NL8700326A - Dichlooranilinederivaten. - Google Patents

Description

VO 9041

Dichlooranilinederivaten.

Deze uitvinding heeft betrekking op dichlooranilinederivaten met een stimulerende werking op β2-adrenoreceptoren, op werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten en op hun toepassing in de geneeskunde. Dihalogeenanilinederivaten zijn reeds eerder 5 beschreven als bronchodilatoren met stimulerende aktiviteit op β-adrenor-receptoren. Aldus beschrijft het Britse octrooischrift 1.178.191 verbindingen met de algemene structuur volgens formule 15 van het formuleblad, waarin de substituentn Hal broom- of chlooratomen voorstellen, water- 2 3 stof of hydroxyl voorstelt? R en R elk waterstof of C alkyl voor- 4 5 1-4 10 stellen en R en R elk waterstof, C. .alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy- 1—6 alkyl, alkoxyalkyl, dialaminoalkyl, cycloalkyl, fenyl, benzyl of adaman- 4 5 tyl voorstellen of NR R een heterocyclische ring vormt die naar keuze is gesubstitueerd door C^_^alkyl groepen.

Er is nu een nieuwe groep van dichlooranilinederivaten gevonden 15 die structureel verschillen van die beschreven in het Britse octrooischrift 1,178.191, en die een gewenst en bruikbaar aktiviteitsprofiel bezitten.

Aldus voorziet de onderhavige uitvinding in verbindingen met de algemene formule (1) van het formuleblad waarin X een binding of een 20 C. .alkyleen-, C alkenyleen- of C. alkynyleenketen voorstelt en Y een 1-6 2—6 2—6 binding, of een C^^alkyleen-,. C2_4alkenyleen- of C2_4alkynyleenketen voorstelt onder voorwaarde dat de totale som van de koolstofatomen in X en Y niet groter is dan 8; Py een pyridylgroep voorstelt naar keuze gesubstitueerd met één of twee substituenten gekozen uit halogeenatomen of 1 2 25 hydroxy-, ^alkyl- of C^_^ alkoxygroepen? en R en R elk een waterstofatoom of een C._ alkylgroep voorstellen onder voorwaarde dat de totale 12 som van koolstofatomen in R en R niet groter is dan 4? alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijv. hydraten) daarvan.

Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen met de algemene for- 30 mule 1 ëën of twee asymmetrische koolstofatomen bezitten, namelijk het 12 koolstof atoom van de -CH-groep en wanneer R en R verschillende groepen

OH

zijn het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd. De verbindingen volgens de uitvinding omvatten dus alle enantiomeren, diastereoisomeren en mengsels daarvan, met inbegrip van racematen. Verbindingen waarin het 35 koolstofatoom in de -CH-groep in de R-configuratie is hebben de voorkeur.

OH

870 032 S

> ' ‘♦'i -2-

Bij de definitie van de algemene formule (1), omvat de term alkenyleen zowel cis- als trans-structuren.

In één aspect voorziet de uitvinding in verbindingen met formule 1 2

(1), waarin R , R , Y en Py de betekenissen van formule (1) hebben en X

5 een C „alkyleen-, C„ ^alkenyleen- of CL .alkynyleenketen voorstelt.

1-6 2-6 2-0

In de algemene formule (1) kan de keten X bijvoorbeeld bestaan uit -(ch2)2-, -(ch2)3-, -(ch2)4-, -(ch2)5-, -(ch2)6-, -CH^C-, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)£=C-, -CH=CHCH2-, -CH=CH(CH2)- of -CH2C=CCH2-.

De keten Y kan bijvoorbeeld bestaan uit -CH2~, -(CH2)2-, -(C^)^-, 10 -(CH ) -, -CH=CH-, -C=C-, CH CH=CH- of -CH C=C~. Y kan bijvoorbeeld ook een binding voorstellen.

Bij voorkeur is het totale aantal koolstofatomen in de ketens X en Y 4-8. Verbindingen waarin de totale som van de koolstofatomen in de ketens X en Y 4, 5, 6 of 7 is, hebben bijzondere voorkeur. In een voor-15 keursgroep van verbindingen met formule (1) stelt X een C^^alkynyleen-of meer bij voorkeur een C alkyleenketen voor en stelt Y een C alky- 1—0 1~4 leenketen voor. Bijzondere verbindingen van dit type zijn die waarin X -(CH2) 3- of -(CH2)4- en Y -CH2~, -(CH^- of -(CH^-, of X -(CH2) ^seen Y -(CH ) - is.

Δ A 12 20 In de verbindingen van formule 1 kunnen R en R elk bijvoor beeld methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroepen zijn met uitzondering 1 2 dat indien één R en R een propyl- of isopropylgroep is de andere een waterstofatoom of methylgroep is.

1 2

Bij voorkeur zijn R en R elk een waterstofatoom of een methyl- 25 groep..

Een voorkeursgroep van verbindingen bestaat uit die waarin R^ 2 1 2 en R beide waterstofatomen zijn of R een waterstofatoom en R een C1_3alkylgroep is, in het bijzonder een methylgroep,

De pyridylgroep die wordt voorgesteld door Py kan aan de rest 30 van het molecuul aan hetzij de 2-, 3- of 4-plaats zijn bevestigd.

Wanneer de pyridylgroep is gesubstitueerd kunnen de substituenten zich op de 2-, 3-, 4-, 5- of 6-plaats in de ring bevinden. Wanneer de pyridylgroep is gesubstitueerd door één of twee halogeenatomen zijn deze bij voorkeur fluor of chloor of met de meeste voorkeur broom. Wanneer de 35 pyridylgroep Py is gesubstitueerd bevat deze bij voorkeur een enkele substituent. Met de meeste voorkeur is de gesubstitueerde pyridylgroep bij de 2-plaats aan de rest van het molecuul bevestigd en bevindt zich 870 03 2 5 'i ' Si -3- de enkele substituent op de 3-, 5- of 6-plaats.

Een voorkeursgroep van verbindingen betreft die met formule 1, 1 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en R een waterstofatoom of een C1_3alkyl- (bijv. methyl) groep vaorstelt, X -(CI^)4~ of 5 ~iCH2)2CEC“' Y ~CE2~' ~(CH2)2~ °f “(CH2)3~ voorstelt' en een PY^idyl-groep bevestigd aan de rest van het molecuul bij de 2-, 3- of 4-plaats voorstelt, naar keuze mét een enkele substituent gekozen uit hydroxy-, Gj^alkyl (bijv. methyl), C^_^alkoxy (bijv. methoxy) of halogeen (bijv. broom).

10 Een verdere voorkeursgroep van verbindingen betreft die met for- 1 2 mule 1 waarin R een waterstofatoom voorstelt en R een waterstofatoom

of een methylgroep voorstelt, X -(CH2)of -(CH2)2C=C- voorstelt, Y

-CH2~, -(CH2)2~ of -(CH2)3- voorstelt en Py een pyridylgroep bevestigd aan de rest van het molecuul bij de 2-, 3- of 4-plaats voorstelt, naar 15 keuze met een enkele substituent gekozen uit hydroxy of methyl.

Een bijzondere voorkeursgroep van verbindingen betreft die met 1 2 formule 1 waarin R en R beide waterstofatomen voorstellen, X -CH2)4-voorstelt, Y -CH2~, - (CH2) 2~ of - (CH2) voorstelt en Py een ongesubsti- tueerde pyridylgroep voorstelt bevestigd aan de rest van het molecuul 20 bij de 2- of 3-plaats, of een 2-pyridylgroep die een enkele hydroxysub-stituent bevat.

Bijzondere voorkeursverbindingen binnen deze groep zijn die waarin Py een ongesubstitueerde pyridylgroep is, aan de rest van het molecuul op de 2-plaats bevestigd.

25: Bijzondere voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn: 4-amino-3,5-dichloor-a-CCC6-[2-(2-pyridinyl)ethoxyjhexylJaminoJmethyl]-benzeenmethanol; 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[3-(3-pyridinyl)propoxy]hexyl]amino]methyl]-benzeenmethanol; 30 4-amino-3,5-dichloor-a-[CE6-[4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexy1]amino]-methyljbenzeenmethanol; 4-amino-3,5-dichloor-a-CCC6—[3—(2-pyridinyl)propoxy]hexylJaminoJmethy13-benzeenmethanol; 4-aroino-3,5-dichloor-a- [[[6-[2- (3-pyridinyl) ethoxy jhexyl jamino jmethyl ]-35 benzeenmethanol; 8700326 ’ i v -4- 4-amino-3,5-dichloor-a- [ [[l-methyl-6-[2- (2-pyridinyl) ethoxyHhexyl ]amino lime thyl Jbenzeenmethanol; alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbinding met 5 de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten afgeleid van anorganische en organische zuren, zoals hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, maleaten, tartraten, citraten, benzoaten, 4-methoxybenzo-aten, 2- of 4-hydroxybenzoaten, 4-chloorbenzoaten, benzeensulfonaten, p-tolueensulfonaten, methaansulfonaten, naftaleensulfonaten, sulfamaten, IQ ascorbaten, salicylaten, acetaten, difenylacetaten, trifenylacetaten, adipaten, fumaraten, succinaten, lactaten, glutaraten, gluconaten, tricarballylaten, hydroxynaftaleencarboxylaten bijv. 1-hydroxy- of 3-hydroxy-2-naftaleencarboxylaten, of oleaten.

, De verbindingen volgens de uitvinding hebben een stimulerende 15 werking op Pj-adrenoreceptoren, hetgeen verder een bijzonder voordelig profiel heeft. De stimulerende werking werd gedemonstreerd in de geïsoleerde trachea van cavia's, waarbij bleek dat de verbindingen een ontspanning van contracties geïnduceerd door PGF2a~ of elektrische stimulering veroorzaken. Verbindingen volgens de uitvinding blijken in deze 20 proef een bijzonder langdurige werking te vertonen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar voor de behandeling van ziektes die zijn verbonden met omkeerbare ademhalingsweg-obstructies, zoals astma en chronische bronchitis. De verbindingen volgens de uitvinding worden tevens geïndiceerd als bruikbaar voor de behan-25 deling van ontstekings- en allergische huidziektes, congestieve hartsto-ringen, depressie, voortijdige weeën, glaucoom en voor de behandeling van aandoeningen waarbij het een voordeel is dat de maagzuurgraad wordt verlaagd, in het bijzonder bij gastrische en peptische ulceratie.

Aldus voorziet de uitvinding in verbindingen met formule 1 en hun 30 fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten ten gebruike in de therapie of preventie van ziektes verbonden met omkeerbare luchtwegobstructie bij mensen of dieren.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor toediening op elke geschikte wijze worden samengesteld. De uitvinding omvat derhalve 35 binnen zijn kader farmaceutische preparaten bestaande uit ten minste een verbinding met formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat 8700326 a ·ΐ -5- daarvan samengesteld ten gebruike in humane of veterinaire medicijnen. Dergelijke preparaten kunnen voor gebruik met fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiêntia naar keuze met extra medicinale middelen, worden aangeboden.

5 De verbindingen kunnen in een vorm worden gebracht die geschikt is voor toediening door inhalering of inblazen, of voor orale, bucale, parenterale, topische (met inbegrip van nasale) of rectale toediening. Toediening door inhalering of inblazing heeft de voorkeur.

Voor toediening door inhalering worden de verbindingen volgens 10 de uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een aerosol-spraypresen-tatie uit drukflessen, met behulp van een geschikt drijfmiddel, zoals dichloordifluor-methaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxide of een ander geschikt gas of uit een vemevelaar. In het geval van een drukfles of een aerosol kan de doseringseenheid worden vast-15 gesteld door te voorzien in een klep die een gedoseerde hoeveelheid afgeeft.

Naar keuze kunnen de verbindingen voor toediening door inhalering of inblazing volgens de uitvinding in de vorm van een droog poeder-mengsel worden gebracht zoals een poedermengsel van de verbinding en een 20 geschikte poederbasis, zoals lactose Of zetmeel. Het poedervormige prepe-raat kan in een eenheidsdoseringsvorm, bijvoorbeeld in capsules of patronen van bijvoorbeeld gelatine, of trekpleisters waaruit het poeder kan worden toegediend met behulp van een inhalator of insufflator worden aangeboden.

25 Voor orale toediening kunnen de farmeceutische preparaten de vorm aannemen van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies die op gebruikelijke wijze met aanvaardbare exci-piêntia zijn bereid.

Voor buccale toediening kan het prepraraat de vorm aannemen van 30 tabletten, druppels of zuigtabletten die op gebruikelijke wijze zijn samengesteld. De verbindingen van de uitvinding kunnen voor parenterale toediening worden samengesteld door bolusinjectie of als continu infuus. Injectiesamenstellingen kunnen in eenheidsdoseringsvormen in ampullen worden aangeboden of in houders met meerdere dosis met een extra toege-35 voegd conserveermiddel. De preparaten kunnen dergelijke vormen aannemen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dra- 870 032 δ -6- gers en zij kunnen mengmiddelen omvatten zoals suspendeer-, stabiliseer-en/of dispergeermiddelen. Naar keuze kan de actieve component in poeder-vorm zijn en voor gebruik met een geschikte drager bijv. steriel pyrogeen-vrij water worden aangemaakt. Voor topische toediening kan het farmaceu- 5 tische preparaat de vorm aannemen van een zalf, lotion of crème die op gebruikelijke wijze is samengesteld, met bijvoorbeeld een waterige of olieachtige basis, in het algemeen onder toevoeging van geschikte verdikkingsmiddelen en/of oplosmiddelen. Voor nasale toediening kan het preparaat. de vorm aannemen van een spray, samengesteld bijv. als een wate-10 rige oplossing of suspensie of als een aerosol onder toepassing van een geschikt drijfmiddel.

