NL8401258A - Fenethanolaminederivaten. - Google Patents

Fenethanolaminederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8401258A
NL8401258A NL8401258A NL8401258A NL8401258A NL 8401258 A NL8401258 A NL 8401258A NL 8401258 A NL8401258 A NL 8401258A NL 8401258 A NL8401258 A NL 8401258A NL 8401258 A NL8401258 A NL 8401258A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
formula
hydroxy
group
amino
Prior art date
Application number
NL8401258A
Other languages
English (en)
Other versions
NL188406B (nl
NL188406C (nl
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8401258(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8401258A publication Critical patent/NL8401258A/nl
Publication of NL188406B publication Critical patent/NL188406B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL188406C publication Critical patent/NL188406C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

' * -1- <* % VO 6265
Fenethanolaminederivaten. .
De uitvinding betreft fenethanolamineverbindingen met een stimulerende activiteit op β 2~adrenoreceptoren' werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutica met deze stoffen daarin en hun toepassing in de geneeskunde.
5 Bepaalde fenethanolamineverbindingen zijn bekend als β-adrenoreceptor-stimulerende- of blokkereren middelen. Bijvoorbeeld beschrijft het Britse octrooischrift 1.200.886 een reeks van dit soort fenethanolaminen met de algemene structuur A van het formuleblad, waarin onder meer hydroxyalkyl, R^ en elk waterstof en recht 10 of vertakt C^-Cg-alkyl, aralkyl of aryloxyalkyl voorstellen. Eén verbinding uit deze reeks is ontwikkeld voor klinische toepassing. Dit is salbutamol[(α^-t.butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xyleen-ot^,α^-diol; = CH20H, R1 = -H, R2 * -H, R3 = t.butyl], dat op het ogenblik uitgebreid wordt voorgeschreven voor het behandelen van bronchiêle astma en chroni-15 sche bronchitis. Het succes van salbutamol vloeit voort uit zijn acti-viteitsprofiel, in het bijzonder zijn hoge activiteit, gekoppeld met een selectieve stimulerende werking op β 2~adrenoreceptoren·
Alle β 2~stimulantia die op het ogenblik in de klinische praktijk worden gébruikt hebben het nadeel, dat ze kortwerkend zijn 20 bij toediening via een inhalatie. Een β2-stimulerend middel met een betrekkelijk langdurige activiteit zou derhalve een belangrijke vooruitgang bij de behandeling van bronchiêle astma en verwante aandoeningen vormen.
Bij een onderzoek op nieuwe β-stimulantia met goede 25 eigenschappen werd nu een nieuwe groep fenethanoiaminederivatsn gevonden, die structureel duidelijk verschillen van de verbindingen volgens Brits octrooischrift 1.200.886, en die in diverse proeven een zeer duidelijke selectieve stimulerende activiteit op 82~adrenoreceptoren hebben vertoond en bovendien een gunstig werkingsprofiel bezitten.
30 De uitvinding betreft derhalve verbindingen met de for mule 1 van het formuleblad, waarin m een getal van 2 tot 8 en n een getal van 1 tot 7, met dien verstande, dat de som van m + n tussen 4 en 12 is gelegen? Ar een al of niet door een of twee substituenten in de vorm 8401258 ï> * t f '—' —2_ van halogeenatomen, C^-C^ alkyl of C^-C^ alkoxy groepen of door een alkyleendioxygroep met de formule -O(CH-) 0-, waarin p = 1 of 2 is, ge- i. p substitueerde fenylgroep en R^ en R2 elk waterstof of een C^-C^ alkyl- groep voorstellen,met dien verstande, dat de som van het totale aantal 1 2 5 kool stof atomen in R en R niet meer dan 4 bedraagt; alsmede de fysio logisch geschikte zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydraten) daarvan.
Er zij op gewezen, dat de verbindingen met de formule 1 een of twee asymmetrische koolstofatomen bevatten, nl. het koolstofatoom 1 2
van de -CH-groep en, indien R en R verschillende groepen zijn, het 10 OH
koolstofatoom, waaraan deze groepen zijn gehecht.
De onderhavige verbindingen omvatten derhalve alle enantiomeren, diastereoisomeren en mengsels daarvan, met inbegrip van racematen. Verbindingen, waarin het koolstofatoom in de -CHOH-groep 15 de R-configuratie bezit, verdienen de voorkeur. In de algemene formule 1 kan de keten -(CH2)m~ bijvoorbeeld zijn: -(CH2)3~, -(CH2)4~, -(CH2)5~, -(CH«)-- of -(CH^)-- en de keten -(CH-) - bijvoorbeeld -{CH.J0-, 2 6 27 2 n 22 -<ch2)3-, -(ch2>4-, -<ch2)5- of (CH2)6-,
Bi»j voorkeur is de som van het totaal aantal koolstof- 20 atomen in de ketens -(CH„) - en -(CH-) gelegen tussen 6 en 12 en be- 2 m 2 n draagt bij voorkeur 7, 8, 9 of 10. Verbindingen waarin de som van dit totaal 7, 8 of 9 bedraagt, genieten bijzondere voorkeur.
Voorkeursverbindingen met de formule 1 zijn die, waarin m is 3 en n is 6, of i is 4 en n is 3, 4 of 5, danwel m is 5 en n is 25 2,3,4 of 5, danwel m is 6 en n is 2 of 3.
12 R en R kunnen bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, 1 - 2 of isopropyl zijn, behalve indien één van de groepen R en R propyl of isopropyl is, dan moet de ander een waterstofatoom of een methyl- groep zijn. Zo kan bijvoorbeeld R een waterstofatoom of een methyl-, 2 30 ethyl- of propylgroep zijn en R bijvoorbeeld een waterstofatoom of een methylgroep.
1 2
Bij voorkeur stellen R en R waterstofatomen of me- thylgroepen voor.
Een voorkeursgroep van verbindingen is die, waarin R* 2 35 en R beide waterstof zijn. Bij een verdere groep voorkeursverbindingen 1 8401258 2 is R waterstof en R een ^ alkylgroep, liefst een methylgroep.
-3- * 1 2
Bij een verdere voorkeursgroep zijn R en R beide methylgroepen. De R1 keten -C(CH0) O (CH*) - in de formule 1 kan bijvoorbeeld zijn . £. m z n R2 -(CH2)40(CH2)4-f (CH2)5OCCH2)2-, -(CH2)50(CH2)3, -(Ciy 50(CH2) 4~, ch3 ch3 ch3 gh3 -CH(CH2)40(CH2)3-, -CH(CH2)40(CH2)4-, -CH(CH7)50(CH2)3, -CH(CH2)50(CH2)4-/ CH, R1 1 J 1 1 5 -C(CH2)30(CH2)2~, of -CH(CH2)30(CH2)2-, waarin R methyl, ethyl of pro- ®3- pyl voorstelt.
Voorbeelden van de eventuele substituenten, die op de fenylgroep Ar aanwezig kunnen zijn,omvatten broom, jodium of in het bijzonder chloor of fluor,danwel methyl, ethyl, methoxy of ethoxy. Over het 10 algemeen is Ar bij voorkeur een ongesubstitueerde fenylgroep. Volgens een verdere voorkeur is Ar een fenylgroep met een substituent, liefst fluor, chloor, methoxy of methyl.
Passende fysiologisch geschikte zouten van de onderhavige verbindingen met de formule 1 omvatten zuuradditiezouten afgeleid 15 van anorganische en organische zuren, zoals de hydrochloriden, hydro-bromiden, sulfaten, fosfaten, maleaten, tartraten, citraten, benzoaten, 4-methoxybenzoaten, 2- of 4-hydroxybenzoaten, 4-chloorbenzoaten, p-tolueensulfonaten, methaansulfonaten, ascorbaten, salicylaten, acetaten, fumaraten, succinaten, lactaten, glutaraten, gluconaten, tricarballyla-20 ten, hydroxynaftaleencarboxylaten, zoals 1-hydroxy- of 3-hydroxy-2-naftaleencarboxylaten, danwel oleaten. De verbindingen kunnen ook zouten vormen met geschikte basen. Voorbeelden van dit soort zouten zijn de alkalimetaal- (natrium en kalium-), en aardalkalimetaal (calcium en magnesium)-zouten.
25 De onderhavige verbindingen hebben een selectieve sti mulerende invloed op 62-adrenoreceptoren, die voorts een bijzonder gunstig profiel bezit.
De stimulerende activiteit werd aangetoond bij de cavia, waarbij deze verbindingen een met PGF2a samengetrokken, geïsoleerde tra-30 chea bleken te doen ontspannen.Bij een andere proef bleken de onderhavige verbindingen een bescherming te geven tegen door histamine veroorzaakte 8401258 f> * -4- bronchiën-vemauwing bij toediening via inhaleren of langs de orale route bij bij bewustzijn zijnde cavia's. Bij beide proeven bleken de onderhavige verbindingen bijzonder langdurig werkzaam. De selectieve activiteit van de onderhavige verbindingen werd aangetoond bij de rat of de cavia, daar 5 ' de verbindingen niet tot nauwelijks enig effect bleken te bezitten op geïsoleerde ratte?- of cavia-linker kamers -adrenoreceptor weefsels) bij concentraties, waarin ze een ontspanning veroorzaken bij met PGF2a samengetrokken geïsoleerde trachea. Voorts bleken de verbindingen volgens de uitvinding een anafylactische afgifte van spasmogenen en inflamma-10 genen aait' gevoelige menselijke weefsels (bijvoorbeeld longfragmenten te remmen.
De onderhavige verbindingen zullen worden toegepast bij de behandeling van aandoeningen die gepaard gaan met reversibele obstructie van de luchtwegen, zoals astma en chronische bronchitis.
15 De onderhavige verbindingen kunnen tevens worden toegepast voor de behandeling van premature pijnen , depressie en congestieve hart-aandoeningen en zijn tevens geïndiceerd als bruikbaar voor het behandelen van ontstekingen en allergische huidziekten, psoriasis, voortschrijdende huidziekten, glaucomen en bij de behandeling van toestanden, 20 waarin het gunstig is, de maagzuurafgifte te verlagen, speciaal bij maag- en darmzweren.
Een bijzonder belangrijke groep verbindingen vanwege hun lang aanhoudende activiteit is die met de formule.la van het formuleblad, 1 2 waarin R en R de bij formule 1 weergegeven betekenis bezitten, m 25 is 3 tot 6, n is 2 - 6 en Ar is fenyl of fenyl,gesubstitueerd met een methoxy of methylgroep, dan wel liever nog een fluor of chlooratoom, alsmede de fysiologisch geschikte zouten en solvaten daarvan, waarbij
telkens de som van de koolstofatomen in de ketens -(CH0)m en -(CH0)N
is gelegen tussen 7 en 10, liefst 7, 8 Of 9.bedraagt.
30 Een verdere voorkeursgroep van verbindingen met de formule la 1 2 is die, waarin R en R waterstof voorstellen.
Een andere voorkeursgroep van verbindingen met de formule la 1 2 is die, waarin R waterstof of methyl en R methyl voorstellen.
Bij een verdere groep van verbindingen met de formule la stellen 1 2 35 R en R elk waterstof voor en is Ar fenyl of fenyl gesubstitueerd met methoxy, of liever nog met fluor of chloor.
8401258 & -5-
Een bijzonder gunstige groep verbindingen met de formule la is 1 2 die, waarin R en R elk waterstof of methyl zijn, m is 4 of 5, n is 2, 3 of 4,en ar is fenyl of fenyl, gesubstitueerd met chloor of fluor danwel methoxy of methyl en de fysiologisch geschikte zouten alsmede solva-5 ten daarvan.
Bijzonder belangrijke verbindingen zijn: 4-hydroxy-a*[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzeen-dimethanol? 4-hydroxy-a*[[[6-(3-fenylpropoky)hexyl]amino]-methyl]-1,3-ben-10 zeendimethanol; 4-hydroxy-a * - [ [ [6- (2-f enylethosiy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeen-dimethanol; 4-hydroxy-a*-[[[5-(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]-methyl]-1,3-ben-zeendimethanol; 15 4-hydroxy-a*-[ C Cl-methyl-6-(2-fenylethoXy)hexyl]-amino]methyl] -1,3-benzeendimethanol; 4-hydroxy-a *-[[[i-methyl-5-(3-fenylpropoXy)pentyl]-amino]methyl] -1,3-benzeendimethanol; 4-hydroxy-a -E C[1-methyl-5-(4-fenylbutoxy) pentyl]-aminoJ methyl] 20 -1,3 -benzeendimethanol ; 4-hydroxy-a *-[CCl-ethyl-6-(2-fenylethoXy)hexyl]-amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol; a*-[C[1,l-dimethyl-6-(2-fenylethoXy)hexyl]amino]-methyl-4-hydroxy -1,3-benzeendimethanol; 25 a -[Γ[6-[2-(4-fluorfenyi)ethoxy]-1-methylhexyl]-amino]methyl]-4- hydroxy-1,3-benzeendimethanol; 4-hydroxy-a*-[[[6-[3-(4-methoxyfenyl)propcxy]-1-methylhexyl]amino] methyl]-1,3-benzeendimethanol; 4-hydroxy-a*-[[[l-methyl-β-(4-fenylbutoxy) hexyl]-amino]methyl]-30 1,3-benzeendimethanol; 4-hydroxy-a*-[[[6- [2-(4-methylfenyl)ethoxy]hexyl]-amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol; a*-[C[5-[2-(3-chloorfenyi)ethoxy]hexyl]aminolmethyl]-4-hydroxy- 1.3- benzeendimetnaol; 35 4-hydroxy-a*~ t C C6-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]hexyl]-amino]-methyl] -1,3-benzeendimethanol; 84 0 1 2 5 8 r' * -δα*- [ [ [6- [3- (4-fluorfenyDpropoxy] hexyl] amino] -methyl] -4-hydroxy- 1,3-benzeendimethanol en rhun fysiologische geschikte zouten»
De uitvinding betreft verder verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zouten en solvaten voor toepassing in de } 5 therapie of profylaxe van aandoeningen die gepaard gaan met reversibele obstructie van de luchtwegen bij mensen of dieren. Tevens betreft de uitvinding verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch geschikte zouten en solvaten alsmede preparaten met deze stoffen daarin, gecombineerd met instructies voor een toepassing bij een therapie of profylaxe 10 van aandoeningen die gepaard gaan met reversibele obstructie van de luchtwegen bij mensen of dieren.
De onderhavige verbindingen kunnen voor toediening in elke gebruikelijke vorm worden verwerkt. De uitvinding betreft derhalve tevens farmaceutica met daarin ten minste een verbinding met de formule 1 of 15 een fysiologisch geschikt zout of solvaat daarvan,gebracht in een voor menselijke of veterinaire toepassing geschikte toedieningsvorm. Dergelijke preparaten kunnen voor gebruik met fysiologisch geschikte dragers of excipiëntia worden gemengd, eventueel in combinatie met verdere geneesmiddelen.
20 De verbindingen kunnen worden verwerkt tot een geschikte toedie ningsvorm voor inhaleren of insuffleren danwel voor orale, buccale, parenterale, topicale (met inbegrip van de nasale) of rectale toediening. Toediening via inhalatie of insufflatie geniet de voorkeur.
Voor toediening via inhalatie worden de onderhavige verbindingen 25 liefst afgeleverd in de vorm van een aerosol uit onder druk staande houders met toepassing van een geschikt uitdrijfmiddel, zoals dichloor-difluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, kool-dioxyde of een ander passend gas, of vanuit een nebulisator. Bij een onder druk staande aerosol kan de doseringseenheid werden bepaald door 30 een kraan, die een afgemeten hoeveelheid aflevert.
Ook kan voor toediening langs inhalerende of insufflerende weg de onderhavige verbinding de vorm hebben van een droog poedervormig preparaat, bijvoorbeeld een poedermengsel van de verbinding <?.n een passende poederbasis, zoals lactose of zetmeel.Dit poederpreparaat 35 kan de vorm hebben van een doseringsvorm, bijvoorbeeld van capsules of ronde capsules, bijvoorbeeld van gelatine, danwel doordrukverpak-kingen van waaruit het poeder kan worden toegediend met behulp van een inhalator of insufflator.
8401258 » * -7-
Voor orale toediening kan het farmaceutisch preparaat de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten, capsules, vouwpoeders, oplossingen, stropen of suspensies, die volgens gebruikelijke methoden met geschikte excipiëntia kunnen worden bereid.
5 Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm hebben van tabletten, druppels of zuigtabletten die op een gebruikelijke wijze zijn vervaardigd.
De onderhavige verbindingen kunnen ook voor parenterale toediening geschikt worden gemaakt. Preparaten voor injectiedoeleinden kunnen 10 in een doseringseenheidsvorm worden gebracht in ampullen, danwel in multi-dosishouders met een toegevoegd conserveermiddel. Deze preparaten kunnen de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olievormige of waterige dragermaterialen en kunnen hulpstoffen bevatten, zoals suspensiemiddelen, stabilisatoren en/of dispergeermiddelen.
15 Ook kan het actieve bestanddeel de vorm hebben van een poeder dat met een passende vloeistof, bijvoorbeeld steriel, pyrogeenvrij water voor gebruik kan worden gereconstitueerd.
Voor topicale toediening kunnen de farmaceutica de vorm hebben van zalven, lotions of crèmes die op een gebruikelijke wijze zijn be-20 reid met bijvoorbeeld een waterige of olievormige basis, gewoonlijk onder toevoeging van passende verdikkingsmiddelen en/of oplosmiddelen.
Voor nasale toediening kan het preparaat de vorm hebben van een spray, die bijvoorbeeld is geformuleerd als een waterige oplossing of suspensie danwel als een aerosol met behulp van een passend uitdrijfmiddel.
25 De onderhavige verbindingen kunnen ook worden verwerkt tot rec tale preparaten, zoals zetpillen of retentie-preparaten, bijvoorbeeld met gebruikelijke zetpilbasis, zoals cacaoboter of andere glyceriden.
Wanneer over farmaceutica wordt gesproken, hetzij voor orale, buccale, rectale of topicale toediening, dan kunnen deze ook de vorm 30 hebben van gebruikelijke preparaten met vertraagde afgifte.
Een voorgestelde dagelijkse dosis aan actieve verbinding voor de behandeling van mensen bedraagt 0,0005 mg tot 100 mg, welke hoeveelheid liefst wordt toegediend in een of twee doses daags. De nauwkeurige toe te passen dosis zal uiteraard afhangen van de leeftijd en de toe-35 stand van de patiënt en van de wijze van toediening. Een passende dosis voor inhalatie bedraagt 0,0005 mg tot 10 mg, voor orale toediening 0,02 mg tot 100 mg en voor parenterale toediening 0,001 mg tot 2 mg.
840125c -8-
De onderhavige verbindingen kunnen volgens een reeks methoden, zoals hieronder nader toegelicht worden bereid, waarbij m, n, Ar, R1 en 2 R de boven weergegeven betekenis bezitten, tenzij anders is aangegeven. Bij de algemene methoden 1 tot 3 kan de slottrap van de reactie een 5 verwijdering zijn van een schermgroep. Passende schermgroepen en hun verwijdering zijn beschreven in het algemene stuk f4) hieronder.
Volgens een algemeen procédé f1) kan een verbinding met de formule 1 worden bereid door alkyleren. Gebruikelijke alkyleringsprocédé's kunnen worden toegepast.
10 Zo kan bijvoorbeeld volgens één procédé fa) een verbinding met de formule 1, waarin R waterstof is worden bereid door. alkyleren van een amine met de formule 2,(waarin R3, R5 en R6 elk waterstof of 4 een schermgroep en R een waterstofatoom voorstellen), gevolgd door verwijdering van elke eventuele schermgroep.
