SU1590042A3 - Способ получени производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов - Google Patents

Способ получени производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов Download PDF

Info

Publication number
SU1590042A3
SU1590042A3 SU874202054A SU4202054A SU1590042A3 SU 1590042 A3 SU1590042 A3 SU 1590042A3 SU 874202054 A SU874202054 A SU 874202054A SU 4202054 A SU4202054 A SU 4202054A SU 1590042 A3 SU1590042 A3 SU 1590042A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
amino
hexyl
oil
pyridinyl
ethoxy
Prior art date
Application number
SU874202054A
Other languages
English (en)
Inventor
Генри Чарльз Лантс Лоренс
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед (Фирма) filed Critical Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1590042A3 publication Critical patent/SU1590042A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных дихлоранилинов, в частности соединений общей ф-лы I: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-CH(OH)-CH 2-NH-CH 2-(CH 2) 4-CH 2-O-CH 2-Y-P Y, где Y = -CH 2-
-(CH 2) 2-
-(CH 2) 3-
P Y = не- или замещенный OH или CH 3 пиридил, присоединенный к остатку молекулы в положении 2-, 3- или 4-, или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на β-адренорецепторы, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  ф-лы II: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-X 1-X 2-X 3-CH-O-CH-Y-P Y, где X 1=-CH(OH)-
-C(O)-
X 2=-CH 2-NH-
-CH=N-
-CH 2-N-R 1- при R 1 - превращаема  каталитическим восстановлением группа в водород, така  как фенилметил
X 3=-(CH 2) 5-
-C(O)-(CH 2) 4-
Y-см.выше или C 2-алкенилен, P Y - см.выше или пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из X 1-3 и/или P Y представл ет собой восстанавливаемую группу, с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. Новые вещества нетоксичны и вызывают стимул цию β 2-адренорецепторов при концентрации меньшей чем изопреналин. 1 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, а именно производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладаюр(их стимулирующим воздействием на 1-адренорецепторы.
Цель изобретени  - получение новых производных дихлоранилина, обла-- дающих более высоким стимулирующим воздействием на i-адренорецепторы.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Значени  температур приведены в С. Термин обезводить относитс  к обезвоживанию с использованием сульфата магни  или сульфата натри  за исключением особо оговоренных случаев, Тонкослойную хроматографию (ТСХ) провод т на SiOj, а испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) провод т на кремнеземе (Merck 9385), использу 
ы
10
20
25
следующую систему растворителей: А - толуол:этанол:О,88 аммиак; В - гек- сан:этилацетат:триэтиламин; С - то луол:этанол:триэтиламин,
Использованы следующие аббревиатуры: ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, БТПХ - бис (трифе- нилфосфин) палладий (II) хлорид, ДЭА Ы,Ы-диизопропилэтиламин, ДМСО - диме- тилсул-ьфоксид, ТАБ - тетра-Н -бутилам- моний бисульфат.
Интермедиатом 1  вл етс  1-(4-ами- но-3,5-дихлорфенил)-2-бром-этанон.
Интермедиатом 2  вл етс  4-амино- I -о(аминоэтил)-3,5-дихлор-беизолмета1 НОЛ.
Интермедиатом 3  вл етс  N-6- И 3- -(2-пиридинил)-2-пропинил/окси/гексил
бензолметанамин.
Смесь 2-бромопиридина (2,0 г), : ы(б-/(2-пропинил)окси/гексил/бенЗол метанамина (3,2 г), БТПХ (0,07 г) йо- диетой меди (0,007 г) и диэтиламина : (20 мл) перемешивают под атмосферой азота 18 ч, обрабатывают водным бикарбонатом натри  (Ш, 50 мл:) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром ; (2x100 мл). Обезвоженный экстракт испар ют и остаток очищают прк: помощи ИКХ-элюировани  простьм диэтиловым эфиром. Получают указанное соединение в виде желтого масла (3,0 г), ТСХ (диэтиловьй эфир) - Rf 0,05,
Интёрмедиат 4 2-/ 2-/ (5--бромгек- сил)окси /этил/пиридин.
Смесь 2-пиридинэтанола (1 г) 1,6- дибромгексана (20 мл) 50% (объем/маГ са) едкого натра (20 мл) и ТАБ (500 мг) перемешивают при комнатной температуре 6 ч. атем добавл ют воду (100 мл) и смесь экстрагируют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Органические экстракты промывают водой и рассолом , обезвоживают и конце нтрир:7ют. Получают масло, которое очндают ИКХ- элюированием гексаном, затем смесью гексан-простой эфир (1:1). Получают указанное соединение в виде бесцветного масла (6,6 г) ТСХ (гексан-простой этиловый эфир 1:1) - R 0,19.
Интермедиат 5 получают аналогично из соответствующего спирта и соединени  брома.
Интермедиат 5.,/ Z /4- /(6-бром35
45
тен-1-ола (2,74 г) и 1,6-дибромгекса- на (10,03 г) при времени реакции 18 ч и использу  этилацетат дл  экстраги-- ровани . ИКХ-элюирование циклогексан- этилацетатом (100:95:5) дало указанное в названии соединение в виде желтого масла (1,74 г) ТСХ (этилацетат - циклогексан 5:95) Rf 0,17.
Интермедиат 6 К-/6- 2-(2-пириди- нил)этокси гексил} бензолметанамин.
2-/2-(6-Бромгексил)окси/этил/пиридин (6,3 г) добавл ют в бензиламин (20 мл) при 140°С под азотом. Через 1 ч при 140°С реакционную смесь охлаждают и раздел ют на части между 2К едким натром (100 мл) и простым этиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют до желтого масла. Избыточный бензиламин удал ют дистилл цией при низком давлении и получают указанное в названии соединение в виде желтого масла (6,8 г), ТСХ (система А 80:20:2), R 0,44.
Интермедиат 7 получают аналогично. Интермедиат 7 - N-/6-/4-(3-окси-2- -пириди-нил) бутокси /гексил /бензолметанамин .
Интермедиат 7 получают из 2-/4-(6- -бромгексил)окси/бутил /-3-оксипириди- на (1 г) и бензиламина (3 мл) разделением реакционной смеси после 4 ч междуТ 8% бикарбонатом натри  (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Конечный продукт очищают ИКХ-элюированием при системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (0,8 г), тех (система С 95:5:1) Rf 0,25.
Интермедиат 8 - 4 амино-3, хлоро-еб //(фенилметил) (2-пиртЛ - динил)этокси /гексил/амино/метил/бен- золметанол.