De verbindingen van de uitvinding kunnen tevens voor rectale preparaten worden gebruikt, zoals zetpillen of clisma's, die bijvoorbeeld een gebruikelijke zetpilbasis zoals cacaoboter of een ander glyceride 15 bevatten.

Wanneer de farmaceutische preparaten als boven beschreven voor orale, buccale, rectale of topische toediening zijn bestemd kunnen zij op gebruikelijke wijze worden aangeboden gecombineerd met beheerste af-giftevormen. Een dagelijkse voorgestelde dosis actieve verbinding voor de 20 behandeling van de mens is 0,005-100 mg, hetgeen in één of twee doseringen kan worden toegediend. De exact toegepaste dosis hangt uiteraard af van de leeftijd en de toestand van de patiënt en van de toedieningsroute. Aldus is een geschikte dosis voor toediening door inhalatie 0,005 mg tot 20 mg, voor orale toediening 0,02 mg tot 100 mg en voor parenterale toe-25 diening 0,01 mg tot 2 mg voor toediening door bolusinjectie en 0,01 mg tot 25 mg voor toediening door infuus.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens een aantal methoden zoals hierna zal worden beschreven worden bereid, waarbij X, Y, 1 2

Py, R en R de betekenissen van de algemene formule 1 bezitten, tenzij 30 anders aangeduid. Tevens kan de pyridylgroep Py de betekenissen van formule 1 hebben of een vorm hebben die later door conventionele methoden omzetbaar is in de gewenste groepering. Het zal duidelijk zijn dat bepaalde van de hierna beschreven reacties in staat zijn andere groepen in het uitgangsmateriaal, die in het eindprodukt gewenst zijn, te beln-35 vloeden; dit is in het bijzonder van kracht in de beschreven reductie-methode, in het bijzonder wanneer waterstof en een katalysator worden 870 032 6

A

9 ^ _ -7- toegepast en wanneer een ethyleen- of acetyleenkoppeling in de verbinding van de uitvinding nodig is. Men moet er aldus volgens de gebruikelijke praktijk op toezien dat hetzij reactanten worden gebruikt die dergelijke groepen niet beïnvloeden of dat de reactie als een deel van een 5 reeks wordt uitgevoerd waarbij hun toepassing wordt vermeden wanneer dergelijke groepen in het uitgangsmateriaal aanwezig zijn.

Bij de bereiding van zowel tussenprodukten als eindprodukten kan de eindtrap in de reactie de verwijdering van een beschermgroep zijn.

Gebruikelijke beschermgroepen, zoals bijvoorbeeld beschreven in 10 "Protective Groups in Organic Chemistry" door Theodora Greene (John

Wiley and Sons Inc., 1981) kunnen worden toegepast. Aldus kunnen bijvoorbeeld de hydroxyIgroepen worden beschermd door arylmethyIgroepen, zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, door acylgroepen zoals acetyl, of als tetrahydropyranylderivaten. Geschikte aminoheschermgroepen omvat-15 ten arylmethyIgroepen zoals benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, en acylgroepen zoals acetyl, trichlooracetyl of trifluor-acetyl.

Normale methoden ter verwijdering van de beschermgroepen zijn bruikbaar. Aldus kunnen bijvoorbeeld arylmethyIgroepen door hydrogeno-20 lyse in aanwezigheid van een metaalkatalysator (bijv. palladium-op-houts-kool) worden verwijderd. Tetrahydropyranylgroepen kunnen door hydrolyse onder zure omstandigheden worden afgesplitst. Acylgroepen kunnen door hydrolyse met .een zuur, zoals een anorganisch zuur bijvoorbeeld zoutzuur of een base, zoals natriumhydroxide of kaliumcarbonaat worden verwijderd 25 terwijl een groep zoals trichlooracetyl door reductie met bijvoorbeeld zink en azijnzuur kan worden verwijderd.

In één algemene werkwijze (1) kan een verbinding met de algemene formule 1 door alkylering worden bereid. Normale alkyleringsprocedures zijn bruikbaar.

30 Aldus kan één werkwijze (a) een verbinding met de algemene for- mule 1, waarin R een waterstofatoom is, worden bereid door silky lering 3

van een amine met de algemene formule 2 van het formuleblad, (waarin R

4 een waterstofatoom of een beschermgroep is en R een waterstofatoom is) gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermgroepen.

35 De alkylering (a) kan worden uitgevoerd met een alkyleringsmiddel met de algemene formule 3 van het formuleblad, (waarin L een af splitsbare 6700320 -8- f v groep is bijvoorbeeld een halogeenatoom zoals chloor, broom of jood, of een hydrocaxbylsulfonyloxygroep zoals methaansulfonyloxy of p-tolueen-sulfonyloxy). De alkylering wordt bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikte zuurbinder bijvoorbeeld een anorganische base, zoals natrium-5 of kaliumcarbonaat, een organische base, zoals triêthylamine, diïsopropyl-ethylamine of pyridine of alkyleenoxiden, zoals ethyleenoxide of propy-leenoxide. De reactie wordt geschikt tot stand gebracht in een oplosmiddel, zoals acetonitril of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan, een keton bijvoorbeeld butanon of methylisobutylketon, een gesub-10' stitueerd amide bijvoorbeeld dimethylformamide of een gechloreerde koolwaterstof bijvoorbeeld chloroform, bij een temperatuur tussen de omgevingstemperatuur van het oplosmiddel.

Volgens een ander voorbeeld (b) van een alkyleringswerkwijze kan een verbinding met de algemene formule 1, waarin een waterstofatoom 15 voorstelt, worden bereid door alkylering van een amine met de algemene 4 formule 2, zoals eerder gedefinieerd met uitzondering dat R een waterstofatoom of een daarin onder de reactiemomstandigheden omzetbare groep is, met een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad in aanwezigheid van een reductiemiddel, zonodig gevolgd door verwijdering 20 van eventuele beschermgroepen.

4

Voorbeelden van geschikte R -groepen die in een waterstofatoom omzetbaar zijn, zijn arylmethylgroepen zoals benzyl, α-methylbenzyl en benzhydry1.

Geschikte reductiemiddelen omvatten waterstof in aanwezigheid 25:. van een katalysator,, zoals platina, platinaoxide, palladium, palladium-oxide, Raneynikkel of rhodium, op een drager zoals houtskool, onder toepassing van een alkohol, bijvoorbeeld ethanol of methanol of een ester, bijv. ethylacetaat of een ether bijv. tetrahydrofuran of water, als reac-tieoplosmiddel,. of een mengsel van oplosmiddelen, bijv. een mengsel van 30 twee of meer van die als boven beschreven, bij normale of verhoogde temperatuur en een druk, bijv. 20 tot 100°C en 1-10 atmosfeer.

3 4

Naar keuze kan wanneer één of beide van R en R een waterstofatoom is het reductiemiddel een hydride kan zijn, zoals diboraan of een metaalhydri.de, zoals natriumboorhydride, natriumcyanoboorhydride of 35 lithiumalumini'umhydride. Geschikte oplosmiddelen voor de reactie met deze reductiemiddelen zijn afhankelijk van het bepaalde toegepaste hydride, 87 0 03.2 6 ' Λ i -9- waar zij zullen alkohol omvatten, zoals methanol of ethanol, of ethers zoals diethylether of tert-butylmethylether of tetrahydrofuran.

3 4

Wanneer een verbinding met formule 2 waarin R en R elk waterstof zijn wordt toegepast kan het tussenprodukt imine met formule 5 van 5 het formuleblad worden gevormd.

De reductie van het imine onder toepassing van de boven beschreven omstandigheden waar nodig gevolgd door verwijdering van eventuele beschermgroepen levert een verbinding met de algemene formule 1.

In een andere algemene werkwijze (2), kan een verbinding met de 10 algemene formule 1 door reductie worden bereid. Aldus kan bijvoorbeeld een verbinding met de algemene formule 1 worden bereid door een tussenprodukt van de algemene formule 6 van het formuleblad, waarin ten minste één van Χ,Χ,Χ,Χ en ï een reduceerbare groep voorstelt en/of Py een reduceerbare groep bevat en de andere de volgende geschikte beteke- 15 nissen aannemen, namelijk X4 is -NHR6, X1 is -CH(OH)-, X2 is -CH NR2- 3 6 ^ (waarin R en R elk een waterstofatoom of een beschermgroep voorstellen), 3 12 X is -CR R X, terwijl Py of Y de betekenissen vein formule 1 hebben, zonodig gevolgd door verwijdering van eventuele beschermgroepen. Geschikte 4 1 v.

reduceerbare groepen omvatten die waarin X -NO. is, X een groep ,C=0 is, 2 5 5 2 ' 20 X een groep -CH2NR - (waarin R een door katalytische hydrogenering in waterstof omzetbare groep voorstelt bijvoorbeeld een arylmethylgroep, zoals benzyl, benzhydryl of a-methylbenzyl) of een imine (-CH=N->groep 3 12

of een groep -CONH- voorstelt, X een groep -COX- of een groep CR R X

2 3 (waarin X C_ .alkenyleen of C. .alkynyleen is) voorstelt of-X -X - een 25 groep -CH^N^CR x- is, ï C^ 4alkenyleen of -alkynyleen is en Py een pyridyl-N-oxidegroep is.

De reductie kan met reductiemiddelen, die geschikt zijn voor de reductie van ketonen, iminen, amiden, beschermde aminen, alkenen, alkynen, N-oxiden en nitrogroepen worden uitgevoerd.

4 30 Wanneer aldus bijvoorbeeld X m de algemene formule 6 van een formuleblad een nitrogroep voorstelt kan deze in een aminogroep worden gereduceerd onder toepassing van waterstof in aanwezigheid van een katalysator als eerder beschreven voor werkwijze (1) deel (b).

Wanneer X^ in de algemene formule 6 een^C=0-groep voorstelt kan 35 deze met waterstof in aanwezigheid van een katalysator als eerder beschreven voor werkwijze (1) deel (b) tot een -CH(OH)-groep worden gereduceerd.

8700325 -10-

Naar keuze kan het reductiemiddel bijvoorbeeld een hydride zijn, zoals diboraan of een metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride, natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, natriumboorhydride of aluminium-hydride . De reactie kan in een oplossing worden uitgevoerd, zonodig een 5 alkohol bijv. methanol of ethanol of een ether, zoals tetrahydrofuran of een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan.

2 5

Wanneer X in de algemene formule 6 een -CH^R -groep of de groep CH=N- voorstelt of -X2-X3- stelt -CH N=C2X- voor dan kan dit tot een 2 2 -CH^NH- of -CH^NHCHR X-groep worden gereduceerd met waterstof in aanwe- 10 zigheid van een katalysator als eerder beschreven voor werkwijze (1) 2 2 3 deel (b). Naar keuze kan wanneer X of -X -X - de groep CH=N- of 2 2 -CH N=CR X- is deze worden gereduceerd tot een -CH NH- of -CH NHCHR X- 2 Z 2 groep met behulp van een reductiemiddel en onder omstandigheden als zojuist beschreven voor de reductie van X^ wanneer dit een C=0-groep 15 voorstelt.

2 3

Wanneer X of X in de algemene formule 6 een -CONH- of COX-groep voorstellen kan deze tot de groep -CH^NH- of -CH^X- worden gereduceerd onder toepassing van een hydride, zoals diboraan of een complex metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride of natriumbis(2-methoxy-20 ethoxy)aluminiumhydride in een oplosmiddel, zoals ether, bijv. tetra- hydrofuran of diëthylether.

3 12

Wanneer X een groep CR R X voorstelt waarin X C„ .alkenyleen Ζ-Ό of C_ -alkynyleen is of Y stelt C_ .alkenyleen of C„ alkynyleen voor 2—0 2 — 4 2—4 dan. kan deze respectievelijk tot C. alkyleen of C. alkyleen onder toe- 2-0 2—4 25 passing van waterstof in aanwezigheid van een katalysator als eerder beschreven voor werkwijze (1) deel (b) worden gereduceerd. Wanneer X verder C2 ^alkynyleen en Y C^ ^alkynyleen is dan kan deze respectievelijk tot C2_galkenyleen of C2_^alkenyleen worden gereduceerd onder toepassing van bijvoorbeeld waterstof en een met lood vergiftigde palladium-op-30 calciumcarbonaatkatalysator in een oplosmiddel, zoals pyridine of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals diëthylether bij een lage temperatuur, bijv. 0°C.

• Wanneer Py een pyridyl-N-oxidegroep voorstelt kan deze tot een pyridylgroep worden gereduceerd met behulp van waterstof en een katalysa-: 35 tor zoals Raneynikkel, in een oplosmiddel zoals alkohol, bijv. methanol.

870 032 6 * i * -11-

Wanneer het gewenst is in de bovenstaande werkwijzen (1b) en (2) een beschermd tussenprodukt met de algemene formule 2 of 7 toe te passen 3 is het bijzonder geschikt gebruik te maken van een beschermgroep R en/of g R die men onder de reducerende omstandigheden kan verwijderen, bijvoor-5 beeld waterstof en een katalysator, waardoor men aldus de noodzaak voor een afzonderlijke trap voor het verwijderen van beschermgroepen vermijdt. Geschikte beschermgroepen omvatten arylmethylgroepen zoals benzyl, benz-hydryl en a-methylbenzyl.