15 De alkyleringsreactie (a) kan worden uitgevoerd onder toepassing van een alkyleermiddel met de formule 3,( waarin L een af te splitsen, groep voorstelt, bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jood, danwel een koolwaterstofsulfonyloxygroep zoals methaansulfonyl-oxy of p-tolueensulfonyloxy).
20 De alkylering wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een passende zuuracceptor, zoals een anorganische base, bijvoorbeeld natrium of kalium carbonaat, een organische base, zoals triethylamine, diisopropylethylamine of pyridine, danwel een alkyleenoxyde, zoals ethyleenoxyde of propyleenoxyde. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd 25 in een oplosmiddel, zoals acetonitrile of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan, een keton, bijvoorbeeld butanon of methyl isobutylketon, een gesubstitueerd amide bijvoorbeeld dimethylformamide of een gechloreerde koolwaterstof, zoals chloroform en wel bij een temperatuur tussen de kamertemperatuur en de kooktemperatuur van het 30 oplosmiddel.
Volgens een ander voorbeeld (b) van een alkyleringsmethode wordt een verbinding met de formule 1, waarin R1 waterstof is, bereid door alkyleren van een amine met de formule 2, als boven beschreven, met dit 4 verschil dat R een waterstofatoom of een daarin omzetbare groep onder 35 de reactievoorwaarden voorstelt, met een verbinding met de algemene formule 4, en wel bij aanwezigheid van een reductiemiddel, gevolgd door een eventuele afsplitsing van aanwezige schermgroepen.
8 4 Q 1 2 5 8 -9- * * 4
Voorbeelden van geschikte groepen R , die in waterstof overgaan, zijn arylmethylgroepen zoals benzyl, α-methyl benzyl en benzhydryl.
Passende reductiemiddelen omvatten waterstof bij aanwezigheid van een metaalkatalysator, zoals platina, platina-oxyde, palladium, 5 Raney nikkel of rhodium, op een drager zoals actieve kool, onder toepassing van een alcohol, bijvoorbeeld ethanol,of een ester, zoals ethyl acetaat,danwel een ether zoals tetrahydrofuran, of water als reac-tie-oplosmiddel, danwel een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld een mengsel van twee of meer van de bovenbeschreven vloeistoffen en wel 10 bij normale of verhoogde temperatuur en druk, zoals' 20 - 100°C en bij 1-10 bar.
3 4
Wanneer een van beide groepen R en R waterstof zijn, kan het reduceermiddel een hydride wezen, zoals diboraan of een metaalhydride, zoals natrium boorhydride, natrium cyaanboorhydride of lithium alumi-15 nium hydride. Passende oplosmiddelen voor de reactie met deze reductiemiddelen hangen af van het specifiek toegepaste hydride, maar gewoonlijk worden alcoholen, zoals methanol of ethanol, ethers zoals diethyl ether of t.butyl methyl ether,danwel tetrahydrofuran gebruikt.
3 4
Wanneer een verbinding met de formule 2, waarin R en R beide 20 waterstof zijn, wordt toegepast, kan een imine-tussenprodukt met de 6 5 formule 5 worden gevormd: (waarin R en R de bovenweergegeven betekenis bezitte'n) .
Reductie van dit imine onder de bovenweergegeven voórwaarden, gevolgd, indien nodig, door verwijdering van schermgroepen, levert een 25 verbinding met de formule 1 van het formuleblad.
Wanneer men een beschermd tussenprodukt met de formule 2 wenst te gebruiken is het gewoonlijk passend waterstof en een metaal kataly- 3 5 6 sator toe te passen als bovenbeschreven met schermgroepen R , R en R , die in een waterstofatoom onder de heersende reductiewaarden kunnen 30 worden omgezet? aldus - wordt een slottrap ter verwijdering van de schermgroepen vermeden. Passende schermgroepen van dit type zijn arylmethylgroepen, zoals benzyl, benzhydrul en a-methylbenzyl.
Volgens een tweede algemeen procédé (2) kan een verbinding met de formule 1 door reductie worden bereid. Zo kan bijvoorbeeld een ver-35 binding met de formule 1 worden bereid door reductie van een tussenprodukt met de formule 6 van het formuleblad, waarin de bovenweer- 12 3
gegeven betekenis bezit en tenminste een van de groepen X, X , X , X
8401258 4 -10- en X een reducerende groep is en de andere als volgt, kunnen worden 6 1 o 3 3 12
gedefinieerd: X is CH OR , X is -CH(OH)-, X is -CH NR , X is -CR R
4 2 2 (CH„) . en X is -CH.) ,, gevolgd door een eventuele verwijdering van 2 m-1 2 n-1 de aanwezige schermgroepen.
5 Passende reduceerbare groepen omvatten die, waarin X een groep 7 7 -CCLR is(waarin R waterstof, alkyl, aryl of aralkyl voorstelt) of 2 1 2 -CHO, X een groep -C=O, X een groep -CH^NY- (waarin Y een door katalytische hydrogenering in waterstof omzetbare groep is, bijvoorbeeld een arylmethylgroep, zoals benzyl, benzhydryl of α-methylbenzyl) danwel 10 een imine (-CH=N-) groep of een groep -CONH-, en een groep -C0(CH„) ., 1 2 5 5 2 of een groep -CR R X -, waarin X C_ «alkenyleen of C alkynyleen 2 3 2 2-7 4 2-/ danwel X -X een groep -CH0N=CR (CH ) ., en X C0 alkenyleen of C _ 2 2 m—1 2—6 2—6 alkynyleen voorstellen. Bij een gunstig reductieprocédé kan de groep 5 R een groep zijn die onder de toegepaste reducerende voorwaarden in 15 waterstof overgaat en bijvoorbeeld een arylmethyl-groep wezen, zoals benzyl, benzhydryl of α-methylbenzyl.
De reductie kan worden uitgevoerd onder toepassing van gebruikelijke reductiemiddelen voor de reductie van carbonzuren, al.dehyden, esters, ketonen, iminen, amiden, ethylenen, acetylenen en beschermde 20 aminen. Wanneer bijvoorbeeld X in de algemene formule 6 een groep 7 -CO^R of -CHO is, kunnen deze worden gereduceerd tot een groep -C^OH onder toepassing van een hydride, zoals diboraan of een complex metaal-hydride zoals lithium aluminium hydride, natrium bis(2-methoxyethoxy) aluminiumhydride, natrium boorhydride, diisobutylaluminium hydride of 25 lithium triethylboorhydride in een oplosmiddel, zoals een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diethyl-ether, danwel een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan bij een temperatuur gelegen tussen 0°C en de kooktemperatuur.
Wanneer XA in de algemene formule 6 een -0=0 groep is, kan deze 30 worden gereduceerd tot een -CH(OH)-groep onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een metaalkatalysator als boven beschreven voor procédé lb. Ook kan het reductiemiddel, bijvoorbeeld een hydride wezen, zoals diboraan of een metaal hydride, zoals lithium aluminium hydride, natrium bis(2-methoxyethoxy) aluminium hydride, natrium boorhydride of 35 aluminium hydride. De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, meestal een alcohol bijvoorbeeld methanol of ethanol, of een ether, zoals tetrahydrofuran, of een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan .
8401258 2 -11-
Wanneer X in de formule 6 een CH NY groep of de groep -CH=N- is, 2 3 2 ^ of -X -X een -CH„N=CR (CH.) «groep is, kan deze worden gereduceerd tot een-CH^NH- of een -CH^NHCHR (CH2^m-l groeP onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een metaalkatalysator als bovenbeschreven voor 2 2 3 2
5 procédé lb. Ook kan, indien X of -X -X een groep -CH=N of-CH2N=CR
(CEL) . zijn, deze worden gereduceerd tot een -CH.NH- of een CH.NHCHR.
2 m—l 2 2 2 (CH.) « groep onder toepassing van een reductiemiddel en voorwaarden 2 m- x ^ als bovenbeschreven voor de reductie van X ,wanneer deze groep een -C=0 groep is.
2 3 10 Wanneer X of X in de formule 6 een -COHH- of -C0(CH.) . groep Z m-1 voorstellen, kan deze groep worden gereduceerd tot een -CH^NH- of -CH2 (CH.) , groep onder toepassing van een hydride zoals diboraan of een 2 m—1 complex metaal hydride zoals lithium aluminium hydride of natrium bis (2-methoxyethoxy) aluminium hydride in een oplosmiddel zoals een ether, 15 bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diethyl-ether, 3 12 5
Wanneer X in de formule 6 een groep -CR R X - is, kan deze 1 2 worden gereduceerd tot een groep -CR R (CH^) onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een katalysator zoals platna of palladium op een drager zoals actieve kool in een oplosmiddel zoals een alcohol, 20 bijvoorbeeld ethanol of methanol, of een ester, zoals ethyl acetaat, of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran bij normale of verhoogde temperaturen en drukken.
4
Wanneer X een galkenyleen of C2_galkynyleengroep is, kan deze worden gereduceerd tot -(CH.) . onder toepassing van waterstof en een z η— 1 25 katalysator als boven beschreven. Bij dit aspect van de reductie omvat- 12 5
ten passende uitgangsmaterialen met de formule 6 die, waarin CR R X
4 en/of X elk een -C=C- of C=C-binding bevat. Wanneer beide onverzadigde bindingen bevatten, kunnen deze gelijk of verschillend zijn.
Specifieke voorbeelden van het reductieproces zijn die, waarin 30 een verbinding met de formule 1, waarin -(CH.) : -(CH.)_ voorstelt, z m zo wordt bereid uit een overeenkomstige verbinding, waarin -(CH.) : 2 m -CH-CH(CH2) , -C=C(CH2)3-,-(CH2)2CH=CHCH2- of-(CH2)2CsCCH2- voorstelt.
Bij verdere voorbeelden, kan een verbinding met de formule 1, waarin -(CH.) ï -(CH.). of —(CH.)_ voorstelt, worden bereid door een reductie Zn 2 4 2 d van een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin -(CE2), 35 -ch2ch=ch-ch2, -ch2c=cch2, -ch2ch2ch=ch-, -ch2ch2c=c-, -ch2ch=ch of -CH2C=C- voorstelt.
8401258 * fc -12-
Bij het zojuist beschreven produktieprocédé kunnen de groepen X en R^ in een verbinding met de formule 6 tezamen ook een groep 8 8 9
Ri OCH.- voorstellen, waarin R en R gelijk of verschillend zijn R§>< 5 en elk een waterstofatoom, een alkyl of aryl groep voorstellen. Na afloop van de reductie levert een splitsing van deze groep onder toepassing van bijvoorbeeld een verdund zuur in een oplosmiddel als water bij normale temperatuur een verbinding met de formule 1 op.
Volgens een verder algemeen procédé 3 kan een verbinding met de 10 formule 1 worden verkregen door een omzetting van een verbinding met de formule 7, waarin Z een groep -CH - CH of -CHCH.L, voorstelt, \ / 2 i 2
O OH
5 6 en L, R en R de bovenbeschreven betekenis bezitten, met een amine met de algemene formule 8, waarin Y* waterstof of een door katalytisch 15 hydrogeneren daarin omzetbare groep voorstelt, gevolgd door een verwijdering van eventuele schermgroepen, indien aanwezig, als hieronder beschreven .
Geschikte Y groepen die in waterstof kunnen worden omgezet, omvatten arylmethylgroepen zoals benzyl, benzhydrvl of α-methylbenzyl.
20 De reactie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een pas send oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol, zoals ethanol, een gehaloge-neerde koolwaterstof zoals chloroform, een gesubstitueerd amide, zoals dimethylformamide of een ether zoals tetrahydrofuran of dioxan en wel bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de kooktemperatuur, 25 eventueel bij aanwezigheid van een base zoals een organisch amine, bijvoorbeeld diisopropylethylamine of een anorganische base zoals natrium carbonaat.
De amine-tussenprodukten met de algemene formule 8 en hun zuur-additiezouten zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspect van 30 de uitvinding. Een groep aminen met bijzondere voorkeur met de algemene formule 8 zijn die, waarin het totaal aantal koolstofatomen in de groepen voorgesteld door R1 35 C(CHJ en (CHJ is gelegen tussen 7 en 13.
2 m 2 n R2 8401258 * 5 -13-
Volgens een verder algemeen procédé 4 kan een verbinding met de formule 1 worden verkregen door verwijdering van de schermgroepen van een beschermd tussenprodukt met de algemene formule 9 van het formule-3 5 . 5 blad, waarin R , R en R de bovenweergegeven betekenis bezitten, met 3 5 6 dien verstande dat tenminste een van de groepen R , R en R een scherm-5 groep is.
De schermgroep kan elke gebruikelijke schermgrcep zijn, bijvoorbeeld als beschreven in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed.
J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Voorbeelden van geschikte hydroxyl- 5 6 schermgroepen weergegeven door R en R zijn aralkyl groepen, zoals 10 benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, en tetrahydropyranyl. Voor- 3 beelden van geschikte amino-schermgroepen, weergegeven door R zrjn aralkylgroepen zoals benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl en acylgroepen zoals trichlooracetyl of trifluoracetyl.
De verwijdering van de schermgroepen ter levering van een verbin- 15 ding met de formule 1 kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke tech- 5 6 3 nieken. Wanneer bijvoorbeeld R , R en/of R een aralkyl groep is, kan déze worden afgesplitst door een hydrogenolyse bij aanwezigheid van een 5,6 metaal katalysator zoals palladium op actieve kool. Wanneer R en/of R tetrahydropyranyl voorstelt kan deze groep door hydrolyse onder zure 3 20 voorwaarden worden afgesplitst. Acyl groepen R kunnen worden verwijderd door een hydrolyse, bijvoorbeeld met een base zoals natrium hydroxyde; een groep als trichlooracetyl of trifluoracetyl kan ook worden verwijderd door reductie met bijvoorbeeld zink en azijnzuur.
Bij een specifieke uitvoering van de sehermgroepverwijdering 4, 5 6 25 kunnen R en R tezamen een schermgroep voorstellen als in een ver- 8 9 binding met de algemene formule 10, waarin R en R de bovenweergegeven betékenis bezitten.
Een verbinding met de formule 1 kan worden verkregen door behandeling van een verbinding met de formule 10 met een verdund zuur, bij-30 voorbeeld zoutzuur in een oplosmiddel zoals water of een alcohol, bijvoorbeeld ethanol en wel bij normale of verhoogde temperatuur.
Bij de algemene procédé's 1 tot en met 4 (zie boven) kan de verbinding met de formule 1 in de vorm van een zout worden verkregen, liefst in de vorm van een fysiologisch geschikt zout. Desgewenst kunnen 35 dit soort zouten in de overeenkomstige vrije base worden omgezet volgens gebruikelijke methoden.
8401258
? V
-14-
Fysiologisch geschikte zouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door een verbinding met de formule 1 te laten reageren met een passend zuur of een passende base en wel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals acetonitrile, aceton, chloro-5 form, ethyl acetaat of een alcohol, zoals methanol, ethanol of iso-propanol.
Fysiologisch geschikte zouten kunnen eveneens worden bereid uit andere zouten, met inbegrip van andere fysiologisch geschikte zouten of verbindingen met de algemene formule 1, onder toepassing van ge-10 bruikelijke methoden.
Wanneer een specifiek enantiomeer van een verbinding met de formule 1 met één asymmetrisch kool stof atoom gewenst is, kan dit worden verkregen door splitsing van een mengsel van enantiomeren van een overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1 onder toe-15 passing van gebruikelijke methoden.
Zo kan volgens één voorbeeld hiervan een geschikt optisch actief zuur worden toegepast ter vorming van zouten met een mengsel van enantio-meren van een verbinding met de formule 1. Het resulterende mengsel van isomere zouten kan dan worden gescheiden, bijvoorbeeld door fractio-20 neel kristalliseren en wel in diastereoisomere zouten, waaruit het gewenste enantiomeer van een verbinding met de formule 1 kan worden geïsoleerd door omzetting in de gewenste vrije base.
Ook kunnen enantiomeren van een verbinding met de algemene formule 1 met één asymmetrisch koolstofatoom uit de overeenkomstige op-25 tisch actieve tussenprodukten worden gesynthetiseerd onder toepassing van een van de bovenbeschreven algemene procédé1s.
Wanneer een verbinding met de formule 1 twee asymmetrische koolstof atomen bevat, kunnen specifieke diastereoisomeren of enantiomeren daarvan worden verkregen uit een passend asymmetrisch uitgangsmateriaal 30 of door scheiding van een passend mengsel van isomeren onder toepassing van de bovenbeschreven technieken.
Geschikte methoden voor het bereiden van tussenprodukten voor de gegeven algemene procédé's volgen hieronder. In de volgende dis- 1234 1 123
cussie zijn Ar, m, n, R , R , R , R , Y en Y , Z, X, X , X , X en L
35 gelijk als bovenbeschreven, tenzij anders is aangegeven. "Hal" stelt een halogeenatoom voor. Wanneer een tussenprodukt met beschermde hydroxyl en/of aminogroepen gewenst wordt, kan dit worden verkregen \ 8401258 ........
^ 5 -15- onder toepassing van gebruikelijke beschermingsmethoden, bijvoorbeeld als beschreven door McOmie (zie bij procédé 4).
De tussenprodukten met de algemene formule 3 kunnen worden verkregen door een reactie van een alcohol met de formule 11 met een 5 digesubstitueerd alkaan met de formule 12,(waarin L·^ als bovenweergegeven voor L, en L en L* gelijk of verschillend kunnen zijn), desgewenst in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of dimethylformamide bij een temperatuur tot het kookpunt. De reactie wordt uitgevoerd door eerst het anion van de alcohol met de algemene formule 11 te vormen 10 door toevoeging van bijvoorbeeld natrium, natrium hydride of een sterke base, zoals natrium hydroxyde en een fase overgangskatalysator, zoals tetrabutylammoniumsulfaat. Desgewenst kan een oplosmiddel zoals di-chloormethaan of tetrahydrofuran worden toegevoegd. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij kamertemperatuur of verhoogde temperaturen.
15 De verbindingen met de formules 11 en 12 zijn bekende verbin dingen of kunnen volgens analoge verbindingen worden bereid als bekend voor de bereiding van de bekende verbindingen.
2
Tussenprodukt-aldehyden met de algemene formule 4, waarin R waterstof is, kunnen worden bereid door oxydatie van een alcohol met 20 de formule 13 met een oxydatiemiddel zoals pyridinium chloorchromaat in een oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan. De alcoholen met de formule 13 kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formule 3, bijvoorbeeld door een reactie met natrium acetaat, gevolgd door hydrolyse van het produkt met bijvoor-25 beeld natrium hydroxyde.
2