Раствор интермедиата 1 (1,0 г) N-16- /2-(2-пиридинил)этокси /гексил / бензолметанамина (1,01 г) и ДЭА (460 мг) в ТГФ (10 мл) оставл ют при комнатной температуре на-2 ч. Полученный в результате осадок .удал ют фильтрацией, растворитель испар ют и остаток в метаноле (10 мл) охлаждают в лед ной ванне и обрабатывают по част м едким натром (300 мг) под азотом. Через 30 мин раствор нагреваrin 1 С.|Л 1С.Г1С1 1 ,/ b-.fl I J.-
гексил)окси/-1-бутенил /-3-(фенилме- 55ют до комнатной температуры, его пето кси) пиридин. .ремешивают еще 30 мин, а затем конИнтермедиат 5 получают из (E/Z)-4-центрируют в вакууме и .получают свет- 3- (фенш1метокси)-2-пиридинил) -3-бу-ложелтую пену. Эту пену раздел ют
0
0
5
й
35
45
тен-1-ола (2,74 г) и 1,6-дибромгекса- на (10,03 г) при времени реакции 18 ч и использу  этилацетат дл  экстраги-- ровани . ИКХ-элюирование циклогексан- этилацетатом (100:95:5) дало указанное в названии соединение в виде желтого масла (1,74 г) ТСХ (этилацетат - циклогексан 5:95) Rf 0,17.
Интермедиат 6 К-/6- 2-(2-пириди- нил)этокси гексил} бензолметанамин.
2-/2-(6-Бромгексил)окси/этил/пиридин (6,3 г) добавл ют в бензиламин (20 мл) при 140°С под азотом. Через 1 ч при 140°С реакционную смесь охлаждают и раздел ют на части между 2К едким натром (100 мл) и простым этиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют до желтого масла. Избыточный бензиламин удал ют дистилл цией при низком давлении и получают указанное в названии соединение в виде желтого масла (6,8 г), ТСХ (система А 80:20:2), R 0,44.
Интермедиат 7 получают аналогично. Интермедиат 7 - N-/6-/4-(3-окси-2- -пириди-нил) бутокси /гексил /бензолметанамин .
Интермедиат 7 получают из 2-/4-(6- -бромгексил)окси/бутил /-3-оксипириди- на (1 г) и бензиламина (3 мл) разделением реакционной смеси после 4 ч междуТ 8% бикарбонатом натри  (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Конечный продукт очищают ИКХ-элюированием при системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (0,8 г), тех (система С 95:5:1) Rf 0,25.
Интермедиат 8 - 4 амино-3, хлоро-еб //(фенилметил) (2-пиртЛ - динил)этокси /гексил/амино/метил/бен- золметанол.
Раствор интермедиата 1 (1,0 г) N-16- /2-(2-пиридинил)этокси /гексил / бензолметанамина (1,01 г) и ДЭА (460 мг) в ТГФ (10 мл) оставл ют при комнатной температуре на-2 ч. Полученный в результате осадок .удал ют фильтрацией, растворитель испар ют и остаток в метаноле (10 мл) охлаждают в лед ной ванне и обрабатывают по част м едким натром (300 мг) под азотом. Через 30 мин раствор нагрева 15900426
мевду водой (25 мл) и этилацетатом Следующие соединени  (интермедиаты U5 мл; и органический слой промывают 12-14) получают из соответствующих ис- рассолом, обезвоживают и концентриру- исходных веществ обычной последова- ют до желтого масла, которое очищают тельности реакций, так как описано ИКХ элюированием при системе В (50: 5 д интермедиата 4, затем дл  интер- , и получают указанное сбедине- медиата 6 и затем дл  интермедиата 8. ние в виде светло-желтого маслаИнтермедиат 12 - 4-амино-3,5-ди-
(1,15 г), тех (система В 50:50:1), хлоро- - //(фенилметил)/6-/3-(3 пири- t 10 да ни- РРопокси/гексил/амино/метил /
Интермедиаты 9-11 получают анало- бенэолметанол, ТСХ (система В 50-50- гично из интермедиата 1 и соответст- :l), Кг О 28.
вующего амина, после чего следует Интермедиат 13 - 4-амино-З 5-ди- во.сстановление боргидридом натри . хлоро-о/- ///- 2-(6-метил-2-пирндинил) Интермедиаты 9-11 получают анало- ,5 этокси/-гексил/(фeнилмeтил)aминo/мe rичнo из интермедиата 1 и соответст- тил/бензолметанол, ТСХ (система С вующего амина, после чего следует 92:8:1) RP О 17 восстановление боргидридом натри . Интермедиат 14 - 4-амино-3,5-диИнтермедиат 9 - (Z)-4-амино-З,5- хлоро-о///(фвнилмe™л)(4-пиpиди- -диxлopo-o - //(фенш1метил)/6- //3-(2- 20 нил)пропокси/гексил/амино/метил/бен- -пиридин-ил)-2-пропенил/окси/гексил/ золметанол, ТСХ (система В 80:20-1) амино-метил/бензолметанол.Rr О 04.
Интермедиат 9 получают из интерме- Интермедиат 15 (Е, г)-4-/3-(фенол- диата 1 (1,06 г) иН-/6-//3-(2-пири- метокси)-2-пиридинил/-З-бутен-1-ол динил)-проп-2-иннл/окси/гекс.т/бен- 25 Смесь З-(фенилметокси)пирвдин-2- .золметанамина (0,68 г) при времени -карбоксальдегвда (3,9 г), (3-окси реакции 16 ч дл  обеих стадий и ис- пропил) трифенилфосфонийбромида пользованием метанола (20 мл) и ТГФ (8,38 г) и карбоната кали  (3,3 г) пРнГ ику восстанов- в диоксане (30 мл), содержащую воду лени ..ИКХ элюирование при соотношении30 (0,27 мл), нагревают при температуре циклогексан - простой диэтиловый эфир дефлегмации в течение 18 ч. Охлааден- С1:1) дает указанное соединение в ви- ную смесь разбавл ют простьп. этиловым де.светло-желтого масла (0,7 г), ТСХ эфиром, отфильтровывают и фильтрат .(простои диэтиловьй эфир), R. 0,5. вьшаривают. Остаток очищают ИКХ эшгИнтермедиат 10.- 4-амино-З,5-дихло- ированием при соотношении простой // 6-/4-(3-окси-2-пиридинил)-бу- этиловый эфир - гексан (3:2)- простой токси/гексил/(фенилметил)амино/метил/ этиловый эфир и получают указанное бензолметанол.соединение в виде желтого масла
Интермедиат 10 получают из интерме- (3,5 г), ТСХ (прЬстой этиловьй эфир). диата 1 (0,6 г) и К-/6-/4-.(3-окси-2- R.f 0,23.