In een verdere algemene werkwijze (3) kan een verbinding met de 10 algemene formule 1 worden bereid door een beschermd tussenprodukt met 3 6 7 formule 7 van het formuleblad, waarin R , R en R elk een waterstofatoom 3 7 of een beschermgroep voorstellen of R en R tezamen een beschermgroep voorstellen, en/of elke hydroxysubstituent in Py is beschermd, onder voor- 3 6 7 waarde dat ten minste één van R , R en/of R een beschermgroep voorstelt 15 en/of Py een beschermgroep bevat, aan een reactie ter verwijdering van de beschermgroepen worden onderworpen.

Gebruikelijke beschermgroepen en methoden ter verwijdering daarvan kunnen als eerder beschreven worden toegepast. Zo kan bijvoorbeeld R3 een arylmethylgroep, zoals benzyl voorstellen die door hydrogenolyse in 20 aanwezigheid van een metaalkatalysator (bijv. palladium-op-houtskool) 3 6 7 kan worden verwijderd en/of R , R en/of R kunnen een acyl- (bijv. acetyl)groep (en) voorstellen die door koken met een verdund anorganisch zuur (bijv. zoutzuur) kan worden verwijderd of door behandeling met een base (bijv. natriumhydroxide) in een oplosmiddel, zoals alkohol (bijv.

25 ethanol) bij kamertemperatuur.

In een verdere uitvoeringsvorm van de beschermgroep-verwijderende werkwijze (3) kunnen de groepen R3 en R7 tezamen een beschermgroep voorstellen zoals in de verbinding met formule 8 van het formuleblad, waarin 6 R een waterstofatoom of een beschermgroep voorstelt, Py een bescherm- 8700326 *· < -12- of natriumhydroxide met waar nodig verwijdering van eventuele andere beschermgroepen onder toepassing van de boven beschreven werkwijzen.

De hydrolyse kan geschikt in een oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetra-hydrofuran) bij een temperatuur van bijvoorbeeld kamertemperatuur tot 5 100°C worden uitgevoerd,

In de algemene werkwijze als boven beschreven kan de verkregen verbinding met formule 1 de vorm hebben van een zout, geschikt in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout. Desgewenst kunnen dergelijke zouten door gebruikelijke methoden in de overeenkomstige vrije basen worden 10 omgezet.

Men kan fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 bereiden door een verbinding met de algemene for-’ mule 1 om te zetten met een geschikt zuur in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitril, aceton, chloroform, ethylacetaat of een 15 alkohol, bijv. methanol, ethanol of isopropanol.

Men kan ook fysiologisch aanvaardbare zouten bereiden uit andere zouten met inbegrip van andere fysiologisch aanvaardbare zouten, van de verbindingen met de algemene formule 1, onder toepassing van gebruikelijke methoden.

20 Wanneer een specifiek enantiomeer van een verbinding met de alge mene formule 1 nodig is kan men deze verkrijgen door splitsing van een overeenkomstig racemaat van een verbinding met de algemene formule 1 onder onder toepassing van gebruikelijke methoden.

Aldus kan in een voorbeeld een geschikt optisch actief zuur wor-25 · den toegepast ter vorming van zouten met het racemaat van een verbinding met de algemene formule 1. Het verkregen mengsel van isomere zouten kan bijvoorbeeld door gefraktioneerde kristallisatie worden gescheiden in . de diastereoisomere zouten waaruit het vereiste enantiomeer van een verbinding met de algemene formule 1 door omzetting in de vereiste vrije 30 base kan worden geïsoleerd.

Naar keuze kunnen enantiomeren van een verbinding met de algemene formule 1 worden gesynthetiseerd uit geschikte optisch actieve tussen-produkten met elk van de hierin beschreven algemene werkwijzen.

Specifieke diastereoisomeren van een verbinding met formule 1 35 zijn door gebruikelijke methoden verkrijgbaar bijvoorbeeld door synthese uit een geschikt asymmetrisch uitgangsmateriaal onder toepassing van elk 870 0 3 2 0'' -13- - i van de hierin beschreven methoden of door omzetting van een mengsel van isomeren van een verbinding met de algemene formule 1 in geschikte dia-stereoisomere derivaten, bijv. zouten, die daarna door gebruikelijke middelen bijv. gefraktioneerde kristallisatie worden gescheiden.

5 Tussenprodukten met formule 6 ten gebruike in de reductiewerkwijze (2) kunnen volgens een aantal methoden worden bereid, analoog aan die beschreven in het Britse octrooischrift 2165542A.

Aldus kunnen bijvoorbeeld tussenprodukten met formule 6, waarin X1 de groep ^0=0 is worden bereid uit een halogeenketon met formule 9 * 4 10 van het formuleblad, (waarin X de betekenissen van formule 6 heeft en Hal een halogeenatoom voorstelt, zoals broom) door reactie met een amine 9 met de algemene formule 10 van het formuleblad, (waarin R een waterstofatoom of een daarin door katalytische hydrogenering omzetbare groep is).

De reactie kan tot stand worden gebracht in een koud of heet oplosmiddel, 15 bijvoorbeeld tetrahydrofuran, tert-butylmethylether, dioxan, chloroform, dichloormethaan, dimethylformamide, acetonitril, een keton, zoals butanon of methylisobutylketon, of een ester zoals ethylacetaat, bij voorkeur in aanwezigheid van èen base zoals diisopropylethylamine, natriumearbonaat of een andere zuurbinder, zoals propyleenoxide.

20 Tussenprodukten met de algemene formule 6, waarin X^ een groep yC=0 is kunnen tot het overeenkomstige tussenprodukt worden gereduceerd waarin X een groep -CH(OH)- is onder toepassing van bijvoorbeeld een metaalhydride, zoals natriumboorhydride in een oplosmiddel bijvoorbeeld ethanol, methanol en/of tetrahydrofuran.

25 De tussenamine met formule 10 van het formuleblad, in het bijzon- 1 2 der die waarin R en R beide waterstofatomen voorstellen en hun zuur-additiezouten zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspect van deze uitvinding.

2

Tussenprodukten met formule 6, waarin X de groep -CH=N- is 30 kunnen worden bereid door een glyoxaalderivaat met formule 11 van het 4 formuleblad, (waarin X de betekenissen van formule 6 heeft) om te zetten 9 met een amine met formule 10 (waarin R een waterstofatoom voorstelt), in een oplosmiddel zoals benzeen, tetrahydrofuran of een alkohol, bijv. ethanol bij temperaturen tot aan de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

35 Tussenprodukten met formule 6 waarin X3 -COX- voorstelt kunnen door acylering van een amine met formule 12 van het formuleblad, 8700326 -14-

t V

14 3 (waarin X en X de voornoemde betekenissen hebben en R een waterstofatoom is) worden bereid onder toepassing van een geactiveerd derivaat van een zuur met formule 13 van het formuleblad. Geschikte geactiveerde derivaten omvatten het imidazolide gevormd door reactie van het zuur (13) 5 met l,l1-carbonyldiïmidazool. De acylering kan in een oplosmiddel, zoals acetonitril worden uitgevoerd.

Tussenprodukten met formule 8 kunnen worden bereid uit verbin- 0 dingen met formule 14 van het formuleblad, (waarin R de voornoemde betekenissen heeft en R^ en R^ beide waterstofatomen zijn) door reactie met 10 1,l^-carbonyldiimidazool of l,l1-thiocarbonyldiïmidazool.

9

De aminen met de algemene formule 10, waarin R een m waterstof 1 2 omzetbare groep is en R en R beide waterstofatomen zijn, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule 3, waarin 2 9 R een waterstofatoom is met een amine R NH^. De reactie kan m afwezig- 15 heid of aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals een keton bijv. butanol of methylisobutylketon, een ether bijv. tetrahydrofuran of een gesubstitueerd amide, bijv. dimethylformamide, naar keuze in aanwezigheid van een base, zoals natriumcarbonaat of een organisch amine bijv. triëthylamine of Ν,Ν-diïsopropylethylamine bij temperaturen tussen 0°C en de refluxtem-20 peratuur van het oplosmiddel worden uitgevoerd. Wanneer de reactie in afwezigheid van een oplosmiddel wordt uitgevoerd kunnen de twee reactan-ten tot temperaturen van bijvoorbeeld 150°C worden verhit. Desgewenst levert een aansluitende reactie mét waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator, zoals platina in een oplosmiddel, zoals een alkohol 9 25.· bijv., ethanol, een verbinding met de formule 10, waarin R een waterstofatoom is.

Tussenprodukten met de formules 2, 9, 11 en 12 zijn hetzij bekende verbindingen of zij kunnen worden bereid volgens methoden analoog aan die beschreven voor de bereiding van bekende verbindingen.

30 Geschikte methoden ter bereiding van tussenprodukten met de formules 3, 4, IQ en 13 worden beschreven in de Britse octrooischriften nrs. 2140800A, 2159151A en 2165542A en in de hierin gegeven toelichting.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding. Temperaturen zijn in °C. Gedroogd verwijst naar drogen met behulp van magnesiumsul-35 faat of natriumsulfaat tenzij anders aangegeven. Dunne-laagchromatogra-fie (t.l.c.) werd over SiO^ uitgevoerd en afdamp-kolomchromatografie 870 0 3 2 6' .¾ •ί * -15- (FCC) werd uitgevoerd over silica (Merck 9385) onder toepassing, tenzij anders aangegeven, van één van de volgende oplosmiddelsystemen: A-tolueen:ethanol:0,88 ammoniak; B-hexaan:ethylacetaat:triëthylamine; C-tolueen:ethanol:triëthylamine. De volgende afkortingen werden gebruikt: 5 THF - tetrahydrofuran? DMF - dimethylformamide; BTPC - bis(trifenyl-fosfine)-palladium(II)chloride; DEA - N,N-diIsopropylethylamine; DMSO — dimethylsulfoxide; TAB - tetra-n-butylammoniumbisulfaat.

Tussenprodukt 1 is 1-(4-amino-3,5-dichloorfenyl)-2-broomethanol.

Tussenprodukt 2 is 4-amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichloorbenzeenmethanol.

10 Tussenprodukt 3 N-C 6-C Γ3-(2-Pyridiny1)-2-propyny1]oxy]hexy1Hbenzeenmethaanamine

Een mengsel van 2-broompyridine (2,0 g), N-[6-[(2-propynyl)oxy]-hexyl]benzeenmethaanamine (3,2 g), BTPC (0,07 g), cuprojodide (0,007 g) en diëthylamine (20 ml) werd onder stikstof gedurende 18 uur geroerd.

15 behandeld met waterig natriumbicarbonaat (1M, 50 ml) en geëxtraheerd met diêthylether (2 x 100 ml). Het gedroogde extract werd ingedampt en het residu werd gezuiverd door FCC onder elutie met diêthylether, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gele olie (3,0 g), t.l.c. (di-ethylether) Rf 0,05.

20 Tussenprodukt 4 2- [2-[(6-Broomhexyl)oxyHethyljpyridine

Een mengsel van 2-pyridineëthanol (5 g), 1,6-dibroomhexaan (20 m3), 50% (w/v) natriumhydroxide (20 mij en TAB (500 mg) werd bij kamertemperatuur gedurende 6 uur geroerd. Water (100 ml) werd toegevoegd en het meng-25 sel werd met ether (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd en tot een olie geconcentreerd die door FCC onder elutie met hexaan—*-hexaan-ether (1:1) werd gezuiverd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een kleurloze olie (6,6 g), t.l.c. (hexaan-ether 1:1) Rf 0,19.

30 Tussenprodukten 5-14 werden op soortgelijke wijze uit de geschikte alko-hol en broomverbinding bereid:

Tussenprodukt 5 3— [3—[(6-Broomhexyl)oxylUpropyllpyridine als een gele olie (11,0 g), t.l.c. (hexaan-ether 1:1) Rf 0,16 en 3-pyridinepropanol (10 g) en 35 1,6-dibroomhexaan (40 ml) bij een reactietijd van 3 uur.

•87 0 03 2 Q

ί * -16-

Tussenprodukt 6 (Ζ) —2—C4—C(6-Broomhexyl)oxy]-l-butenyl3-3-(fenylmethoxy)pyridine

Uit (E/Z)-4-[3-(fenylmethoxy)-2-pyridinyl]-3-buten-l-ol (2,74 g) en 1,6-dibroomhexaan (10,03 g) bij een reactietijd van 18 uur onder toe-5 passing van ethylacetaat voor extractie. FCC onder elutie met cyclohexaan-ethylacetaat (100:0 -»· 95:5) gaf de titelverbinding als een gele olie (1,74 g), t.l.c. (ethylacetaat-cyclohexaan 5:95) Rf 0,17.

Tussenprodukt 7 2-[2-[(6-Broomhexyl)oxy]ethyl]-6-methylpyridine 10 Uit 6-methyl-2-pyridineëthanol (5 g) en 1,6-dibroomhexaan (26 g), onder roeren van het reactiemengsel onder stikstof gedurende 18 uur en onder toepassing van ethylacetaat voor extractie. FCC onder elutie met cyclohexaan + cyclohexaan-ethylacetaat (92:8) gaf de titelverbinding als een gele olie (9 g), t.l.c. (Systeem A 80:20:1) Rf 0,6.