Tussenprodukt-ketonen met de formule 4, waarin R een alkylgroep is, kunnen worden bereid door een reactie van een Grignard complex van 2 een halogenide met de formule 14 met een acylhalogenide R C0C1 of an-2 hydride (R CO)o0 in een oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld di-30 ethyl ether of tetrahydrofuran. De halogeniden met de formule 14 kunnen worden bereid door alkyleren van een alcohol met de formule 11 met een digesubstitueerd alkaan met de formule L(CH„) Hal als boven be- 2 m schreven voor de bereiding van verbindingen met de formule 3. Verbindingen L(CH_) Hal zijn of wel bekende verbindingen of verbindingen die 2 m 35 analoog deze bekende verbindingen kunnen worden bereid.
Tussenprodukten met de formule 6 voor toepassing in het algemene procédé 2 kunnen worden bereid volgens een reeks methoden.
8401258 7 -16-
Zo kunnen bijvoorbeeld tussenprodukten met de formule 6, waarin X1 een groep -C=0 is, worden bereid uit een haloketon met de formule 15.
door een omzetting met een amine met de formule 8. Deze reactie kan worden uitgevoerd in een koud of heet oplosmiddel, bijvoorbeeld tetra- 5 hydrofuran, t.butylmethyl ether, dioxan, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile of een keton zoals butanon of methylisonutylketon, danwel een ester, bijvoorbeeld ethyl acetaat, liefst bij aanwezigheid van een base zoals diisopropylethylamine, natrium carbonaat of andere zuur- bindende middelen, zoals propyleenoxyde. Wanneer en/°f “(CH^)n .
10 in het amine met de formule 8 een onverzadigde binding bevat, kan een 3 12 5 tussenprodukt met de formule 6, waarin X : -CR R X - 4 is en/of X een C„ .alkenyleen of C. alkynyleengroep voorstelt, bij 2-o 2—0 dit procédé worden verkregen.
De produkten met de formule 6, waarin X* een groep-C=0 voorstelt, 15 kunnen worden gereduceerd tot het overeenkomstige tussenprodukt, waarin X1 een groep -CH(OH)- voorstelt onder toepassing van bijvoorbeeld eenmetaalhydride, zoals natrium boorhydride, in een oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol.
2
Iminoketonen met de formule 6, dat wil zeggen waarin X een 20 groep -CH=N- is, kunnen worden verkregen uit een fenylglyoxal derivaat met de formule 16 door omzetting met een amine met de formule 8, waarin 1 Y waterstof voorstelt, en wel in een oplosmiddel zoals benzeen, tetra-hydrofuran of een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, bij temperaturen tot de kooktemperatuur. De fenylglyoxal derivaten met de formule 16 kunnen 25 worden verkregen uit een haloketon met de formule 15 door daarop een dialkylsulfoxyde bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde te laten inwerken.
Wanneer X en R^ in het glyoxal met de formule 16 samen een groep 8 R OCH voorstellen, kan het aldus gevormde iminoketon met de for- E?X 2 30 mule 6 vervolgens worden gerduceerd met behulp van een metaal hydride zoals natrium boorhydride in een oplosmiddel zoals ethanol, waardoor een verbinding met de formule 10 wordt verkregen.
Tussenprodukten met de formule 6, waarin X^ een groep -COiCH^) m-is, kunnen worden bereid door acyleren van een amine met de formule 17 35 onder toepassing van een ester of een geactiveerd derivaat van een zuur met de formule 18.
8401258 »- · * -17-
Passende geactiveerde derivaten omvatten de zuur-chloriden,anhy-driden,of imidazoliden.De reactie kan eventueel worden uitgevoerd in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, benzeen of chloroform, desgewenst bij aanwezigheid van een base zoals pyridine of trietylamine.
De zuren (18) kunnen direct worden gebruikt indien een koppelings-5 middel zoals dicyclohexylcarbodiimide mede wordt toegepast.
Zuren met de formule 18 kunnen worden verkregen door een behandeling van een alcohol met de formule 13 met een passend oxydatiemiddel, bijvoorbeeld pyridinium dichromaat in een oplosmiddel zoals dimethyl-formamide.
2 3 2 10 Tussenorodukten met de formule 6, waarin -X -X : -CH„N=CR (CH.) , 2 2 m-l voorstelt, kunnen worden verkregen door omzetting van een amine met de 3 formule 17, waarin R waterstof is, met een verbinding met de formule 6, bij voorkeur bij aanwezigheid van een zuurbindend middel in een oplosmiddel zoals acetonitrile.
2 15' Tussenprodukten met de formule 6, waarin X : -CONH- voorstelt kunnen worden verkregen door een reactie van een amine met de forule 8 met een zuur met de formule 19 bij aanwezigheid van een koppelings- middel zoals dicyclohexylcarbodiimide.
Verbindingen met de formule 7, waarin X een groep -CHOH-Hal ( 1
20 OH
voorstelt, kunnen worden bereid uit een haloketon met de formule 20 door een reductie met bijvoorbeeld een metaal hydride zoals natrium boorhydride in een oplosmiddel als ethanol.
Het halogeenatoom kan worden vervangen, waardoor andere verbin- 25 dingen met de formule 7 ontstaan, waarin Z een groep -CHCH-L voor- I *·
OH
stelt, en waarbij L een af te splitsen groep voorstelt, anders dan een halogeenatoom.
Verbindingen met de formule 7, waarin Z: -CH - CH. voorstelt \ / 2 30
kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbinding waarin Z CHCH^L
OH
voorstelt door behandeling met een base, bijvoorbeeld een amine, dat bijvoorbeeld een verbinding met de formule 8 is, danwel een anorganische 35 base zoals natriumhydroxyde, in een oplosmiddel zoals ethanol.
8401258 » ' i -18-
Een Smine met de algemene formule 8, waarin Y* een groep is die 1 2 in waterstof kan worden omgezet en R en R beide waterstofatomen zijn, kan worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 3, 2 waarin R een waterstofatoom is, met een amine YNE^· Deze reactie kan 5 worden uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals een keton, bijvoorbeeld butanon of methyl isobutyl keton,een ether zoals tetrahydrofuran of een gesubstitueerd amide, zoals dimethyl- formamide, eventueel bij aanwezigheid van een base, zoals natrium car- bonaat of een organisch amine zoals triethylamin of N.N-diisopropyl- 10 ethylamine en wel bij temperaturen tussen 0°C en de kooktemperatuur.
Desgewenst kan vervolgens met waterstof worden omgezet bij aanwezigheid van een metaal katalysator, zoals platina in een oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, waardoor een verbinding met de formule 8 wordt verkregen, waarin Y een waterstofatoom is.
15 Ook kunnen aminen met de formule 8, waarin R* een waterstof is, worden bereid door een reductieve alkylering van een amine Y NH , waarin 1 - 1 Y een groep is die in waterstof kan worden omgezet, met een verbinding met de formule 4, indien nodig gevolgd door omzetting van de groep Y in een waterstofatoom als boven beschreven.
20 De reactie kan worden uitgevoerd met ' waterstof bij af- of aan wezigheid van een oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, met een metaal katalysator zoals platina of palladium, danwel door toepassing van een complex metaal hydride zoals natrium boorhydride of natrium cyaanboorhydride in een alcohol, bijvoorbeeld ethanol.
25 Een werkwijze die aminen met de formule 8 oplevert, waarin R* en 2 R beide alkylgroepen zijn, gebruikt een zuur met de formule 21.
Dit zuur wordt via zijn chloride en azide door een Curtius-reactie in een amine met de formule 8 omgezet, waarin Y* waterstof is. Deze reactie omvat een thermische omlegging van het azide tot een iso-30 cyanaat, dat vervolgens wordt gehydrolyseerd door behandeling met een anorganische base, bijvoorbeeld waterige natronloog eventueel in een oplosmiddel zoals ethanol.
De zuren met de formule 21 kunnen worden bereid door alkyleren van een zuur met de formule 22 via zijn dilithio derivaat met een 35 alkyleermiddel met de formule 14 in een oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran en wel bij temperaturen tussen 0°C en kamertemperatuur.
8401258-...........- - · --.......
* · · -19-
De verbindingen met de formules 2, 4, 17, 19, 20, 221 en 22 zijn bekende verbindingen of kunnen analoog deze bekende verbindingen worden verkregen.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe, De tem-5 peraturen zijn in graad C weergegeven. Dunne laag chromatografie (D.l.c.) werd uitgevoerd over SiO^ en "gedroogd" betekent gedroogd met magnesium sulfaat, tenzij anders aangegeven.
De volgende afkortingen werden gebruikt: DMF * dimethylformamide; T3F = tetrahydrofuran; EA = ethyl acetaat; ER = diethyl ether; CX = 10 cyclohexaan; HX = hexaan; BR = pekel; FCS * flash-kolom chromatografie; over silica = FCTS; over triethylamine-geïnactiveerde silica; D.l.c.EN-d.l.c. over met triethylamine-gelnactiveerd SiO . Elueermiddelen-ge-bruik voor chromatografie en d.l.c. zijn: [A} - CX-ER(19:1);[B] -CX-ER(9:1); [C] - ER-CX-triethylamine 15 (60:40:1); [D] - CX-ER(1:4); [E] - CX-EA(19:1); [F] -CX-ER(4:1); [G] - ER; [H] - EA; [I] - EA-methanol-triethylamine(9:1:0:1); fJ] — CX-ER(7:3); [K] -CX-EA(9:1); DL) - CX-ER (3:1); [M] -EA-CE3OH-NH3 (9:1:0:1); [N] - EA-C^OH(9:1) ; [O] - CX-ER( 1:1).
20 Tussenprodukt 1 is (aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzeendimethanol.
Tussenprodukt 2 [2-[(6-broomhexyl)oxy]ethyl]benzeen.
Een mengsel van 20 g fenethyl alcohol, 195 g 1,6-dibroomhexaan en 3,0 g tetrabutylammonium bisulfaat in 50 % natronloog-oplossing 25 (100 cm^) werd 4 uren op 65 - 70°C verwarmd. Na afkoelen werd het reac- 3 3 tiemengsel uitgegoten in 400 cm water en met 2 x 300 cm CX geëxtraheerd. De gedroogde extracten werden in vacuo drooggedampt tot een gele vloeistof die door destilleren onder verminderde druk werd gezuiverd tot de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vloeistof (26 g) 30 kookpunt 110eC/0,l mm; D.l.c. (EA) Rf = 0,62.
Tussenprodukt 3.
[4-((6 -broomhexyD oxy] butyl] benzeen.
6,5 g NaH (46 % dispersie in olie) werd portiegewijze toegeveegd 35 aan een oplossing van 15,0 g 4-fenyl-l-butanol en 48,8 g 1,6-dibroom- hexaan in 200 cm^ THF onder stikstof. De verkregen suspensie werd 27 uur 3 3 gekookt en met 80 cm H^O begiftigd. Dit mengsel werd met ER 2 x 200 cm 8401253 < * -20- geëxtraheerd en het gedroogde extract droogcpdampt tot een oranje olie.
3
Deze olie werd over een kolom silica van 800 cm [A] gezuiverd tot een gele olie die bij destilleren de titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie opleverde; opbrengst 15,0 g; kookpunt 90 - 95°C/0,1 mm 5 kwik.
Tussenprodukt 4 is a*-[[bis(fenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzeen- dimethanol.
Tussenprodukt 5.
3-[[(6-broomhexyi)oxy]propyl]benzeen.
jq 3,00 g 3-fenylpropanol en 16,1 g(10,2 cm^) 1,5-dibroomhexaan werden bij kamertemperatuur goed met tetra-n-butylammonium waterstof 3 sulfaat (0,5 g) en 16 cm 12,5 M waterige natronloog gedurende 30 uren 3 3 geroerd. Het mengsel werd met 80 cm water verdund, met 3 x 100 cm ER geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten achtereen- 3 3 jg volgens gewassen met 80 cm water en 80 cm pekel. De gedroogde extracten werden drooggedampt en de verkregen olie gezuiverd door FCS, waarbij werd geëlueerd met CX (een kolom vo'1), gevolgd door EA-CX (1:20) waardbor 5,35 g van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
20 Analyse: gevonden: C 60,25; H 7,8; Br 26,45.
berekend voor C 60,2 ; H 7,75;Br 26,7 %.
C H BrO: 15 23
Tussenprodukt 6.
25 1-[4-[(broomhexyl)oxy]-2-methoxybenzeen.
1,36 g NaH (46 % dispersie in olie) werd portiegewijze toegevoegd aan een oplossing van 5,0 g 2-methoxybenzeenbutanol en 13,8 g 1,6-dibroomhexaan in 50 crn^ THF. De suspensie werd 20 uren gekookt en 3 daarna voorzichtig met 20 cm water begiftigd. De verkregen emulsie 3 30 werd geëxtraheerd met 2 x 50 cm ER en het gedroogde extract drooggedampt tot een gele olie. Deze olie werd gezuiverd over een kolom silica 3 (Merck 9385, 600 cm ) [A] tot de titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie (5,6 :g). D.l.c. [B] Rf 0,2.
Tussenprodukt 7.
35 Benzeenhexanol.
3 20 g (3-broompropyl)benzeen in 75 cm THF werd druppelsgewijze toegevoegd aan 2,43 g magnesium in een zodanige snelheid dat het geheel 84 0 1 2 5 8.............................
ί * -21- zachtjes bleef koken. Het mengsel werd hierna nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en 10 g oxetan druppelsgewijze toegevoegd. De verkregen suspensie werd 2 uren bij kamertemperatuur en 16 uren onder koken geroerd en daarna uitgegoten in 100 cm^ van een verzadigde NH Cl- 3 4 5 oplossing in water. Dit mengsel werd met 3 x 75 cm ER geëxtraheerd en het gedroogde extract drooggedampt tot een gele olie. Distillatie van deze olie leverde de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vloeistof (6/05 g) kookpunt 100 - 105®C/0,4 mm ? D.l.c. [0] Rf 0,3. Tussenprodukt 8.
10 2-[(4-chlaorbutyl)oxy]tetrahydropyran.
15,5 g dihydropyran werd druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel van 4-chloorbutanol (20 -q) en 1 druppel zoutzuur (18M) bij kamertemperatuur. Het mengsel werd hierna 30 minuten geroerd en met 3 3 3 100 cm water, 50 cm waterige NaHCO^-oplossing (1'M) en 50 cm pekel 15 gewassen. Na drogen werd de vloeistof onder verminderde druk verhit, waarna de titelverbinding als een kleurloze vloeistof (31,9 g) achterbleef. D.l.c. [I»3 Rf 0,5.
Tussenprodukt 9.
2-1[4-[(6-fenylhexyl)oxy] butyl] oxy] tetrahydropyran.
20 3,85 g NaH werd portiegewijze toegevoegd aan een mengsel van tussenprodukt 25 (5,5 g), 30 g tussenprodukt 8, 1 g kalium jodide en 3 50 cm THF. Het mengsel werd 28 uren gekookt en voorzichtig begiftigd 3 3 met 100 cm water. De verkregen emulsie werd met 3 x 100 cm ER geëxtraheerd en het gedroogde extract drooggedampttot een gele olie. Over-25 maat tussenprodukt 8 werd uit het mengsel bij 80°C/0,4 mm gedistilleerd en het residu gezuiverd over 300 cm^ van een kolom silica [B] tot de titelverbinding in de vorm van 2,7 g kleurloze olie. D.l.c. [Bj Rf 0,25. Tussenprodukt 10.
4-[(6-fenylhexyl)oxy]butan-l-ol♦ 3 30 Een oplossing van 2,65 g tussenprodukt 9 in 20 cm methanol en 3 10 cm 80 %’s azijnzuur werd 20 uren bij kamertemperatuur geroerd. Deze oplossing werd basisch gemaakt met 2 molair natronloog. Het mengsel werd 2 uren gekookt en de methanol afgedistilleerd. De verkregen emulsie werd met 2 x 50 cm^ er geëxtraheerd en het extract na drogen droogge-35 dampt tot de titelverbinding in de vorm van 2,0 g kleurloze olie.
D.l.c. 10] Rf 0,3.
8401253 i -22-
Tussenprodukt 11.
4- [ (6-f enylhek^Doxy] butan-l-ol methaansulfonaat.
0,4 g methaansulfonyl chloride werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 0,8 g tussenprodukt 10 en 0,5 g triethylamine in 3 5 5 cm CE2 van Eet “engsel werd 25 minuten bij kamertemperatuur geroerd en gefiltreerd. Dit filtraat werd gewassen met een verzadigde 3 3 waterige NaHCO^-oplossing (20 cm ) alsmede 20 cm pekel. De met natrium sulfaat gedroogde organische fase werd drooggedampt tot de titelverbin-ding in de vorm van 1,0 g van een gele olie.
10 Tussenprodukt 12.
2-[2-[(broomhexyl)oxy]ethyl]-1,3-dimethylbenzeen.
4,2 g NaH (46 % dispersie in olie) werd portiegewijze toegevoegd aan een oplossing van 6,0 g 2,6-dimethylbenzeenethanol en 19,52 g 3 _ 1,6-dibroomhexaan in 50 cm THF onder stikstof. Het mengsel werd 18 uren 3 15 gekookt en voorzichtig met 20 cm water begiftigd. De verkregen emulsie werd geëxtraheerd met 3 x 100 cm3 ER en het gedroogde extract drooggedampt tot een gele olie. De overmaat 1,6-dibroomhexaan werd onder verminderde druk verdreven en het residu gezuiverd over 300 cm3 van een kolom silica [B] tot de titelverbinding in de vorm van 6,6 g van een ‘ 20 kleurloze olie; kookpunt 110 - 115°C/0,44 mm kwik.
De volgende tussenprodukten werden analoog tussenprodukt 5 bereid. Tussenprodukt 13.
4- [[(6-broomhexyl)oxy]butyl]-1-methoxybenzeen (3,3 :g), kookpunt 180 - 190°C/0,5 mm uit 1,6-dibroomhexaan (8 :g) en 25 4-(4-methoxyfenyl)butanol (2 g).
Tussenprodukt 14.
5- [[(5-broompentyl)oxy]pentyl3benzeen.
(3,2 'g), kookpunt 185 - 195°C/0,3 mm uit 1,5-dibroompentaan (8,5 q) en benzeenpentanol (2 .'g) .
30 Tussenprodukt 15.
l~[2-[(6-broomhexyl)oxy]ethyl-4-chloorbenzeen.
(4,0 :g), kookpunt 169°C/0,8 mm uit 1,6-dibroomhexaan (8,65 ^g) en 4-chloor-benzeenethanol (3,0 ig) .
Tussenprodukt 16.
35 1-C3-C(6-broomhexyl)oxy]propyl]-4-fluorbenzeen.
(2,22 .'g), kookpunt 170°C/0,7 mm uit 1,6-dibroomhexaan (8,82 .'g) en tussenprodukt 24 (2,0 -g) .
8401258 , \ -23-
Tussenprodukt 17.
[2-[(8-broomoctyl)oxyl ethyl]benzeen.
(4,3 .*g), d.l.c. [B] Rf 0,3 uit 1,8-dibroomoctaan (13,4’g) en benzeen-ethanol (20 ;g), 5 Tussenprodukt 18.
[5-(6-(broomhexyl) oxy] pentyl] benzeen..
(2,7-g), d.l.c. [B] Rf 0,3 uit 1,6-dibroomhexaan (9,0-'g) en benzeen-pentanol (2,0 ‘g).
Tussenprodukt 19.
10 Iz. [2-[(6-broomhex^l)oxy]ethyl]-4-eth.ylbenzeen.
(2,6 g) d.l.c. [B] Rf 0,25 uit 1,6-dibroomhexaan (9,8 :g) en 4-ethyl-benzeenethanol (2,0 g).
Tussenprodukt 20.
[3-[(7-broomheptyi)oxy]propyl]benzeen.
* 15 (2,05 -g) uit 1,7-dibroomheptaan (3,83 g ) en 3 fenylpropanol (1,08 cm^)
Analyse gevonden: C 62,6; H 8,4 C16H25BrO berekend: C 61,35?H 8,05 %.
Tussenprodukt 21.
5-(4-[(6-broomhexy1)oxy]butyl]-1,3-benzodioxolan.
20 (3,2 :g), d.l.c. (CX-EA 4:1) Rf 0,43, uit 1,6-dibroomhexaan (9,5 g) en tussenprodukt 26 (2,5 g).
Tussenprodukt 22.
1-(2-((6-broomhexy1)oxy]ethyl]-3-chloorbenzeen.
(4,12 g), d.l.c. (ER- HX 1:79) Rf 0,16 uit 1,6-dibroomhexaan (11,71 g)en 25 3-chloorbenzeenethanol (2,5 g).
Tussenprodukt 23.
1-(3-((6-broomhexy1)oxy]propyl]-2-fluorbenzeen.
(4,71 ’g), d.l.c. (ER- CX 1:79) Rf 0,22 uit 1,6-dibroomhexaan (14,28 g) en 3-(2-fluorfenyl)-1-propanol (3,0 g).
20 Tussenprodukt 24.
4-fluorbenzeenpropanol.
Een Grignard reagens werd bereid uit 8,0 g 4-broom-l-fluorbenzeen, 1,10 g magnesium krullen en een klein kristal jodium in 40 cm^ THF.