-пиридинил)бутокси/гексил/бензолметан- Интермедиат 16 - 2-/4-/(6-бромгек- амина (0,7 г) при времени реакции 18 сил)оксн/бутил/-3-оксипиридин. и 2,5 ч дл  обеих стадий. ИКХ элюи- (г)-2-/4-/(6-бромгексш1)окси М- гГГ коричневого масла -бутенил/-3-(фенилметокси)пиридин (0,6 г), тех (система А 80:20:1), г) гидрогенизируют над подвари- f тельно восстановленной 10%-ной окисью
//гГ 7/ ам„но-3,5-дихло- паштади  на угле (50%-на  водна   па- ро-о(- //(фенилметил)/6-/2-(3-пиридинил) ста, 300 мг) в этаноле (15 мл). Ката- этокси/гексил/амино/метил/бензолмета- лизатор удал ют фильтрацией через 50 йфлон, растворитель выпаривают и
Интермедиат 11 получают из интер- получают указанное соединение в виде медиата 1 (2,98 г) и Н-/6-/2-(3-пири- желтого масла (1,18 г). динил)этокси/гексил/бензолметанамина Найдено, %: С 54,51; Н 7 41- (3 г) при вр емени реакции в течение N 4,3; Вг 23 83.
ночи и 3 ч дл  обеих стадий. ИКХ элю- С ,гН., BrNO
ирование при системе С (95:5:1) дает Вычислено,%: С 54,55; Н 7 32- указанное соединение в виде светло-ко- N 4,24; Вг 24 19
ричневого масла (3 г), ТСХ (система. С. Интермедиат 17 - Ы-/ 6-/2-и-пири- 1г - . . .Динил)этокси/гексил/бензолметанамин.
Смесь 3-пиридинэтанола (4 г), 1,6- г-дибромгексана (23,78 г), ТАБ (0,5 г) и 2 н.едкого натра (50 мл) сильно перемешивают в течение 3 ч. Смось разбавл ют водой (75 мл), экстрагирз от этилацетатом и объединенные (органические экстракты промывают рассолом (150 мл), обезвоживают и вьшаривают, Полученное в результате масло очища- 1ют ИКХ элюированием при соотношении гексан - гексан-э -илацетат (19:1) и получают (6-бромгексил)-окси зтил/ пиридин/(6 г). Раствор этого
Раствор разбавл ют водой (100 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), обезвоживают, испар ют в вакууме и получают бесцветное масло. Первые водные промывки объедин ют, повторно экстрагируют дихлорметаном (2x150 мл), промывают водой (100. мл), обезвоживают , испар ют в вакууме и получают коричневое масло. Затем исходные водные промывки забуферивают до рН 6,5, использу  фосфатный буфер, и добавл ют
10
этил/ пиридин/ Ь г;, гаствор это.и „аС. Этот. насьш,енньш раствор соединени  (5 г) и бензиламина ( 5мл)5 .орметаном (2x100 мл),
перемешивают при 140 с под атмосферой азота 1 ч. Охлажденную реакционную смесь раздел ют на части между бикарбонатом натри  (150 мл) и этилацета4 i, --..-----экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), щ)омывают водой (100 мл), обезвоживают , испар ют в вакууме и получают коричневое масло. Эти три масла объедибонатом натри  мл; и этилацетс.- элюированием при том (50 мл) . Органический слои промь. 20 .нии гексан - простой этилов
вают рассолом (50 мл), обезвоживают, концентрируют и получают желтое масло . Избыточный бензиламин удал ют дистилл цией , полученное в результате масло очищают ИКХ элюнрованием при 25 системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (4 г), тех (система А 80:20:1),
2;:;р„е„„а. ,3 . 6-/2Ча..„„ри„и„„„„0 Г.- Ги/Ге а:;; :
этокси/гексанол., карбонилдиимидазол (0,4.1 г)
Смесь 2-/2-/(6-бромгексш)окси / t /л/о
соотношении гексан - простой этиловый эфир (1:1), а затем метанолом, дл  получени  желтого масла, которое раствор ют в дихлорметане (50 мл), и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде зеленого масла (0,55 г).
тех (система А 40:10:1), Иг Q,6. Интермедиат 20 - К-/2-(4-аминоэтил/пиримидина (9,0 г), тригидрата ацетата натри  (34,24 г), триоктилпро- пиламмонийхлорида (1,9 г) и воды 35 (25 мл) перемешивают при температуре дефлегмации 2 ч. Раствор 2 н.едкого натра (50 мл) и этанол (50 мл) добавл ют в охлажденную смесь, которую дополнительно перемешивают 10 мин при 40 комнатной температуре. Этанол вьшари- вают в вакууме, остаток разбавл ют рассолом (150 мл) и экстраг  руют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты по- 45 следовательно промывают водой (150 мл), рассолом (100 мл), обезвоживают, вьша- ривают в вакууме и получают желтое масло. Очистка ИКХ элюированием с простым этиловым эфиром дает указанное JQ в названии соединение в виде бесцветного масла (4,94 г), ТСХ (простой этиловьй эфир)5 R 0,31.
Интермедиат 19 - 6-/2-(2-пиридинил) этокси/капронова  кислота,
Раствор 6-/2-(2-пиридишш)этокси/ , /гексанола(1,0 г) и пиридиндихромата (5,90 г) в ДМФ (12 мл) смешивают при комнатной температуре 24 ч.
по част м добавл ют в смесь 6-/2(2- -пир-и №1нил) этокси /капроновой кислоты (0,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре под азотом. Смесь перемешивают 3 ч, затем по капл м добавл ют суспензию интермедиата 2 (0,46 г) в ацето-нитриле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температу ре под азотом. Растворитель выпарива ют в вакууме, остаток очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол этанол - триэтила мин - 0,88 аммиак (95:5:1:0- 40:10:0:1) и получают указанное соединение в виде бесцвет- JHoro масла (0,23 г), ТСХ (система А 40:10:1), Rf 0,39.
Интермедиат 21 - 6-/2-(2-пириди- нил)этокси/гексанамин.
Раствор N-/6- /2-(2-пиридинил)эток си/ гексил/бензолметанамина (2,00 г) в этаноле (10 мл) добавл ют в предва рительно гидрогенизированную суспензию 10% паллади  на угле (50% паста, 800 мг) в этаноле (120 мл) и гидроге низируют при комнатной температуре и давлении. Катализатор удал ют филь
2
Раствор разбавл ют водой (100 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), обезвоживают, испар ют в вакууме и получают бесцветное масло. Первые водные промывки объедин ют, повторно экстрагируют дихлорметаном (2x150 мл), промывают водой (100. мл), обезвоживают , испар ют в вакууме и получают коричневое масло. Затем исходные водные промывки забуферивают до рН 6,5, использу  фосфатный буфер, и добавл ют
„аС. Этот. насьш,енньш раствор .орметаном (2x100 мл),
„аС. Этот. насьш,енньш раствор .орметаном (2x100 мл),
4 i, --..-----экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), щ)омывают водой (100 мл), обезвоживают , испар ют в вакууме и получают коричневое масло. Эти три масла объеди элюированием при .нии гексан - простой этилов
элюированием при .нии гексан - простой этилов
Г.- Ги/Ге а:;; :
соотношении гексан - простой этиловый эфир (1:1), а затем метанолом, дл  получени  желтого масла, которое раствор ют в дихлорметане (50 мл), и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде зеленого масла (0,55 г).