15 Tussenprodukt 8 2-[3-[(2-Propynyl)oxy]propyl]pyridine

Uit 2-pyridinepropanol (13,7 g) en propargylbromide (80%'s oplossing in tolueen, 12 ml), bij een reactietijd van 2 uur. FCC onder elutie met hexaan-ether (1:1) gaf de titelverbinding als een oranj e-gekleurde 20 olie (9,0 g), t.l.c. (Systeem B 80:20:1) Rf 0,15.

Tussenprodukt 9 4-C3i-C (6-Broomhexyl) oxyjpropyljpyridine

Uit 4-pyridinepropanol (2,0 g) en 1,6-dibroomhexaan (8 ml), bij een reactietijd van 30 minuten. FCC onder elutie met hexaan + ether gaf 25 de titelverbinding als een kleurloze olie (1,1 g), t.l.c. (ether)

Rf 0,45.

Tussenprodukt 10 2-C3-C(5-Broompentyl)oxyjpropyljpyridine

Uit 2-pyridinepropanol (5 g) en 1,5-dibroompentaan (24,83 g), 30 onder roeren van het reactiemengsel onder stikstof gedurende 5 uur en onder toepassing van ethylacetaat voor extractie. FCC onder elutie met cyclohexaan * cyclohexaan-ethylacetaat (9:1) gaf de titelverbinding als een gele olie (5,5 g), t.l.c. (cyclohexaan - ethylacetaat 9:1) Rf'0,15.

.170 03 2 6 * ? * -17-

Tussenprodukt 11 2-[4-[(6-Broorohexyl)oxyDbutyljpyridine

Uit 2-pyridinebutanol (3,96 g) en 1,6-dibroomhexaan (15 ml) bij een reactietijd van 4 uur» FCC onder elutie met hexaan ·* ether gaf de 5 titelverbinding als een lichtgele olie (3,7 g), t.l.c. (hexaan - diëthyl-ether 1:1) Rf 0,22.

Tussenprodukt 12 2-C2-C(5-Broompentyl)oxy]ethyl]pyridine

Uit 2-pyridineëthanol (5,0 g) en 1,5-dibroompentaan (16 ml) b-ij 10 een reactie tijd van 4 uur. FCC onder elutie met hexaan - diëthylether (1:0 1:1) gaf de titelverbinding als een kleurloze olie (6,15 g), t.l.c.

(ether - hexaan 1:1) Rf 0.19.

Tussenprodukt 13 2-[3-[(6-Broomhexyl)oxy]propyl]-5-broompyridine 15 Uit 3-(5-broom-2-pyridinyl)propanol (2 g) en 1,6-dibroomhexaan (6,77 g) bij een reactietijd van 3 uur. FCC onder elutie met hexaan ·+· hexaan:ether (100:0 + 90:10) gaf de titelverbinding als een gele olie (2,4 g), t.l.c. (hexaan:ether 9:1) Rf 0,08.

Tussenprodukt 14 20 2-C2-C(4-Broombutyl)oxyjethyljpyridine

Uit 2-pyridineëthanol (5,0 g) en 1,4-dibroombutaan (26,29 g), bij een reactietijd van 4 uur. FCC onder elutie met ether - hexaan (1:1) gaf de titelverbinding als een lichtgele olie (6,4 g), t.l.c. (ether -hexaan 1:1) Rf 0,37.

25 Tussenprodukt 15 N-C6-C2-(2-Pyridinyl) ethoxy]hexy1jbenzeenmethaanamine 2-[2-[(6-Broomhexyl)oxy]ethyl]pyridine (6,3 g) werd toegevoegd aan benzylamine (20 ml) bij 140° onder stikstof. Na een uur bij 140°C werd het reactiemengsel gekoeld en verdeeld tussen 2M natriumhydroxyde 30 (100 ml) en ether (100 ml). De organische laag werd gewassen met water en pekel, gedroogd en geconcentreerd tot een gele olie. De overmaat benzylamine werd door destillatie onder verlaagde druk verwijderd en men hield de titelverbinding over als een gele olie (6,8 g) t.l.c. (Systeem A 80:20:2) Rf 0,44.

35 Tussenprodukten 16-22 werden op soortgelijke wijze bereid door de geschikte broomverbinding met benzylamine te behandelen: 870 032 6'' i £> -18-

Tussenprodukt 16 N-[6-[3-(3-Pyridinyl)propoxy]hexyl]benzeenmethaanainine als een gele olie (7,5 g), t.l.c. (Systeem A 80:20:2) Rf 0,41, uit 3-[3-[(6-broomhexyl)-oxy]propyl]pyridine (7,6 g) en benzylamine (24 ml).

5 Tussenprodukt 17 N-[6-[4-(3-Hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexyl]benzeenmethaanamine

Uit 2-[4-[(6-broomhexyl)oxy]butyl]-3-hydroxypyridine (1 g) en benzylamine (3 ml), onder verdeling van het reactiemengsel na 4 uur tussen 8%ls natriumbicarbonaat (10 ml) en ethylacetaat (10 ml). Het 10 eindprodukt werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gele olie (0,8 g) , t.l.c. (Systeem C 95:5:1) Rf 0,25.

Tussenprodukt 18 N-[6-[2-(6-Methyl-2-pyridinyl)ethoxy3hexyl]benzeenmethaanamine 15 Uit 2-[2-[(6-broomhexyl)oxy]ethyl]-6-methylpyridine (5 g) en benzylamine (15 ml) onder verdeling van het reactiemengsel tussen 8%'s natriumbicarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (50 ml). Het eindprodukt werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1), waarbij de titel.-verbinding als een lichtgele olie (3,7 g), t.l.c. (Systeem C 95:5:1) 20 Rf 0,32 werd verkregen.

Tussenprodukt 19 N-[6-[3-(4-Pyridinyl)propoxy]hexyl]benzeenmethaanamine

Uit 4-[3-[(6-broomhexyl)oxy]propyl]pyridine (1,1 g) en benzylamine (4 ml) onder verdeling van het reactiemengsel na 30 minuten tussen 25 8%'s natriumbicarbonaat (15 ml) en ethylacetaat (20 ml). Het eindpro dukt werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1), waarbij de titelverbinding als een gele olie (1,0 g), t.l.c. (Systeem C 90:10:1) Rf 0,22 werd verkregen.

Tussenprodukt 20 30 N-C5-C3-(2-Pyridinyl)propoxy]pentyl]benzeenmethaanamine

Uit 2-C3-C(5-broompentyl)oxy]propyl]pyridine (6 g) en benzylamine (18 ml), onder verdeling van het reactiemengsel tussen 8%'s natriumbicarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (50 ml).

Het eindprodukt werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem C 35 (95:5:1) waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gele olie (6 g), t.l.c. (Systeem A 80:20:2) Rf 0,6.

8700326 -19- 5 <

Tussenprodukt 21 N- [6-C4-( 2-Pyridiny1)butoxy]hexyl]benzeenmethaanamine

Uit 2-[4-[(6-broomhexyl)oxy]butyl]pyridine (3,2 g) en benzyl-amine (10 ml), onder verdeling van het reactiemengsel tussen 8%'s 5 natriumbicarbonaat (50 ml) en ether (50 ml). Het eindprodukt werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1), waarbij de titelver-binding werd verkregen als een lichtgele olie (2,1 g), t.l.c. (Systeem A 80:20:2) Rf 0,50.

Tussenprodukt 22 10 N-C5-C2-(2-Pyridinyl)ethoxyJpentyljbenzeenmethaanamine

Uit 2-[2-[(5-broompentyl)oxy]ethyl]pyridine (6,04 g) en benzyl-amine (33 ml). Na 1 uur bij 130° werd het reactiemengsel gekoeld en verdeeld tussen ethylacetaat (400 ml) en 8%*s waterig bicarbonaat (250 ml).

Het eindprodukt werd gezuiverd door FCC onder elutie met ethylacetaat -15 triëthylamine (100:1), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een lichtgele olie (4,18 g), t.l.c. (ethylacetaat + enkele druppels triëthylamine) Rf 0,14.

Tussenprodukt 23 4-Amino-3,5-dichloor-a-C[(fenylmethyl)[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy3-20 hexyl]amino]methy1übenzeenmethanol

Men liet een.oplossing van het tussenprodukt 1 (1,0 g, N-[6-[2-. (2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzeenmethaanamine (1,01 g) en.DEA (460 mg) in THF (10 ml) gedurende 2 uur bij kamertemperatuur staan. Het verkregen neerslag werd door filtratie verwijderd, het oplosmiddel werd verdampt 25 en het residu, in methanol (10 ml), werd in een ijsbad afgekoeld en onder stikstof portiegewijs met natriumboorhydride (300 mg) behandeld.

Na 30 minuten werd de oplossing op kamertemperatuur gebracht, gedurende nog eens 30 minuten geroerd en vervolgens onder vacuöm tot een bleek geel . schuim geconcentreerd. Het schuim werd tussen water (25 ml) en ethyl-30 acetaat (25 ml) verdeeld, waarna de organische laag met pekel werd gewassen, gedroogd en tot een gele olie geconcentreerd, die door FCC elu-ering met Systeem B (50:50:1) werd gezuiverd onder vorming van de titel-verbinding als een bleek gele olie (1,15 g), t.l.c. (Systeem B 50:50:1)

Rf 0,26.

35 De tussenprodukten 24-32 werden op eenzelfde wijze uit tussenprodukt 1 en het geschikte amine bereid, gevolgd door reductie met natriumboorhydride.

87 0 0 3 2 8 4 * -20-

Tussenprodukt 24 (Z)-4-Amino-3,5-dichloor-g-CC(fenylmethyl)[6-[[3-(2-pyridinyl)-2-propeny1]oxy]hexyl]amino]methy1]benzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (0,6 g) en N-[6-[[3-(2-pyridinyl)prop-2-ynyl]-5 oxy]hexyl]benzeenmethaanamine (0,68 g), met reactietijden van 16 uur voor beide trappen en onder toepassing van methanol (20 ml) en THF (5 ml) als oplosmiddel voor de reductie. Door FCC onder elutie met cyclohexaan -diëthylether (1:1) werd de titelverbinding als een bleek gele olie (0,7 g) verkregen, t.l.c. (diëthylether) Rf 0,5.

10' Tussenprodukt 25 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)[6—[3—(3-pyridinyl)propoxylhexyl]-amino ümethylIbenzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (1,5 g) en N-[6-[3~{3-pyridinyl)propoxy]-hexyl]benzeenmethaanamine (1,73 g), met reactietijden van één nacht en 15 twee uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie met Systeem B (66:33:1 ·> 50:50:1) werd de titelverbinding als een bleek gele olie (1,5 g) verkregen, t.l.c. (Systeem B 50:50:1) Rf 0,28.

Tussenprodukt 26 4-Amino-3,5-dichloor-g-[[[6-E4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-butoxy]-20 hexyl](fenylmethyl)amino]methyl]benzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (0,6 g) en N-[6-[4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-butoxy]hexyl]benzeenmethaanamine (0,7 g), onder toepassing van reactietijden van 18 uur en 2,5 uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie van Systeem C (95:5:1) werd de titelverbinding als een bruine olie (0,6 g) 25 verkregen, t.l.c. (Systeem A 80:20:1) Rf 0,25.

Tussenprodukt 27 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(6-methy1-2-pyridiny1)ethoxy]hexyl]-(fenylmethyl) amino]methy1]benzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (1,5 g) en N-[6-[2-(6-methyl-2-pyridinyl)-30 ethoxy]hexyl]benzeenmethaanamine (1,6 g), onder toepassing van reactietijden van 1 nacht en,twee uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie, met Systeem C (92:8:1) werd de titelverbinding als een bleek gele olie (1,7 g), t.l.c. (Systeem C 92:8:1) Rf 0,17.

870 032 6' -21-

Tussenprodukt 28 4-Amino-3,5-dichloor-g-C C(fenylmethyl)[6-[3-(4-pyridinyl)propoxy]-hexyljaminoJmethylJbenzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (870 mg) en N-C6-[3-(4-pyridinyl)propoxy3-5 hexyl3benzeenmethaanamine (1,0 g), onder toepassing van reactietijden van 3 uur en 2 uur voor de twee trappen. Door PCC onder elutie met Systeem B (60:40:1) werd de titèlverbinding als een gele olie (700 mg), t.l.c. (Systeem B 80:20:1) Rf 0,04.

Tussenprodukt 29 10 4-Amino-3,5-dichloor-a-C[(fenylmethyl)[6-C4-(2-pyridinyl)butoxyjhexylearning ]methyl3benzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (1,75 g) en N-[6-[4-(2-pyridinyl)butoxy]-hexyl]benzeenmethaanaaine (2,1 g) onder toepassing van reactietijden van 1 nacht en 2 uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie met Systeem 15 B (60:60:1 -* 50:50:1) werd de titelverbinding als een gele olie (2,7 g) verkregen, t.l.c. (Systeem B 50:50:1) Rf 0,36.

Tussenprodukt 30 4-Amino-3,5-dichloor-a-C C(fenylmethyl)£5-[2-(2-pyridinyl)ethoxy3-penty1]amino3methy1jbenzeenmethanol 20 Uit tussenprodukt 1 (2,0 g) en N-C5-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- penty1]benzeenmethaanamine (2,11 g), onder toepassing van reactietijden van 24 uur en 3 uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie met diëthylether - hexaan (3:2 ·* 4:2) werd de titelverbinding als een gele olie (2,74 g) verkregen, t.l.c. (Systeem C 95:5:1) Rf 0,27.