3 2,3 g oxetan in 10 cm THF werd toegevoegd bij kamertemperatuur en het 35 reactiemengsel een nacht gekookt. Na afkoelen werd deze oplossing uitgegoten in 100 cm^ van een waterige verzadigde NH Cl -oplossing, met 2 x 3 4 150 cm ER geëxtraheerd en de gecombineerde extracten met Na^SO^ ge- 8401258 -24- ' ♦ ► droogd en drooggedampt. Het residu olie werd gezuiverd door flash-chro-matografie over silic¾gel (Merck 9285, 5,0 cm brede kolom), geëlueerd werd met ER- CX (1:5·*! :3) . De verkregen olie werd verder door distillatie gezuiverd tot 3,15 g titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie; 5 kookpunt 150°C/0,8 mm.
Tussenprodukt 25.
- (E/Z) -4El,3-benzodioxol-5-ylj -3-butenol, (E:Z=3:2).
3
Een oplossing van n_-b u t^lithium in HX (1,6 M, 6,5 cm) werd in 5 minuten toegevoegd aan een geroerde suspensie van 4,8 g [3-(1-methoxy-1- 3 10 methylethoxy)propyl]-trifenylfosfonium bromide in 25 cm watervrije THF bij 0°C onder stikstof. Het mengsel werd nog 45 minuten bij 0°C geroerd, begiftigd met een oplossing van 1,2 g piperonal in 5 cm^ watervrije THF en 1 uur bij OiC'tot 23°C geroerd. 70 cm^ ER werd toegevoegd, het mengsel gefiltreerd door silica en het filtraat in vacuo drooggedampt 15 tot een gele olie, die werd opgelost in een mengsel van THF-H 0-2M zout- 3 3 zuur 25:5:1 (31 cm ) en een half uur bij 23°C bewaard. Dit mengsel werd 3 3 met 30 cm 8 %'s NaHCO oplossing verdund, met 2 x 50 cm ER geëxtraheerd J 3 en het extract met 50 cm BR gewassen;na drogen en droogdampen in vacuo werd de titel alcohol verkregen in de vorm van 1,0 g gele olie (E:Z ver-20 houding 3:2). D.l.c. [0] Rf 0,22.
Tussenprodukt 26.
1,3-benzodioxool-5-butanol.
Een oplossing van 3,5 g tussenprodukt 25 in 50 cm^ absolute ethanol werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd 25 over 10 %'s palladaium of kool-katalysator (200 mg). De waterstofopname 3 (392 cm ) eindigde na 45 minuten, hierna werd de oplossing gefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedampt tot de titel alcohol in de vorm van 3,5 g van een kleurloze olie. D.l.c. (EA-CX) (3:2) ; Rf 0,49.
De volgende tussenprodukten werden analoog tussenprodukt 5 bereid. 30 Tussenprodukt 27.
[4-(4-broombutoxy) butyl]benzeen.
(2,44-g), d.l.c. [K] Rf 0,68 uit 1,4-dibroombutaan (8,5 g) en benzeen-butanol (2 g).
Tussenprodukt 28.
35 [5-(4-broombutoxy)pentyl]benzeen.
(2,46 g), d.l.c. [K] Rf 0,58 uit 1,4-dibroombutaan (7,89 g) en benzeen-pentanol ( 2 .g).
84Q1258 -25-
Tussenprodukt 29.
[2- [ (T-brooraheptyl) oxy] ethyl} benzeen.
(6,2'g), d.l.c. (CX ER 40:1) Rf 0,29 uit 1,7-dibroomheptaan (10,5 g) en benzeenethanol (50 :g)· 5 Tussenprodukt 30.
1-[2-[(5-broompentyl)oxy]ethyl}-4-ethylbenzeen.
(2,19'g) d.l.c. [K] Rf 0,48 uit 1,5-dibroompentaan (7,8 ;g) en 4-ethyl-benzeenethanol (1,7 g).
Tussenprodukt 31.
10 1-(2-((6-broomhexyl)oxy]ethyl]-4-methylbenzeen.
(8,51 g) d.l.c. [K] Rf 0,56 uit 1,6-dibroomhexaan (24,2 g) en 4-methyl-benzeenethanol (4,5 g).
Tussenprodukt 32.
£2-(4-broombutoxy)ethyl]benzeen.
15 (2,85'g), d.l.c. [K] Rf 0,41, uit 1,4-dibroombutaan (10,6 -g) en benzeen ethanol (2 ’g).
Tussenprodukt 33.
[2-[(5-broompentyl)oxy]ethyl]benzeen.
(3,8 g), d.l.c. £K] Rf 0,46 uit 1,5-dibroompentaan (11,3 :g) en benzeen-20 ethanol (2 g).
Tussenprodukt 34.
(3-((5 -br oompentyl) oxy] propyllbenzeen.
(2,8 g), d.l.c. (K] Rf 0,44 uit 1,5-dibroompentaan (10,2'g) en benzeen-propanol (2 g).
25 Tussenprodukt 35.
(4-((5-broompentyl)oxy]butyl]benzeen.
3 5,80 g 4-fenylbutanol werd in 52 cm 1,5-dibroompentaan en 5N NaQH oplossing (50 cm^) geroerd en 0,87 g tetrabutyl ammonium bisulfaat toegevoegd, waarna het reactiemengsel nog 72 uren bij kamertemperatuur 30 werd geroerd. Na 42 uren werd de natronlaag vervangen door een verse oplossing. De twee lagen werden hierna gescheiden en de waterfase met 3 3 x 50 cm ER geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot een heldere vloeistof.
De overmaat 1,5-dibroompentaan werd bij 60°C en 1 mm kwik afgedistil-35 leerd. Het residu werd over silica gechromatografeerd (30 g 0,06-0,25 mm) onder toepassing van CX als elueermiddel, waarbij langzaam een toenemende hoeveelheid ER werd toegevoegd, totdat de titelverbinding werd verkregen, 8401258 f «· -26- die bij indampen 3,26 g van een kleurloze olie opleverde. D.l.c.
(CX ER (99:11)) Rf 0,15.
Ï^ssenprodukt 36.
1~C2-Γ(6-broomhexyl)oxy]ethyl]-4-methoxybenzeen.
5 23,7 g 1,6-dibroomhexaan en 5,0 g 4-methoxybenzeenethanol werden bij kamertemperatuur snel met 0,94 g tetra-n-butyl ammonium bisulfaat en 12,5 M waterige natronloog (30 cm ) gedurende 16 uren geroerd. Het 3 3 mengsel werd met 125 cm water verdund, met 3 x 150 cm ER geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten achtereenvolgens gewassen met 3 3 ' 10 125 cm water, 125 cm pekel, hierna gedroogd en drooggedampt tot 24,6 g van een olie. Deze olie werd via ECS gezuiverd waarbij werd geëlueerd met ER-CX (0:100-? 4:96) tot de titelverbinding in de vorm van 8,30 g van een kleurloze.olie was verkregen. D.l.c. (CX-ER (40:;!'))) Rf 0,33. Tussenprodukt 37.
15 7-[2-(fenylethoxy)]-2-heptanon,
Een oplossing van tussenprodukt 33 (2,0 ;g) in 15 cm3 ER werd druppelsgewijze toegevoegd.aan 0,18 g magnesium. Het mengsel werd een uur gekookt, afgekoeld en in 40 minuten toegevoegd aan 1,4 g azijnzuur- 3 anhydride in 10 cm ether bij -78°C. De gevormde suspensie werd 2 uren 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 8401258 bij -78°C geroerd, opgewarmd tot -10°C en vervolgens behandeld met 3 2 20 cm van een verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing. Dit mengsel werd met 2 x 25 cm3 ER geëxtraheerd en dit extract gewassen met 3 3 3 20 cm 5 %'s natronloog en 20 cm pekel. Het gedroogde extract werd 4 3 5 drooggedampt en het residu gezuiverd over 100 cm van een kolom sili- 6 ca [L] waarna de titelverbinding werd verkregen in de vorm van 0,70 g 7 van een kleurloze olie. D.l.c. [L] Rf. 0,25.
8
Tussenprodukt 38.
9 7-[4-(fenylbutoky)]-2-heptanon.
10 (1,15 g) uit tussenprodukt 35 (3,0 g en azijnzuuranhydride (2 g).
11 D.l.c. [L] Rf 0,25.
12
Tussenprodukt 39.
13 6-(3-fenylpropoxy)-2-hexanon.
14 (1,3 :g) uit tussenprodukt 45 (3,5 g) en azijnzuuranhydride (2,6 g) .
15 D.l.c. CL] Rf 0,25.
16
Tussenprodukt 40.
6-(4-fenylbutoxy)-2-hexanon.
(1,3 g uit tussenprodukt 27 (3,0 g) en azijnzuuranhydride (2,3 g).
D.l.c. CL] Rf 0,35.
-27-
Tussenprodukt 41.
8- 2(-fenylethoxy)-3-octanon.
(4,35 g) uit tussenprodukt 33 (7,0 g) en propionzuuranhydride (6,35 'g).
D.l.c. (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
2 Tussenprodukt 42.
9- (2-fenylethoxy)-4-nonanon.
(2,25 ‘g> uit tussenprodukt 33 (5,0 g) en boterzuuranhydride (6,75 g).
D.l.c. Cb] Rf 0,2.
Tussenprodukt 43.
20 7** (4-fluorfenyl) ethoxy] -2-heptanon.
(1,88‘g) uit tussenprodukt 46 (6,0 g) en azijnzuuranhydride (4,2 :g), Kookpunt 172°/0,7 mm.
Tussenprodukt 44.
7-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]-2-heptanon.
^2 (2,17 :g) uit tussenprodukt 47 (5,5 g) en azijnzuuranhydride (3,66-g).
D.l.c. [F] Rf 0,18.
Tussenprodukt 45.
[(3-(4-broombutoky)]propylIbenzeen.
Een mengsel van 2 g 3-fenylpropanol, 0,5 g tetrabutylammonium 2Q bisulfaat, 9,5 g 1,4-dibrooiributaan en 11 cm^ 50 %'s natronloog werd 22 uren bij kamertemperatuur geroerd, verdund met 250 crn^ water en met 250 cai ER geëxtraheerd. De organische fase werd achtereenvolgens ge-3 3 wassen met 250 cm 5^0 en 250 cm pekel, gedroogd en onder verminderde druk drooggedampt tot een kleurloze olie. Zuivering door FCS (120 g), 25 elueren met CX gevolgd door [K] leverde de titelverbinding in de vorm van 2,72 g van een kleurloze olie. D.l.c. (CX - EA 1:-9) Rf_= 0,51. Tussenprodukt 46.
l-[2—[f5-broompentyl)oxv]ethyl]-4-fluorbenzeen.
- “ " * 3 10,0 g 4-fluorbenzeenethanol, 29 cm 1,5-dibroompentaan, 3,2 g 3 30 (9 mmöl) tetra-n-butylammonium waterstofsulfaat en 12,5 molair (109 cm ) natronloog werden een nacht heftig bij kamertemperatuur geroerd. Dit 3 3 mengsel werd met 400 cm H^O verdund, met 3 x 200 cm ER geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten drooggedampt. De residu-olie werd met FCS gezuiverd waarbij werd geëlueerd met CX - ER (100:0-» 100:6) 35 tot de titelverbinding in de vorm van 14,37 g van een kleurloze olie was verkregen. D.l.c. (ER - CX, 19rl) Rf 0,22.
8401258 -28-
Tussenprodukt 47.
1-[3-[(5-broompentyl)oxy]propyl]-4-methoxybenzeen.
7,5 g 4-methoxybenzeenpropanol en 30,5 g 1,5-dibroompentaan werden bij kamertemperatuur goed met 1,02 g tetra-n-butylamrnonium bisulfaat 3 5 en 36 cm 12,5 molair waterige natronloog gedurende 16 uren geroerd.
3 3
Dit mengsel werd met 170 cm H.0 verdund, met 3 x 200 cm ER geextraheerd 2 3 en de gecombineerde organische extracten achtereenvolgens met 170 cm water en 170 cm^ pekel gewassen, hierna gedroogd en drooggedampt tot 34,8 g van een olie. Deze olie werd met FCS gezuiverd, waarbij werd ge- 10 elueerd met ER - CX (0:100-*4:96) tot de titelverbinding in de vorm van 8,83 g van een kleurloze olie was verkregen. D.l.c. (CX - ER 79s'l)
Rf 0,1.
Tussenprodukt 48.
1,1-dimethy1-5-(3-fenylpropoky)-2-pentynamine.
15 8,5 g 1,1-dimethylpropargylamine werd druppelsgewijze toegevoegd • aan een suspensie van lithamide (uit 1,7 g lithium) in 100 cm^ vloeibare ammoniak van -33°C. Dit mengsel werd 90 minuten geroerd en een op- 3 lossing van [3-(2-broomethoky)propyl]benzeen (21,5 !g) in 30 cm ER druppelsgewijze toegevoegd. Deze suspensie werd 4 uren geroerd em men liet 20 de ammoniak ' s nachts afdistilleren. Het residu werd behandeld met 3 3 100 cm H^O en geëxtraheerd met 3 x 100 cm ER. Het gedroogde extract werd drooggedampt en het residu gedestilleerd tot de titelverbinding in de vorm van 3,0 g van een kleurloze olie met kookpunt 160 - 165°C/ 0,2 mm kwik; D.l.c. (ER) RF = 0,3.
25 Tussenprodukt 49.
a*- [ [ [ 1, l-dimethyl.-5- (3-fenylpropoky) -2 ,Ε-pentenyl] amino]methyl] -4-hydroxy-1,3-benzeendimethanol._
Een oplossing van 3,3 g methyl 5-(broomacetyl)-2-hydroxybenzoaat,
2,9 g tussenprodukt 48 en 1',55 g Ν,Ν-diisopropylethylamine in 50 cm^ EA
werd 3 uren gekookt, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd opge- 30 lost in 50 cnf5 ER, gefiltreerd en druppelsgewijze toegevoegd aan een 3 0 suspensie van 2 g LiAlH^ in 100 cm ER bij 0 C onder stikstof. Het mengsel werd 1 uur bij 0°C en 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna 3 voorzichtig begiftigd met 10 cm water. Dit mengsel werd met 2 molair zoutzuur aangezuurd tot pH 1 en met vast KHCO. basisch gemaakt tot pH 8.
J 3 35 De ER laag werd afgeschonken en de waterige suspensie met 3 x 500 cm chloroform geëxtraheerd. Het extract werd na drogen drooggedampt tot een 3 oranje olie. Deze olie werd over 300 cm silica gezuiverd, waarbij werd 8401258 * -29- geëlueerd met EA - methanol - triethylamine (93ί7:·Ί) tot 0,89 g van ds witte vaste titelverbinding met smeltpunt 108 - 109°C. D.l.c. [M] Rf 0,25. Tussenprodukt 50« 1,l-dimethyl-7-(2-fenylethoxy)heptaanzuur.
3 5 n-butyllithium in EX (1,6 molair; 172 cm ) werd druppelsgewijze
toegevoegd aan 27,5 g diisopropylamine in 40 cm THF en wel bij -78°C
onder stikstof. Het mengsel werd opgewarmd tot 0°C, 45 minuten geroerd 12,0 g isoboterzuur druppelsgewijze toegevoegd. De verkregen suspensie werd bij kamertemperatuur 4 uren geroerd en 25,0 g tussenprosukt 33 10 druppelsgewijze toegevoegd. Dit mengsel werd 16 uren bij kamertempera- 3 tuur geroerd, hieraan langzaam 350 cm 2 mol zoutzuur toegevoegd, waarna met 2 x 250 cm3 ether werd geëxtraheerd. Het gedroogde extract werd drooggedampt en het residu gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385; 300 cm3} [B] tot de titelverbinding in de vorm van 17,0 g kleurloze olie. 15 D.l.c. [L] Rf 0,35.
Tussenprodukt 51.· 1, l-dimethyl-6- (2-fenylethoxy) hexy lcarbaminezuur-f enylmethyl-ester.
3 3,26 g ethylchloorfomiaat in 10 cm aceton werd toegevoegd aan een oplossing van 8,0 g tussenprodukt 50 en 3,03 g triethylamine in 3 3 * 20 100 cm aceton en 10 cm water van 0°C. Het mengsel werd 40 minuten bij 0°C geroerd en 2,25 g natriumazide in 25 cm3 water druppelsgewijze toegevoegd. De verkregen suspensie werd 30 minuten bij kamertemperatuur 3 3 geroerd, met 200 cm water verdund en met 2x200cm tolueen geëxtraheerd. Het met natriumsulfaat gedroogde extract werd tot de helft van het 25 volume drooggedampt, 2 uren op 70 - 80°c verwarmd en de tolueen onder 3 verminderde druk verdreven. Het verkregen isocyanaat in 20 cm benzyl-alcohol werd 60 uren op 80 - 83°C verwarmd en de benzylalcohol onder verminderde druk (1 mm kwik) verdreven. Het residu werd gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385? 300 cm3) en daarbij geëlueerd met CX - ER 30 (17:3) tor de titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie (7,45 .’g) .
D-l-c- [L] Rf = 0,25.
Tussenprodukt 52.
1,l-dimethyl-6-(2-fenylethoxv)hexaanamine.
Een oplossing van 6,8 g tussenprodukt 51 in 100 cm3 ethanol 35 werd over 0,5 g 10 %'s palladium op actieve kool 40 minuten gehydroge-neerd, gefiltreerd en drooggedampt tot de titelverbinding in de vorm van 4,3 g van een kleurloze olie.
8401258 * ί -30-
Tussenprodukt 53,
Methyl-5 [2-dimethyiamirio) -1-hydroxyethylj -2- (fenylmethoxy).benzoaat ♦ 156 cm3 33 %'s dimethylamine in ethanol werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van 105,8 g methyl 5-(broomacetyl)-2-(fenylmethoky) 5 benzoaat in 1 liter absolute ethanol en 1 liter THF. De verkregen oplossing werd nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, met 25 g NaBH^ begiftigd en bij kamertemperatuur verder geroerd. Het oplosmiddel werd 3 in vacuo verwijderd en 500 cm water toegevoegd aan het residu. Dit 3 mengsel werd met 2 x 500 cm ethylacetaat geëxtraheerd, de gecombineerde 10 extracten met water en pekel gewassep vervolgens met natriumsulfaat gedroogd en in vacuogeconcentreerd. Het produkt werd twee maal met FCS gezuiverd, waarbij werd geëlueerd met EA-methanol-triethylamine (80:20:'1) • tot de titelverbinding in de vorm van 59,8 g van een geelbruine vaste stof met smeltpunt 79 - 81°C verkregen.
15 Tussenprodukt 54.
CR) -methyl 5— [2— (dimethylamirio) -l-hydroxyethyl] -2-(fenylmethoiiy) -benzoaat [5- [R ,R )-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butaandioaat (l:;i)(zoüt) 50 g tussenprodukt 53 in 250 cffi3 hete methanol werd met 60 (-)-di- p-toluoyl wijnsteenzuur monohydraat in 250 cm3 hete methanol gemengd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en herkristalliseerd (3 madl) uiu • 3 20 25 cm methanol per gram tot de titelverbinding in de vorm van 16,4 g 18 2° witte naalden, smeltpunt 169 - 170°C [α]β r - 103,3°C (c 0,51 in CH^ OH) .
Tussenprodukt 55.
CR) -methyl-5- [2- (dlmethylamirio) -l-hydroxyethyl] -2- (fenylmethoxy) -benzoaat.
3 3 25 16,4 g tussenprodukt 54 werd verdeeld tussen 175 cm EA en 8,4 cm 3 6N ammonium hydroxyde in 175 cm water. De organische laag werd met 8 % 3
NaHCOj (2 x 100 cm ), pekel gewassen, vervolgens met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot de titelverbinding in de vorm van 7,9 g van een visceuze olie. d.l.c. (EA-methanol-triethylamine 80:20*1) 30 Rf « 0,23.
Tussenprodukt 56.
CR) -β -hydro xy-3 - (methoxycarbonyl) -N,N,N-trimethyl-4- (fenylmethoxy) benzeenethaanaminium-jodide._ 3 3 7,85 g tussenprodukt 55 en 17,5 cm methyljodide in 55 cm aceton werd 3 uren onder stikstof en onder koken geroerd. De aceton 35 werd in vacuo verdreven en 100 cm chloroform aan het residu toegevoegd. Het opgetreden neerslag werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd tot 8401258 * -31- 12,2 g materiaal. Herkristalliseren uit methanol levert de titel verbinding in de vorm van een faalwit vast materiaal (4,5 'g), met smeltpunt 85-20 2 120°c; [α]ζ' * -32,2° (c 0,7 in DMSO).
Tussenprodukt 57.
5 (R)-methyl 5-oxyranyl-2-(f enylmethoxy) benzoaat.
3
Een warme suspensie van tussenprodukt 56 in 200 cm watervrije acetonitrile werd met 5,5 g tetramethylammonium fluoride-bi-methanol solvaat behandeld en onder koken geroerd, waarbij het distillaat in de loop van 2,5 uren continu werd verwijderd. Het reactiemengsel werd na 10 afkoelen gefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd tot een 3 half vast materiaal. 10Ocm· droge ether werd toegevoegd en het mengsel nogmaals gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die door FCS werd gezuiverd, waarbij werd geëlueerd met CX-EA-triethylamine 80:20:1 tot de titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie (1,98 ‘g)..
15 [<x]33,3 + 19,9° (c_ __ in benzeen) d.l.c. (CX-EA-triethylamine 80:20:1) D Ü/öo
Rf = 0,14.
Tussenprodukt 58.
(R)-methyl 5-[l-hydroxy-2-[(fenylmethyl)[6-(3—fenylpropoxy)hexyl]-amino]ethyl]-2-(fenylmethoxy)benzoaat._ 1,9 g tussenprodukt 57 en 2,17 g tussenprodukt 22 in de vorm van 20 de vrije base in 50 cm3 methanol werd 6 uren onder stikstof en onder roeren gekookt.Het oplosmiddel werd in vacuo verdreven en de residu-olie door FCS gezuiverd, waarbij werd geëlueerd met CX-EA-triethylamine 75:25:1 26° tot de titelverbinding in de vorm van een bleekgele olie (2,1 g). [a]* 62,4° (c 0,74 in CHC13 d.l.c.
25 (CX-EA-triethylamine 80:20:1} Rf = 0,12.
Tussenprodukt 60 · (R) -B-hydroxy-3- (methoxycarbonyl) -N,N,N-trimethyl-4-f enylmethoxy) benzeenethanaminium- jodide.__ 7,85 g tussenprodukt 58 en 17,5 cm3 methyl jodide in 55 cm3 aceton werd 3 uren onder stikstof geroerd en gekookt. De aceton werd in vacuo 30 verdreven en 100 cm3 chloroform aan het residu toegevoegd. Het opgetreden neerslag werd af gefiltreerd en in vacuo gedroogd tot 12,2 g.
Herkristalliseren uit methanol leverde de titelverbinding in de vorm van 20 2 4,5 g vaalwit materiaal. Smeltpunr 85 - 120° [α]β ' - 32,2° (c 0,7 in DMSO).
35 Tussenprodukt 61 « (R)-methyl 5-oxyranyl-2-(fenylmethoxy)benzoaat.
8401258 -32- 3