тех (система А 40:10:1), Иг Q,6. Интермедиат 20 - К-/2-(4-амино , карбонилдиимидазол (0,4.1 г)
t /л/о
по част м добавл ют в смесь 6-/2(2- -пир-и №1нил) этокси /капроновой кислоты (0,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре под азотом. Смесь перемешивают 3 ч, затем по капл м добавл ют суспензию интермедиата 2 (0,46 г) в ацето-нитриле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре под азотом. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол - этанол - триэтила мин - 0,88 аммиак (95:5:1:0- 40:10:0:1) и получают указанное соединение в виде бесцвет- JHoro масла (0,23 г), ТСХ (система А 40:10:1), Rf 0,39.
Интермедиат 21 - 6-/2-(2-пириди- нил)этокси/гексанамин.
Раствор N-/6- /2-(2-пиридинил)этокси/ гексил/бензолметанамина (2,00 г) в этаноле (10 мл) добавл ют в предварительно гидрогенизированную суспензию 10% паллади  на угле (50% паста, 800 мг) в этаноле (120 мл) и гидроге- низируют при комнатной температуре и давлении. Катализатор удал ют филь159004210
створ фумаровой кислоты (51 мг) в метаноле (5 мл). Раствор выпаривают и остаток растирают с простым эфиром (50 мл), получа  указанное соединение в виде белого порошка (378 мг), тех (система А 80:20:1), R 0,35.
Пример 1. 4-/Амино-3,5-ди- хлрр-V- ///6-3(2-пиринидил)пропокси
-дихлорфенил)-2- (2-пиридинил) JQ /гексил/-амино/метил/бензолметанол. этокси/гексил/амино/этанон.Раствор (г)-4-амино-3,5-дихлор-о //
Смесь интермедиата 1 (0,51 г), 6- (фенилметил) 6-//3-(2-пиpидинил)-2- -/2-(2-пиpидинил этокси/гексанамина -пропенил/окси/гексилМамино/метил/бен- (0,40 г), ДЭА (0,36 мл) и ТГФ -(10 мл) золметанола (0,65 г) в этаноле (15мл)
трацией через хайфлон и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло очищают ИКХ элюированием при системе А (39:10:1 - 32:17:1) и получают указанное в названии соединение в виде бесцветной жидкости (0,99 г), тех (система А 39:10:1), R О,16. Интермедиат 22 - 1-/4-амино-3,5
вьщерживают в течение 5 ч. емесь отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Остаточную смолу очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол - этанол (9:1) и получают указанное соеди- нение в виде желтой смолы (0,45 г) тех (толуол:з танол 9:1), Rf 0,45.
Интермедиат 23 - 2-(2-/(6-бромгек- сил)окси/этил/пиридина N-оксид.
мт-Хлорпербензойную кислоту (1,13 г) добавл ют одной порцией в раствор 2- - //(6 бромгексиЛ )окси/этил/пиридина (1,0 г) в дихлорметане (50 мл). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, емесь гас т 10%-ным раствором сульфита натри  (50 мл), органический слой промывают 8%-Hbw раствором бикарбоната натри . Органический слой обезвоживают, выпа
(Е)-Бутендиоат (соль) (2:1) - Т.Ш1. 103-108 е, бензоат (1:1) ривают и получают указанное соединение
в виде бледно-желтого масла (980 мг), ,, т.шт. 87-89 е, бромгидрат (1:2) т .пл. 67-72 е.
Пример 2. 4-Амино-3,5-ди-. - хлор-с - /// 6-/2-(2-пиридинил)этокси- /гексил /-амино/метил/бензолметанол. 4 4-Амнно-3,5-диза1ор-о /(фенилметил ) /6-/2-(2-пиридинил) этокси/гек- сил/амино/метил/бензолметанол (1,1 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным.. 10%-ным окси45
которое используют без дополнительной очистки. Часть (100 мг) очищают с помощью ИКХ, использу  в качестве элюеита систему А (80:20:1) и получают бледно-желтое масло (20 мг) по данным тех (система А 80:20:1) получили R 0,48.
Интермедиат 24 - 4-амино-3,5-ди- хлрр-о ///6-(2-пиридинил)этокси/гек- сил/амино/метил/бензолметанол-1-ок- сид(Е)-бутендиоат соль (4:3).
Раствор интермедиата 2 (0,74 г), 2- /(6-бромгексил)окси /-этил/пиридин- -N-оксида (0,674 г) и ДЭА (346 мг) в ДМФ (15 мл) нагревают при в течение 2 ч. Растворитель удал ют под высоким вакуумом, остаток очищают с помощью ИКХ, использу  в качестве элюента систему А (90:10:1), и получают свободное основание указанного соединени  в виде бледно-желтого масла (488 мг). Пробу этого свободного основани  (388 мг) раствор ют в метаноле (20 мл) и прибавл ют к смеси ра50
55
дом паллади  на угле (50%-на  водна  паста, 200 мг) в этаноле (10 мл), содержащем сол ную кислоту (конц. Hei) этанол 1:9 по объему, 4 мл). Катализатор удал ют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток раздел ют между 8%-ным бикарбонатом натри  (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натри , водой и рйссолом, обезвоживают, концентрируют и получа- |ЮТ масло оранжевого цвета, которое iподвергают очистке с помощью ИКХ, ис- : пользу  в качестве элюента систему е .(95:5:1,90:10:1) и получают желтое
содержащем сол ную кислоту (2,7 ммоль/ подвергают гидрированию над 10%-ным палладием на активированном угле (0,15 г), профильтровывают и выпаривают . Остаток раздел ют между водным бикарбонатом натри  (1 м, 30 мл) и этилацетатом (150 мл), обезвоженный органический слой выпаривают и получают коричневую смолу, емолу очищают с помощью ИКХ, использу  в качестве элюента систему А (93:7:1 - 85:15:1) и получают указанное соединение в виде белого порошка (0,32 г), т. пл. 38-41 е.
Найдено, %: е 69,6; Н 7,0; N 9,2.
е,,Нз ei.NjG
Вычислено, %: е 60,0; Н 7,1; N9,5.
(Е)-Бутендиоат (соль) (2:1) - Т.Ш1. 103-108 е, бензоат (1:1)
дом паллади  на угле (50%-на  водна  паста, 200 мг) в этаноле (10 мл), содержащем сол ную кислоту (конц. Hei) этанол 1:9 по объему, 4 мл). Катализатор удал ют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток раздел ют между 8%-ным бикарбонатом натри  (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натри , водой и рйссолом, обезвоживают, концентрируют и получа- |ЮТ масло оранжевого цвета, которое iподвергают очистке с помощью ИКХ, ис- : пользу  в качестве элюента систему е .(95:5:1,90:10:1) и получают желтое
масло, которое растирают со смесью Простой эфир - гексан, в результате
1590042
Пример 5. 4 Амино 3, хлор-ч/ (3 пиридинил)пропокси
чего получают указанное соединение в Виде твердого белого вещества (280 мг «-.пл. 94-96 0.