25' Tussenprodukt 31 4-Amino-3,5-dichloor-a-CE(fenylmethyl)[6-C2-(3-pyridinyl)ethoxylhexyl]-amino]methyljbenzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (2,98 g) en N-C6-C2-(3-pyridinyl)ethoxyj-hexyljbenzeenmethaanamine (3 g), onder toepassing van reactietijden van 30 1 nacht en 3 uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie met

Systeem C (95:5:1) werd de titelverbinding als een licht bruine olie (3 g) verkregen, t.l.c. (Systeem C 95:5:1) Rf 0,2.

8700328 * *· -22-

Tussenprodukt 32 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)[5-[3-(2-pyridinyl)propoxy]-pentylJaminoJmethyljbenzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (2 g) en N-[5-[3-(2-pyridinyl)propoxy]-5 pentyl]benzeenmethaanamine (2,2 g) met reactietijden van één nacht en 18 uur voor de twee trappen. Door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) wérd de titelverbinding als een bruine olie (2,3 g), t.l.c. (Systeem C 95:5:1) Rf 0,15.

Tussenprodukt 33 10 (E,Z)-4-C3-(Fenylmethoxy)-2-pyridinyl]-3-buteen-l-ol

Een mengsel van 3-(fenylmethoxy)pyridine-2-carboxaldehyde (3,9 g), (3-hydroxypropyl)trifenylfosfoniumbromide (8,38 g) en kaliumcarbonaat (3,3 g) in dioxan (30 ml) dat water bevatte (0,27 ml) werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het gekoelde mengsel werd met 15 ether verdund, gefiltreerd, waarna het filtraat werd verdampt. Het residu werd gezuiverd door FCC onder elutie met ether - hexaan (3:2) +· ether onder vorming van de titelverbinding als een gele olie (3,5 g), t.l.c. (ether) Rf 0,23..

Tussenprodukt 34 20 2-[4-[(6-Broomhexyl)oxy]butyl]-3-hydroxypyridine (Z)—2—[4—C(6-Broomhexyl)oxy]-l-butenyl]-3-(fenylmethoxy)pyridine (1,5 g) werd op een voorgereduceerd 10%'s palladiumoxide-op-kool (50%'s waterige pasta, 300 mg) in ethanol (15 ml) gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie door hyflo verwijderd en het oplosmiddel werd 25 verdampt, onder vorming van de titelverbinding als een gele olie (1,18 g) Analyse Gevonden: C 54,51; H 7,41; N 4,3; Br 23,83.

C.-EL .BrNO. vereist C 54,55/ H 7,32/ N 4,24/ Br 24,19% 15 14 2

Tussenprodukt.35 6-[3-(2-Pyridiny1)propoxy]-hex-4-yn-l-o1 30 n-Butyllithium (1,57 M in hexaan, 35 ml) werd aan een geroerde oplossing van 2-[3-[(2-propynyl)oxy]propyl]pyridine (9,0 g) in droog THF (60 ml) onder stikstof bij -78® toegevoegd. Boortrifluoride-etheraat (6,8 ml) werd toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 minuten bij -78° werd geroerd. Oxetaan (10 ml) werd toegevoegd en na 2 uur werd het 35 mengsel bij -78® met meer oxetaan (10 ml) behandeld. Men liet het donkere 8700326

/ S

-23- mengsel tot 0° opwannen, waarna verzadigd ammoniumchloride (100 ml) werd toegevoegd en het mengsel met ethylacetaat (2 x 50 ml) werd geëxtraheerd.

De organische laag werd met pekel gewassen, gedroogd en tot een donkere olie geconcentreerd, die door FCC onder elutie met ether werd gezuiverd 5 onder vorming van de titelverbinding als een oranje olie (5,1 g), t.l.c. (ethylacetaat - triëthylamine 99:1) Rf 0,35.

Tussenprodukt 36 2-[3-[(6-Broom-2-hexynyl)oxy]propyl]pyridine

Trifenylfosfine (2,89 g) in dichloormethaan (20 ml) werd druppels-10 gewijs aan een oplossing van 6-[3-(2-pyridinyl)propoxy]-4-hexyn-l-ol (2,33 g) en kooltetrabromide (3,65 g) in dichloormethaan (30 ml), gekoeld in een ijsbad, toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd, waarna het oplosmiddel werd verdampt en het residu door FCC onder elutie met hexaan - ether (1:1) werd gezuiverd 15 onder vorming van de titelverbinding als een oranje olie (2,0 g), t.l.c. (hexaan - ether 1:1) Rf 0,2.

Tussenprodukt 37 N-[6-[2-(3-pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzeenmethaanamine

Een mengsel van 3-pyridine-ethanol (4 g), 1,6-dibroomhexaan 20 (23,78 g), TAB (0,5 g) en 2N natriumhydroxide (50 ml) werd gedurende 3 uur krachtig geroerd. Het mengsel werd met water (75 ml) verdund, met ethylacetaat geëxtraheerd, waarna de gecombineerde organische extracten met pekel (150 ml) werden gewassen, gedroogd en verdampt. De verkregen olie werd door FCC onder elutie met hexaan + hexaan-ethylacetaat (19:1) 25 gezuiverd onder vorming van 3-Ü2-C(6-broomhexyl)oxy3ethyl]pyridine (6 g).

Een oplossing van deze broomverbinding (5 g) en benzylamine (15 ml) werd onder stikstof gedurende 1 uur bij 140° geroerd. Het gekoelde reactiemengsel werd tussen natriumbicarbonaat (150 ml) en ethylacetaat (50 ml) verdeeld. De organische laag werd met pekel (50 ral) gewassen, gedroogd 30 en geconcentreerd onder vorming van een gele olie. Het overmaat benzylamine werd door destillatie verwijderd en de verkregen olie werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) onder vorming van de titelverbinding als een gele olie (4 g), t.l.c. (Systeem A 80:20:1)

Rf 0,5.

8700326 -24-

Tussenprodukt 38 3-(5-Broom-2-pyridinyl)-2-propyn-l-ol

Koper(I)jodide (10 mg) werd aan een oplossing van 2,5-dibroom-pyridine (4,47 g), propargylalkohol (1,34 g) en PTPC (75 mg) in diëthyl-5 amine (50 ml) toegevoegd, waarna het mengsel onder stikstof gedurende de nacht (18 uur) werd geroerd. De oplossing werd onder vacuüm verdampt en het residu met 8%'s natriumbicarbonaat (50 ml) behandeld en met di-chloormethaan (3 x 50 ml) verdeeld. De gecombineerde extracten werden gedroogd en verdampt, waarna de halfvaste stofrest door PCC werd gezui-10 verd. Onder elutie van ether werd de titelverbinding (3,43 g) als licht-geelbruine kristallen verkregen, smp. 121-122°.

Tussenprodukt 39 5-Broom-2-pyridinepropanol

Aan een suspensie van 3-(5-broom-2-pyridinyl)-2-propyn-l-ol 15 (0,5 g) en dikaliumazadicarboxylaat (3,66 g) in pyridine (40 ml) werd azijnzuur (2 ml) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur werd geroerd, terwijl extra porties azijnzuur na 2 uur (0,16 ml) en 17 uur (2,16 ml) werden toegevoegd. Toen de reductie slechts gedeeltelijk voltooid was werd nog eens dikaliumazadicarboxylaat (3,2 g) 20 en azijnzuur (1,86 ml) toegevoegd, waarbij het roeren gedurende 17 uur werd voortgezet. Het mengsel werd met water (15 ml) afgekoeld en onder vacuüm verdampt. Het residu werd tezamen met tolueen verdampt (15 ml), waarna de rest tussen 8%'s natriumbicarbonaatoplossing (60 ml) en ethyl- acetaat. (60 ml) werd verdeeld en de organische fase gedroogd en onder 25 vacuüm verdampt. De olieachtige rest werd door FCC onder toepassing van ether-methanol (5%) als eluenten gezuiverd onder vorming van de titél- verbinding als een gele olie (0,42 g).

Analyse Gevondenï C 44,4; H 4,9; N 6,3.

C_H BrNO vereist C 44,5; H 4,7; N 6,5%. o 10 30 Tussenprodukt 40 4-Amino-3,5-dichloor-g-CCC6-CC3-(3-methoxy-2-pyrldinyl) -2-propynyl]-oxy]hexyl](fenylmethyl)amino]methy1jbenzeenmethanol

Een oplossing van 2-broom-3-methoxypyridine (2 g), 4-amino-3,5-dichloor-a-CC (fenylmethyl) [6-[ (2-propyny 1)oxyIhexyl]amino]methyl]-35 benzeenmethanol (5,74 g), PTPC (150 g), koper (I) jodide (15 mg) in diëthyl- 870 03 2 6

A

-25- *· amine (20 ral) en THF (10 ml) werd onder stikstof gedurende de nacht geroerd. De oplossing onder vacuüm geconcentreerd tot een bruine olie die door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) werd gezuiverd onder vorming van de titelverbinding als een bruine olie (4,6 g), t.l.c.

5 (Systeem A 80:20:1) Rf 0,6.

Tussenprodukt 41 7-C2-(2-Pyridinyl)ethoxy]-2-heptanon

Een mengsel van 2-[2-[(4-broombuty1)oxy]ethy1]pyridine (6,2 g), 2,4-pentaandion (3,61 g), kaliumcarbonaat (4,75 g) en kaliumjodide 10- (3,95 g) in ethanol (125 ml) werd geroerd en gedurende de nacht onder terugloop verhit. De vaste stof werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt, waarbij een donkerbruine semivaste stof werd verkregen. Na toevoeging van ether (200 ml) en filtratie van de vaste stof werd een bruine oplossing verkregen die werd verdampt onder vorming 15 van een bruine olie (4,71 g). Zuivering door FCC onder elutie met ether-hexaan (1:1 -* 3:1) gaf de titelverbinding als een bleek gele olie (1,93 g).

Analyse Gevonden: C 71,11; H 9,03; N 5,98 C41H21N02 ve*eist C 71,45; H 9,00; N 5,95%.

20 Tussenprodukt 42 6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxyIhexaanamine

Een oplossing van N-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]benzeen-methaanamine (2,00 g) in ethanol (10 ml) werd aan een voorgehydrogeneerde suspensie van 10%'s palladium-op-kool (50%’s pasta, 800 mg) in ethanol 25 (120 ml) toegevoegd en bij kamertemperatuur en druk gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie door hyflo verwijderd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt. De olierest werd gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem A (39:10:1 + 32:17:1) onder vorming van de titelverbinding als een kleurloze vloeistof (0,99 g), t.l.c. (Systeem A 39:10:1) 30 Rf 0,16.

8700326 -26-

Voorbeeld I

4-Amino- 3,5-dichloor-a- [ [ [ 6- [3- (2-pyridinyl) propoxy ]hexyllamino jmethyl ] benzeenmethanol

Een oplossing van (Z)-4-amino-3,5-dichloor-a-[CC(fenylmethyl)[6- 5 [[3- (2-pyridinyl)-2-propenyl]oxy]hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol (0,65 g) in ethanol (15 ml) dat zoutzuur (2,7 mmol) bevatte werd over 10% palladium-op-kool (0,15 g) gehydrogeneerd, gefiltreerd en verdampt.

Het residu werd tussen waterig natriumbicarbonaat (1M; 30 ml) en ethyl- acetaat (150 ml) verdeeld, waarna de gedroogde organische fase werd ver- 10' dampt onder vorming van een bruine gom. De gom werd door FCC onder elutie met Systeem A (93:7:1)(85:15:1) gezuiverd onder vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,32 g) smp. 38-41°.

Analyse gevonden: C, 59.6; H, 7.0; N, 9.2.

C,„H.,C1,N,0„ vereist C, 60.0; H, 7.1; N, 9.5% 22 31 2 3 2 15 (E)-buteendioaat (zout)(2:1) smp. 103-108°; benzoaat (1:1) smp. 87-89°; hydrobromide (1:2) smp. 67-72°.

Voorbeeld ii 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[3-(3-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]hexyl]-aminojmethyl benzeenmethanol (E)-buteendioaat (2:1) (zout) 20 Volgens de werkwijze van voorbeeld I werd 4-amino-3,5-dichloor-a- C [ [6- [ [3- (3-methoxy-2-pyridinyl) -2-propynyl]oxy]hexyl] (fenylmethyl) amino]methyl]benzeenmethanol (14,43 g op vooraf gereduceerd palladum-oxide-op-kool (50% is waterige pasta, 800 mg) in ethanol (40 ml) dat zoutzuur (geconcentreerd HCl/ethanol; 1:9 v/v, 14,5 ml) bevatte, gehy-25 drog.ene.erd. De gele olie verkregen na FCC onder elutie emt Systeem C (95:5:1) (92:5:1), werd in methanol opgelost, met fumaarzuur (259 mg) behandeld en onder vacuum geconcentreerd onder vorming van een gele gom die verschillende keren met ether werd aangewreven, waarbij de titel-verbinding als een witte vaste stof (2,5 g) werd verkregen, smp. 103-105°, 30 Analyse gevonden: C, 56.7; H, 6.8; N, 7.75; Cl. 13.5 (C23H33C12N303)2' C4H4°4 vereist C' 56.82;H,6.68; N, 7.95; Cl, 13.42%

Voorbeeld III

4-Amino-3,5-dichloor-a- [ [ [6-[2- (2-pyridinyl) ethoxy ]hexyl]amino]methyl benzeenmethanol 35 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylnmethyl)C6-C2-(2-pyridinyl)ehtoxy] hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol (1,1 g) werd op voorgereduceerd 10% 870 032 0' -27- palladiuinoxide-op-kool (50%'s waterige pasta, 200 mg) in ethanol (10 ml) met zoutzuur (geconcentreerd HCl/ethanol, 1:9 v/v, 4 ml) gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie door hyflo verwijderd, het oplosmiddel werd verdampt en de olierest werd tussen 8%’s natriumcarbonaat 5 (25 ml) en ethylacetaat (25 ml) verdeeld. De organische laag werd met 8%'s natriumbicarbonaat, water en pekel gewassen, gedroogd en tot een oranje olie geconcentreerd, die door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1 90:10:1) werd gezuiverd onder vorming van van gele olie die met ether-hexaan werd aangewreven, waarbij de titelverbinding als een 10 witte vaste stof (280 mg) smp. 94-96° werd verkregen.

