oleje. Část -----se" kry sta ti zu je—z -et hy l-ac-et á-t u/-h ex-anu,--č-i mž ~pos ky-tne------- výslednou sloučeninu jako bílou pevnou látku, teplotytáni 96 až 97 °C, t. I. c. /systém A 39:10T17- 07V4“ Přiklad 27 4-amino-3,5-dichlor-alfa-[[fó-l2-/pyridinyl/ethoxy] -hexy l] aminoj met hy l] benzenmet hano l
Roztok 0,4 g meziproduktu 2 a 0,4 g ó-{,2-/p y r i di-ny L / e t ho x y] h e x a η o l u v 10 ml abso Lut.ní ho . ethano lu obsa-hujícího kyselinu chlorovodíkovou /konc. HCl/ethancC1:9 objem/objem, 1,64 ml/ se hydrogenuje při teplotěmístnosti pres 100 mg 5 íí oxidu platičitého na aktivnímuhlí v 5 ml ethanolu. Směs se τ i 11 ru j e ,pres hyflo aodpaří se ve vakuu, čímž vznikne hnědý olej. Přečiště-ni FCC eluci systémem C /95:5:1/ poskytne bezbarvýolej, který po trituraci hexanem poskytne .0,115 gvýsLedné sloučeniny jako bilé pevné látky, teploty tá-ni 93,5 az 95 °C, t. I. c. /systém A 39:10:1/ Rf 0,44. rr i klad 28
4-am i no-3,5-d i chlor-a.Ífa-[tC6-[2- /2-pyridiny l/ethoxyj-hexyl].3ínino]methyl]benzenmethanoL 59
Roztok 0z166 g N-[2-Z4-amino-3,5-dichlorfenyl/--2-hydroxyethylJ -6 - [2-/ 2-pyridinyl/ethoxy]hexanamiduv 5 ml benzenu se po kapkách přidá k míchané suspenzi0,065 g hydridu lithnohtinitěho v 5 ml etheru při < teplotě místnosti pod dusíkem. Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti pod dusíkem a pak se pečlivé *; zchladí' postupně 0,5 ml vody, 0,5 ml 2N hydroxidu sod- ného a 2 ml vody. Směs se zředí 50 ml etheru, filtrujese přes hyflo /promytim pomoci přídatného dichlor-methanu/ a-odpaří se' ve vakuu za vzniku oleje.. Pře-čištěni FCC eluci se systémem C /95:5:1 -> 90:10:1/ "'"poskytne bezbarvý^olej,'"který po trituraci směsi ethe-ru a hexanu poskytne 67 mg bílé pevně látky. Repuri-fikace dalšími 2 sloupci na oxidu křemičitém /Merck9335/ a triethylaminem deaktivovaném oxidu křemičitém/Merck 9385, 1 0 ml/ eluci systémem C /93:2:1 -4 95:5:1/a směsí toluenu a ethanolu /98:2/ poskytne bezbarvýolej, který je identifikován t. I. c. /systém Λ39:10:1/ Rf 0,44 jako výsledná sloučenina. i .Příklad 29 4-am.ino-5,5-dichlor-alfa-[[[6-Č2-/pyridinyL/ethoxyJ- hexylj.aminolmethyljbenzenmethanol
Směs 130 mg. a l f a - Γ [a c e t y l - £6- [ 2 - / 2-p y r i d i n y l / -et ho xy ] h ex y 11 am i no] m e t hy 11 -4 - a m i no -3,5 -c i c h l o r b en z en-.methanolacetátu /esteru/ v 5 ml hydroxidu sodného a5 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti 13 hodin.Směs se 20 hocir, zahřívá, pod zpětným chladičem, zchl2-di se, odpaří se ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje• 2 x 20 ml ethyLacetátu, Smíšené organické extrakty se suší a koncentruji na žlutý olej, který se triturujeether/hexanem, čímž vznikne 30 mg výsledně sloučeninyjako bílé pevné láéky, teploty tání 92 až 95 °C,/systém A 80:20:1/ "! f 0,44. 0 · « 60 Přiklad 30 4-amino-3,5-dichLor-aLfa-[[[ó-t2-/2-pyridinyL/ethoxy]-hexyl]amino]methyllbenzenmethanol 0,56 g 4-amino-3,5-dichlor-alfa-oxobenzenacet-aldehydu a 0,40 g 6-[2-/2-pyriciny1/ethoxyjhexanami nuse rozpustí v 10 ml benzenu a zahřívá se '1 hodinu tpodzpětným chladičem s použitím Dean-3tarková odLučovačey.ody_·. 8Q2.t pjí_ .se.c.h ladj.,.. ojdpa r í__ _s e v e v a kuu_.a. z by t e_k.....se rozpustí v 10 ml methanolu. Přidá se za mícháni po"dí’l_e’C’h^QT3-3—g—bOThyd'ř'i'du—SO’d’n'é’hO"’pTÍ—G—3'ž—5~^C~v^pTŮběhu více než 0;5 hodin. Roztok se ponechá stát přes noca pak se ve vakuu odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 50 mlvody obsahující 4 ml 2N uhličitanu sodného, a 60 mlethyLscetátu. Organická fáze se suší, odpaří se ve va-kuu a zbytek se přečisti FCC eLuci systémem C/90:10:1/, čímž vznikne guma. Triturace s hexanemposkytne 35 mg výsledně sloučeniny jako bezbarvéhoprášku, teploty táni 93 až 96 °C, t. I. c. /systém A39:10:1/ Rf 0,44.
Pr i klad 31 4-amino-3,5-dichLor-a.Ífa-[[Ló-C2’/2-pyridinyl/ethoxy3-hexy l] amine] met byl] ben z snmet hano 1
Roztok 100 mg 4-amino-3,5-cichlor-alfa-[L[ó-[2- -/2-pyri.diny.l/ethoxyjhexylJami.no]msthyljbenzenmethanol < 1-oxidu v 10 ml methanolu se hydrogenuje pres asi100 mg Raneyova niklového katalyzátoru a reakce sezastaví potom, co se jeden mol vodíku adsorbuje /5 ml/Katalyzátor se odstraní filtraci pres.hyfto a filtrátse odpaří, čímž vznikne bledě.rúžová guma. PřečištěníFCC eLuci se systémem A /30:20:1/ poskytne 20 mg vý-sledné sloučeniny jako bíle krystalické pevně látky, 61 / ( ο teploty táni 94 až 95 C, t. I. c. /systém A 39:10:1/Rf 0,44. / /
Priklad/32 4-ami no-3,5-di chlor-alfa-[£[ó-[2-/ 2-pyridinyl/ethoxy] -hexyl]amino]methyl]benzenmethanol 0,1ó g borhydridu sodného se po dílech přidáběhem '5 minut zamícháni k roztoku 0,44 g 1-/4-amíno--3,5-dichlorfenyl/-2-[[6-[2-/2-pyridinyl/etho2(ylhexyGamino]ethanonu v 7 ml methanolu při 0 až 5 °c. Po1,5 hodině se roztok ve vakuu odpaří a zbytek se roz-dělí mezi 60 ml vody a 100 mL ethy.l.acetátu. Organickáfáze se suši a odpaří se ve vakuu na gumu, která sepřečistí rCC eluci systémem C /90:10:1/, čímž vznikneprodukt, který se trituruje 2 ml hexanu za vzniku47 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku,teploty táni 94,5 až 96,5 °C, t. I. c. /systém A39:10:1/ Rf 0,44. Přiklad 33 4-amino-3,5-dichlor-alía-[[[6-[2-/2-pyridinyl/ethoxy]- hexyl]aminojmethyLlbenzenmethanol
Roztok 80 mg 5-/4-amino-3,5-dichlorfenyl/-3--tó-[2-/2-pyridinyl/ethoxy]hexyl]-2-oxazolidinonua 1 ml 2N kyseliny chlorovodikové v 5 ml THF se za-hřívá na 80.°C dvě hodiny. Rozpouštědlo se odpaří avodný zbytek se extrahuje 2 x 25 ml ethylacetátu.
Vodná vrstva se zalkali2uje roztokem 2N hydroxidusodného, na pH 10 a extrahuje se 3 x 25 ml ethylacetátuSmíšené extrakty se suší a odpaři se za vzniku 70 mgbleděžluté gumy. Krystali zaci z ethylacetátu/n-hexanuvznikne výsledná sloučenina, jako bílá krystalická 62 -
pevná látka, teploty táni 97,5 až 100 °C, t. Ic. /systém A 39:10:1/ Rf 0,44 Následuji příklady vhodných farmaceutických smě-si sloučenin podle vynálezu. Pojem "aktivní složka"je zde použit k vyjádřeni sloučeniny podle vynálezďamuže jít například o sloučeninu z přikladu 3.
Tablety . --------.jr-y- -se -mohou-př-i p-r av-i-t- obvyk-l-ým-i -met odam-ij..ako------»------ je velká granulace nebo přímá komprese. A. Přímá komprese aktivní s ložka
mikrokrystalická celulosa U3Pstearan hořečnatý SP kompresní hmotnost mg/tableta 2,0 196,5 1/5 200,0
Aktivní s ložka se pros ije přes vhodné síto, smí-sí se s vehikuly a stlačí se s použitím razniku o prů-měru 7 mm. .
Tablety jiné sily se mohou připravit změnou.pomě-ru aktivní složky U mikrokrystal ické celulose nebokompřesni hmotnosti a užitím vhodných razniku. Θ. Granulace za vlhka mg /1 ab.l et a aktivní složka
laktosa BR
škrob BP
pregelatinisovaný kukuřičný škrob SPstearan hořečnatý 3P
kompresní hmotnost 63
Aktivní složka se prošije přes vhodné síto asmísí se s laktosou, škrobem a pregelatinisovaným ku-kuřičným škrobem. Přidají se přiměřeně objemy puri-fikované vody a prášky se granuluji. Po sušení segranule prošiji a smisi se stearanem hořečnatým. Gra-nule se pak stlačí s užiti/n raznic o průměru 7 mm.
Tablety jiné sily se mohou připravit změnou po-měru aktivní složky k laktose nebo kompresní hmotnosta použitím vhodných raznic. C^Pro bukálni .aplikace . ··-·· ···>·· mg/tableta akt i vn í s ložka 2,9 lakt os a BP 94,8 sacharosa BP 86,7 hydroxypropylmethylcelu losa 15,0 stearan horečnatý 3P í Z 5 kompresní hmotnost 200,0
Aktivní složka,se prošije přes vhodné síto \asmísí s Laktosou, sacharosou a hydroxypropylmethyl-celulosou. Přidají se vhodné objemy purifi kovaně vodya prášky sa granuluji. Po sušení, granule se prošijia smisi se stearanem horečnatým. Potom še granulestlačí na tablety použitím vhodných raznic.
Tablety se mohou pokrýt filmem vhodnými filmvytvářejícími materiály, jako je hycroxypropyImetnyt-celulosa s použitím standardních technik. Jinou mož-nosti je povlečeni tablet cukrem. 64
Kaaalfi mg/kapsle
aktivní složka 2,0*škrob Ί 500 97,0stearan horečnatý BP plnicí hmotnost 100,0 mg/5 ml dávku2,0275 0,0500,0 * Forma prime stlačitelného škrobu *
Aktivní složka se prošije a smisi se s vehikuly.Stňés se plni do tvrdých želat i ňóvýčtí ’ kaps Ιί"”νεΙ"ι kosFi _č_,__2_s__použitím vhodného přístroje. Jiné dávky se mohou připravit změnou plnicí hmotnosti a je-li třebazměnou velikosti kapsli.
Ten může být buď s obsahem nebo bez obsahusacharosy. A.. Sacharo.sový sirup aktivní složkasacharosa 3Pglycerin SPpufr aromatisujíci látka)barvicí látka ) ochranná Látka ) purifikovaná voda B? ad
Aktivní složka, pufr, aromatisujici, barvicí aochranné látky se rozpustí v části vody a přidá seglycerin. Zbytek vody se zahřeje k rozpuštěni sacha-rrosy a pak se zchladí. Oba roztoky se smísí, objemovíupraví a přimíchají. Vytvořený sirup je v y č e r e π τ i11 i jak je potřebí 5,0 ml 65 B. Bezsacharosový sirup aktivní složka hydroxypropylmethylcelulosa USP/typ viskosity 4000/*pufr ) sromatisujíci Látka. )barv i c í lál k'a ) ochranná látka ) sladidlo )
purifi kovaná voda BP mg/5 ml dávku/ 2,0 22,5
jak je třeba 5ZC ml
Hydroxypropylmethylcelulosa se aispersuje v horkévodě, zchladí se a pak se-smisi s vodným roztokemobsahujícím aktivní složku a ostatní'složky přípravku.Výsledný, roztok je objemové upraven a promíchán.
Siruo se vyčeří filtrací. / / ř ené_dávky_s t L ač enéhc_aeroso lu A. Suspensni aerosol
kyselina olejováSPtrichlorfluormethan BPriichlordiftuormethan 3P mg/odměřenou dávku na plechovku á 0,100 26,40 mg 0,010 2,64 mg 23,64 ; ' 5,67 3 61,25 1 4,70 3 onisuje ve vodném mlýnu na jemný roztok velikosti částic, kyselina olejová sesmísí s trichlorfluormethanem při teplotě 1 Q až 15 °ca mikronisovaný lék je zamíchán do roztoku s vysoko-stři^ovým mixérem. Suspenze se odměří do aluminiovýchaerosolových plechovek a vhodné odměrne ventily posky·tujici 35 mg suspenze jsou zahrdleny ne plechovky ad i ch lo rd if luor.met han; s e tlakově naplní do plechovekpřes vent ily. 6 66 B. Roztokový aerosol mg/odměřenou dávku na plechovku aktivní složka 0,055 13,20 mg , ethanol BP 11/100 2,66 g ' dichlortetrafluorethan BP 25/160 6,04 g dichlordif luormethan BP 37,740 9,0ó g
Kyselina olejová 3P nebo vhodné smáčedto, napří-klad Spán 35 /registrov^aná obchodní 2 n á m k a / /sorbftan-trioleát/ mohou být takě^ zahrnuty.
Aktivní složka se rozpustí v ethanolu spolu S _,___,__ifc__· _L_,_. ___ kyselinou olejovou nebo smaíedlem, jsou-li použity.Alkoholový roztok je odměřen do vhodných aerosolovýchkontejneru následován diichlortetraf luorethanem. Vod-né odměrné ventily jsou zahrdleny na kontejnery adichlordif luormethan se dolních tlakově naplní pres ventily. ξ
Injekce pro intravenosni podáni aktivní složka
chlorid sodný SP voda pro injekci SP ad
Chlorid sodný se může přidat mg / m L0z5 mg jak je t ř eba1 , G ml + · k upraveni fccnicity roztoku a pH se múze upravit použitím kyseliny nebozásady tak,že se dosáhne optimální stability a/nebousnadni rozpouštěni aktivní složky. Alternativně semohou použít vhodné pufrovací soli.
Roztok se připraví/ vyčeři a plnido ampulekvhodně velikosti uzavřených roztavením skla. Injekcese sterilizuji zahříváním v autoklávu s použitím jed-noho z přijatelných cyklů. Alternativně ss mohou roz-toky sterilizovat filtrací a plnit do sterilních * ... < 67 ampulí za aseptických podmínek. Roztok může být balenpod inertní atmosférou dusíku nebo jiného vhodnéhoplynu. í, lohaLatai.iiapals mg/kaps l i aktivní složka mikronisovaná 0,200
Laktosa SP ad 25,0. •
Aktivní složka· se mikronisuje ve vodném mlýnuna jemný rozsah velikosti před smísením s běžným typemlaktosy a směs' se pak mísí ve vysokoenergetickémmixéru. Práškovaná směs se pln do č. 3 tvrdých že-latinových kapsli na vhodném plnicím přístroji. Ob-sahy kapsli se aplikuji s použitím práškového inha-látoru jako je Glaxo ZRTHZ Rotahaler ZP.TMZ. £ÍBky aktivní složka 2,0 mg * Hitepsol /RTMZ H 15 1,0 g * Vlastni stupen Adeps Sni lis Ph. £ur. Připraví se suspenze aktivní složky v roztavenémWitepsolu a naplní se s použitím vhodného přístrojedo Šipkových matric velikosti 1 g.
JUOr. Zdeňki KOREJZOVAadvokátka

Claims (13)

68 PATENTOVÉ NÁROKY
1. DichLoraniLinové deriváty obecného vzorce '1 > K-^N
Py I* ΚΛ3Γ90ν αν$η
-V 8 5 C θ r(r kde ! Ý3 '1 ««WÍJ X znamená vazbu nebo alkylenový řetězec s 1 až ó atomy uhlíku, alkenylenový řetězec se 2 až 6 atomyuhl-íku nebo alkinylenový řetězec se 2 až 6 atomyuhlíku a Y znamená vazbu, nebo alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenový řetězec se 2 až 4 atomyuhlíku nebo aLkinylenový řetězec se 2 až 4 atomyuhlíku za předpokladu, že součet celkových atomůuhlíku v X a Y není větší než 3, Py znamená pyridylovou skupí nu,popřipádě substituova-nou jedním nebo dvěma substituenty vybranými zatomů halogenu, hydro.xyskupiny, alkylově skupinys 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupíny s 1 až 3atomy uhlíku a 1 2 R a R každý znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3atomy uhlíku, za předpokladu, že součet celkovýchatomů uhlíku v R a R d je nejvýš 4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a sol váty. 69
2. DichloraniLínové deriváty podle nároku 1, vekterých celkový součet atomů uhlíku v řetězcích -X- a—Y — je 4, 5, 6 nebo 7.
'*> 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterých t -X- je -/CH,/,Z - nebo -/CH_/-C=C- a Y je J 2 5 i 4 í 2 “ . ?J -CH-j_z -/CH-,/-,- nebo
4. Sloučeniny podle nároků 1 až 3, ve kterých 12. 1 R a'R jáou oDa atomy vodíku nebo R je atom vodíku 2 a R je slkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku. ,™ . *
5. Sloučeniny podle nároků 1 až 4, ve kterýchskupina Py je připojena ke.zbytku molekuly v 2-, 3-nebo 4-poloze a je nesubstituovanou pyridylovou sku-pinou nebo pyridylovou skupinou substituovanou jednímsubstituentem.
6. Sloučeniny obecného vzorce í
CHCH-,NHCXCH OCH,Y r Py- i £ I - - R - OH / Ij ve kterém X 2namená -/CH„/,- nebo -/CH7_C=C-, i. 4 2 2“ Y znamená -CH--, -/CH.,/0- nebo -z c i í i 3 ' -1 ň znamená atom vodíku. 70 2 R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Py znamená pyridytovou skupinu připojenou ke zbytkumolekuly v 2-z 3- nebo 4-poloze a popřípadě obsa- . hujíci jeden substituent vybraný z hydroxyskupinya methylové skupiny, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty. • 1 2
7. Sloučeniny podle nároku óz ve kterých R a R'oba "zname'rie'j‘i “atomy -vo'di'k'U7'"X"znaděni’ -/ΌΉ _·/_^-ζ -Ύ-zn-s-- - mená -CH.,-Z -/CH..7-,- nebo -/CM_/,-z a Py znamená ne- --ti___ΰ_C._____£_______ substituovanou pyridylovou skupinu připojenou ke zbyt-ku molekuly na 2- nebo 3-poloze, nebo 2-pyritíyLovouskupinu obsahující jediný hydroxysubstituent.
S. Sloučeniny podle nároku 7, ve kterých Py jenesubstituovaná pyridylova skupina .připojená ke zbytkumolekuly v 2-poloze.
9. 4-amino-3,5-dichlo.r-alf3~i[£ó-[2-/2.-pyridinyL/-ethoxy]hexy1}ami no}methyljbenzenmethanot, a jeho fyzio-logicky přijatelné soli a solváty.
10. 4-amino-3z5-dichlor-alfa-[.[Có-[3-/3-pyridinyl/-propoxyjhexyllaminoimethylj benz enmet h anol,4-amino-3z5-dichlor-alfa-ÍLLÓ-C4-/3-hyďroxy-2-pyridinyl/-butoxyj hexyl}amino]methyUb3nzenmethanolz4-amino-3z5-dichlor-alfa-L£Có-ÍL3-/2-pyridinyÍ/propoxyJ~hexyllsminojmethylj benzenmet hanol, 4-ami no-3, 5-di chlo r-alf a - l t (6- L?-/3-py r i dinyl/ethoxyj-hexyl]amino3meťhyl]benzenmethanolz 4-amino-3z5-dichlor-atfa-[iE1-methyt-c-C2-/2-pyridinyl/~ ethoxyjhexyLjaminojmerhytJbenzenroethanoL, a jejich fyzioLogicky přijatelné soli a solváty. 71
11. Způsob výroby dichloraniLínových sloučeninpodle nároků 1 až 10 nebo jejich fyziologicky prijatelných soli nebo solvátú, vyznačující se tím, že se • -]/1a/ pro výrobu sloučeniny vzorce I, ve které R jeatom vodíku, alkyluje amin obecného vzorce II
CHCH J!pR4á OH /11/ R je atom vodíku nebo ochranná skupina a je atom vodíku, a alkylačním činidLem vzorce III LCHXCH..GCH.Y - Py /111/ ve kterém L j'e odštěpitelná skupina ε 4 R", X,. Y a Py máji význam definovaný ve vzorci I, I * následovaný, je-li třeba, odstraněním jakékoli přítomné ochranné skupiny, nebo 72 /1b/ pro výrobu sloučenin vzorce I, ve kterých R je atom vodíku, se alkytuje amin obecného vzorce II, 4 jak shora definováno, za předpokladu, ze R je atomvodíku nebo skupina na něj přeměnitelná za podmínek,reakce, se sloučeninou obecného vzorce IV κ 2COXCH „OCrl Y - Py /IV/ 6 Ϊ * ve kterém R^, X, Y a Fy mají význam definovaný ve vzorci I, v přítomnosti redukčního činidla následovaný, je-litřeba, odstraněni se jakékoli přítomné ochranné sku-piny, nebo se /2/ redukuje meziprodukt obecného vzorce VI
ve kterém 1 , X je -CH/OH/- nebo skupina na ní přeměnitelná redukcí, X je -CH^NR -, kde R je atom vodíku nebo ochrannáskupina, nebo skupina na ní přeměnitelná redukcí, 73 3 12
12 X je -CR R X-/ kde R , R a X mají výínam definovanýve vzorci I, nebo skupina na ni přeměnitelnáredukciz X4 jé -NHr\ kde R6 je atom vodíku nebo ochranná sku-pina, nebo skupina na ní přeměnitelná redukci> a Y a Py máji každý význam jak je definován ve vzorci I * nebo znamenají skupinu na ní přeměnitelnou redukci, 12 3 4 nejmeně jedna z X , X , X aX reprezentuje redukova-telnou skupinu a/nebo Y reprezentuje redukovatelnouskupinu a/nebo Py obsahuje redukovatelnou skupinu,násLedným odstraněním j akéko l i. při tomné ochranně s-ku-piny, nebo se /5/ odštěpí ochranná skupina z chráněného meziproduktuobecného vzorce VII
CHCHJJR CXCH-OCH-Yc 2 2 OR Py /VII/ ve k t e r ém 12' R , R f X, Y a Py máji význam definovaný ve vzorci Iz R , r6 a R? každý znamená atom vodíku nebo ochrannouskupinu nebo R-5 a S spolu znamenají ochrannouskupinu, a/nebo jakýkoli hydroxVsÍjbsfíTuent*ve
74 skupině Py je chráněný za. předpokladu, že alespoň * 3' '6 7 jeden ze symbolů R, R a/nebp R...znamená ochrannou?· ' 1 skupinu a/nebo Py obsahuje ochrannou skupinu,.· * ' · A ’ f \ : načež-se. popřípadě přemění- výsledný produkt obecného vzorce- .1 nebo'jeho sůl na sůl, přijatelnou z fysiologického hlediska J nebo na'fysiologicky přijatelný solvát. , ....._______ -.12·. .E.ar.mace.uti.cké,-pros-t.ř.e.dky .k.-l.éčbě.-.o.bs.tr.uk.c.í_..dý.chaci.ch. -.-.„..i............. cest, vyznačené tím,'že jako svou účinnou složku obsahuji-alespoň-jednu sloučeninu obecného"vzorce—I poUTe-řía^roků 1 až 10 nebo'její fysio-logicky přijatelnou sůl nebo sol-vát spolu s fysiologicky přijatelným nosičem nebo. nosnýmprostředím.
13. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 10pro použití k výrobě farmaceutických prostředků k léčbě ob-strukcí dýchacích cest u lidí nebo u zvířat. Zas-tupuje: ' advokátke
CS914029A 1986-02-12 1991-12-23 Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them CS402991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS402991A3 true CS402991A3 (en) 1992-09-16

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914029A CS402991A3 (en) 1986-02-12 1991-12-23 Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (cs)
JP (2) JPS62258359A (cs)
KR (1) KR870007886A (cs)
CN (1) CN1020095C (cs)
AT (1) AT394364B (cs)
AU (1) AU596824B2 (cs)
BE (1) BE1002129A3 (cs)
CA (1) CA1301762C (cs)
CH (1) CH670636A5 (cs)
CS (1) CS402991A3 (cs)
CY (1) CY1660A (cs)
DE (1) DE3704223C2 (cs)
DK (1) DK163991C (cs)
ES (1) ES2004676A6 (cs)
FI (1) FI83774C (cs)
FR (1) FR2596049B1 (cs)
GB (2) GB8603475D0 (cs)
GR (1) GR870220B (cs)
HK (1) HK85790A (cs)
HU (1) HU199416B (cs)
IE (1) IE59524B1 (cs)
IL (2) IL81535A (cs)
IS (1) IS1489B (cs)
IT (1) IT1205978B (cs)
LU (1) LU86768A1 (cs)
MX (1) MX5220A (cs)
NL (1) NL188408C (cs)
NO (1) NO170629C (cs)
NZ (1) NZ219241A (cs)
PH (1) PH24067A (cs)
PL (1) PL151050B1 (cs)
PT (1) PT84273B (cs)
SE (1) SE462562B (cs)
SG (1) SG70590G (cs)
SU (1) SU1590042A3 (cs)
ZA (1) ZA87974B (cs)
ZW (1) ZW2887A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
JPH05117236A (ja) * 1990-06-05 1993-05-14 Glaxo Group Ltd ジクロロアニリン化合物
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
EP2001881A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY1660A (en) 1993-05-14
KR870007886A (ko) 1987-09-22
PL151050B1 (en) 1990-07-31
SG70590G (en) 1990-10-26
HK85790A (en) 1990-10-25
IL89205A (en) 1993-04-04
PH24067A (en) 1990-03-05
DK163991B (da) 1992-04-27
IL81535A0 (en) 1987-09-16
US4937251A (en) 1990-06-26
AT394364B (de) 1992-03-25
SE8700535L (sv) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
GB2187734B (en) 1990-05-30
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
IS3193A7 (is) 1987-08-13
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
PT84273B (pt) 1989-09-14
NL188408C (nl) 1992-06-16
JPH0462311B2 (cs) 1992-10-05
NO170629B (no) 1992-08-03
IE870350L (en) 1987-08-12
NO870526L (no) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
PT84273A (en) 1987-03-01
DK163991C (da) 1992-09-21
DK69887A (da) 1987-08-13
FI83774C (fi) 1991-08-26
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
ZA87974B (en) 1987-12-30
NO870526D0 (no) 1987-02-11
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
HU199416B (en) 1990-02-28
FI870554A (fi) 1987-08-13
CN87101830A (zh) 1987-09-09
IL81535A (en) 1990-11-05
NZ219241A (en) 1990-01-29
HUT43566A (en) 1987-11-30
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
JPH0314565A (ja) 1991-01-23
IT1205978B (it) 1989-04-05
NL8700326A (nl) 1987-09-01
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
IE59524B1 (en) 1994-03-09
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
GB2187734A (en) 1987-09-16
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
FI83774B (fi) 1991-05-15
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
CA1301762C (en) 1992-05-26
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
AU6869587A (en) 1987-08-13
SE462562B (sv) 1990-07-16
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
DK69887D0 (da) 1987-02-11
GR870220B (en) 1987-05-28
CH670636A5 (cs) 1989-06-30
MX5220A (es) 1993-11-01
NL188408B (nl) 1992-01-16
ATA28687A (de) 1991-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS402991A3 (en) Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them
US7462634B2 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
DE69403823T2 (de) Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit
KR102240158B1 (ko) 사이클로알킬산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 용도
CZ373096A3 (en) Trisubstituted phenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
DK158351B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE19512639A1 (de) Benzonitrile und -fluoride
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
EP0262448A1 (de) Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0007399B1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4810715A (en) Imidazoyl-substituted thiomethylpyridine derivatives, method of administration thereof and medicaments containing them
EP0164633A2 (de) Indolderivate
EP0612730A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
KR840001774B1 (ko) 헤테로사이클린 유도체의 제조방법
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
KR20050044374A (ko) 안트라닐산 아미드 및 그의 제약상 용도
JPH03240779A (ja) 新規ヘテロ環誘導体及びそれを含有する薬剤
JPS6185384A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
CZ20003289A3 (cs) Antagonisté receptoru vitronektinu