Найдено, %: С 58,89; Н 6,93;; N 9,55; С1 16,88.
Cj HzsGlzNjQ
Вычислено, %:
С 39,16; Н 6,86; Н 9,86; С1 16,63,
Примеры 3 и 4 осуществл ют е1нало iJHMHo путем гидрировани  соответству- N-(фeнилмeтил) соединений,
П р и м е р 3. 4 Амино-3,ДИ- ф10р-ч:( U{ 6-/2-(6-метил-2 ПИридинил) 4токси/-гексил/амино/метил /бензолме- , (Е)-бутендиоат (соль) (И:1). Из ,5- диxлop dh fH 6-/2- 4(6-метил- 2-пиридинил)этокси / гексил ( фенш1метйл)амино/метил/бензолнетано4а (1,66 г). После ИКХ, использу  си- 4тему С (92;8;1), получают бледно- з елтое масло (0,9 г). Раствор итого Масла (870 мг) и фумаровой кисло (126мг) в метаноле (10 мл) ||сонцентрируют и получают масло, Которое несколько раз растирают t простым эфиром и получают указанно Соединение в виде белого твердого вещества (850 мг), . 122-126fc.
Найдено, %: С 57,48; Н 6,59; i 8,07; ei Г4,18.
/С,,Н„С1,КзО,/М,0
6,67;
Вычислено, %: С 57,83 Н и 8,43; С1 14,23.
Пример 4. 4-Амино-З,5-ди- Хлор-о - /// 6-/3-(4-пиридинил)пр опок- си /гексил -амино/метил/бензолметанол ( Е)-бутендиоат (соль) (2:1).
Из 4-амино-3,5-дихлор-с - //(фенил- метш1)/6-/3-(4-пиридинил)-пропокси 7 гексил /амино /метил/бензолметанола (690 мг). После концентрировани  этилацетатных экстрактов получают красное масло (500 мг). Раствор этог масла и фумаровой кислоты (70 мг) в метаноле (5 мл) выпаривают и получают масло желтого цвета, которое несколько раз растирают с простым эфиром и получают указанное в названии соединение в виде тв ердого вещества Кремового цвета (380 мг), т.пл. 112- .
Найдено, %: С 56,49; Н 6,52; N 7,89. /CjjH3,Cl2N30j/j/ С4Н404.0. 6HjO.
Вычислено, %: С 56,60; Н 6,78; N 8,25.
5
Q 5
0
/гексил / -амино/метил/бензолметанол.Е/- -бутендиоат (соль) (2:1).
4-Амино-3,5-дихлор-о/ - /Дфенилме- тил)/6-(3-(3-пиридинилпропокси /гексил/амино-метил/бензолметанол (1,5 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленный 10%-ным палладием на угле (50% водна  паста, . 300 мг) в этаноле (20 мл), содержащем сол ную кислоту (конц. HCl/EtOH 1:9 об., 5 мл). Катализатор удал ют фильтрованием и растворитель выпаривают . Оставшеес  масло раздел ют между 8% бикарбонатом натри  (50 мл) и этилацетатом (50 мл), органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают , концентрируют и получают масло, которое очищают с помощью ИКХ, использу  в качестве элюента систему С (95:5:1, 90:10:1), и получают слабо окрашенное масло (850 мг). Раствор этого масла в метаноле (10 мл) обрабатывают раствором фумаровой кислоты (115 мг) в метаноле (2 мл). Растворитель выпаривают, остаток растлрают с безводным простым эфиром и получают указанное в названии соединение в виде белого порошка (770 мг), ТСХ (система А 80.:20:2), Rf 0,40.
Найдено, %: С 57,53; Н 6,75; N 8,12; С1 13,90.
5
0
5
0
5
(С
U 2 2 3f
CljN30)2 .
6,67;
N
Вычислено, %: С 57,83; Н 8,43; С1 14,23.
Пример 6. 4-Амино-З,5-ди- хлор-о - ///6-(3-гидрокси --2-пиридинил) бутокси/гексил/амино/метил /бензолметанол .
4-Амино-З,5-дихлор-( /// 6- /4-(3- -гидрокси-2-циридинил)-бутокси/гексил /(фенилметил)амино/метил/бензол- метанол (0,49 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10%-ным оксидом паллади  на угле (50%-на  водна  паста, 100 мг) в этаноле (10 мл), содержащем сол ную кислоту (конц. .НС1/этанол 1:9 об., 1,6 мл). Катализатор удал ют фильтрованием через хайфлон, растворитель выпаривают, остаток (масло) раздел ют мелиу 8%-ным бикарбонатом натри  (15 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натри  (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), обезвоживают, .концентрируют и получают желтое мае
ло, которое очищают с помощью ИКХ, ис пользу  в качестве элюента систему С (95:5:1) и получают светло-желтое масло , которое растирают с простым эфиром и получают указанное соединение в виде белого твердого вещества (215 мг), т.пл. 95-96 С.
Найдено, %: С 58,32; Н 7,38; N 8.,7; С1 15,21.
. С.зНззСХ НзОз.
Вычислено, %:.С 58,72; Н 7,07; N 8,93; С1 15,07.
У Е/-Бутендиоат (соль) (2:1),. т.гш. |97-99 с.
Пример 7. 4-Амино-3,5-ди- хлор-г/- /// 6- /2- (3-пиридинил) этокси / гексил/-амино /метил /бензолметанол /Е/-бутендиоат (соль) (2:1) 4-амино- -3,5-дихлор-о6- //(фенилметил) /6-/2(3-пиридинил )этокси/-гексил/амино/ме- тил/бензолметанол (2,98 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10%-ным оксидом паллади  на угле (50%-на  водна  паста, 800 мг) в этаноле (30 мл), содержащем сол ную кислоту (конц. НС1/этанол 1:9 об., 10,5 мл). Катализатор удал ют фильтрованием через хайфлон, растворитель вьтаривают, оставшеес  масло раздел ют между 8%-ным бикарбонатом натри  (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают бикарбонатом натри  (40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл) и концентрируют, получа  коричневое масло, которое очищают с помощью ИКХ, использу  в качестве элюента систему С (95:5:1), и получают желтое масло (1,58 г). Раствор масла (1,57 г) и фумаровой кислоты (216 мг) в метаноле (10 мл) концентрируют и получают масло, которое не- сколько раз растирают с простым эфиром и получают указанное в названий соединение в виде белого твердого вещества (1,47 г), т.пл. 103-105 0.
Найдено, %: С 57,26; Н 6,59; N 8,41; С1 14,29.