Analyse gevonden : C, 58.89; H, 6.93; N, 9,55; Cl, 16.88 C21H29C^2N3°2 vere*st: C' 59-16? H, 6/86; N, 9,86; Cl, 16.63%

Voorbeelden IV-VIII werden op eenzelfde wijze door hydrogenering van de geschikte N(fenylmethyl)-verbinding bereid:

15 Voorbeeld IV

4-Amino-3,5-dichloor-a-C C[6-[2-(6-methyl-2-pyridinyl) ethoxyjhexyl]amino methyl]ben2eenmethanol, (E)-buteendioaat (zout) (2:1)

Uit 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(6-methyl-2-pyridinyl)ethoxy] hexyl](fenylmethyl)amino]methyl]benzeenmethanol (1,66 g). Door FCC 20 onder elutie met Systeem C (92:8:1) werd een bleke gele olie (0,9 g) verkregen. Een oplossing van de olie (870 g) en fumaarzuur (126 mg) in methanol (10 ml) werd tot een olie geconcentreerd, die verschillende malen met ether werd aangewreven onder vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof (850 mg) smp. 122-126°.

25.' Analyse gevonden: C, 57.48; H, 6.59; N, 8.07, Cl, 14,18;

(^2H31Cl2N302VC4H404Vereist C'57*83; H'6·67'* N, 8.43, Cl, 14.23% Voorbeeld V

4-Amino-3,5-dichloor-a-[[C6-[3-(4-pyridinyl)propoxy]hexyl]amino3methyl] benzeenmethanol, (E)-buteendioaat (zout) (2:1) 30 Uit 4-amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)[6-[3-(4-pyridinyl) propoxy]hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol (690 mg). Door concentratie van ethylacetaatextracten werd een rode olie (500 mg) verkregen. Een oplossing van de olie en fumaarzuur (70 mg) in methanol (5 ml) werd tot een gele olie verdampt, die verschillende malen met ether werd aange-35 wreven onder vorming van de titelverbinding als een roomkleurige vaste 870 032 6 * -28- stof (380 mg), smp. 112-115°.

Analyse gevonden: C. 56.49; H, 6.52; N, 7.89 (C22H31C12N3°2^2*C4H4°4,0’6H2° vereist: C,56,60; H,6.78; N, 8.25%

Voorbeeld VI

5 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[5-[3-(2-pyridinyl)propoxy]pentyl]amino]methy1] benzeenmethanol.

Uit 4-amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)[5-[3-(2-pyridinyl) propoxy]pentyl]amino]methyl]benzeenmethanol (2,3 g). Door FCC elutie met Systeem C (95:5:1) werd de titelverbinding als een bleek gele olie 10 (1,6. g), t.l.c. (Systeem C 95:5:1) Rf 0,1 verkregen. Een oplossing van- de titelverbinding (800 mg) en fumaarzuur (100 mg) in methanol (10 ml) werd tot een olie geconcentreerd, die verschillende keren met ether werd aangewreven onder vorming van het (E)-buteendioaat (zout) (2:1) als een witte vaste stof (800 mg) smp. 135-137°.

15 Analyse gevonden: C, 56.80; H, 6.49; N, 8.30; Cl, 14.31

(C21H29C12N3°2)2*C4H4°4 vereist C' 57·03? H' 6·45? N' 8'67'‘ cl' 14,64%. Voorbeeld VII

4-Amino-3,5-dichloor- [ [ [6- [4- (2-pyridinyl) butoxy ]hexyl ]amino]methyl ] benzeenmethanol 20 Uit 4-amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)E 6-C4-(2-pyridinyl) butoxy]hexyl]amino]methylbenzeenmethanol (2,7 g). Door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) werd een gele olie verkregen die bij het laten staan harder werd onder vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof (1,9 g), smp. 48-50°, t-l-c- (Systeem C 80:20:2) Rf 0,16.

25 (E)-buteendioaat (zout) (2:1) smp. 107-108°.

Voorbeeld VIII

4-Amino-3,5-dichloor-a-[[C5-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]pentyl]amino]methyl] benzeenmethanol.

Uit 4-amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)C5-C2-(2-pyridinyl) 30 ethoxyjpentyl]aminoImethylbenzeenmethanol (2,67 g),onder toepassing van voorgereduceerd 10% palladium-op-kool (50%'s waterige pasta, 400 mg) als katalysator voor de hydrogenering. Door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) werd de titelverbinding als een bleekgele olie (1,74 g), t.l.c. (Systeem C 95:5:1) Rf 0',7 verkregen. Een oplossing van de titelverbin-35 ding (900 mg) in methanol (5 ml) werd met fumaarzuur (127 mg) in metha- 8700326 > * -29- nol (5 mi) behandeld, waarna de oplossing werd geconcentreerd. Na het verkregen schuim met diethylether te hebben aangewreven werd het (E-buteendioaat (zout) (2:1) als een witte vaste stof (0,95 g), smp. 140-142Z verkregen.

5 Analyse gevonden: C, 56.1; H, 6.4; N, 8.7; Cl, 14.7 tC20B27C12M3°2,2*C4H4Ö4 vereist C' 56*2; H' 6*2'* N/8·9? cl' 15.1%

Voorbeeld IX

4-Amino-3,5-dichloor-a- Γ Γ[6-Γ 3- (3-pyridinyl) propoxy]hexyl]amino ]methyl] benzeenmethanol (E)-buteendioaat (zout) (2:1).

10 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[(fenylmethyl)[6-[3-(3-pyridinyl)propoxy] hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol (1,5 g) werd over voorgereduceerd 10% palladium-op-kool (50% waterige pasta, 300 mg) in ethanol (20 ml) dat zoutzuur (geconcentreerd HCl/EtOH 1:9, v/v, 5ml) bevatte, gehydro-geneerd. De katalysator werd door filtratie door hyflo verwijderd en 15 het oplosmiddel verdampt. De olierest werd tussen 8%’ s natriumbicarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (50 ml) verdeeld, waarna de organische laag met water en pekel werd gewassen, gedroogd en tot een olie geconcentreerd die door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1-90:10:1) werd gezuiverd onder vorming van een enigszins gekleurde olie (850 mg).

20 De olie in methanol (10 ml) werd met een oplossing van fumaarzuur (115 mg) in methanol (2 ml) behandeld. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu met droge ether aangewreven onder vorming van de titelver-binding als een wit poeder (770 mg), t.l.c. (Systeem A 80:20:2) Rf 0,40

Analyse gevonden: C, 57.53; H, 6.75; N, 8.12; Cl, 13.90 25 (C-_H,nCloN-0.)-.C,H.0. vereist C, 57.83;H, 6.67; N, 8,43; Cl, 14.23% 22 31 23^2 444

Voorbeeld X

4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[6-C4-(3-hydroxy-2-pyridiny1)butoxy]hexy1]-amino Hmethyl]benzeenmethanol.

4-Amino-3,5-dichloor-a-C[[6-[4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-butoxy] 30 hexyl](fenylmethyl)amino]methyl]benzeenmethanol (0,49 g) werd op voorgereduceerd 10% palladiumoxide-op-kool (50%’s waterige pasta, 100 mg) in ethanol (10ml), dat zoutzuur (geconcentreerd HCL/ethanol, 1:9 v/v 1,6 ml) bevatte, gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie door hyflo verwijderd, het oplosmiddel werd verdampt en de olierest werd 35 tussen 8%’s natriumbicarbonaat(15 ml) en ethylacetaat (15 ml) verdeeld.

8790326

Y

-30- · < *

De organische laag werd met 8%'s natriumbicarbonaat (10 ml), water (10 ml) en pekel (10 ml) gewassen, gedroogd en tot een gele olie geconcentreerd die door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) werd gezuiverd onder vorming van een lichtgele olie die met ether werd aange-5 wreven waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof (215 mg) smp. 95-96° werd verkregen.

Analyse gevonden: C, 58.32; H, 7.38; N, 8.7; Cl, 15.21 C23H33C12N3°3 vereist C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93; Cl, 15.07% (E)-buteendioaat (zout) (2:1) Smp. 97-99°.

10 Voorbeeld XI

4-Amino-3,5-dichloor-ot- [ [ [6- [2- (3-pyridinyl) ethoxy ]hexyl ]amino Jmethyl ] benzeenmethanol (E)-buteendioaat (zout (2:1) 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[(fenylmethyl)[ 6-t 2-(3-pyridinyl) ethoxy ] hexyljaminoJnethyljbenzeenmethanol (2,98 g) werd op voorgereduceerd 15 10% palladium-op-kool (50%'s waterige pasta, 800 mg) in ethanol (300 ml), dat zouzuur (geconcentreerd HCL/ethanol 1:9 v/v, 10,5 ml) bevatte, ge-hydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie door hyflo verwijderd, het oplosmiddel werd verdampt en de olierest werd tussen 8% natriumbicarbonaat (40 ml) en ethylacetaat (40 ml) verdeeld. De organische laag 20 werd met natriumbicarbonaat40 ml) , water (40 ml) en pekel (40 ml) gewassen en tot een bruine olie geconcentreerd die door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) werd gezuiverd onder vorming van een gele olie (1,58 g). Een oplossing van de olie (1,57 g) en fumaarzuur (216 mg) in methanol (10 ml) werd geconcentreerd tot een olie die verschillende 25 malen in ether werd aangewreven waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof (1,47 g) smp. 103-105° werd verkregen.

Analyse Gevonden: C, 57.26; H, 6.59; N, 8.41; Cl, 14.29

(C21H29C12N3°2^ 2’C4H4°4 vereist C' 57'03'' H' δ.45; N' 8·67? Cl, 14.65% Voorbeeld XII

30 4-Amino-3,5-dichloor-a-C C[6-[3-(2-pyridiny1)propoxy]-4-hexyny1]amino] methylJbenzeenmethanol, (E)-buteendioaat (zout) (2:1) 2-[3-[(6-Broom-2-hexynyl)oxy]propyl]pyridine (1,0 g) werd aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 2 (1,12 g) en DEA (1,0 g) in DMF (12 ml) onder stikstof bij 100° toegevoegd. Na een uur. werd het oplos-35 middel verdampt en de rest tussen 8%'s natriumbicarbonaat(25 ml) en §750326

A

-31- ethylacetaat (25 ml) verdeeld. De organische laag werd met pekel gewassen, gedroogd en tot een olie geconcentreerd die door FCC onder elutie met Systeem C (95:5:1) werd gezuiverd onder vorming van een bleekgele olie (720 mg). Een oplossing van de olie en fumaarzuur (1,05 mg) in 5 methanol (5 ml) werd onder vacuum geconcentreerd, waarna het residu met ether werd aangewreven onder vorming van de titelverbinding als een wit poeder (670 mg), smp. 139-141°.

Analyse gevonden; C, 57.98; H, 5.99; N, 8.41; Cl, 13.85 (C22®27C^2^302^2*C4K4°4 vereist C' 58.30; H, 5.91; N, 8.50; Cl, 14,34%

10 Voorbeeld XIII

4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[3-(5-broom-2-pyridinyl)propoxy]hexyl3-amino]methylIbenzeenmethanol

Een oplossing van tussenprodukt 2 (1,86 g) 2-f3-[6(6-broom-hexyl) oxy]propyl]-5-broompyridine (2,13 g ) en DEA (0,865 g) in DMF (15 ml) 15 werd gedurende 2,5 uur bij 100° geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt waarbij een olie werd verkregen. Door zuivering door FCC onder elutie met Systeem C (95:5rl) werd een gele olie verkregen, die na staan een gele vaste stof werd. Na met diethylether te zijn aangewreven werd de titelverbinding als een witte vaste stof (1,5 g) 20 smp. 53-55° verkregen.

Analyse gevonden; C, 50.89; H, 5.85; N, 7.94; Cl, 15.04; Br, 13.65 C22H30BrC12N3°2 vereist c' 50*88; H, 5.82; N, 8.09; Cl, 15.39; Br, 13.65%

Voorbeeld XIV

4-Amino-3,S-diabloor-a-CCCl-methyl-e-l^-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]-25 aminoJmethyljbenzeenmethanol (E)-buteendioaat (zout) (2:1)

Een oplossing van tussenprodukt 2 (0,5 g) en 7-C2-(2-pyridinyl)-ethoxy1-2-heptanon (0,532 g) in ethanol (150 ml) dat een oplossing van geconcentreerd zoutzuur en ethanol (1:9 v/v, 4,1 ml) bevatte werd op een voorgereduceerd platinaoxide katalysator (5% op kool, 200 mg) 30 gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd verdampt. De verkregen olie werd tussen 8%'s natriumbicarbonaat (20 ml) en ethylacetaat (25 ml) verdeeld. De basische oplossing werd met ethylacetaat ( 2x 25 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd en verdampt onder vorming van een bleek 35 oranje olie (650 mg). Deze werd gecombineerd met het produkt (160 mg) 8700326 * * -32- üit een andere proef en gezuiverd door FCC onder elutie met Systeem A (90i10:1 80:20:1) onder vorming van de vrije base van de titelver- binding als een bleekgeel gom (230 mg), t.l.c. (Systeem B 80:20:1)

Rf 0,45.

5 De vrije base (230 mg) werd in methanol (5 ml) opgelost, waarna fumaarzuur (30 mg) in methanol (1 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd verdampt en het residu onder ether (20 ml) aangewreven, waarbij de titelverbinding als een wit poeder (200 mg) smp. 122-4° werd ver- . kregen.

10 Analyse gevonden C, 57,43; H, 6.80; N, 8.22; Cl, 14.46

(C22H3iC12N3°2^ 2'C4^4°4 vereist C,57.83; H, 6.67; N, 8.43;. Cl, 14,23% Voorbeeld XV

4-Amlno-3,5-dichloor-ct-[[[6-[2- (2-pyridinyl) ethoxy ]hexyl ]amino]-methyl] benzeenmethanol,a,g-difenylbenzeenacetaat (1:1) (zout) 15 Aan een warme oplossing van de verbinding voorbeeld III (100 mg) in isopropanol (2 ml) werd een warme oplossing van a,g-difenylbenzeen-azijnzuur (67,6 mg) in isopropanol (2 ml) toegevoegd.

Men liet de oplossing onder roeren gedurende 1 uur afkoelen, waarna de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, met isopropanol (1 ml) 20 gewassen en onder vacuum bij kamertemperatuur gedroogd onder vorming van de titelverbinding (128 mg) smp. 125,5-126,5°.

Analyse gevonden C, 68.55; H, 6.3; N, 5.75 C21H29.C12N302*C20H1602 vereist C' 68·9 ? H' 6.35;. N, 5.9%

De volgende voorbeelden (voorbeelden XVI-XXV) werden bereid door 25 4-amino-3,5-dichloor-g-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]- methyljbenzeenmethanol (vrije base) (de verbinding van voorbeeld III) te behandelen met het geschikte zuur.

Voorbeeld XVI Fumaraat (2:1) 30 Door een vrije base (100 mg) en fumaarzout (13,6 mg) werd het titelfumaraat (56,2 mg) smp. 116-116,5° verkregen.N.m.r. <$(DMS0) 1.25 (4H, m, 2CH2), 1.48 (4H, m, 2CH2), 2.65-2.9 (4H, m, 2CH2N), 2.95 (2H, t, CH2-pyr), 3.38 (2H, t, CH20), 3.5-4.5 (br, NH, OH, C02H), 3.71 (2H, t, 0CH2), 4.7 (1H, dd, CH), 5-.48 (2H, s, NH2) , 6.45 (1H, s, CH fumaraat), 35 7.2-7.33 (4H, 2CH aromaat, H-3 en H-5 pyr), 7.72 (1H, dt, H-4 pyr), 870 032 6 't 4e -33- 8.5 (1H, d, H-6 pyr).

Voorbeeld XVII Succinaat (2:1)

Door een vrije base (500 mg) en barnsteenzuur (69/2 mg) werd het titelsuccinaat (320 mg) smp. 100-103° verkregen.

5 Analyse gevonden: C, 56.5; H, 6.7; N, 8.45 (C H Cl· N 02)2.C4H604 vereist C, 56.9; Hf 6.65; N, 8.65%

Voorbeeld XVIII 4-Chloorbenzoaat (1:1)

Door een vrije base (500 mg) en 4-chloorbenzoëzuur (183 mg) werd 10 het titelchloorbenzoaat (300 mg-), smp. 85-86° verkregen.

Analyse gevonden: C, 57.35; H, 5.85; N, 7.0

CniH_ aCl_N_0..C H_C1Q vereist C, 57.7; H, 5.9; N,7.2% 21 2? 2 2 2 7 5 2

Voorbeeld XIX

Benzoaat (1:1) 15 Door een vrije base (50 mg) en benzoëzuur (14,3 mg) werd het titelbenzoaat (31 mg) als een witte vaste stof, smp. 115-117°.

Analyse gevonden: C, 61,0; H, 6.5; N, 7.45 C21H29C12N3°2’C7H8°2 vereist C' 61'3; H' 6‘45; N' 7*65%

Voorbeeld XX Benzeensulfonaat (1:1) 20 Door een vrije base (50 mg) en benzeensulfonzuur (19 mg) werd het titelbenzeensulfonaat als een lichtgeelbruin gekleurde vaste stof (20 mg), smp 110-110,5° verkregen.

N.m.r. 5(DMS0) 1.25 <4H, m. 2CH2), 1.4-1.7 (4H, m. 2CH2) 2.8-3.2 (4H, m, 2CH ), 2,95 (2H, t, CH^pvr) , 3.38 (3H, m, CH20, OH), 3.72 (2H, t, 25 0CH2), 4.78 (1H, br, CH), 5.59 (2H, s, NH2), 6.12 (1H, br, NH), 7.2-7.4 (7H, m, 2CH aromaat, H-3 en H-5 pyr, H-3, H-4, H-5 benzeensulfonaat) 7.6—7.65 (2H, m, H-l en H-6 benzeensulfonaat), 7.72 (1H, dt, H-4 pyr), 8.3-8.7 (1H, br, S03H), 8.5 (1H, d, H-6 pyr). Voorbeeld XXI Sulfaat (2:3) 30 Door een vrije base (200 mg) en zwavelzuur (390,8 mg, 98% w/v) werd het titelsulfaat (0,2 g) smpt 55-65° (amorf) verkregen.

Analyse gevonden: C, 44.15; H, 5.9; N, 6.95 ^C21H29C12N3°2^2* ^H2S04^3 vereist C' 44-°» Kr 5..6; N, 7.3% 8700328 < ^ -34-

Voorbeeld XXII l-Hydroxy-2-naftoaat (1:1)

Door een vrije base (500 mg) en l-hydroxy-2-naftoëzuur (220 mg) werd het titelhydroxynaftoaat (700 mg) als een bleekbruine vaste stof 5 smpt. 41-43° (amorf) verkregen.

Analyse gevonden: C, 62,3; H, 6.1; N, 6.5 C21H29N3°2*C11H8°3 vereist C' 62'55'* H' 6·05'* N' 6-85%

Voorbeeld XXIII

4-MethyIbenzeensulfonaat (1:1) 10 Door een vrije base (50 mg) en p-tolueensulfonzuur (22 mg) werd het titel 4-methylbenzeensulfonaat als een roomkleurige vaste stof (60 mg), smpt. 128-130° verkregen.

N.m.r. 6(DMSO) 1.25 (4H, m, 2CH2),. 1.4-1.7 (4H, m, 2CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 2.8-3.15 (4H, m, 2CH2), 2.95 (2H, t, CH2-pyr), 3.38 (3H, m, 15 CH20, OH), 3.71 (2H, t, 0CH2), 4.75 (1H, d, H), 5.59 (2H, s, NH2>, 6.12 (1H, br, NH) 7.13 (2H, d, H-3 en H-5 benzeensulfonaat), 7.2-7.35 (4H, m, 2CH aromaat, H-3 en H-5 pyr), 7.5 (2H, d, H-2 en H-6 benzeensulfo— naat), 7.72 (1H, dt, H-4 pyr), 8.2-8.7 (1H, br, S03H), 8.5 (1H, d, H-6 pyr).

20 Voorbeeld XXIV

ot-Fenylbenzeenacetaat (1:1)

Door een vrije base (50 mg) en -fenylbenzeenazijnzuur (25 mg) werd het titel a-fenylbenzeenacetaat als een roomkleurige vaste stof (46 mg) smp. 105-107° verkregen.

25 N.m.r. &CDMSO) 1.24 (4H, m, 2CH2), 1.45 (4H, m, 2CH2), 2.6-2.9 (4H, m, 2CH ), 2.95 (2H, t, CH -pyr), 3.37 (2H, t CH O) , 3.71 (2H, t, OCH ), 6 A 6 6 4.67 (1H, dd, CH), 4.9 (1H, s, CH fenylbenzeenacetaat), 5.45 (2H, s, NH2), 7.15-7.4 (14H, m, 2CH aromaat, H-3, H-5 pyr, 10H (fenylbenzeenacetaat), 7.7 (1H, dt, H-4 pyr), 8.49 (1H, d, H-6 pyr).

30 Voorbeeld XXV Adipaat (2:1)

Door een vrije base (100 mg) en adipinezuur (17,1 mg) werd het titeladipaat (54 mg), smp. 94-96° verkregen.

Analyse gevonden: C, 57.25; H, 7.05; N, 8.35 35 •(C21H29C12N3°2)2'C6H10O4 vereist C' 57·7'* H, 6.86; N, 8.4%.

8700326 ¢- * -35-

Voorbeeld XXVI

4-Amino-3 , 5-ct- [ C£6-[2-(2-pyridiny1) ethoxy]hexyljaminojmethyljfaenzeen-methanol.

4-Amino-3,5-dichloor-a-oxobenzeenaceetaldehyde (0,56 g) en 5 6-C2-(2-pyridinyl)ethoxyjhexaanamine (0,40 g) werden in benzeen (10 ml) opgelost en gedurende 1 uur onder toepassing van een Dean-Stark waterval onder terugloop verhit. De oplossing werd gekoeld, onder vacuum verdampt, waarna het residu in methanol (10 ml) werd opgelost. Er werd gedurende 0,5 uur onder roeren bij 0-5° portiegewijs natriumboorhydride 10 (0,38 g) toegevoegd. Men liet de oplossing gedurende de nacht staan, waarna deze onder vacuum werd verdampt. De rest werd tussen water (50 ml), dat 2N natriumcarbonaat (4 ml) bevatte, en ethylacetaat (60 ml) verdeeld.

De organische fase werd gedroogd, onder vacuum verdampt en de rest door FCC onder elutie van Systeem C (90:10:1) gezuiverd onder vorming van een 15 gom. Nadat dit met hexaan was aangewreven, werd de titelverbinding (85 mg) als een kleurloos poeder smp. 93-96° verkregen. T.l.c. (Systeem A 39:10:1) Rf 0,44.

Wat volgt zijn voorbeelden van geschikte bereidingen van verbindingen van de uitvinding. De uitdrukking "aktieve component" wordt 20 hier gebruikt om een verbinding van de uitvinding voor te stellen en kan bijvoorbeeld de verbinding van voorbeeld III zijn.

Tabletten

Deze kunnen volgens normale methoden zoals door natte granulatie of directe samenpersing worden vervaardigd.

25 A. Directe samenpersing mg/tablet

Aktieve ingrediënt 2,0

Microkristallijne cellulose USP 196,5

Magnesiumstearaat BP 1,5 30 Persgewicht 200,0

De aktieve ingrediënt wordt door een geschikte zeef gezeefd, gemengd met de hulpstoffen en samengeperst met 7 mm diameter ponsen.

Tabletten met andere sterkte kan men door wijziging van de verhouding van aktieve ingrediënt tot microkristallijne cellulose of het 35 persgewicht of andere ponsen verkrijgen.

87 0 0 3 2 5 · r v -36- B- Natte granulering mg/tablet

Aktieve ingrediënt 2,O

Lactose BP 151,5

Zetmeel BP 30,0 5 Voorgegelatiniseerd maïszetmeel BP 15,0

Magnesiumstearaat BP 1,5

Samenpersing 200,0

De aktieve ingrediënt wordt door een geschikte -zeef gezeefd en gemengd met lactose, zetmeel en voorgegelatiniseerde maïszetmeel. Er 10 worden geschikte volumes gezuiverd water toegevoegd en de poeders worden gekorreld. Na drogen worden de korrels gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De korrels worden daarna tot tabletten samengeperst met behulp van 7 mm diameter ponsen.

Men kan tabletten met andere sterkte verkrijgen door de verhou-15 ding van de aktieve ingrediënt tot lactose of het persgewicht te wijzigen of andere ponsen te gebruiken.

C. Voor buccale toepassing mg/tablet

Aktieve ingrediënt 2,0 20 Lactose BP 94,8

Saccharose BP 86,7

Hydroxypropylmethylcellulose 15,0

Magnesiumstearaat BP 1,5

Persgewicht 200,0 25 De aktieve ingrediënt wordt door een geschikte zeef gezeefd en gemengd met het lactose, saccharose en hydroxypropylmethylcellulose.

Er worden geschikte volumes gezuiverd water toegevoegd en de poeders worden gekorreld. Na drogen worden de korrels gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De korrels worden daarna met behulp van geschikte 30 ponsen tot tabletten samengeperst.

De tabletten kunnen worden bekleed met een film uit geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxypropylmethylcellulose, met behulp 87 0 03 2 6 5 i? -37- van standaardtechnieken. Naar keuze kunnen de tabletten met suiker worden bekleed.