Een warme suspensie van tussenprodukt 60 in 200 cm watervrije acetonitrile werd met 5/5 g tetramethylammonium-fluoride-bi-methanol solvaat behandeld en onder koken geroerd, waarbij het distillaat continu werd verwijderd. Dit liet met 2,5 uur duren. Het reactiemengsel werd - 5 na afkoelen gefiltreerd en het filtraat in vacuo tot een half-vast mate- 3 riaal geconcentreerd. 100 cm droge ether werd toegeyoegd en het mengsel opnieuw gefiltreerd. Dit filtraat werd tot een olie geconcentreerd, die door FCS werd gezuiverd, waarbij werd geëlueerd met CX-EA-triethylamine 80s20:1 tot de titelverbinding in de vorm van een kleurloze olie (1,98 g). 10 [a]22'2 + 19,9°C (c 0,86 in benzeen).
d.l.c. (CX-EA-triethylamine 80:20:1) Rf = 0,14.
Tussenprodukt 62.
(R) -methyl 5-[l-hydroxy-2-[(fenylmethyl)[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]-amino]ethyl]-2-(fenylmethoXy)benzoaat._ 1,9 g tussenprodukt 61 en 2,17 g tussenprodukt 64, vrije base, 3 15 in 50 cm methanol werd onder koken en onder stikstof 6 uren geroerd.
Het oplosmiddel werd in vacuo verdreven en de residu-olie door FCS gezuiverd, waarbij werd geëlueerd met CX-EA-triethylamine 75:25:1 tot de 26° titelverbinding als een lichtgele olie (2,1 g).[a]D - 62,4° (c 0,74 in
ChCLj d.l.c.
20 (CX-EA-triethylamine 80:20:1) Rf = 0,12,
Tussenprodukt 63.
(R) - (-) -4- (fenylmethoxy)-a* [ ((fenylmethyl) [6- (3-fenylpropoXy)hexyl) - amino]methyl]-1,3-benzeendimethanol._ 3 2,0 g tussenprodukt 62 in 40 cm watervrije THF werd toegevoegd 3 25 aan een geroerde suspensie van 300 mg LiAlH^ in 40 cm THF van kamertemperatuur onder stikstof. Het reactie mengsel werd in een oliebad geplaatst,voorverwarmd op 80°C en 5 minuten onder roeren gekookt. Het gekoelde mengsel werd voorzichtig met 40 cm2 water en 40 cm2 ether begiftigd. De fasen werden gescheiden en de waterfase opnieuw geêxtra-3 30 heerd met 50 cm ER. De gecombineerde organische fasen werden met water en pekel gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. FCS onder toepassing van CX-EA-triethylamine 66:33:1 als elueer-middel leverde de titelverbinding als een heldere kleurloze olie (1,70 φ. [ct]2J - 64,6° (c 0,6 in CHCLj) d.l.c. (CX-EA-triethylamine 66:33:1) 35 Rf = "o,15.
Tussenprodukt 6 4.
N-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]benzeenmethanamine-hydrochloride.
8401258 3 -33- 317 g tussenprodukt 5 werd toegevoegd aan 1116 cm benzylamine van 115 - 125 °C onder roeren en onder stikstof. De overmaat benzylamine werd afgedistilleerd onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met 1280 cm methyl isobutyl keton, de temperatuur op 50°C gebracht en 3 3 5 47 % waterstof bromide (115 cm ) in 800 cm water bij 50 - 55eC toege- voegd. De waterfase werd verwijderd en de organische oplossing met 3 x 3 800 cm water bij 50°C gewassen. Verwijdering van het oplosmiddel door distillatie onder verminderde druk en kristalliseren van het residu uit propanol-2 leverde 318 g van. het hydrobromide zout; smeltpunt 135 - 136°C.
10 Voorbeeld I.
4-hydroxy-a -[[[6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzeendimetha-nol, hydraat._____________
Een mengsel van 0/93 g tussenprodukt 1, 1/6 g tussenprodukt 2, 3 3 1 cm pyridine en 25 cm DMF werd 2 weken bij kamertemperatuur bewaard,
De verkregen oplossing werd drooggedampt en het residu gezuiverd over 3 15 een kolom silica (Merck 9385: 250 cm ) [I] tot een gele olie. Deze olie werd met ether aangewreven en de titelverbinding verkregen als een crèmekleurig vast materiaal (0,20 g); smeltpunt 89 - 91°C, d.l.c. CM] Rf 0,1. Voorbeeld II.' * 4-hydroxy-a*- [ [ [6- (4-f enylbutoXy) hexyl] amino] methyl] -1,3 benzeendimethanoL .
20 Een oplossing van 8,9 g tussenprodukt 1, 4,0 g kalium jodide, 3 3 5 cm triethylamine en 250 cm DMF van 70°C werd druppelsgewijze begiftigd met 7,5 g tussenprodukt 3. Deze oplossing werd 1 uur op 65 - 70°C verwarmd en het dimethylformamide onder verminderde druk verwijderd.
Het residu werd behandeld met 200 cm^ water en de verkregen emulsie met 25 3 x 300 crn^ EA geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen 3 3 met 2 x 50 cm water en 50 cm pekel,gedroogd en drooggedampt. Aanwrijven 3 van het residu met ER/10 % EA (200 cm } gedurende 16 uren leverde een suspensie waaruit de titelverbinding werd opgevangen als een wit vast materiaal (2,6’g); smeltpunt 75,5 - 76,5°C; d.l.c. [M] Rf 0,2.
30 Voorbeeld III.
4-hydroxy-a*-[[(6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzeendimetha-nol bénzoaat.__
Een oplossing van de verbinding volgens voorbeeld II (2,3 g) in 3 5 cm EA van 40°C werd toegevoegd aan een oplossing van 0,7 g benzoë-
zuur in 5 cm^ EA van 40°C. Deze oplossing werd op 0°C afgekoeld en EA
35 van het cpgetreöen neerslag afgeschonken. Eet vaste materiaal werd met _ _ 3 3 x 5 cm ER gewassen en herkristalliseerd uit ethylacetaat tot de 8401258 -34- .
Λ I' titelverbinding in de vorm van een wit vast materiaal met smeltpunt 117 - 117,5°C.
Voorbeeld IV.
4-hydroxy-a*- [ [ [6- (4-fenylbutoxy)hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeendimetha- nol 2-hydroxybenzoaat........
3 5 Een oplossing van 0,83 g 2-hydroxybenzoëzuur in 10 cm warme isopropanol werd toegevoegd aan 2,50 g van de verbinding volgens voor-3 beeld II in 10 cm isopropanol. Dit mengsel liet men een nacht bij kamertemperatuur staan, waarna het produkt werd verzameld, met 3x5 cm^ isopropanol gewassen en in vacuo bij 60°C gedroogd tot het titelzout 10 in de vorm van een kleurloos vast materiaal met smeltpunt 134 - 135 C.
De volgende zouten {Voorbeelden V - VIII) werden analoog de verbinding volgens voorbeeld II bereid.
: Voorbeeld V.
4-hydroxy-a*-[ [ [6- (4-fenylbutoxy)hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeendimetha-nol 4-chloorbenzoaat._ 15 Dit produkt smolt bij 117 - 119°C, werd weer gedeeltelijk vast en smolt opnieuw bij 134eC.
Voorbeeld VI.
•4-hydroxy-g*-[ [ [6- (4-fenylbutoky)hexyllamino]methyl] -1,3-benzeendimetha-nol 4-hydroxybenzoaat. Smeltpunt 1-36,5 - 138°C.
•Voorbeeld VII.
20 4-hydroxy-ct*-[ [ [6- (4-fenylbutoky)hexyl] amino]methyl]-1,3-benzeendimetha- • nol l-hydroxy-2-naftaleencarboxylaat♦ Smeltpunt 137 - 138°C.
Voorbeeld VIII.
• 4-hydroxy-g*- [ [ [6- (4-fenylbutoky)hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeendimetha-nol 3-hydroxy-2-naftaleencarboxylaat. Smeltpunt 135 - 137°C.
Voorbeeld IX.
25 4-hydroxy-g -[[[6-(4-fenylbutoky) hexyl]amino] methyl]-1,3-benzeendimetha-nol-sulfaat (2:'1) .
613 mg 98 %'s zwavelzuur werd toegevoegd aan 10 cm^ ethanol en 5,2 cm van deze oplossing" toegevoegd aan een warme oplossing van de base van de verbinding volgens voorbeeld II (2,5 -g) in 10 cm^ ethanol. Nadat de verkregen oplossing 24 uren in een open kolf had gestaan was 30 een neerslag in de vorm van witte naalden gevormd, die werden afgefiltreerd, met 2x5 cm^ ethanol gewassen en bij 50°C in vacuo werden gedroogd tot 1,89 g van de titelverbinding; smeltpunt 117,5 - 119,5°C.
8401258 it » -35-
Voorbeeld X.
4-hydroxy-a^-[[[6-3-fenylpropoXy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzeendi-methanol.__- _
Een. mengsel van 0,84 g tussenprodukt 1, 1,0 g tussenprodukt 5, 3 3 ' (0,706 ïg) 0,95 cm Ν,Ν-diisopropylethylamine en 7,3 cm DMF werd 1 uur 3 5 op 80°C verwarmd. De helder bruine oplossing werd met 75 cm water verdund, met 2N zoutzuur op pH 4 aangezuurd en met vast KHCCL weer basisch 3 3 gemaakt tot pH 8. De troebele waterfase werd geëxtraheerd met 2 x 75 cm EA en de gecombineerde extracten achtereenvolgens gewassen met 75 cm^ water en 35 cm^ pekel. De gecombineerde en met natriumsulfaat gedroogde 10 extracten werden drooggedampt en de residu-olie met PCS [I] gezuiverd 3 tot de titelverbinding na aanwrijven met 25 cm ether. Dit was 0,279 g vast materiaal met een smeltpunt van 77 - 78°C. D.l.c. [I] Rf 0,13.
Voorbeeld XI.
4-hydroxy-a'*' - [ [ [6- (3-fenyIpropoXy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeendimetha-nol, sulfaat (2:1) zout._ 15 Een oplossing van 0,3 g geconcentreerd zwavelzuur in 5 cm ethanol
werd toegevoegd aan een warme oplossing van de base volgens voorbeeld X
3 (2,4 g) in 10 cm ethanol. Het titelzout sloeg neer in de vorm vein 1,9 g wit vast materiaal met een smeltpunt van 111-112°C.
Voorbeeld XII.
20 4-hydroxy-a*-[[[6-[4-(2-methoxyfenyl)butoxy]amino]methyl]-1,3-benzeen-dlmethanol.
2.0 g tussenprodukt 6 werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 2,13 g tussenprodukt 1, 5 cm^ triethylamine en 0,95 g kalium jodide in 50 cm^ DMF van 70eC. Deze oplossing werd een uur op 70 - 3 75°C verwarmd en toegevoegd aan 800 cm water. De gevormde emulsie werd 3 25 met 3 x 200 cm EA geëxtraheerd en het gedroogde extract drooggedampt tot een oranje olie. Deze olie werd gezuiverd over een kolom silica 3 (150 cm ) [I] tot een kleurloze olie. Deze olie werd uit EA gekristalliseerd tot de titelverbinding als een vaalwit vast materiaal (0,80 g) smeltpunt 52 - 54°C. D.l.c. (Ml Rf 0,2.
30 Voorbeeld XIII.
4-hydroxy-a*-[[[4-[(6-fenylhexyl)oxy]butyl]amino]methyl]-1,3-benzeen-dimethanol._ 1.0 g tussenprodukt 11 werd druppelsgewijze toegevoegd aan een 3 3 oplossing van 1,2 g tussenprodukt 1 en 2 cm triethylamine in 30 cm 1 8401258 DMF van 60°C. Deze oplossing werd 4 uren bij 60 - 70°C geroerd en toege- -36- voegd aan 500 cm^ water. De verkregen emulsie werd geëxtraheerd met 3 3 x 150 cm EA en het gedroogde extract drooggedampt tot een bruine olie.
3
Deze olie werd gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385; 150 cm ) [I] tot een gele gom. Deze gom werd opnieuw gezuiverd over een kolom silica 3 5 (Merck 9385/ 50 cm ), geëlueerd met EA-methanol (93:-'7) tot een kleurloze olie. Aanwrijven van deze olie met 10 cm^ ether leverde de titelverbin-ding in de vorm van 0/07 g wit vast materiaal met smeltpunt van 75 - 77°C.
D.l.c. [M] Rf 0/15.
Voorbeeld XIV.
10 a*-[ [ [6- [2- (2 /6-dimethylfenyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] -4-hydroxy- 1/3-benzeendimethano1, hemihydraat._ 2,0 g tussenprodukt 12 werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 2,34 g tussenprodukt 1, 0,9 g kalium jodide en 4 g triethyl-3 amine in 60 cm DMF van 60°C. De oplossing werd 1 uur bij. 60 - 70°C ge- 3 roerd en toegevoegd aan 800 cm water. De gevormde emulsie werd droogge-15 dampt tot een gele olie. Zuivering van deze olie over een kolom silica (100 cm^) (I] leverde een kleurloze olie. Aanwrijven van deze olie met 25 cm^ ER leverde een wit vast materiaal dat uit EA kristalliseerde tot de titelverbinding als een wit vast materiaal (0,43 g) smeltpunt 83 -86°C; D.l.c. [M] Rf 0,15.
20 De volgende voorbeelden werden op dezelfde wijze bereid als be schreven voor voorbeeld X en wel uit tussenprodukt 1 en de andere tussenprodukten, genoemd in de tabel.
Voorbeeld XV. 4-hydroxy-a*-C[[6—[4-(4-methoxyfenyl)butoxy]hexyl]amino]-methyl]-1,3-benzeendimethanol.
25 Voorbeeld XVI.4-hydroxy-a^-[[[5-[(5—fenylpentyl)oxy]pentyl]amino] methyl] 1.3- benzeendimethano1.
Voorbeeld XVII. α -[[[6-[2-(4-chloorfenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XVIII.a*-[[[6-[3-(4-fluorfenyl)propoxy]hexyl]amino]methyl]-4-30 hydroxy-1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XIX.4-hydroxy-g*-[[8-[(2-fenylethoXy)octyk]amino]methyl]-1,3 benzeendimethano1.
Voorbeeld XX. 4-hydroxy-a*-C C[6-[(5-fenylpentyl)oxy]hexyl]amino] methyl]- 1.3- benzeendimethanol.
35 Voorbeeld XXI.a*-[[[6-[2-(4-ethylfenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-4- hydroxy-1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XXII.4-hydroxy-a -[[[7-(3-fenylpropoxy)heptyl]amino]methyl]- 1.3- benzeendimetnanoi.
8401258 -37-
Voorbeeld XXIII. α*-[[[6-[4-(1,3-benzodioxo1-5-yl}butoxy ]hexyl]amino] methy1-4-hydroxy-1,3-benzeendimethano1.
Voorbeeld XXIV. α -[[[6-[2-(3-chloorfenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzeendimethanol.
5 Voorbeeld XXV. 4-hydroxy-a*-[E[6-(fenylmethoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3- ben2eendimethanol.
Voorbeeld XXVI. α*-[[[6-[3-(2-fluorfenyl)propoxy]hexyl]methyl]-4- hydroxy-1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XXVII, 4-hydroxy-a*-[Π(4-fenylbutoxy)butyl]amino]methyl]-1,3-10 benzeendimethanol-
Voorbeeld XXVIII» 4-hydroxy-a*-1 [ [ [4- (5-fenylpentyl) oxy]butyl] amino] methyl]1,3-benzeendimethanol»
Voorbeeld XXIX 4-hydroxy-a*-[[7-[(2-fenylethoXy)heptyl]amino]methyl] 1.3- benzeendimethanol.
15 Voorbeeld XXX. a* - [ [ [ 5- [ 2- (4-ethylfenyl) ethoxy] pentyl] amino] methyl] -4- hydroxy-1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XXXI. 4-hydroxy-a*-[ [ [6- [2-(4-methylfenyl)ethoxy]hexyl] amino]methyl]1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XXXII. 4-hydroxy-a*-[[[4-(2-fenylethoxy]buryl)amino]methyl]- 20 1,3-benzeendimethanol.
Voorbeeld XXXIII. 4-hydroxy-a -[[[5-(2-fenylethoxy)pentyl]amino] methyl] -1,3 benzeendimethanol hydrochloride.
Voorbeeld XXXIV. 4-hydroxy-a*-[[[5-(3-fenylpropoxy)pentyl]amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol hydrochloride.
8401258 !t « ft -38-
Voorbeeld l?ussen- Chromatografie eluentia Smeltpunt °C produkt EA-methanol-NEt3 XV 13 90:10:1* 81 - 82 5 XVI 14 85:15:1* 66 - 67 XVII 15 89:10:1 89 - 91 XVIII 16 89:10:1 63 - 67 XIX 17 geen chromatografie 97 - 99 XX 18 + KI 89;10:1 75 - 77 10 XXI 19 + KI 89:10:1 96 - 99 XXII 20 89:10:1 72 - 75 XXIII 21 4: 1:0* 68 - 70 XXIV 22 89:10:1 76 - 78 XXV + 79:20:1 69 - 70 15 XXVI 23 89:10:1 79 - 81 XXVII 27 3: 1:0* 63 - 68 XXVIII 28 7:10:1 66 - 71 XXIX 29 90:10:1 80-81 XXX 30 3: 1:0* 75 - 78 20 XXXI 31 3: 1:0* 88f5 - 93,5 XXXII 32 4: 1:0* 75-78 XXXIII 33 3:1* 66 — 67 (hydrochloride) XXXIV 34 3: 1* 50-56 (hydrochloride) 1 8401258 * De silica was geïnactiveerd met NEt^ + [l-[(6-broomhexyl)oxy]methyl]benzeen.
-39-
Voorbeeld XXXV.
4-hydroxy-a*-[[[5-(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]methyl]-1,3-benzeen- dimethanol._.
3
Een mengsel van 1,15 g tussenprodukt 1, 10 cm DMF, 1,2 g N,N-di- isopropylethylamine en 0,9 g tussenprodukt 35 werd 2 uren op 75°C ver- 3 5 warmd. Dit mengsel werd met 150 cm water verdund, met 2 molair zoutzuur aangezuurd tot pH 4 en met vast KHCO basisch gemaakt tot pH 8, 3 3 waarna werd geëxtraheerd met 2 x 80 cm BA. Deze extracten werden met 3 3 50 cm water, 50 cm pekel gewassen en met natriumsulfaat gedroogd, waarna in vacuo werd drooggedampt tot een olie, die met FCTS werd ge-10 zuiverd onder toepassing van Ea - methanol - triethylamine (85:15:1) als elueermiddel waarbij het produkt een olie was. Deze werd opgelost in warm ethylacetaat (15 cm^) en gekoeld, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaalwit vast materiaal (0,35 g); smeltpunt 117 - 119°C. D-l-c- EN (EA - CH30H 17:3) Rf 0,32.
15 Voorbeeld XXXVI.
4-hydroxy-a*-[[[6-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-1,3 benzeendimethanol._ - -
Een mengsel van tussenprodukt 1 (0,95 g),l,50 g tussenprodukt 36 3 3 en 1,35 cm Ν,Ν-diisopropylethylamine in DMF (11 cm , gedroogd met een 20 moleculaire zeef) werd 1 uur onder stikstof op 80°C verwarmd. De helder 3 bruine oplossing werd met 8 % NaHCO_ oplossing (36 cm ) basisch gemaakt 3 3 en het troebele mengsel met 3 x 110 cm EA geëxtraheerd. De gecombineerde 3 organische extracten werden achtereenvolgens gewassen met 110 cm water 3 en 50 cm pekel, met natriumsulfaat gedroogd en drooggèdampt. de resul- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8401258 terende olie (2,43 g) werd met FCS [I] gezuiverd tot een vast materiaal 2 3 3 dat bij aanwrijven met 25 cm ether de titelverbinding in de vorm van 0,582 :g) vast materiaal met een smeltpunt van 101 - 102°c opleverde.
4
Analyse gevonden: C 68,65; H 8,55; N 3,35.
5 voor C24H35N05 berekend:C 69,05; H 8,45; N 3,35 % 6
Voorbeeld XXXVII.
7 4-hydroxy-a1 - [ [ [ 1 -methyl. 6. (2-fenyletho iiy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeendimethanc 1.__ 8
Een oplossing van 0,94 g tussenprodukt 4 en 0,6 g tussenprodukt 9 3 10 37 in 40 cm ethanol werd over 0,25 g 10 %'s palladium op kool en 5 %'s 11 platina op· kool (0,25 'g) 20 uren gehydrogeneerd, na filtreren en droog-dampen werd het verkregen residu gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385; 50 caf*) [I] tot een kleurloze olie. Aanwrijven van deze olie met -40- 10 cm^ ether leverde de titelverbinding als 0,3 g wit vast materiaal met smeltpunt 68 - 76°C; d.l.c. [M] Rf 0,2.
Voorbeeld XXXVIII.
4-hydroxy-a*-[[[l-methyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-5 benzeendimethanol._.
Een oplossing van 1,39 g tussenprodukt 4 en 1,0 g tussenprodukt 38 3 in 40 cm ethanol werd gehydrogeneerd over 10 % palladium op kool (0,2 !g) en 0,2 g 5 %'s platina op kool en wel gedurende 26 uren. Vervolgens werd gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het residu werd gezuiverd over 3 10 een kolom silica (Merck 9385; 100 cm ) [I] tot de titelverbinding in de vorm van 0,62 g wit vast materiaal met een smeltpunt van 57 - 60°C.
D.l.c. [M] Rf 0,2.
Voorbeeld XXXIX.
4-hydrOxy-a - [ [ [l-methyl-5- (3-fenylproposiy)pentyl] amino]methyl] -1,3-15 henz eendimethano1.
Een oplossing van 1,6 g tussenprodukt 4 en 1,0 g tussenprodukt 39 3 in 60 cm ethanol werd over 0,3 g 10 %'s palladium op kool en 0,3 g 5 %'s platina op kool gedurende 20 uren, gehydrogeneerd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd gezuiverd over een kolom silica (Merck 3 20 9385; 90 cm.) [I] tot een kleurloze olie. Aanwrijven van deze olie met 20 cnf* ether leverde de titelverbinding in de vorm van 0,8 g wit vast materiaal met smeltpunt 86 -93eC. D.l.c. [M] Rf 0,25.
Voorbeeld XL.
4-hydroxy-a*-[[[l-ethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3 25 benzeendimethanol ♦___________
Een oplossing van 1,0 g tussenprodukt 41 en 2,19 g tussenprodukt 3 4 in 60 cm absolute ethanol werd gehydrogeneerd over een mengsel van 200 mg palladium op kool en 200 mg platina op kool en wel bij kamertemperatuur en atmosferische druk. Na 18 uren werd het mengsel gefiltreerd en 30 het filtraat in vacuo drooggedampt tot een geel vast materiaal. Zuivering door FCTS (120 'g) met EA - methnaol. triethylamine (95:5:1) als elueer-middel leverde de titelverbinding in de vorm van 480 mg wit vast materiaal met een smeltpunt van 82-84°C. D.l.c. EN (EA-methanol) (19:1) Rf 0,37. Voorbeeld XLI.
35 Éën?eenSmethaiUii-metll^1-5~ (4“fenYlhutoxY) pentyl] amino] methyl] -1,3
Een oplossing van 1,45 g tussenprodukt 4 en 1,0 g tussenprodukt 40 in 60 cm^ ethanol werd 20 uren over 10 %'s palladium op kool (0,3 g) en 5 %'s platina op kool (0,3 g), gehydrogeneerd, gefiltreerd en droogge- 8401258 -41- • drooggedampt. Het residu werd gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385; 100 cm^) [I] tot een kleurloze olie. Aanwrijven van deze olie met 20 cm^ ether leverde de titelverbinding als een wit vast materiaal (0, -9) met smeltpunt 64 - 66°C. D.l.c. [M] Rf 0,2.
5 Oorbeeld KLII.
4-hydroxy-ot *-[[[5-(2-fenylethoxy)-1-propylpentyl]amino]methyl]-1,3 benzeendimethanol benzoaat._ -
Een oplossing van 2,77 g tussenprodukt 4 en 2,0 g tussenprodukt 3 42 in 120 cm ethanol werd over 0,25 g 10%'s palladium op kool en 0,45 g 10 5 %'s platina op kool 22 uren gehydrogeneerd, vervolgens gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het residu werd gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385; 150 crn^), geëlueerd met ES. - methanol - triethylamine (19:1:0,1) tot 0,5 g van een kleurloze olie. Deze olie werd in 5 cm 3 CHCl^ opgenomen en toegevoegd aan 0,2 g benzoêzuur in 5 cm chloroform 15 en alle chloroform afgedistilleerd. Het residu werd vervolgens aange- 3 wreven met 3 x 25 cm ether en de titelverbinding verkregen als een wit vast materiaal (0,36 g) met smeltpunt 67 - 69°C. D.l.c. [M] Rf - 0,35. Voorbeeld XLIII.
ct*-[ [ [6-[2-(4-fluorfenyl) ethoxy] -1-me thylhexyl] amino] methyl] -4-20 hydroxy-1,3-benzeendimethanol._ 3 623 mg tussenprodukt 43 en 896 mg tussenprodukt 4 in 20 cm ethanol werd gehydrogeneerd over tevoren gereduceerd 5 % platinaoxyde-opkooi (0,3 g) en 10 % palladium oxyde-op-kool (50 % pasta met H^O, 0,35 g) tot geen waterstof meer werd opgenomen. De katalysator werd afgefiltreerd 25 (Hyflo) en het residu met FCS gezuiverd waarbij werd geëlueerd met EA -methanol - triethylamine (94:5:1 89:10:1) tot de titelverbinding na aanwrijven met ER als een créme-kleurig vast materiaal werd verkregen. Opbrengst 652 mg; smeltpunt 60 - 62°C.
Analyse gevonden: C 68,75; H 8,45; N 3,25 30 voor C2.H_.FNO. berekend: C 68,7; H 8,15; N 3,35 % *4 34 4
Voorbeeld XLIV.
4-hydroxy-a*-[[[6-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]-1-methylhexyl]amino]methyl]-1,3-benzeendimethanol.
Een oplossing van 1,45 g tussenprodukt 44 en 0,954 g tussenpro- 35 dukt 4 in 0,311 g azijnzuur en 22 cm methanol werd met 0,228 g natrium cyaanboorhydride bij kamertemperatuur behandeld. Het mengsel werd 16 uren geroerd en uitgegoten in 30 cm^ 8 %'s waterig NaHC0_ en geëxtraheerd met 3 3 3 x30 cm ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden met natrium- 8401258 -42- sulfaat gedroogd en drooggedampt tot een olie (1/06 g)die met FCS [I] 3 werd gezuiverd. De verkregen olie werd aangewreven met 25 cm ether en drooggedampt tot de titelverbinding in de vorm van 0,713 g vast wit materiaal met een smeltpunt 75 - 77°C. D.l.c. [I] Rf 0,19.
5 Voorbeeld XLV.
ct^— ([ [ 1, l-dimethyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl] amino] methyl] -4-hydroxy- 1,3-benzeendimethanol.
3
Een oplossing van 0,70 g tussenprodukt 49 in 35 cm ethanol werd gehydrogeneerd onder toepassing van 0,2 g 5 %'s platina op kool gedurende 30 minuten, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd aangewreven met 10 CX - ER 9:1 en de titelverbinding als eên wit vast materiaal verkregen. (0,51 -g); smeltpunt 67 - 69eC.D.l.c. [M] Rf 0,3.
Voorbeeld XLVI.
a1-[ [ [ 1,1-dimethy 1-6- (2—fenylethoxy)hexyl] amino Jnethyl]-4-hydroxy-l,3 benzeendimethanol._
Een oplossing van 2,2 g methyl 5-(broomacetyl)-2-hydroxybenzoaat, 3 15 2,0 g tussenprodukt 52 en 1,16 g Ν,Ν-diisopropyl-ethylamine in 40 cm ethylacetaat werd 3 uren gekookt, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu 3 in 50 cm ether werd gefiltreerd en het filtraat druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie van 1,6 g lithiumaluminiumhydride in 100 cm ether van 0°C. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, voor-20 zichtig met 10 crn^ water begiftigd, met zoutzuur (2 molair) aangezuurd tot pH 1 en met vast K9C03 basisch gemaakt tot pH 8. De verkregen sus- 2 3 pensie werd met 4 x 200 cm chloroform geëxtraheerd en het gedroogde extract drooggedampt. Het residu werd gezuiverd over een kolom silica (Merck 9385; 150 cm^) tot de titelverbinding in de vorm van een beige ‘ 25 vast materiaal (0,3 g); smeltpunt 68 - 71°C. D.l.c. [M] Rf 0 0,2.
Voorbeeld XLVII.
(R) - (-)-4-hydroxy-α ^-([[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3 benzeendimethanol..
3 750 mg tussenprodukt 63 werd in 60 cm absolute ethanol gehydrogeneerd over voor-gereduceerd 10 %s palladiumoxyde-op-kool (50 % pasta, 30 150 mg) . Na 2 uren hield de opname van waterstof op (70 cm^) . De kataly sator werd afgefiltreerd via Hyflo en het filtraat in vacuo geconcentreerd. Het ruwe produkt werd met FCS gezuiverd onder toepassing van EA-methanol-triethylamine 80:20:1 als elueermiddel tot de titelverbinding in de vorm van een zeer visceuze olie (270 mg).
35 Specifieke rotatie D.l.c. (EA-methanol-triethylamine 80:20:1) Rf = 0,22. Analyse gevonden: C 71,44; H 8,34; N 3,40 8401258 » *· -43- voor C H JQ berekends C 71,79? H 8,79; N 3,49 %.
J J
Hieronder volgen enige voorbeelden omtrent farmaceutische preparaten van de verbindingen volgens de uitvinding. Met actief bestanddeel 5 kan iedere verbinding volgens de uitvinding worden bedoeld, bijvoorbeeld de verbinding volgens voorbeeld II.
Voorbeeld XLVIII.
Tabletten. __ 10 Deze kunnen worden vervaardigd volgens gebruikelijke methoden, zoals een natte^rahulatie of direct comprimeren.
A. Direptr"comprimeren mg/tablet —------ Actief bestanddeel 2,0
Microkristallijne cellulose 196,5 15 Magnesium stearaat 1,5
Tabletgewicht 200,0
Het actieve bestanddeel werd gezeefd door een passende zeef, gemengd met de excipiëntia en gecomprimeerd met een stempel van 7 mm diameter.
Tabletten met andere sterkten kunnen worden vervaardigd door de 20 verhouding actief bestanddeel tot microkristallijne cellulose binnen het tabletgewicht te wijzigen en passende stempel toe te passen.
B. Natte granulatie mg/tablet
Actief bestanddeel 2,0 25 Lactose 151,5
Zetmeel 30,0
Voorgegelatineerde maïszetmeel 15,0
Magnesiumstearaat 1,5
Tabletgewicht 200,0 30 Het actieve bestanddeel werd gezeefd door een passende zeef en gemengd met de lactose, zetmeel en het.voorgegelatineerde maïszetmeel. Passende volumina van gezuiverd water werden toegevoegd -en de poeders gegranuleerd. Na drogen werden de granules gezeefd en gemengd met magnesiumstearaat Deze granules werdn vervolgens gecomprimeerd tot tabletten 35 onder toepassing van stempels van 7 mm diameter.
Tabletten met andere sterkten kunnen worden verkregen door de verhouding actief bestanddeel tot lactose of het tabletgewicht te wijzigen onder toepassing van passende stempels.
840125® „ ·· * -44- C. Voor buccale toediening.
mg/tablet
Actief bestanddeel 2,0
Lactose 94,8 5 Saccharose ' 86,7
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0
Magnesium stearaat 1,5
Tabletgewicht 200,0
Het actieve bestanddeel werd gezeefd door een passende zeef en 10 gemengd met de lactose, de saccharose en de hydroxypropylmethylcellu-lose. Passende volumina gezuiverd water werden toegevoegd en de poeders gegranuleerd. Na drogen werden de korrels gezeefd en gemengd met magnesium stearaat. Deze korrels werden vervolgens tot tabletten geslagen onder toepassing van passende stempels.
15 De tabletten kunnen van een film worden voorzien door passende filmvormende materialen, zoals hydroxypropyl-methylcellulose onder toepassing van standaardtechnieken. Ook kunnen de tabletten worden bekleed met suiker.
Voorbeeld XLIX.
20 Capsules.
mg/tablet
Actief bestanddeel 2,0 it Zetmeel 1500 97,0
Magnesium stearaat 1,0 25 Afvulgewicht 100,0 X Een vorm van direct tabletteerbaar zetmeel.
Het actieve bestanddeel werd gezeefd en gemengd met de excipiêntia Het mengsel werd afgevuld in harde gelatine capsules grootte 2 onder toepassing van een passende machine. Andere doses kunnen worden verkregen 30 door het vulgewicht te wijzigen en desgewenst de capsulegrootte te veranderen.
Voorbeeld L.
Stroop.
Dit kan een saccharose-houdend of saccharosevrij preparaat zijn.
35 A. Saccharose-houdende stroop.
mg/5 cm3 doses
Actief bestanddeel 2,0
Saccharose - . 2750,0 8401258 -45-
Glycerol 500,0
Buffer ) ^omastof > naar behoefte
Kleur )
Conserveermiddel ) 5 Gezuiverd water tot 5,0 crn^
Het actieve bestanddeel, de buffer, de aromastof, de kleurstof en het converseermiddel werden opgelost in een deel van het water en de glycerol toegevoegd. De rest van het water werd verwarmd ter oplossing 10 van de saccharose en vervolgens weer afgekoeld. De twee oplossingen werden gecombineerd, op volume gebracht en gemengd. De verkregen stroop werd door filtreren geklaard.
B. Saccharose-vrije stroop.
mg/5 cm^ doses 15 Actief bestanddeel 2,0 mg
Hydroxypropy 1- methy1c e1lulose (viscositeit type 4000) 22,5 mg
Buffer )
Aromastof )
Kleurstof ) naaf behoefte
Conserveermiddel ) 20 Zoetmiddel ) 3
Gezuiverd water tot 5,0 cm
De hydroxypropyl-methylcellulose werd gedispergeerd in heet water, weer afgekoeld en daarna gemengd met de waterige oplossing met daarin het actieve bestanddeel en de andere componenten van het preparaat. De 25 verkregen oplossing werd op volume gebracht en gemengd. De verkregen stroop werd door filtreren geklaard.
Voorbeeld LI.
Afgemeten, doses in een onder druk staand aerosolhouder.
A. Suspensie aerosol per 30 mg/per afgemeten doses houder
Actief bestanddeel gemicroniseerd 0,100 26,40 mg
Oliezuur 0,010 2,64 mg - Trichloorfluormethaan 23,64 5,67 mg
Dichloordifluormethaan 61,25 14,70 g 35 Het actieve bestanddeel werd gemicroniseerd in een molen tot een fijne deeltjesgrootte. Het oliezuur werd gemengd met het trichloorfluor- 8401258 -46- methaan bij een temperatuur van 10 - 15°C en het gemicroniseerde geneesmiddel gemengd in deze oplossing met een afschuifmenger. De suspensie werd afgemeten in een aluminium aerosolhouder en passende afmeet-kranen, die telkens 85 mg suspensie leverden, q? deze houders aangebracht 5 en het dichloordifluormethaan onder druk in de houder afgevuld via de kranen.
B. Aerosol-oplossing.
mg/per afgemeten doses Per houder
Actief bestanddeel 0,100 24,0 mg 10 Ethanol 7,500 1,80 g
Trichloorfluormethaan 18,875 4,53 g
Dichloordifluormethaan 48,525 11,65 g
Oliezuur of een passend bevochtigingsmiddel, zoals Span 85 (Sorbitan trioleaalt) kunnen eveneens worden toegevoegd.
15 Het actieve bestanddeel werd opgelost in de ethanol tezamen met het oliezuur of het oppervlakte-actieve middel indien dit werd gebruikt. De alcohol oplossing werd afgemeten in passende aerosol houders gevolgd door een toevoeging van trichloorfluormethaan. Passende afmeetkranen werden op de houders aangebracht en dichloordifluormethaan onder druk 20 afgevuld in deze houders via de kraan.
Voorbeeld Lil.
Zetpillen.
Actief bestanddeel 2,0 mg * Witepsol Hl5 tot 1,0 g 25 s Een passende kwaliteit Adeps Solidus van de Europese Farmacopie.
Een suspensie van het actieve bestanddeel in gesmolten Witepsol werd bereid en afgevuld onder toepassing van een passende machine en wel in zetpilvormen met een grootte van 1 g.
' Voorbeeld LUI.
30 Injectievloeistof voor intraveneuze toediening.
mg/cm
Actief bestanddeel 0,5 mg
Natrium chloride naar behoefte
Water voor injectie tot 1,0 cm^ 35 Natrium chloride kan worden toegevoegd om de toniciteit van de oplossing te regelen, terwijl de pH kan worden ingesteld met zuur of alkali tot een optimale stabiliteit is verkregen en/of het actieve bestanddeel goed is opgelost. Ook kunnen passende bufferzouten worden toe- 8401258 -47- gepast.
De oplossing werd bereid, geklaard en afgevuld in passende ampullas en het glas dichtgelast, De injectievloeistof werd gesteriliseerd door te verhitten in een autoclaaf onder toepassing van passende cycli.
5 Ook kan de oplossing worden gesteriliseerd door te filtreren en daarna afgevuld worden in steriele ampullen onder aseptische voorwaarden. De oplossing kan worden opgeslagen onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander passend gas.
Voorbeeld LIV.
10 Inhalatiepatronen.
mg/patroon
Actief bestanddeel gemicroniseerd 0,200
Lactose tot 25,0
Het actieve bestanddeel werd gemicroniseerd in een passende 15 molen tot een fijne deeltjesgrootte-verdeling alvorens te mengen met lactose voor normaal tabletteren in een hoge-energiemenger. Het poeder-mengsel werd afgevuld in harde gelatine capsules No. 3 en wel op een passende capsuleermachine. De inhoud van de patronen kan' worden toegediend onder toepassing van een poeder-inhalator, zoals een Glaxo Rotahaler.
20 De stimulerende activiteit van de onderhavige verbindingen op 3-2-adrenoreceptoren werd bepaald volgens de volgende proeven. Cavia-tracheen strook preparaat.
Trachea-ringen werden bevestigd in een supervisie apparatuur en continu bevloeid met zuurstof-houdende fysiologische (Kreb*s) oplossing —6 —7 25 met daarin 2,4 x 10 M) indomethacine en 4 x 10 M atropine bij 37°C in een hoeveelheid van 2 cm^/min. Wisselingen in de spanning van het preparaat werden gemeten met een isometrische spanningsmeter. De preparaten werden samengetrokken gedurende de proef door een toevoer van _g prostaglandine F a (2,9 x 10 M)iitde spoelvloeistof. Twee bolus doserings- 2 -12 -9 30 effectkrommen voor de standaard, isoprenaline, (1 x 10 - 1 x 10 mol) werden opgenomen bij het begin van elke proef op een cumulatieve wijze, waarbij de ontspanning verkregen met elk tot zijn eigen maximum werd toegelaten alvorens het volgende increment werd toegepast. Na opstellen van deze doses-effectkromrae liet men voldoende tijd passeren om het weef- 35 sel zich te laten herstellen (15 - 30 minuten). Na afloop hiervan werden achtereenvolgens concentratie-effect-krommen geconstrueerd voor eerst isoprenaline en vervolgens de proefverbinding. Deze werden als volgt ge- 8401258 -48- construeerde een lage concentratie (isoprenaline 3 x 10 ^M; proefver-binding 1 x 10 ^M) werd geïnfundeerd tot elke respons zijn maximum had verkregen, daarna de infusie afgebroken en het weefsel voor herstel met rust gelaten, (maximaal 30 minutën). Na afloop·werd deze procedure 5 herhaald onder toepassing van progressief toenemende concentraties agonist, en aldus volledige concentratie-effect-krommen verkregen.
De activiteit werd bepaald door vergelijking van de concentratie-effect-kromme / die aldus werd verkregen/met krommen die eerder waren verkregen voor isoprenaline en uitgedrukt als equi-actieve concentratie (isopre-10 naline = :i) dat wil zeggen EC^ proefverbinding berekend.
EC^g isoprenaline
De duur van de activiteit werd eveneens bij elke respons gemeten en de tijd opgenomen vanaf het beëindigen van de infusie tot 50 % herstel. Grafieken werden getekend van deze tijdsduren tegen de grootte 15 van de respons en hieruit de tijdsduur tot een 50 %'s responsi(berekend op het maximum)bepaald.
Het vermogen van de onderhavige verbindingen voor het beschermen tegen een door histamine-veroorzaakte bronchoconstrictie werd als volgt aangetoond: 20 Bij bewust zijn zijnde cavia-proef.
Het principe van deze methode is dat samentrekking van de bronchiën leidt tot een verlaging van het volume per ademhaling en vandaar tot een verhoogde ademhalingssnelheid. Cavia's werden geplaatst op een plesyth-mograaf voor het gehele lichaam, dat wil zeggen een ruimte via een kraag, 25 gescheiden in 2 delen, een hoofddeel en een lichaamsdeel. Drukwisselingen in het lichaamsdeel werden nagegaan via een lage-drukdoorgever, waaruit een continue lineaire weergave van de ademhalingssnelheid werd afgeleid via een instantane snelheidsmeter,bevestigd aan een recorder. Het hoofddeel werd verbonden met een expansieruimte, waarin een histamine aerosol 30 werd gesproeid uit een oplossing met gegeven concentratie (gewoonlijk 3 5 mg/cm ) gedurende een voorbepaalde periode (gewoonlijk 10-15 secon-dén). Na afloop van deze periode werd de aerosol afgezet maar de cavia in. contact gelaten met de geaerosoleerde histamine die nog over was in de expansiekamer tot zijn ademhalingssnelheid met 40 % was toegenomen, 35 of in totaal 4 minuten, welk cijfer eerder was bereikt. De mate aan . . bronchoconstrictie werd uitgedrukt in termen van het oppervlak onder de respiratiesnelheidskromme. Cavia's werden met tussenpozen aldus ge- 8401258 * t -49- prikkeld tot d.e snelheidsrespons constant was; Vervolgens kregen zij een dosis van de proef verbinding, hetzij via aerosol of langs de orale weg en vervolgens werd opnieuw de respons jegens histamine opgenomen, eerst 30 minuten na de dosering en vervolgens met tussenpozen daarna 5 tot 24 uur na de gift. Door een reeks doses van de proef verbinding te testen kan een dos is-verhouding voor maximale bescherming worden bepaald, en de tijd opgenomen {tot 24 uren) waarin de respons jegens histamine weer terugvalt tot de waarde vd<5r toediening van de Verbinding. Elke dosis van elke proefverbinding werd onderzocht bij tenminste 4 proef-10 dieren.
% 8401258

Claims (11)

1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad/ waarin m een getal van 2-8 en n een getal van 1-7 zijn met die verstande, dat de som van m+n tussen 4 en 12 is gelegen; voorts Ar een al of niet door een of twee substituenten in de vorm van halogeen atomen, alkyl en
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat m is 3 en n is 6; of m is 4 en n is 3, 4 of 5; of m is 5 en n is 2, 3, 4 of 5 dan wel m is 6 en n is 2 of 3.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de som 15 van m+n 7, 8, 9 of 10 is.
4. Verbindingen volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat R en 2 R gelijk of verschillend zijn en elk waterstof of een methylgroep voorstellen.
5. Verbindingen volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat Ar 20 een ongesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep met één substituent in de vorm van chloor, fluor, methoxy of methyl voorstelt. 1 2
5 C 0 alkoxy-of een alkyleendioxygroep met de formule -0(CH0) 0-, waar-1-3 j 2 ^ P in p is 1 of 2, gesubstitueerde fenylgroep; en R en R gelijk of verschillend zijn en elk waterstof of een C alkylgroep voorstellen, w 1 2 met dien verstande, dat het totaal aan koolstofatomen in R en R tezamen niet meer dan 4 bedraagt; alsmede hun fysiologisch geschikte 10 zouten en'solvaten.
6. Verbindingen met de algemene formule la, waarin R en R de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, m is 3-6 en n is 2-6 met dien verstande, dat de som van m+n 7-10 is, en Ar fenyl of met methyl, 25 methoxy, fluor of chloor gesubstitueerd fenyl voorstellen, alsmede de fysiologisch geschikte zouten en solvaten daarvan.
7. Verbindingen met de formule la volgens conclusie 6, met het 1 2 kenmerk, dat R waterstof is en R waterstof of een methylgroep.
8. Verbindingen met de formule la volgens conclusie 6, met het ken- 1 2 30 merk, dat R en R gelijk of verschillend zijn en elk waterstof of ·. methyl voorstellen, m is 4 of 5, n is 2, 3 of 4 en Ar is fenyl of fenyl gesubstitueerd met chloor, fluor, methoxy of methyl.
9. Verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 in de vorm van: 8401258 * -51- * 4-hydroxy-a* [ [ [6- (4-fenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzeen-dimethanol; 4-hydroxy-a* [ [ [6- (3-fenylpropoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-ben-zeendimethanol; 5 4-hydroxy-a [ [ [6- (2-fenylethoxy) hexyl] aminolmethyl]-1,3-ben- zeendimethanol; 4-hydroxy-a [ [ f5- (4-f enylbutoxy) pentyl] amino] methyl] -1,3-ben-zeendimethanol; 4-hydroxy-a [f[l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino] methyl]-10 1,3-benzeendimethano1; 4-hydroxy-a*[[[l-methyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl]amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol; 4-hydroxy-a*[[[l-methyl-5-(4-fenylbutoxy)pentyl]amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol; 15 4-hydroxy-a*[ffl-ethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl] amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol; «*-[[£!,l-dimethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzeendimethanol; tt*- [ [ [6—_C2— (4-f luorfenyl) ethoxyl-1 -methylhexyl] amino] methyl] -20 4-hydroxy-l,3-benzeendimethanol? 4-hydroxy-a*-[f[6-[3-(4-methoxyf enyl)propoxyJ-1-methylhexyl]-amino] methyl]-1,3-benzeendimethanol; 4-hydroxy-a*-[[[l-methyl-6-(4-fenylbutoxy) hexyl]amino] methyl]- 1.3- benzeendimethanol? 25 4-hydroxy-a*[Γ[6-[2-(4-methylfenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]- 1.3- benzeendimethanol; α*- [ [ [6- [2- (3-chloorfenyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] -4-hydroxy- 1.3- benzeendimethanol; 4-hydroxy-a*-[[[6-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl] -30 1,3-benzeendimethanol; α*-[[[6-[3-(4-fluorfenyl)propoxy]hexyl] amino]methyl]-4-hydroxy-1/3-benzeendimethanol; en de fysiologisch geschikte zouten daarvan.
10. Farmaceutisch preparaat met daarin ten minste een verbinding . 35 met de formule 1 als weergegeven in conclusie 1 of een fysiologisch geschikt zout of solvaat daarvan, tezamen met een fysiologisch geschikte drager of excipiens. 8401258 - a ' * * : · -52-
11. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een fysiologisch geschikt zout of solvaat daarvan, met het kenmerk, dat men: tl) voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 1, 1 3 5 δ 5 waarin R waterstof is, een amine met de formule 2, waarin R , R en R 4 elk waterstof of een schermgroep voorstellen en R een waterstofatoom 2 is, alkyleert met een alkyleermiddel met de formule 3, waarin m, n, R en Ar de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten en L een af te splitsen groep is, dan wel met een verbinding met de formule 4, 2 10 waarin R , m, n en Ar de in conclusie 1 gegeven definitie bezitten, bij aanwezigheid van een reductiemiddel, gevolgd door verwijdering van eventuele aanwezige schermgroepen; of (2) een tussenprodukt met de formule 6, waarin n en Ar de bovenweergegeven betekenis bezitten, R1 2 3 waterstof of een schermgroep is en 12 3 4 15 ten minste een van de groepen X, X , X , X en X een reduceerbare groep is en de andere groep of groepen de volgende betekenis bezitten: X is -CH„0R4 5 6 7, x1 is -CH(OH), X2 is -CH_NR1 en X1 -CR1R2(CH-) . en X is -(CHj)- t waarbij R , R , R , R1 en m de in conclusie 1 gegeven betekenis bezitten, of een beschermd derivaat daarvan reduceert, ge-20 volgd door verwijdering van eventueel aanwezige schermgroepen; dan wel (3) een verbinding met de formule 7, waarin 2 een groep * 5 6 -CH - CH„ of -CHCH.L·13Waarbij R en R gelijk of verschillend zijn \ / 2 i 2
0 OH en waterstof of een schermgroep voorstellen en L een af te splitsen groep is, laat reageren met een amine met de formule 8, waarin Y* water- 25 stof is of een groep die door katalytisch hydrogeneren daarin omzetbaar 1 2 is en R , R , m, n en Ar de in conclusie 1 gegeven betekenis bezitten, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige schermgroepen; ofwel 1 2 (4) een beschermd derivaat met de formule 9, waarin R , R , m, 8401258 5 6 2 n en Ar de in conclusie 1 gegeven betekenis bezitten en R , R en R 3 30 elk een schermgroep of een waterstofatoom zijn, met dien verstande dat 4 ten minste één een schermgroep is; van de schermgroep of schermgroepen 5 bevrijdten desgewenst de verkregen verbinding met de formule 1 of een 6 zout daarvan in een fysiologisch geschikt zout of solvaat daarvan om 7 zet.
NLAANVRAGE8401258,A 1983-04-18 1984-04-18 N-gesubstitueerde fenethanolamineverbinding met stimulerende werking op betaŸ2-adrenoreceptoren en farmaceutisch preparaat daarvan. NL188406C (nl)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB8310477 1983-04-18
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB8317087 1983-06-23
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB8329568 1983-11-04
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds
GB8401889 1984-01-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8401258A true NL8401258A (nl) 1984-11-16
NL188406B NL188406B (nl) 1992-01-16
NL188406C NL188406C (nl) 1992-06-16

Family

ID=27449465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8401258,A NL188406C (nl) 1983-04-18 1984-04-18 N-gesubstitueerde fenethanolamineverbinding met stimulerende werking op betaŸ2-adrenoreceptoren en farmaceutisch preparaat daarvan.
NL930066C NL930066I2 (nl) 1983-04-18 1993-06-11 N-gesubstitueerde fenethanolamineverbinding met stimulerende werking op beta2-adrenoreceptoren en farmaceutisch preparaat daarvan.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL930066C NL930066I2 (nl) 1983-04-18 1993-06-11 N-gesubstitueerde fenethanolamineverbinding met stimulerende werking op beta2-adrenoreceptoren en farmaceutisch preparaat daarvan.

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (nl)
JP (2) JPS63264443A (nl)
KR (1) KR920004186B1 (nl)
AR (3) AR244199A1 (nl)
AT (1) AT390611B (nl)
AU (1) AU573212B2 (nl)
BE (1) BE899448A (nl)
BG (1) BG61490B2 (nl)
CA (2) CA1335999C (nl)
CH (2) CH667084A5 (nl)
CY (1) CY1482A (nl)
CZ (1) CZ285602B6 (nl)
DE (4) DE19575029I2 (nl)
DK (2) DK167493B1 (nl)
ES (2) ES8505641A1 (nl)
FI (1) FI85011C (nl)
FR (1) FR2545482B1 (nl)
GB (2) GB2140800B (nl)
GR (1) GR79925B (nl)
HK (1) HK36889A (nl)
HU (1) HU200160B (nl)
IE (1) IE57237B1 (nl)
IL (1) IL71569A (nl)
IT (1) IT1199112B (nl)
KE (1) KE3864A (nl)
LU (2) LU88265I2 (nl)
MX (1) MX9203226A (nl)
MY (1) MY102087A (nl)
NL (2) NL188406C (nl)
NO (2) NO159016C (nl)
NZ (2) NZ221999A (nl)
PH (1) PH21574A (nl)
PT (1) PT78443B (nl)
SE (1) SE462594B (nl)
SG (1) SG12289G (nl)
SK (1) SK278120B6 (nl)
ZW (1) ZW6584A1 (nl)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT88988B (pt) * 1987-11-13 1993-02-26 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina
EP0322164B1 (en) * 1987-12-18 1993-09-22 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
EP0416925A3 (en) * 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
ATE92762T1 (de) * 1989-09-08 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Medikamente.
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
IE903614A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine Compound
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
US5635524A (en) * 1993-12-10 1997-06-03 Ciba-Geigy Corporation Substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
TR199701167T1 (xx) 1995-04-14 1998-03-21 Glaxo Wellcome Inc. Albuterol i�in �l��lm�� doz inhaleri.
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
ATE258813T1 (de) 1995-04-14 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat
EP1366777B1 (en) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
AU764923B2 (en) * 1998-06-01 2003-09-04 Anthony J. Verbiscar Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
DE60043318D1 (de) * 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
ES2292604T5 (es) * 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1318952A2 (en) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002080859A2 (en) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Inhalation drug combinations
DE60224172T2 (de) * 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
CN1302007C (zh) * 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
CA2449103A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
JP4199114B2 (ja) * 2001-09-14 2008-12-17 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
WO2003088961A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
ES2298511T3 (es) 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
PL377122A1 (pl) * 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
JP2006511297A (ja) * 2002-12-18 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド ベント型マウスピースを有する投薬システム
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7358244B2 (en) * 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2449718T3 (es) 2003-08-11 2014-03-20 Glaxo Group Limited Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
WO2006040598A2 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2625337C (en) 2005-10-17 2014-03-18 Vinayak G. Gore Novel process
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2664247A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
MX2009009793A (es) * 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CA2709772A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2662116B1 (en) 2008-05-09 2022-09-21 Nuvaira, Inc. Systems and assemblies for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN112089394A (zh) * 2009-10-27 2020-12-18 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
WO2011060200A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
AR081377A1 (es) 2010-05-10 2012-08-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
KR20130042590A (ko) 2010-07-30 2013-04-26 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
ES2758997T3 (es) 2013-06-17 2020-05-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de llenado de una composición de inhalación
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
MX2024000468A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.

Also Published As

Publication number Publication date
HK36889A (en) 1989-05-12
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
DK201784D0 (da) 1984-04-18
US4992474A (en) 1991-02-12
US5243076A (en) 1993-09-07
IT1199112B (it) 1988-12-30
IE840965L (en) 1984-10-18
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
IL71569A (en) 1987-10-30
IL71569A0 (en) 1984-07-31
DE3448338C2 (nl) 1993-05-19
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
GB2176476A (en) 1986-12-31
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
NO159016B (no) 1988-08-15
HU200160B (en) 1990-04-28
US5091422A (en) 1992-02-25
GB2176476B (en) 1987-12-31
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
SK402891A3 (en) 1995-07-11
DK158092D0 (da) 1992-12-30
ES531722A0 (es) 1985-06-01
US5126375A (en) 1992-06-30
NL188406B (nl) 1992-01-16
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
NZ221999A (en) 1988-11-29
SG12289G (en) 1989-07-07
GB2140800A (en) 1984-12-05
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
GR79925B (nl) 1984-10-31
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
AR247721A1 (es) 1995-03-31
SE462594B (sv) 1990-07-23
NL188406C (nl) 1992-06-16
AU573212B2 (en) 1988-06-02
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
PT78443B (en) 1986-08-28
MX9203226A (es) 1992-07-01
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
DK201784A (da) 1984-10-19
GB2140800B (en) 1987-09-23
AR245687A1 (es) 1994-02-28
DK175083B1 (da) 2004-05-24
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
US5225445A (en) 1993-07-06
DE3414752C2 (nl) 1993-03-25
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
SK278120B6 (en) 1996-02-07
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
MY102087A (en) 1992-03-31
KR840009063A (ko) 1984-12-24
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
NO159016C (no) 1988-11-23
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
FI85011C (fi) 1992-02-25
IE57237B1 (en) 1992-06-17
PH21574A (en) 1987-12-11
KE3864A (en) 1989-05-19
NZ207885A (en) 1988-11-29
AR244199A1 (es) 1993-10-29
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
FI841548A (fi) 1984-10-19
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
DK158092A (da) 1992-12-30
LU88265I2 (nl) 1994-02-03
CA1335999C (en) 1995-06-20
NO841568L (no) 1984-10-19
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
ATA129184A (de) 1989-11-15
JPH0569817B2 (nl) 1993-10-01
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FI85011B (fi) 1991-11-15
BE899448A (fr) 1984-10-18
SE8402188L (sv) 1984-10-19
CY1482A (en) 1989-12-08
AT390611B (de) 1990-06-11
CA1336004C (en) 1995-06-20
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
PT78443A (pt) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8401258A (nl) Fenethanolaminederivaten.
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
US4963564A (en) Phenethanolamine derivatives
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
US4937268A (en) Chemical compounds
FR2596049A1 (fr) Derives de dichloroaniline
LU85856A1 (fr) Composes de phenethanolamine
US4730008A (en) Aminophenol derivatives
JPS61143346A (ja) ジクロルアニリン誘導体
US4853381A (en) Ethanolamine compounds
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
JPH03858B2 (nl)
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
JPH01131150A (ja) エタノールアミン誘導体
JPS62129259A (ja) エタノ−ルアミン誘導体
JPS60248650A (ja) エタノ−ルアミン化合物
HU209285B (hu) Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed
AC1 Application for a supplementary protection certificate

Free format text: 930066, 930611

KC1 Grant of a supplementary protection certificate

Free format text: 930066, 20040218, EXPIRES:20051024

AC1 Application for a supplementary protection certificate

Free format text: 0930066, 930611

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20040418