(C2,H,,Cl2N302)2 С4Н40,.
Вычислено, %: С 57,03; К 6,45; N 8,67; С1 14,64.
Пример 8. 4-Амино-3,5-ди- xjiop-c/-- /// 6- /2- ( 2-пиридинил.) этокси /гексил /-амино /метил /Ьензолметанол, с, с -дифенилбензолацетат (1:1) (соль) .
В теплый раствор соединени  примера 2 (100 мг) в изопропаноле (2 мл) добавл ют теплый раствор о, е/-дифенил- бензолуксусной кислоты (67,6 мг) в
5
0
5
0
0
5
0
5
0
5
изопропаноле (2 мл). Раствору дают остыть при перемешивании в течение 1 ч, полученное твердое вещество отфильтровывают , промывают изопропано- лом (1 мл), обезвоживают в вакууме при комнатной температуре и получают указанное соединение (128 мг), т.пл. 125,5-126,.
Найдено, %: С 68,55; Н 6,3; N 5,75.
С2,Н,,С1,НзО,
,fOj
Вычислзено, %: С 68,9; Н 6,35; N 5,9.,
Следующие соли (примеры 9-18) получены путем обработки 4-амино-3,5- -дихлор-of- /// 6-/2-(2-пиридинил) этокси /гексил/амино/-метил/бензолметано- ла (свободное основание) (соединение примера 2) соответствующей кислотой.
Пример 9. Фумарат (2:1).
Свободное основание (100 мг) и фу- марова  кислота (13,6 мг) дают указанное соединение фумарат (56,2 мг), т.пл. 116-116,.
ЯМР, / (даСО): 1,25 (4Н, м, 2CHj); 1,48 (4Н, м, 2CHj); 2,65-2,9 (4Н, м, 2СН2 11); 2,95 (2Н, т. СН-пир); 3,38 (2Н, т. CHjO); 3,5-4,5 (шир., NH, ОН, COjH); 3,71 (2Н, т, OCHj,); 4,7 (1Н, дц, СН); 5,48 (2Н, с, Ш); 6,45 (1Н, с, СН-фумарат); 7,2-7,33 (4Н, 2СН ро-: матич., Н-3 и Н-5 пир.); 7,72 (1Н, дт Н-4 пир.); 8,5 (1Н, д, Н-6 пир.).
Пример 10. Сукцинат (2:1).
Свободное основание (500 мг) и  нтарна  кислота (69,2 мг) дают указан- ньй сукцинат (320 мг), т.пл. 100 - .
Найдено, %: С 56,5; Н 6,7; N 8,45.
(С,, H jCl -NjOj)- C4Hi04.
Вычислено, %: С 56,9; Н 6,65; N8,65;
Пример 11. 4-Хлорбензоат
(1:1). .
Свободное основание (500 мг) и 4- хлорбензойна  кислота (183 мг) дают fyKajgaHHBrii хлорбензоат (300 мг), т.пл. 85-86 С.
; Найдено, %: С 57,35; Н 5,85; iN 7,0.
С„Н,,С1,ЫзО, C.HsClG..
Вычислено, %: С 57,7; Н 5,9; N 7,2. Пример 12. Бензоат (1:1).
Свободное основание (50 мг) и бензойна  кислота (14,3 мг) дают указанный бензоат (31 мг) в виде белого твердого вещества, т.пл.
115-117°С.
Найдено, %: С 61,0; Н 6,5; N 7,,45.
С.,, HjgCljNjO,, .
Вычислено, %: С 61,3; Н 6,,45; N 7,65.
Пример 13 Бензолсульфонат (1:1).
Свободное основание (50 мг) и бен- золсульфокислота (19 мг) дают указанный бензолсульфонат в виде пзердого вещества желтовато-коричневого цвета (20 мг), т.пл. 110-110,.
ЯМР, Г(ДМСО): 1,25 (4Н, и, 2СН2); 1,4-1,7 (4Н, м, 2CE)i 2,8-3.,2 (4Н, м, ЮН.;); 2,95 (2Н, т, .); 3,38 (ЗН, м, , ОН); 3,72 (2Н, т, ОСЙ); 4,78 (1Н, шир. СН); 5„59 (2Н, с, NH); 6,13 (1Н, шир., Н); 7,2-7,,4 (7Н, м, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пир., Н-3, Н-4, Н-5 бензолсульфона г); 7,,6- 7,65 (2Н, м, Н-1 и Н-6 бензолсульфонат ); 7,72 (1Н, дт, 4-Н, пир.); 8,3- 8,7 (IH, шир. SOgH); 8,5 (1Н, д, Н-6 пир.) .Пример 14. Сульфат (3:3).
Свободное основание (200 мг) и серна  кислота (93,8 мг, 98 вес.%) дают указанный сульфат (0,2 г), т„ш1. 55- 65°С (аморфное).
Найдено, %: С 44,15; Н 5,9; N6,95
( -(HjSO).
Вычислено, %: С 44,0; Н 5„6; N 7,3.
Пример 15. 1 Гидрокси-2- -нафтоат (1:1).
Свободное основание (500 мг) и 1- ,-гидрокси-2-нафтойна  кислота (220мг ;дают указанный гидроксинафтоат (700 мг) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета,.т.пл. 41 - 43 С (атмосферное).
Найдено, %: С 62,3; Н 6,1;; N 6.,5.
C. С„Н«Оз.
Вычислено, %: С 62,55; Н 6,05; N 6,85.
Пример 16. 4-Метилбензолсульфонат (1:1).
Свободное основание (50 мг) и п- толуолсульфокислота (22 мг) дают указанный 4-метилбензолсульфонаг в врще твердого вещества кремового цвета (60 мг), т.пл. 128-ГЗО°С.
ЯМР, (Г(ДМСО): 1,25 (4Н, м,, 2СН2); 1,4-1,7 (4Н, м, 2СН2)5 2,31 (ЗН, с, CHj); 2,8-3,15 (4Н, м, 2CHj); 2,95 (2Н, т, CHj пир); 3,38 (ЗН, м, СН,,0, ОН); 3,71 (2Н, т. OCHj); 4,.73 (ш д Н); 5,59 (2Н, с, NHj); 6,12 (1Н, шир NH); 7,13 (2Н, д, Н-3 и Н-5 оензол
сульфонат); 7,2-7,35 (4Н, мж, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пир); 7,5 (2Н, д, Н-2 и Н-6 бензолсульфонат); 7,72 (1Н, дт, Н-4 пир); 8,2-8,7 (1Н, шир., ЗОзН); 8,5 (1Н, д, Н-6 пир).
Пример 17. сз -Фенилбензолаце- тат (1:1).
Свободное основание 50 мг и о( -фе- нилбензолуксусна  кислота (25 мг) дают указанный в названии о -фенилбензол- ацетат в виде твердого вещества кре- мого цвета (46 мг), т.пл. 105-107 0.