Capsules mg/capsules 5 Aktieve ingrediënt 2,0 ♦Zetmeel 1500 97,0

Magnesiumstearaat BP 1,0

Vulgewicht 100,0 * Een vorm van direct samenpersbaar zetmeel.

10 De aktieve ingrediënt wordt gezeefd en gemengd met de hulpstoffen.

Het mengsel wordt in afmeting nr. 2 harde gelatine-capsules gevuld met behulp van een geschikt apparaat. Men kan andere doseringen verkrijgen door het vulgewicht te wijzigen en zonodig naar behoefte de capsule-afmeting te veranderen.

15 Siroop

Dit kan hetzij een saccharose of saccharose-vrije vorm zijn.

A. Saccharose siroop mg/5 ml dosis

Aktieve ingrediënt 2,0

Saccharose BP 2750,0 20 Glycerol BP 500,0

Buffer )

Smaakstof )

Kleur ) naar behoefte

Conserveermiddel) 25 Gezuiverd water BP tot 5,0 ml

De aktieve ingrediënt, buffer, smaakstof, kleurstof en conser veermiddel worden in enig water opgelost en glycerol wordt toegevoegd.

De rest van het water wordt verhit om het saccharose op te lossen en wordt daarna gekoeld. De twee oplossingen worden gecombineerd, op volume 30 ingesteld en gemengd. De geproduceerde siroop wordt door filtratie geklaard.

870 032 6 N.

-38- B. Saccharose-vrij mg/ 5 ml dosis

Aktieve ingrediënt 2,0

Hydroxypropylmethylcellulose USP 22,5 5 (viscositeit type 4000)

Buffer )

Smaakstof )

Kleurstof ) naar behoefte

Conserveermiddel ) 10 Zoetmaker )

Gezuiverd water BP tot 5,0 ml

Het hydroxypropylmethylcellulose wordt in heet water gedisper-geerd, gekoeld en daarna gemengd met een waterige oplossing die de aktieve ingrediënt en de andere componenten van de samenstelling bevat. 15 De verkregen oplossing wordt op volume gebracht en gemengd. De siroop wordt door filtratie geklaard.

Aerosol spuitbus met gedoseerde afgifte A. Suspensie aerosol mg/afgegeven dosis per blik 20 Gemicroniseerde aktieve ingrediënt 0,100 26,40 mg

Oliezuur BP 0,010 2,64 mg

Trichloorfluormethaan BP 23,64 5,67 g

Dichloordifluormethaan BP 61,25 14,70 g

De aktieve ingrediënt wordt in een fluïdum energiemolen gemicro-25 niseerd tot een fijn deeltjegrootte-trajekt. Het oliezuur wordt met het trichloorfluormethaan bij een temperatuur van 10-15°C gemengd en het gemicroniseerde geneesmiddel wordt met een hoge afschuifmenger in de oplossing gemengd. De suspensie wordt in aluminium aerosolblikken gedoseerd en geschikte doseerkleppen die 85 mg suspensie afgeven worden 30 op de blikken bevestigd; het dichloordifluormethaan wordt onder druk via de kleppen in de blikken gevuld.

870 03 2 6 9 * -39- B. Oplossing aerosol mq/afgegeven dosis per blik Aktieve ingrediënt 0,055 13,20 mg

Ethanol BP 11,100 2,66 g 5 Dichloortetrafluorethaan BP 25,160 6,04 g

Dichloordifluormethaan BP 37,740 9,06 g

Oliezuur BP, or een geschikt oppervlakte-aktief middel bijvoorbeeld Span 85 (sorbitantrioleaat) kan tevens worden opgenomen.

De aktieve ingrediënt wordt in de ethanol tezamen met het olie-10 zuur of eventueel toegepast oppervlakte-aktief middel opgelost.

De alkoholische oplossing wordt in geschikte aerosolhouders gedoseerd gevolgd door dichloortetrafluorethaan. Er worden geschikte doseerkleppen op de houders bevestigd en het dichloordifluormethaan wordt onder druk via kleppen daarin gevuld.

15 Injectie voor intraveneuze toediening

Aktieve ingrediënt 0,5 g

Natriumchloride BP naar behoefte

Injectiewater BP tot 1,0 ml

Natriumchloride kan voor het instellen van de toniciteit van 20 de oplossing worden toegevoegd terwijl de pH met zuur of base kan worden ingesteld op die van optimale stabiliteit en/of voor het vergemakkelijken van het oplossen van de aktieve ingrediënt. Men kan naar keuze geschikte bufferzouten toepassen. De oplossing wordt bereid, geklaard en gevuld in ampulles met een geschikte grootte, afgedicht 25 door smelting van het glas. Het injectiepreparaat wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van een aanvaardbare kringloop. Naar keuze kan de oplossing door filtratie worden gesteriliseerd en in steriele ampulles worden gevuld onder aseptische omstandigheden. De oplossing kam onder een inerte atmosfeer of stikstof of een 30 ander geschikt gas worden verpakt.

870G326 + w -40-

Inhaleringspatronen

Gemicroniseerde aktieve ingrediënt 0,200

Lactose BP tot 25,0

De aktieve ingrediënt wordt in een fluïdum energiemolen gemicro-5 niseerd tot een fijn deeltjesgrootte traject en wordt gemengd met normale tabletteerkwaliteit lactose in een hoge energiemenger. Het poedermengsel wordt in nr. 3 harde gelatinecapsules in een geschikte inkapselingsmachine gevuld. De inhoud van de patronen wordt met een poederinhalator zoals de Glaxo Rotahaler toegediend.

10 Zetpillen

Aktieve ingrediënt 2,0 mg *Witepsol H15 1,0 g * Een beschermde kwaliteit van Adeps Solidus Ph.Eur.

Men bereidt een suspensie van de aktieve ingrediënt in gesmolten 15 Witepsol en vult dit met een geschikt toestel in zetpilvormen van 1 gram grootte.

8700326

Claims (13)

1. Verbindingen met de algemene formule 1 waarin X een binding of een C^^alkyleen; C2_6alkenyleen- of C2_6alkynyleen-keten voorstelt en Y een binding of een C^_^alkyleen-, C2_^alkenyleen- of C2_^alkynyleen- 5 keten voorstelt onder voorwaarde dat de som van het totale aantal koolstofatomen in X ën y niet hoger is dan 8; py een pyridylgroep naar keuze gesubstitueerd met één of twee substi- tuenten gekozen uit halogeenatomen, hydroxy, C^alkyl en C^alkoxy- groepen voorstelt; en 1 2 10. en R elk een waterstofatoom of een C^^alkylgroep voorstellen, onder voorwaarde dat de som van het totale aantal koolstofatomen in R1 en R2 niet hoger is dan 4; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de som 15 van het totale aantal koolstofatomen in de ketens-X- en -Y- 4, 5, 6 of 7 is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat -X- is -(CH2)3, -{CH2)4- of (CH2)2C=C- en Y is -CH2-, -(CH2>2- of -(ch2)3~.

4. Verbindingen volgens een van de conclusies 1-3, met het ken- 1 2 1 merk, dat R en R beide waterstofatomen zijn of R een waterstofatoom 2 en R een C^^alkylgroep is.

5. Verbindingen volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de groep Py aan de rest van het molecuul bij de 2-, 3- of 25 4-plaats is bevestigd en een ongesubstitueerde pyridylgroep of een pyridylgroep gesubstitueerd door een enkele substituent is.

6. Verbindingen met de algemene formule 1 waarin X -(CH2)4~ of -(CÜ2)2C=C voorstelt; Y -CH2-, -(CH2)2- of ~(CH2)voorstelt;

1 J 30 R een waterstofatoom voorstelt; 2 R een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt; en Py een pyridylgroep bevestigd aan de rest van het molecuul bij de 8700325 * >. -42- de 2-, 3- of 4-plaats voorstelt, die naar keuze een enkele substituent gekozen uit hydroxy en methyl bevat; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

7. Verbindingen volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat 1 2 5. en R beide waterstofatomen voorstellen; X -(CH,) - voorstelt; 2 4 Y -CH2-, -(CH2)2- of -(CH2)3- voorstelt; en Py een ongesubstitueerde pyridylgroep bevestigd aan de rest van het molecuul bij de 2- of 3-plaats of een 2-pyridylgroep met een enkele 10 hydroxy substituent voorstelt.

8. Verbindingen volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat Py een ongesubstitueerde pyridylgroep is, aan de rest van het molecuul bevestigd aan de 2-plaats. 9. 4-Amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxyjhexyl] 15 amino]methyl]benzeenmethanol] en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan. 10. 4-Amino-3,5-dichloor-a-C[[6-[3-(3-pyridinyl)propoxyjhexyl] aminojmethyljbenzeenmethanol; 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)butoxy]hexyl] 20 amino]methyl]benzeenmethanol; 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[3- (2-pyridinyl) propoxy ]hexyl]amino]methyl] benzeenmethanol; 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6—[2—(3-pyridinyl)ethoxyjhexyl]amino]methyl] benzeenmethanol; 25: 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[ l-methyl-6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl] amino]methy1]benzeenmethanol en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

11. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusies 1-10 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan 30 omvattende: (la) voor de bereiding van een verbinding van formule 1, waarin R1 een waterstofatoom is, het alkyleren van een amine met de algemene formule 1, (waarin R3 een waterstofatoom of een beschermgroep is en 4 R een waterstofatoom is) met een alkyleringsmiddel met formule 3 35 (waarin L een afsplitsbare groep en Ra, X, Y en Py de betekenissen van 8700323 -φ- ^ -43- conclusie 1 hebben) zonodig gevolgd door verwijdering van een eventueel aanwezige beschermgroep; of (lb) voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R3- een waterstofatoom is, het alkyleren van een amine met de algemene 4 5 formule 2 als boven gedefinieerd, met uitzondering dat R een waterstofatoom of een daarin onder de reactieomstandigheden omzetbare groep is, met een verbinding met de algemene formule 4 (waarin R2, X, Y en Py de betekenissen van formule 1 hebben) in aanwezigheid van een reduktie-middel zonodig gevolgd door verwijdering van eventuele aanwezige belt) schermgroepen of (2) het reduceren van een tussenprodukt met de algemene formule 6 waarin X1 -CH(OH)— of een daarin door reduktie omzetbare groep is; X2 -CH2NR3 - (waarin R3 een waterstofatoom of een beschermgroep is) of een daarin door reduktie omzetbare groep is; 1 2 1 2

15 X3 -CR R X- (waarin R , R en X de betekenissen van formule 1 hebben) of een daarin door reduktie omzetbare groep is, 4 , 6 X -NHRÖ (waarin R een waterstofatoom of een beschermgroep is) of een daarin door reduktie omzetbare groep is; en Y en Py elk de betekenissen van formule 1 hebben of een daarin door 20 reduktie omzetbare groep voorstellen; waarbij ten minste één van x\ 3 3 4 X , X of X een reduceerbare groep voorstelt en/of Y een reduceer-bare groep voorstelt en/of Py een reduceerbare groep bevat, zonodig gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermgroepen; of 25' (3) het verwijderen van de beschermgroepen uit een beschermd tussenpro- 1 2 dukt met de algemene formule 7, waarin R , R , X, Y en Py de betekenis- 3 6 7 sen hebben van formule 1, R , R en R elk een waterstofatoom of een beschermgroep voorstellen of R3 en R7 tezamen een beschermgroep voorstellen en/of elke hydroxysubstituent in de groep Py is beschermd onder 3 6 7 30 voorwaarde dat ten minste een van R , R en/of R een beschermgroep voorstelt en/of Py een beschermgroep bevat; en desgewenst het omzetten van de verkregen verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. .87 0 03 2 3 .(. -V- -44-

12. Farmaceutisch preparaat dat ten minste een verbinding met de algemene formule 1 als gedifinieerd in elk van de conclusies 1-10 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan bevat, tezamen met een fysiologisch aanvaardbare drager of hulpstof. 8700326 Cl 1 Cl 2 \\ψ—·^ \_^HCH2NH(p<CH20CH2Y-Py H2N—*\ /·—i^HCH 2NR 3R4 . OH R2 ·=. OH ci ci 3 ft LCHXCH20CH2Y-Py r2 R2C0XCH20CH2Y-Py Q 5 \ •_· H2N_/ \_CHCH2N=CXCH20CH2Y-Py ri ^ ·~· OH R2 \ ' / \_. Cl X1*—·^ ^·_X1-X2-X3-CH20CH2Y-Py ·“· 7 / Cl ' Cl \ RSHN //# XX ï g R HN—\ /·—ifHCH2NR3^XCH20CH2Y-Py Cl /·—· or7 R2 V._. Rl C1 OfiMU // W I R6NH__. ._CHCH2NCXCH20CH2Y-Py >=·7 \A1 α 9 Cl \8 \_, Λ ’ χ“+-/ \_C0CH2Hal ίο n \_/ 2 R1 ^ # c/ R«NHaCH2a'cH2Y-Py v„ ƒ \_comj Cl 12 B2 \__ /— „ // \\ ,

13 Li \_/ 2 3 Py-YCH20CH2XC02H ' C1 Ift 15 Cl Hal R2 //---\\ fl RiNH_._lfHCH2NR^XCH20CH2Y-Py H2N R1 R3 ·=· OR7 R2 Hal Cl Λ Α Α '·ηΥ Λ· 8. y 0 ο 2 ^ GliiKo Group Limited