ЯМР, сГ(ДМСО): 1,24 (4Н, м, 2СН,,); Ь45 (4Н, м, 2СН,); 2,6; 2,9 (4Н, м. 2СН2); 2,95 (2Н, т, СН пир); 3,37 .(2Н, т. СНО); 3,71 (2Н, т, ОСН); 4,67 (1Н, дд, СН); 4,9 (1Н, с, СН фенилбензолацетат); 5,45 (2Н, с, Ш); 7,15-7,4 (14Н, м, 2СН ароматич. Н-3, Н-5 пир, ЮН фенилбензолацетат); 7,7 (1Н, дт, Н-4 пир); 8,49 (1Н, д, Н-6 пир).
Пример 18. Адипат (2:1).
Свободное основание (100 мл) и ади- пинова  кислота 17,1 мг дают указанное соединение адипат (54 мг), т.пл. 94-96 С.
0
5
0
Найдено, %: С 57,25; Н 7,05; N 8,35.
(C.H.jCl.,), ,/),.
Вычислено, %: С 57,7; Н 6,8; N 8,4.
Пример 19. 4-Амино-3,5-ди- хлор-с/- // 6-/2-(2-пиридинил) этокси /гексил/амино /метил/бензолметанол.
Раствор Ы-/2-(4-амино-3,5-дихлор- фенш1)-2-гидроксиэтил/-6-/2-(2-пири- динил)этокси/гексамида (0,166 г) в бензоле (5 мл) по капл м добавл ют в перемешиваемую суспензию литийалю- минийгидрида (0,065 г) в простом ди- этиловом эфире (5 мл) при комнатной 5 температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дн. и затем осторожно гас т последовательно водой (Q,5 мл), 2 Н.раствором едкого натра (0,5 мл) и водой (2 мл). Смесь разбавл ют простым диэтиловым эфиром (50 мл), профильтровывают через хайфлон (промилва  с добавлением дит... хлорметана), вьшаривают в вакууме и получают масло. После очистки с помо- |Щью ИКХ при использовании в качестве элюента системы С (95:5:1 - 90:10:1) получают бесцветное масло, из которого .при растирании его со смесью простого
0
5
17
диэтилового эфира с гексаном получа- ют белое твердое вещество (67 мг). Затем осуществл ют повторную очистку иа двух дополнительных колонках на двуокиси кремни  (Merck 9385) и деак тивированной триэтиламином двуокиси кремни  (Merck 9385, 10 мл) при использовании системы С (98:2:1 - 95:5:1) и смеси толуола и этанола (98:2) соответственно и получают бесцветное масло, которое идентифицирую тех (система А 39:10:1), R 0,44, как указанное в названии соединение.
Пример 20. 4-Амино-3,5-ди- хлор-с - /7/6- /2- (2-пиридинил) этокси (гексил)-амино/метил/бензолметанол.
4-Амино-3,5-дихлор-0 -оксобензолаце тальдегид (0,56 г) и 6-(2-(2-пириди- нил)этокси/гексамин (0,40 г) раствор ют в бензоле (10 мл) и нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч, использу  водоотделитель Дина-Старка .
Раствор охлаждают, выпаривают -в вакууме и остаток раствор ют в метаноле (10 мл). В смесь по част м в течение 0,5 ч при перемещивании при ,0-5 С добавл ют боргидрид натри  (0,38 г). Раствор оставл ют на ночь
1
и затем в вакууме выпаривают. Остаток раздел ют между водой (50 мл), содержащей 2 н.раствор карбоната натри  (4 мл) и этилацетат (60 мл). Органическую фазу обезвоживают, выпаривают в вакууме, остаток очищают с помощью ИКХ, использу  в качестве элюента систему С (90:10:1), и получают смолу. После растирани  с гексаном получают указанное в названии соединение (85 мг) в виде бесцветного порошка, т.пл. 93-96 0 тех (система А 39:10:l) R 0,44.
Пример 21. 4-Амино-З,5-ди- xnop-of- /// (2-пиридинил) этокси /гексил/амино/метил/бензолметанол-1- -оксида (100 мг) в метаноле (10 мл) подвергают гидрированию на катализаторе Рене  (кат. 100 мг) и реакцию останавливают после того, как 1 моль 1водорода был адсорбирован (5 мл). Катализатор удал ют фильтрованием через хайфлон, фильтрат выпаривают и получают све тло-розовую смолу. После очистки с помощью ИКХ при использовании в качестве элюента системы А (80:20:1) получают указанное соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (20 мг), т.пл. 94
10
i
- 25 15
20
35
40
590042 18
95 е,. тех (система А 39:10:1), R|, 0,44.
Пример 22. 4-Амино-З,5-ди- хлор-of-, /// 6- /2- (2-пиридинил) этокси- гексил/-амино/метил/бензолметанол.
Боргидрид натри  (0,16 г) по част м добавл ют в течение 5 мин в ра- створе 1 (4-амино-3,5-дихлорфенил)- . -2-// 6-2-(2-пиридинилэтокси/гексил / /амино/этанона (0,44 г) в метаноле (7 мл) при при перемешивании. Через 1,5 ч раствор вьтаривают в вакууме и остаток раздел ют между водой (60 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу обезвоживают, вьтаривают в вакууме, получают смолу, которую подвергают очистке с помощью ИКХ, использу  в качестве элюента систему е (90:10:1) и получают продукт, который растирают с гексаном (2 мл) и получают указанное соединение в ви е бесцветного порошка (47 мг), т.пл. 94,5-96,, тех (система А 39:10:1), Rf 0,44.
Результаты биологических испытаний,
етимулирующее действие новых производных дихлоранилина на д.-адрено- рецепторы определ ли на основе их способности вызывать ослабление сокращений , обусловленных электрическим стимулированием препарированной полоски трахеи морских свинок. Испытываемые соединени  сравнивали с изопрена- лином, концентраци  которого, вызывающа  данный эффект (ослабление сокращений ) , прин та за единицу активности. Активности испытуемых соединений выражены в эквипотенциальных концентраци х , т.е. как отношение концентрации испытуемого вещества, вызывающей данный эффект, к концентрации изопрена- лина, вызывающей тот же эффект (и прин той за единицу).
Результаты даны в таблице.
30
45
еоединение по примеру
Эквипотенциальна  концентраци 
Как следует из таблицы, соединени  по изобретению вызывают стимул цию
ОН
1«Н2-О--Ш-СН2ННСЫ2(СН2)4СН20СН2-Т- Р,
P.J
YCHj-, -(2)2- или (СН2)знезамещенный и,1и замещенный гидро ксилом или метипом пи- ридил, присоединенный к остатку молекулы во 2-, 3-, или 4-положении,
NH
Х2-Хз-СН20СН2Т-Р
де Х X,
R. СНСОН ) или , группа CHjNH-, или или -CHjNR,, где превращаема  в водород группа , така , как фенш::метил, путем каталитическог о восстановлени  ;35 группа -№2(2)4 или -COCCHj)-;
имеет указанные значени  или Сз-алкенилен;
или их физиологически приемлемых солей или сольватов, отличающийс  тем, что соединение формулы
Р имеет указанные значени  или пиридил-Ы-оксид, при условии что по меньшей мере один из X,, Xj, Xj, Y и/или Р у представл ет собой восстанавливаемую группу,
подвергают восстановлению и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.

Claims (1)

  1. Формула изобретения Способ получения производных дихлоранилина формулы
    -СН2~, -(СН2)2- или -(СН2)3незамещенный иди замещенный гидроксилом или метилом пиридил, присоединенный к остатку молекулы во 2-, 3-, или 4-положении, или лей щ и лы их физиологически приемлемых coили сольватов, отличаюй с я тем, что соединение форму-
    С1 х2-х3-сн2осн2тРу где хг — СН(ОН) или )С=0,
    Х2 — группа — CH2NH~, или —CH=N- 30 или -CH2NRj, где
    R, - превращаемая в водород группа, такая, как фенилметил, путем каталитического восстановления; 35
    Х3 - группа -СН2(СН2)4- или -СО(СН2)4-;
    Y имеет указанные значения или С2-алкенилен;
    имеет указанные значения или пиридил—N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из X,, Х2 , Х3 , Y и/или Ру представляет собой восстанавливаемую группу, подвергают восстановлению и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.
SU874202054A 1986-02-12 1987-02-11 Способ получени производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов SU1590042A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1590042A3 true SU1590042A3 (ru) 1990-08-30

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202054A SU1590042A3 (ru) 1986-02-12 1987-02-11 Способ получени производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (ru)
JP (2) JPS62258359A (ru)
KR (1) KR870007886A (ru)
CN (1) CN1020095C (ru)
AT (1) AT394364B (ru)
AU (1) AU596824B2 (ru)
BE (1) BE1002129A3 (ru)
CA (1) CA1301762C (ru)
CH (1) CH670636A5 (ru)
CS (1) CS402991A3 (ru)
CY (1) CY1660A (ru)
DE (1) DE3704223C2 (ru)
DK (1) DK163991C (ru)
ES (1) ES2004676A6 (ru)
FI (1) FI83774C (ru)
FR (1) FR2596049B1 (ru)
GB (2) GB8603475D0 (ru)
GR (1) GR870220B (ru)
HK (1) HK85790A (ru)
HU (1) HU199416B (ru)
IE (1) IE59524B1 (ru)
IL (2) IL81535A (ru)
IS (1) IS1489B (ru)
IT (1) IT1205978B (ru)
LU (1) LU86768A1 (ru)
MX (1) MX5220A (ru)
NL (1) NL188408C (ru)
NO (1) NO170629C (ru)
NZ (1) NZ219241A (ru)
PH (1) PH24067A (ru)
PL (1) PL151050B1 (ru)
PT (1) PT84273B (ru)
SE (1) SE462562B (ru)
SG (1) SG70590G (ru)
SU (1) SU1590042A3 (ru)
ZA (1) ZA87974B (ru)
ZW (1) ZW2887A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
JPH05117236A (ja) * 1990-06-05 1993-05-14 Glaxo Group Ltd ジクロロアニリン化合物
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
EP2001881A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. I. М.: Медицина, 1987, с.. 281. . Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I. .: Мир, 1973, с. 222- 226. *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1660A (en) 1993-05-14
KR870007886A (ko) 1987-09-22
PL151050B1 (en) 1990-07-31
SG70590G (en) 1990-10-26
HK85790A (en) 1990-10-25
IL89205A (en) 1993-04-04
PH24067A (en) 1990-03-05
DK163991B (da) 1992-04-27
IL81535A0 (en) 1987-09-16
US4937251A (en) 1990-06-26
AT394364B (de) 1992-03-25
SE8700535L (sv) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
GB2187734B (en) 1990-05-30
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
IS3193A7 (is) 1987-08-13
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
PT84273B (pt) 1989-09-14
NL188408C (nl) 1992-06-16
JPH0462311B2 (ru) 1992-10-05
NO170629B (no) 1992-08-03
IE870350L (en) 1987-08-12
NO870526L (no) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
PT84273A (en) 1987-03-01
DK163991C (da) 1992-09-21
DK69887A (da) 1987-08-13
FI83774C (fi) 1991-08-26
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
ZA87974B (en) 1987-12-30
NO870526D0 (no) 1987-02-11
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
HU199416B (en) 1990-02-28
FI870554A (fi) 1987-08-13
CN87101830A (zh) 1987-09-09
IL81535A (en) 1990-11-05
NZ219241A (en) 1990-01-29
HUT43566A (en) 1987-11-30
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
JPH0314565A (ja) 1991-01-23
IT1205978B (it) 1989-04-05
NL8700326A (nl) 1987-09-01
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
IE59524B1 (en) 1994-03-09
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
GB2187734A (en) 1987-09-16
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
FI83774B (fi) 1991-05-15
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
CA1301762C (en) 1992-05-26
AU6869587A (en) 1987-08-13
SE462562B (sv) 1990-07-16
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
DK69887D0 (da) 1987-02-11
GR870220B (en) 1987-05-28
CH670636A5 (ru) 1989-06-30
CS402991A3 (en) 1992-09-16
MX5220A (es) 1993-11-01
NL188408B (nl) 1992-01-16
ATA28687A (de) 1991-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1590042A3 (ru) Способ получени производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов
US5118694A (en) Benzopyran derivatives
CA1340608C (en) Alkoxy-4(1h)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US5866562A (en) Ring-bridged bis-quinolines
DE19637237A1 (de) Piperazin-Derivate
US7126002B2 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
EP0009554A1 (de) Indanyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0031885B1 (de) Basische Äther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR900007198B1 (ko) 디페닐-메틸렌-에틸아민 유도체의 제조방법
Bantick et al. Synthesis of 2‐aminochromones. Studies on the nucleophilic displacement of sulphinyl and sulphonyl groups in the 2‐position of 5, 8‐dimethoxychromone
AU2001254997A1 (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
US3940404A (en) 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
US4931457A (en) Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridinamine comounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE69209099T2 (de) Sulfonamidderivate
NO824335L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere.
RU2160735C2 (ru) Бензопираны, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтические композиции
DE2841126C2 (ru)
DE69406350T2 (de) Pyridinederivate, die die Kaliumkanäle öffnen
WO2001098293A1 (de) Heterocyclische aminoalkylpyridinderivate als psychopharmaka
DE4025818A1 (de) Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
JP3219946B2 (ja) 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法
US4654349A (en) Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines
US3928449A (en) Aminoalkoxy-terphenyls and the salts thereof
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes