DE3448338C2 - - Google Patents

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DE3448338C2
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Lawrence Henry Charles Broxbourne Hertfordshire Gb Lunts
Harry Hitchin Hertfordshire Gb Finch
Alan Layston Park Royston Hertfordshire Gb Naylor
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Glaxo Group Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft Phenethanolaminverbindungen mit stimulierender Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Es ist bekannt, daß bestimmte Phenethanolamin-Verbindungen entweder stimulierende oder blockierende Wirkungen bei β-Adrenorezeptoren aufweisen. Beispielsweise wird in der GB-PS 12 00 886 eine Gruppe solcher Phenethanolamine der allgemeinen Formel
beschrieben, worin inter alia X₁ für Hydroxyalkyl steht, R₁ und R₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R₃ für geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl steht. Eine Verbindung innerhalb dieser besonderen Gruppen wurde für die klinische Verwendung entwickelt. Dies ist Salbutamol [(α¹-tert-Butylaminomethyl)- 4-hydroxy-m-xylol-α¹,α³-diol; X₁=CH₃OH, R₁=-H; R₂=-H; R₃=t-Butyl, oben]. Diese Verbindung wird derzeit oft für die Behandlung von Zuständen, wie bronchialem Asthma und chronischer Bronchitis, verschrieben. Der Erfolg von Salbutamol beruht auf seinem Wirkungsprofil, insbesondere der Potenz, gekuppelt mit einer selektiven, stimulierenden Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren.
Alle β₂-Stimulantien, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden, besitzen den Nachteil, daß sie eine relativ kurze Wirkungsdauer aufweisen, wenn sie durch Inhalation verabreicht werden. Ein β₂-Stimulans mit relativ langer Wirkungsdauer wäre daher ein wesentlicher Fortschritt bei der Behandlung von bronchialem Asthma und verwandten Krankheiten.
Bei der Suche nach neuen β-Stimulantien mit vorteilhaften Eigenschaften hat die Anmelderin eine neue Gruppe von Phenethanolamin-Derivaten gefunden, die sich von der Gruppe der in der GB-PS 12 00 886 beschriebenen Verbindungen strukturell unterscheiden und die bei den Versuchen eine potente, selektive, stimulierende Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren gezeigt haben und die zusätzlich ein vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Phenethanolaminverbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 und
n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht,
mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m+n 4 bis 12 beträgt,
Ar für eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei der Substituenten Halogenatome, C1-3-Alkyl- und C1-3-Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe -O(CH₂)pO-, worin p für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann, und
R¹ und R², die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze, mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol der Formel:
ausgenommen ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom der
und wenn R¹ und R² unterschiedliche Gruppen sind, das Kohlenstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen somit alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in der
in R-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt.
In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette -(CH₂)m- beispielsweise -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆- oder -(CH₂)₇- sein und die Kette -(CH₂)n- kann beispielsweise -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- oder (CH₂)₆- sein.
Bevorzugt ist die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -(CH₂)m- und -(CH₂)n- 6 bis einschließlich 12 und kann beispielsweise 7, 8, 9 oder 10 betragen. Verbindungen, worin die Gesamtsumme von m+n 7, 8 oder 9 beträgt, sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin m für 3 und n für 6 oder m für 4 und n für 3, 4 oder 5 oder m für 5 und n für 2, 3, 4 oder 5 oder m für 6 und n für 2 oder 3 stehen.
R¹ und R² können beispielsweise jeweils für Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen stehen, mit der Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt. Somit kann beispielsweise R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe stehen. R² kann beispielsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.
R¹ und R² sind bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin R¹ und R² beide Wasserstoffatome bedeuten. Bei einer anderen, bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht R¹ für ein Wasserstoffatom und R² für eine C1-3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe. Bei einer weiteren, bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R¹ und R² beide Methylgruppen.
Die Kette
in der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise -(CH₂)₄O(CH₂)₄-, (CH₂)₅O(CH₂)₂-, -(CH₂)₅O(CH₂)₃-, -(CH₂)₅O(CH₂)₄-,
sein, worin R¹ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht.
Beispiele für mögliche Substituenten, die an der durch Ar dargestellten Phenylgruppe vorhanden sein können, sind Brom-, Jod- oder bevorzugt Chlor- oder Fluoratome oder Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen. Im allgemeinen ist Ar bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe. Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten, bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxy- oder Methylgruppe, substituiert ist.
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, z. B. 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können ebenfalls Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (z. B. Natrium und Kalium) und die Erdalkalimetall (z. B. Calcium- und Magnesium)-Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine selektive, stimulierende Wirkung bei β₂-Adrenorezeptoren, die außerdem ein besonders bevorzugtes Profil aufweisen. Die stimulierende Wirkung wurde an Meerschweinchen erläutert, an denen gezeigt werden konnte, daß die Verbindungen eine Relaxation der PGF2 α-kontraktierten, isolierten Trachea verursachen. Bei einem anderen Test wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Schutz gegenüber einer Histamin-induzierten Broncho-Konstriktion aufweisen, wenn sie durch Inhalation oder auf oralem Weg den Meerschweinchen in bewußtem Zustand verabreicht wurden. In beiden Versuchen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders lange Wirkungsdauer gezeigt. Die selektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei der Ratte oder bei Meerschweinchen erläutert. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen dort nur geringe oder keine Wirkung auf bei Ratten oder Meerschweinchen isolierte linke Atria (β₁-Adrenorezeptor-Gewebe) bei Konzentrationen aufweisen, bei denen sie eine Relaxation der PFG₂α-kontraktierten, isolierten Trachea verursachen. Es wurde weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die anaphylaktische Freigabe von Spasmagenen und Inflammagenen von sensibilisierten Humangeweben, z. B. Lungenfragmenten, inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, welche mit einer reversiblen Luftwege-Obstruktion assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls für die Behandlung von frühzeitigen Wehen, Depressionen und kongestivem Herzversagen verwendet werden und sind ebenfalls nützlich für die Behandlung von inflammatorischen und allergischen Hautkrankheiten, Psoriasis, proliferativen Hautkrankheiten, Glaucoma und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine Erniedrigung der gastrischen Azidität vorteilhaft ist, insbesondere bei der Geschwürbildung im Magen- und Verdauungstrakt.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen im Hinblick auf ihre vorteilhaft lange Wirkungsdauer, die sie bei den Versuchen gezeigt haben, besitzt die Formel (Ia)
worin
R¹ und R² die bei der allgemeinen Formel (I) definierte Bedeutung aufweisen,
m für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht und
Ar für eine Phenylgruppe oder durch eine Methoxy- oder Methylgruppe oder besonders bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe steht;
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate, wobei in jedem Fall die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -(CH₂)m- und -(CH₂)n- eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 10, vorzugsweise 7, 8 oder 9, beträgt, mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol der Formel:
ausgenommen ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) ist die, worin R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R² für eine Methylgruppe.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) stehen R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom und Ar bedeutet eine Phenylgruppe oder eine durch eine Methoxygruppe oder besonders bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt die Formel (Ia), worin R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, m für 4 oder 5 steht, n für 2, 3 oder 4 steht und Ar eine Phenylgruppe oder eine durch ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
Besonders wichtige Verbindungen sind:
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]- amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]- methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[5-(4-phenylbutoxy)-pentyl-amino]- methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-6-(2-phenylethoxy)- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-5-(3-phenylpropoxy)- pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-5-(4-phenylbutoxy)- pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[1-ethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]- amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
α¹-[[[1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]- amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
α¹-[[[6-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-1-methylhexyl]- amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[3-(4-methoxyphenyl)-propoxy]- 1-methylhexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-6-(4-phenylbutoxy)- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[2-(4-methylphenyl)-ethoxy]- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
α¹-[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]- methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-ethoxy]- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
α¹-[[[6-[3-(4-Fluorphenyl)-propoxy]-hexyl]- amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate für die Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwege-Obstruktion bei Menschen oder Tieren einhergehen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate und Mittel, die sie enthalten, zusammen mit Instruktionen für ihre Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwege-Obstruktion bei Menschen oder Tieren einhergehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise formuliert sein. Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zubereitet sind. Solche Mittel können können zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln bzw. Arzneimitteln, vorliegen.
Die Verbindungen können in einer Form zubereitet sein, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung geeignet sind. Die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen ist bevorzugt.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosol-Sprayrepräsentation von unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, oder aus einer Vernebelungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil für die Abgabe einer abgemessenen Menge vorsieht.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen in Form eines trockenen Pulvers, z. B. als Pulvergemisch aus der Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Das Pulvergemisch kann in Dosiseinheitsform, z. B. in Form von Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine, oder in Form von Blasenpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe einer Inhalationsvorrichtung oder eines Einblasgeräts abgegeben werden kann.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Verfahren mit annehmbaren Verdünnungsmitteln bzw. Arzneimittelträgerstoffen hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung kann das Mittel in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die auf bekannte Weise zubereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung verwendet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehr-Dosis-Behältern mit zugegebenen Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und können Zubereitungshilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel in Form von Salben, Lotionen oder Cremes, die in an sich bekannter Weise zubereitet werden, z. B. mit einem wäßrigen oder öligen Grundstoff, im allgemeinen durch Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel, vorliegen. Für die nasale Anwendung können die Mittel in Form eines Sprays vorliegen, welches beispielsweise als wäßrige Lösung oder Suspension oder als Aerosol unter Verwendung geeigneter Treibmittel zubereitet wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in rektalen Mitteln, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, vorliegen, z. B. solchen, die bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Wenn die pharmazeutischen Mittel für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung verschrieben werden, können sie in an sich bekannter Weise mit Formen, die eine kontrollierte bzw. verzögerte Freigabe ermöglichen, assoziiert sein.
Eine vorgeschlagene, tägliche Dosismenge an aktiver Verbindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,0005 mg bis 100 mg, wobei diese geeigneterweise in Form einer einzigen Dosis verabreicht werden kann. Die genaue, verwendete Dosis wird natürlich von dem Alter und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation beträgt 0,0005 mg bis 10 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg und für die parenterale Verabreichung 0,001 bis 2 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, wie im folgenden erläutert, hergestellt werden, wobei m, n, Ar, R¹ und R² die bei der allgemeinen Formel (I) gegebene Bedeutung haben, sofern nichts anderes angegeben ist. Bei den im folgenden beschriebenen, allgemeinen Verfahren (1) bis (3) kann die letzte Stufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Geeignete Schutzgruppen und ihre Entfernung werden bei dem folgenden, allgemeinen Verfahren (4) erläutert.
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren (1) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung hergestellt werden. Es können alle bekannten Alkylierungsverfahren verwendet werden.
Somit kann beispielsweise bei einem Verfahren (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II)
hergestellt werden, worin R³, R⁵ und R⁶ je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, gefolgt von Entfernung irgendeiner möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe.
Die Alkylierungsreaktion (a) kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (III)
erfolgen, worin L eine abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet.
Die Alkylierung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurescavengers (Säurefängers), z. B. von anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, Wie Ethylenoxid oder Propylenoxid. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, z. B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Entsprechend einem weiteren Beispiel (b) eines Alkylierungsverfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II), wie zuvor definiert, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine bei den Reaktionsbedingungen darin umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R²CO(CH₂)m-O-(CH₂)nAr (IV)
in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, gegebenenfalls unter Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, hergestellt.
Beispiele geeigneter Gruppen, die durch R⁴ dargestellt werden und in ein Wasserstoffatom überführbar sind, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl.
Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Raneynickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, z. B. Ethanol, oder eines Esters, z. B. Ethylacetat, oder eines Ethers, z. B. Tetrahydrofuran, oder von Wasser als Reaktionslösungsmittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln, z. B. einem Gemisch aus zwei oder mehreren der soeben beschriebenen, bei Normal- oder erhöhter Temperatur und Druck, z. B. 20 bis 100°C und 1 bis 10 Atmosphären.
Alternativ kann, wenn einer oder beide der Substituenten R³ und R⁴ Wasserstoffatome bedeuten, das Reduktionsmittel ein Hydrid sein, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithium-aluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln werden in Abhängigkeit von dem besonderen, verwendeten Hydrid gewählt, aber sie werden Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran umfassen.
Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R³ und R⁴ beide für Wasserstoffatome stehen, verwendet wird, kann das Zwischenimin der Formel (V) erhalten werden
worin R⁶ und R⁵ die bei Formel (II) gegebene Bedeutung besitzen.
Auf die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen folgt erforderlichenfalls die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
Wenn es erwünscht ist, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) zu verwenden, ist es besonders bevorzugt, Wasserstoff und einen Metallkatalysator, wie oben beschrieben, bei Schutzgruppen R³, R⁵ und R⁶ zu verwenden, welche unter diesen Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom überführt werden können, wobei die Stufe für eine getrennte Abspaltung der Schutzgruppen vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieser Art sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und α-Methylbenzyl.
Bei einem zweiten, allgemeinen Verfahren (2) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (VI)
hergestellt werden, worin R⁵ die bei der allgemeinen Formel (II) gegebene Bedeutung besitzt und mindestens einer der Substituenten X, X¹, X², X³ und X⁴ eine reduzierbare Gruppe bedeutet und der andere bzw. die anderen die geeigneten Bedeutungen wie folgt besitzen, nämlich X=CH₂OR⁶, X¹=-CH(OH)-, X²=-CH₂NR³, X³=-CR¹R²(CH₂)m-1- und X⁴=-(CH₂)n-1-, und gegebenenfalls Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.
Geeignete, reduzierbare Gruppen sind solche, worin X für die Gruppe -CO₂R⁷ (worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet) oder -CHO steht; X¹ für eine Gruppe -C=O steht; X² für eine Gruppe -CH₂NY- (worin Y eine in ein Wasserstoffatom durch katalytische Hydrierung umwandelbare Gruppe, z. B. eine Arylmethylgruppe wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl, bedeutet) oder eine Imin(-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH- steht und X³ für eine Gruppe -CO(CH₂)m-1- oder eine Gruppe -CR¹R²X⁵- steht, worin X⁵ für C2-7-Alkenylen oder C2-7-Alkinylen steht, oder worin X²-X³- eine Gruppe -CH₂N=CR²(CH)M-1 bedeutet und X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen steht. Bei einer geeigneten Ausführungsform des Reduktionsverfahrens kann die Gruppe R⁵ eine bei den verwendeten Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe sein, z. B. eine Arrylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln bewirkt werden, die zweckdienlich für die Reduktion von Carbonsäuren, Aldehyden, Estern, Ketonen, Iminen, Amiden, Ethylenen, Acetylenen und geschützten Aminen eingesetzt werden. Wenn z. B. X in der allgemeinen Formel (VI) die Gruppe -CO₂R⁷ oder -CHO bedeutet, kann diese in eine Gruppe -CH₂OH unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplexmetallhydrids, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einem haolgenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0°C bis zu Rückflußtemperatur reduziert werden.
Wenn X¹ in der allgemeinen Formel (VI) eine -C=O-Gruppe bedeutet, kann diese in eine -CH(OH)-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, reduziert werden. Alternativ kann das Reduktionsmittel, z. B. ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natrium-bis- (2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wo es geeignet ist, in einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, erfolgen.
Wenn X² in der allgemeinen Formel (VI) eine CH₂NY-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet oder wenn -X²-X³ für -CH₂N=CR²(CH₂)m-1 bedeutet, kann die Reduktion zu der -CH₂NH- oder -CH₂NHCHR²(CH₂)m-1-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, erfolgen. Alternativ kann, wenn X² oder -X²-X³ die Gruppe -CH=N- oder -CH₂N=CR²(CH₂)m-1 bedeutet, diese in eine -CH₂NH- oder CH₂NHCHR²(CH₂)m-1-Gruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels und der soeben für die Reduktion von X¹, wenn dieses eine -C=O-Gruppe darstellt, beschriebenen Bedingungen reduziert werden.
Wenn X² oder X³ in der allgemeinen Formel (VI) eine -CONH- oder -CO(CH₂)m-1-Gruppe bedeutet, kann diese in die Gruppe -CH₂NH- oder -CH₂(CH₂)m-1 unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplexmetallhydrids, wie Lithium-aluminiumhydrid oder Natrium-bis- (2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.
Wenn X³ in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe -CR¹R²X⁵- bedeutet, kann diese in eine Gruppe -CR¹R²(CH₂)m-1 unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin oder Palladium auf einem Träger, wie Tierkohle, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol oder Methanol, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei normaler oder erhöhter Temperatur und Druck erfolgen.
Wenn X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen steht, kann dieses in -(CH₂)n-1 unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, wie soeben beschrieben, reduziert werden. Bei dieser Ausführungsform des Reduktionsverfahrens sind geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (VI) solche, worin CR¹R²X⁵ und/oder X⁴ jeweils eine -C=C- oder -C≡C-Bindung enthalten. Wenn beide ungesättigte Bindungen enthalten, können diese gleich oder unterschiedlich sein.
Besondere Beispiele für das Reduktionsverfahren sind solche, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -(CH₂)m- für -(CH₂)₅- steht, aus einer entsprechenden Verbindung, worin -(CH₂)m für -CH=CH(CH₂)₃-, -C≡C(CH₂)₃-, -(CH₂)₂CH=CHCH₂- oder -(CH₂)₂C≡CCH₂- steht, hergestellt werden. Gemäß weiteren Beispielen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -(CH₂)n- für -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₃- steht, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -(CH₂)n für -CH₂CH=CH-CH₂, -CH₂C≡CCH₂, -CH₂CH₂CH=CH-, -CH₂CH₂C≡C-, -CH₂CH=CH oder -CH₂C≡C- steht, hergestellt.
Bei dem soeben beschriebenen Reduktionsverfahren können die Gruppen X und R⁵ in der Verbindung der Formel (VI) zusammen zweckdienlich eine Gruppe
bedeuten, worin R⁸ und R⁹, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Nach Beendigung der Reduktion erfolgt die Spaltung dieser Gruppe unter Verwendung von beispielsweise einer verdünnten Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei Normaltemperatur, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Entsprechend einem weiteren, allgemeinen Verfahren (3) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin Z für eine Gruppe
steht, wobei L, R⁵ und R⁶ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII)
worin Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung dazu umwandelbare Gruppe bedeutet, und nachfolgende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sein können, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden.
Geeignete Y¹-Gruppen, die in ein Wasserstoffatom überführbar sind, umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl.
Die Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie Ethanol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform, eines substituierten Amids, z. B. Dimethylformamid, oder eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie eines organischen Amins, z. B. Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, durchgeführt werden.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Aminen der allgemeinen Formel (VIII) sind solche, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Gruppen der Formeln
und (CH₂)n 7 bis einschließlich 13 beträgt. Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (4) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Abspaltung der Schutzgruppe eines geschützten Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (IX)
erhalten, worin R³, R⁵ und R⁶ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, ausgenommen, daß mindestens einer der Substituenten R³, R⁵ und R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet.
Die Schutzgruppe kann irgendeine bekannte Schutzgruppe sein, z. B. eine in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973), beschriebene Beispiele geeigneter Hydroxyl- Schutzgruppen, die durch R⁵ und R⁶ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Tetrahydropyranyl. Beispiele geeigneter Amino-Schutzgruppen, die durch R³ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sowie Acylgruppen, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren erfolgen. Wenn beispielsweise R⁵, R⁶ und/oder R³ eine Aralkylgruppe bedeuten, kann diese durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (z. B. Palladium-auf-Aktivkohle) gespalten werden. Wenn R⁵ und/oder R⁶ für Tetrahydropyranyl stehen, kann diese Gruppe durch Hydrolyse bei sauren Bedingungen gespalten werden. Durch R³ dargestellte Acylgruppen können durch Hydrolyse, z. B. mit einer Base, wie Natriumhydroxid entfernt werden, oder eine Gruppe, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl, kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens (4) zur Abspaltung der Schutzgruppen können R⁵ und R⁶ zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, wie in einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
worin R⁸ und R⁹ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (X) mit verdünnter Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Ethanol, bei normaler oder erhöhter Temperatur erhalten werden.
Bei den oben beschriebenen, allgemeinen Verfahren (1) bis (4) kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, erhalten werden. Gewünschtenfalls können diese Salze unter Verwendung an sich bekannter Verfahren in die entsprechende freie Base überführt werden.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Wenn ein spezifisches Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), das ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, hergestellt werden soll, kann dieses durch Aufspaltung eines Gemisches aus Enantiomeren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Bei einem Beispiel kann eine geeignete, optisch aktive Säure zur Bildung von Salzen mit einem Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Das entstehende Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze getrennt werden, aus denen das gewünschte Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.
Alternativ können die Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, aus den geeigneten, optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, können spezifische Diastereoisomere oder Enantiomere davon aus einem geeigneten, asymmetrischen Ausgangsmaterial oder durch Trennung eines geeigneten Gemisches aus Isomeren unter Verwendung der soeben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Geeignete Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte, die bei den obigen allgemeinen Verfahren verwendet werden, werden im folgenden erläutert. In der folgenden Erläuterung besitzen Ar, m, n, R¹, R², R³, R⁴, Y und Y¹, Z, X, X¹, X², X³ und L, sofern nicht anders angegeben, die obigen Definitionen. Hal bedeutet ein Halogenatom. Wenn ein Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxyl- und/oder Aminogruppen hergestellt werden soll, kann dieses unter Verwendung an sich bekannter Verfahren zur Einführung von Schutzgruppen hergestellt werden, z. B. jene, die von McOmie beschrieben werden [vergl. obiges Verfahren (4)].
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel (XI)
Ar(CH₂)nOH (XI)
mit einem disubstituierten Alkan der allgemeinen Formel (XII)
LCH₂(CH₂)mL¹ (XII)
worin L¹ die zuvor für L gegebene Bedeutung besitzt und L und L¹ gleich oder unterschiedlich sein können; gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt, indem man zunächst das Anion des Alkohols der allgemeinen Formel (XI) erzeugt, indem man z. B. Natrium, Natriumhydrid oder eine starke Base, wie Natriumhydroxid, oder einen Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumsulfat, zugibt. Gegebenenfalls kann man ein Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, zusetzen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu jenen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Aldehyd-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel (XIII)
Ar(CH₂)nO(CH₂)mCH₂OH (XIII)
mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, hergestellt werden. Die Alkohole der Formel (XIII) können aus den Verbindungen der Formel (III) beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumacetat und anschließende Hydrolyse des Produktes mit beispielsweise Natriumhydroxid hergestellt werden.
Zwischen-Ketone der Formel (IV), worin R² für eine Alkylgruppe steht, können durch Umsetzung eines Grignard-Komplexes eines Halogenids der Formel (XIV)
Ar(CH₂)nO(CH₂)mHal (XIV)
mit einem Acylhalogenid R²COCl oder Anhydrid (R²CO)₂O in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Halogenide der Formel (XIV) können durch Alkylierung eines Alkohols der Formel (XI) mit einem disubstituierten Alkan der Formel L(CH₂)mHal, wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen L(CH₂)mHal sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verbindungen hergestellt werden, die analog denjenigen sind, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Zwischenprodukte der alllgemeinen Formel (VI), die bei dem allgemeinen Verfahren (2) verwendet werden, können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann man Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X¹ eine Gruppe -C=O bedeutet, aus einem Haloketon der Formel (XV)
durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) herstellen. Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Keton, wie Butanol oder Methylisobutylketon, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat oder einem anderen Säurescavenger, wie Propylenoxid, durchgeführt werden. Wenn -(CH₂)m- und/oder -(CH₂)n- in dem Amin der Formel (VIII) eine ungesättigte Bindung enthalten, wird ein Zwischenprodukt der Formel (VI), worin X³ für -CR¹R²X⁵- und/oder X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen stehen, bei diesem Verfahren erhalten.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X¹ eine Gruppe -C=O bedeutet, können zu dem entsprechenden Zwischenprodukt, worin X¹ eine Gruppe -CH(OH)- bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, z. B. Ethanol, reduziert werden.
Iminoketone der allgemeinen Formel (VI), d. h. Verbindungen, worin X² eine Gruppe -CH=N- bedeutet, können aus einem Phenylglyoxal-Derivat der Formel (XVI)
durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (VIII), worin Y¹ für ein Wasserstoffatom steht, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, z. B. Ethanol, bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur erhalten werden. Die Phenylglyoxal-Derivate der Formel (XVI) können aus einem Haloketon der Formel (XV) durch die Einwirkung eines Dialkylsulfoxids, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt werden.
Wenn X und R⁵ in dem Glyoxal der Formel (XVI) zusammen eine Gruppe
bedeuten, wird das Iminoketon der Formel (VI) unter Verwendung dieses Verfahrens gebildet, welches anschließend unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmitte, wie Ethanol, unter Bildung einer Verbindung der Formel (X) reduziert werden kann.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X³ eine Gruppe -CO(CH₂)M- bedeutet, können durch Acylierung eines Amins der Formel (XVII)
unter Verwendung eines Esters oder eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel (XVIII)
Ar(CH₂)nO(CH₂)mCO₂H (XVIII)
hergestellt werden. Geeignete, aktivierte Derivate sind das Säurechlorid, ein Anhydrid oder Imidazolid. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Säuren (XVIII) können direkt eingesetzt werden, wenn ein Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, zugesetzt wird.
Säuren der Formel (XVIII) können durch Behandlung eines Alkohols der allgemeinen Formel (XIII) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. Pyridiniumdichromat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhalten werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), worin -X²-X³- für -CH₂N=CR²(CH₂)m-1 steht, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (XVII), worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV), in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VI), worin X² für -CONH- steht, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (VIII) mit einer Säure der Formel (XIX)
in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z für eine Gruppe
steht, können aus einem Haloketon der Formel
durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt werden.
Das Halogenatom kann ersetzt werden, wobei man andere Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhält, worin Z eine Gruppe
bedeutet, wobei L eine austretende Gruppe mit Ausnahme eines Halogenatoms darstellt.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z für
steht, können aus der entsprechenden Verbindung, worin Z für
steht, durch Behandlung mit einer Base, z. B. einem Amin, bei dem es sich z. B. um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) handeln kann, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel (VIII), worin Y¹ eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe bedeutet und R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R² für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Amin YNH₂ hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Keton, z. B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, oder einem organischen Amin, z. B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0°C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann eine nachfolgende Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, erfolgen, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII) erhält, worin Y¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Alternativ können Amine der Formel (VIII), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch reduktive Alkylierung eines Amins Y¹NH₂, worin Y¹ für eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) und gewünschtenfalls anschließende Umwandlung der Y¹-Gruppe in ein Wasserstoffatom, wie soeben beschrieben, hergestellt werden.
Die Reaktion kann mit Wasserstoff in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, mit einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, oder unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Alkohol, z. B. Ethanol, erfolgen.
Ein Verfahren, bei dem man die Amine der Formel (VIII) erhält, worin R¹ und R² beide Alkylgruppen sein können, verwendet eine Säure der Formel (XXI)
Die Säure wird via ihr Chlorid und Azid gemäß einer Curtius-Reaktion in das Amin der Formel (VIII), worin Y¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, überführt. Die Reaktion umfaßt die thermische Umlagerung des Azids in ein Isocyanat, welches durch Behandlung mit einer anorganischen Base, z. B. wäßrigem Natriumhydroxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, hydrolysiert wird.
Die Säuren der Formel (XXI) können durch Alkylierung der Säure (XXII)
via ihr Dilithioderivat mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, wie 0°C bis Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) und (XXII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog denjenigen Verfahren erhalten werden, wie sie bei der Herstellung der bekannten Verbindungen zur Anwendung kommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. RT bedeutet Raumtemperatur. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wird über SiO₂ durchgeführt; "getrocknet" bedeutet das Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat, sofern nicht anders angegeben.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF - Dimethylformamid; THF - Tetrahydrofuran; EA - Ethylacetat; ER - Diethylether; CX - Cyclohexan; HX - Hexan; BR - Salzlösung; Flash-Säulenchromatographie (FCS) - an Siliciumdioxid [FCTS] - an Triethylamin-desaktiviertem Siliciumdioxid; TLC EN - TLC über Triethylamin-desaktiviertem SiO₂.
Die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungsmittel sind die folgenden:
[A] - CX-ER (19 : 1),
[B] - CX-ER (9 : 1),
[C] - ER-CX-Triethylamin (60 : 40 : 1),
[D] - CX-ER (1 : 4),
[E] - CX-EA (19 : 1),
[F] - CX-ER (4 : 1),
[G] - ER,
[H] - EA,
[I] - EA-Methanol-triethylamin (9 : 1 : 0,1),
[J] - CX-ER (7 : 3),
[K] - CX-EA (9 : 1),
[L] - CX-ER (3 : 1),
[M] - EA-CH₂OH-NH₃ (9 : 1 : 0,1).
[N] - EA-CH₃OH (9 : 1),
[O] - CX-ER (1 : 1).
Zwischenprodukt 1
ist α¹-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol.
Zwischenprodukt 2
[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-benzol
Ein Gemisch aus 20 g Phenethylalkohol, 195 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g Tetrabutylammoniumbisulfat in 100 ml einer 50%igen (Gew./Vol.) NaOH-Lösung wird 4 h bei 65 bis 70°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und mit 2×300 ml CX extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden im Vakuum eingedampft; man erhält eine gelbe Flüssigkeit, die durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt wird, wobei man 26 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhält, Kp. 110°C/13,3 Pa (0,1 mm), TLC (EA) Rf 0,62.
Zwischenprodukt 3
ist α¹-[[Bis-(phenylmethyl)-amino]-methyl]-4-hydroxy- 1,3-benzoldimethanol.
Zwischenprodukt 4
3-[[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-benzol
3,00 g 3-Phenylpropanol und 16,10 g (10,2 ml) 1,6-Dibromhexan werden 30 h schnell bei RT mit 0,5 g Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat und 16 ml 12,5 M wäßrigem NaOH verrührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit 3×100 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 80 ml H₂O und 80 ml BR gewaschen. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und das verbleibende Öl wird durch [FCS], Eluierung mit CX (eine Säule voll), gefolgt von EA-CX (1 : 20), gereinigt, wobei man 5,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Analyse für C₁₅H₂₃BrO:
berechnet: C 60,2%, H 7,75%, Br 26,7%;
gefunden: C 60,25, H 7,8, Br 26,45%.
Zwischenprodukt 5
1-[4-[(6-Bromhexyl)-oxy]-butyl]-2-methoxybenzol
1,36 g einer 46%igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung von 5,0 g 2-Methoxybenzolbutanol und 13,8 g 1,6-Dibromhexan in 50 ml THF gegeben. Die Suspension wird 20 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 20 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird mit 2×50 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 600 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [A] gereinigt, wobei man 5,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [B] Rf 0,2.
Zwischenprodukt 6
Benzolhexanol
20 g (3-Brompropyl)-benzol in 75 ml THF werden tropfenweise zu 2,43 g Magnesium mit einer Geschwindigkeit gegegen, so daß ein mäßiges Erhitzen am Rückfluß beibehalten wird. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt und tropfenweise mit 10 g Oxetan versetzt. Die entstehende Emulsion wird 2 h bei RT und 16 h bei Rückflußtemperatur gerührt und in 100 ml einer gesättigten, wäßrigen NH₄Cl-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit 3×75 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Destillation des Öls liefert 6,05 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit, Kp. 100 bis 105°C/53,2 Pa (0,4 mmHg) TLC [0] Rf 0,3.
Zwischenprodukt 7
2-[(4-Chlorbutyl)-oxy]-tetrahydropyran
15,5 g Dihydropyran gibt man tropfenweise bei RT zu einem Gemisch von 20 g 4-Chlorbutanol und 1 Tropfen (18 M) Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 30 min gerührt und mit 100 ml Wasser, 50 ml (1M) wäßriger NaHCO₃-Lösung und 50 ml BR gewaschen. Die getrocknete Flüssigkeit wird unter verringertem Druck erhitzt, wobei 31,9 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit zurückbleiben, TLC [L] Rf 0,5.
Zwischenprodukt 8
2-[[4-[(6-Phenylhexyl)-oxy]-butyl]-oxy]-tetrahydropyran
3,85 g NaH werden portionsweise zu einem Gemisch von 5,5 g Zwischenprodukt 25, 30 g Zwischenprodukt 8, 1 g Kaliumjodid und 50 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 28 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 100 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird mit 3×100 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Überschüssiges Zwischenprodukt 8 wird aus dem Gemisch bei 80°/53,2 Pa (0,4 mmHg) destilliert und der Rückstand auf einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid [B] gereinigt, wobei man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,7 g als farbloses Öl erhält, TLC [B] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 9
4-[(6-Phenylhexyl)-oxy]-butan-1-ol
Eine Lösung von 2,65 g Zwischenprodukt 9 in 20 ml Methanol und 10 ml 80%iger Essigsäure wird 20 h bei RT gerührt. Zu der Lösung gibt man 2M wäßriges NaOH bis zur basischen Reaktion. Die Mischung wird 2 h am Rückfluß erhitzt und Methanol verdampft. Die entstehende Emulsion wird mit 2×50 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei 2,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl verbleiben, TLC [O] Rf 0,3.
Zwischenprodukt 10
4-[(6-Phenylhexyl)-oxy]-butan-1-ol-methansulfonat
0,4 g Methansulfonylchlorid werden bei 0° tropfenweise zu einer Lösung von 0,8 g Zwischenprodukt 10 und 0,5 g Triethylamin in 5 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Gemisch wird 25 min bei RT gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 20 ml gesättigter, wäßriger NaHCO₃-Lösung und 20 ml BR gewaschen. Die getrocknete (Na₂SO₄) organische Phase wird eingedampft, wobei 1,0 g der Titelverbindung als gelbes Öl zurückbleibt.
Zwischenprodukt 11
2-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-1,3-dimethylbenzol
4,2 g einer 46%igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung von 6,0 g 2,6-Dimethylbenzolethanol und 19,52 g 1,6-Dibromhexan in 50 ml THF unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird 18 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 20 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird mit 3×100 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Überschüssiges 1,6-Dibromhexan wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid [B] gereinigt, wobei man 6,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 110 bis 115°/53,2 Pa (0,4 mmHg).
Die folgenden Zwischenprodukte werden auf ähnliche Weise wie dasZwischenprodukt 5 hergestellt.
Zwischenprodukt 12
4-[[(6-Bromhexyl)-oxy]-butyl]-1-methoxybenzol
3,3 g, Kp. 180 bis 190°/66,5 Pa (0,5 Torr), aus 8 g 1,6-Dibromhexan und 2 g 4-(4-Methoxyphenyl)-butanol.
Zwischenprodukt 13
5-[[(5-Brompentyl)-oxy]-pentyl]-benzol
3,2 g, Kp. 185 bis 195°/39,9 Pa (0,3 Torr), aus 8,5 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolpentanol.
Zwischenprodukt 14
1-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-4-chlorbenzol
4,0 g, Kp. 169°/106,4 Pa (0,8 Torr), aus 8,65 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g 4-Chlorbenzolethanol.
Zwischenprodukt 15
1-[3-[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-4-fluorbenzol
2,22 g, Kp. 170°/93,1 Pa (0,7 Torr), aus 8,82 g 1,6-Dibromhexan und 2,0 g Zwischenprodukt 24.
Zwischenprodukt 16
[2-[(8-Bromoctyl)-oxy]-ethyl]-benzol
4,3 g, TLC [B] Rf 0,3, aus 13,4 g 1,8-Dibromoctan und 20 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 17
[5-[6-(Bromhexyl)-oxy]-pentyl]-benzol
2,7 g, TLC [B] Rf 0,3, aus 9,0 g 1,6-Dibromhexan und 2,0 g Benzolpentanol.
Zwischenprodukt 18
1-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-4-ethylbenzol
2,6 g, TLC [B] Rf 0,25, aus 9,8 g 1,6-Dibromhexan und 2,0 g 4-Ethylbenzolethanol.
Zwischenprodukt 19
[3-[(7-Bromheptyl)-oxy]-propyl]-benzol
2,05 g aus 3,83 g 1,7-Dibromheptan und 1,08 ml 3-Phenylpropanol.
Analyse für C₁₆H₂₅BrO:
berechnet: C 61,35%, H 8,05%;
gefunden: C 62,6, H 8,4%.
Zwischenprodukt 20
5-[4-[(6-Bromhexyl)-oxy]-butyl]-1,3-benzodioxolan
3,2 g, TLC CX-EA (4 : 1) Rf 0,43, aus 9,5 g 1,6-Dibromhexan und 2,5 g Zwischenprodukt 26.
Zwischenprodukt 21
1-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-3-chlorbenzol
4,12 g, TLC ER-HX (1 : 79) Rf 0,16, aus 11,71 g 1,6-Dibromhexan und 2,5 g 3-Chlorbenzolethanol.
Zwischenprodukt 22
1-[3-[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-2-fluorbenzol
4,71 g, TLC ER-HX (1 : 79) Rf 0,22, aus 14,28 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g 3-(2-Fluorphenyl)-1-propanol.
Zwischenprodukt 23
4-Fluorbenzolpropanol
Ein Grignard-Reagens wird aus 8,0 g 4-Brom-1-fluorbenzol, 1,10 g Magnesiumspänen und einem kleinen Kristall Jod in 40 ml THF hergestellt. 2,3 g Oxetan in 10 ml THF gibt man bei RT zu und erhitzt das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird in 100 ml wäßriges, gesättigtes NH₄Cl gegossen, mit 2×150 ml ER extrahiert und die vereinigten getrockneten (Na₂SO₄) Extrakte werden eingedampft. Das verbleibende Öl wird durch Flash-Chromatographie über Silikagel (Merck 9285, 5,0 cm breite Säule, unter Elution mit ER-CX (1 : 5 → 1 : 3) gereinigt. Das verbleibende Öl wird weiter durch Destillation gereinigt, wobei man 3,15 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 150°/106,4 Pa (0,8 Torr).
Zwischenprodukt 24
(E/Z)-4-[1,3-Benzodioxol-5-yl]-3-butenol (E : Z=3 : 2)
6,5 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in HX werden im Verlauf von 5 min zu einer gerührten Suspension von 4,8 g [3-(1-Methoxy-1-methylethoxy)-propyl]-triphenylphosphoniumbromid in 25 ml trockenem THF bei 0° unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird 45 min bei 0° gerührt, mit einer Lösung von 1,2 g Piperonal in 5 ml trockenem THF behandelt und 1 h bei 0 bis 23° gerührt. 70 ml ER werden zugesetzt, das Gemisch wird durch Siliciumdioxid filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das in einem Gemisch von THF-H₂O-2M Chlorwasserstoffsäure 25 : 5 : 1 (31 ml) gelöst und 0,5 h bei 23° gehalten wird. Die Mischung wird mit 30 ml 8%igem NaHCO₃ verdünnt, mit 2×50 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 50 ml BR gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,05 g des Titelalkohols als gelbes Öl erhält (E : Z-Verhältnis=3 : 2), TLC [0] Rf 0,22.
Zwischenprodukt 25
1,3-Benzodioxol-5-butanol
Eine Lösung von 3,5 g Zwischenprodukt 25 und 50 ml absolutem Ethanol wird bei RT und Atmosphärendruck über 200 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Die Absorption von Wasserstoff (392 ml) hört nach 45 min auf, die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 3,5 g des Titelalkohols als farbloses Öl erhält, TLC EA-CX (3 : 2) Rf 0,49.
Die folgenden Zwischenprodukte werden auf ähnliche Weise wie das Zwischenprodukt 5 hergestellt.
Zwischenprodukt 26
[4-(4-Brombutoxy)-butyl]-benzol
2,44 g, TLC [K] Rf 0,68, aus 8,6 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolbutanol.
Zwischenprodukt 27
[5-(4-Brombutoxy)-pentyl]-benzol
2,46 g, TLC [K] Rf 0,58, aus 7,89 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolpentanol.
Zwischenproduktt 28
[2-[(7-Bromheptyl)-oxy]-ethyl]-benzol
6,2 g, TLC CX-ER (40 : 1) Rf 0,29, aus 10,5 g 1,7-Dibromheptan und 50 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 29
1-[2-[(5-Brompentyl)-oxy]-ethyl]-4-ethylbenzol
2,19 g, TLC [K] Rf 0,48, aus 7,8 g 1,5-Dibrompentan und 1,7 g 4-Ethylbenzolethanol.
Zwischenprodukt 30
1-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-4-methylbenzol
8,51 g, TLC [K] Rf 0,56, aus 24,2 g 1,6-Dibromhexan und 4,5 g 4-Methylbenzolethanol.
Zwischenprodukt 31
[2-(4-Brombutoxy)-ethyl]-benzol
2,85 g, TLC [K] Rf 0,41, aus 10,6 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 32
[2-[(5-Brompentyl)-oxy]-ethyl]-benzol
3,8 g, TLC [K] Rf 0,46, aus 11,3 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 33
[3-[(5-Brompentyl)-oxy]-propyl]-benzol
2,8 g, TLC [K] Rf 0,44, aus 10,2 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolethanol.
Zwischenprodukt 34
[4-[(5-Brompentyl)-oxy]-butyl]-benzol
Man rührt 5,80 g 4-Phenylbutanol in 52 ml 1,5-Dibrompentan und 50 ml 5N NaOH-Lösung, gibt 0,87 g Tetrabutylammoniumbisulfat zu und rührt die Reaktionsmischung 72 h bei RT. (Nach 42 h wird die NaOH-Schicht durch eine frische Lösung ersetzt.) Die beiden Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit 3×50 ml ER extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten werden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei man eine klare Flüssigkeit erhält. Überschüssiges 1,5-Dibrompentan wird durch Destillation bei 60°C 133,3 Pa (1,00 mmHg) entfernt. Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxid (70-230 mesh)-Säule unter Verwendung von CX als Eluationsmittel mit einer langsam sich erhöhenden Menge an ER chromatographiert, bis man die Titelverbindung erhält, welche beim Verdampfen 3,26 g farbloses Öl ergibt, TLC CX-ER (99 : 1) Rf 0,15.
Zwischenprodukt 35
1-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-ethyl]-4-methoxybenzol
5,0 g 4-Methoxybenzolethanol und 23,7 g 1,6-Dibromhexan werden 16 h bei RT schnell mit 0,94 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat und 30 ml 12,5M wößriger NaOH-Lösung verrührt. Die Mischung wird mit 125 ml Wasser verdünnt, mit 3×150 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 125 ml Wasser, 125 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 24,6 g eines Öls erhält. Das Öl wird mittels [FCS] unter Elution mit ER-CX (0 : 100 → 4 : 96) gereinigt; man erhält 8,30 g Titelverbindung als farbloses Öl, TLC CX-ER (40 : 1) Rf 0,33.
Zwischenprodukt 36
7-[2-(Phenylethoxy)]-2-heptanon
Eine Lösung von 2,0 g Zwischenprodukt 33 in 15 ml ER wird tropfenweise zu 0,18 g Magnesium gegeben. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und während 40 min bei -78°C zu 1,4 g Essigsäureanhydrid in 10 ml ER gegeben. Die Suspension wird 2 h bei -78°C gerührt, auf -10° erwärmt und mit 20 ml gesättigter, wäßriger NH₄Cl-Lösung behandelt. Die Mischung wird mit 2×25 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 20 ml 5%igem NaOH und 20 ml BR gewaschen. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 100 ml Siliciumdioxid [L] gereinigt, wobei man 0,70 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 37
7-[4]-(Phenylbutoxy)]-2-heptanon
1,15 g, aus 3,0 g Zwischenprodukt 35 und 2 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 38
6-(3-Phenylpropoxy)-2-hexanon
1,3 g, aus 3,5 g Zwischenprodukt 45 und 2,6 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 39
6-(4-Phenylbutoxy)-2-hexanon
1,3 g, aus 3,0 g Zwischenprodukt 27 und 2,3 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 0,35.
Zwischenprodukt 40
8-(2-Phenylethoxy)-3-octanon
4,35 g, aus 7,0 g Zwischenprodukt 33 und 6,53 g Propionsäureanhydrid, TLC CX-ER (7 : 1) Rf 0,22.
Zwischenprodukt 41
9-(2-Phenylethoxy)-4-nonanon
2,25 g, aus 5,0 g Zwischenprodukt 33 und 6,75 g Buttersäureanhydrid. TLC [B] Rf 0,2.
Zwischenprodukt 42
7-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-2-heptanon
1,88 g, aus 6,0 g Zwischenprodukt 46 und 4,2 g Essigsäureanhydrid, Kp. 172°/93,1 Pa (0,7 Torr).
Zwischenprodukt 43
7-[3-(4-Methoxyphenyl)-propoxy]-2-heptanon
2,17 g, aus 5,5 g Zwischenprodukt 47 und 3,66 g Essigsäureanhydrid, TLC [F] Rf 0,18.
Zwischenprodukt 44
[[3-(4-Brombutoxy)]-propyl]-benzol
Ein Gemisch aus 2 g 3-Phenylpropanol, 0,5 g Tetrabutylammoniumbisulfat, 9,5 g 1,4-Dibrombutan und 11 ml 50%igem NaOH wird 22 h bei RT gerührt, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml ER extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 250 ml Wasser und 250 ml BR gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein farbloses Öl erhält. Reinigung durch [FCS] [120 g] unter Elution mit CX, gefolgt durch [K] ergibt 2,72 g der Titelverbindung als farbloses Öl, TLC CX-EA (1 : 9) Rf 0,51.
Zwischenprodukt 45
1-[2-[5-Brompentyl)-oxy]-ethyl]-4-fluorbenzol
10,0 g 4-Fluorbenzolethanol, 29 ml 1,5-Dibrompentan, 3,2 g (9 mMol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 109 ml wäßriges 12,5 M NaOH werden über Nacht bei RT heftig gerührt. Die Mischung wird mit 400 ml Wasser verdünnt, mit 3×200 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mittels [FCS] unter Elution mit CX-ER (100 : 0 → 100 : 6) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 14,37 g erhält, TLC (ER-CX 19 : 1), Rf 0,22.
Zwischenprodukt 46
1-[3-[(5-Brompentyl)-oxy]-propyl]-4-methoxybenzol
7,5 g 4-Methoxybenzolpropanol und 30,5 g 1,5-Dibrompentan werden 16 h bei RT schnell mit 1,02 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat und 36 ml 12,5 M wäßrigem NaOH verrührt. Die Mischung wird mit 170 ml Wasser verdünnt, mit 3×200 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 170 ml Wasser und 170 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 34,8 g eines Öls erhält. Das Öl wird durch [FCS] unter Elution mit ER-CX (0 : 100 → 4 : 96) gereinigt, wobei man 8,83 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC (CX-Er 79 : 1) Rf 0,1.
Zwischenprodukt 47
1,1-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-2-pentinamin
8,5 g 1,1-Dimethylpropargylamin werden tropfenweise bei -33° zu einer Suspension von 1,7 g Lithamid (aus Lithium) in 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 90 min gerührt und eine Lösung von 21,5 g [3-(2-Bromethoxy)-propyl]-benzol in 30 ml ER zugetropft. Die Suspension wird 4 h gerührt und Ammoniak kann über Nacht verdampfen. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser behandelt und mit 3×100 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei man 3,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 160 bis 165°/26,6 Pa (0,2 mmHg), TLC (ER) Rf 0,3.
Zwischenprodukt 48
α¹-[[[1,1-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-2,E-pentenyl]-amino]-methyl]-4--hydroxy-1,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 3,3 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,9 g Zwischenprodukt 48 und 1,55 g N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml wird 3 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ER gelöst, filtriert und tropfenweise zu einer Suspension von 2 g LiAlH₄ in 100 ml ER bei 0° unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 0° und 1 h bei RT gerührt und vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäurert und mit festem KHCO₃ auf pH 8 basisch gestellt. Die ER-Schicht wird abdekantiert und mit wäßrige Aufschlämmung mit 3×500 ml CHCl₃ extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl verbleibt. Das Öl wird an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (93 : 7 : 1) gereinigt, wobei man 0,88 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 108 bis 109°, TLC [M] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 49
1,1-Dimethyl-7-(2-phenylethoxy)-heptansäure
n-Butyllithium in HX (1,6 M; 172 ml) gibt man tropfenweise bei -78° unter Stickstoff zu 27,5 g Diisopropylamin in 40 ml THF. Die Mischung wird auf 0° erwärmt, 45 min gerührt und tropfenweise mit 12,0 g Isobuttersäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 h bei RT gerührt und 25,0 g Zwischenprodukt 33 werden zugetropft. Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt, langsam mit 350 ml (2M) Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit 2×250 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [B] gereinigt, wobei man 17,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,35.
Zwischenprodukt 50
1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexylcarbaminsäure, Phenylmethylester
3,26 g Ethylchlorformiat in 10 ml Aceton werden bei 0° zu einer Lösung von 8,0 g Zwischenprodukt 50 und 3,03 g Triethylamin in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 40 min bei 0° gerührt und tropfenweise mit 2,25 g Natriumazid in 25 ml Wasser versetzt. Die entstehende Suspension wird 30 min bei RT gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2×200 ml Toluol extrahiert. Der getrocknete (Na₂SO₄) Extrakt wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, 2 h bei 70 bis 80° erhitzt und Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Das entstehende Isocyanat in 20 ml Benzylalkohol wird 60 h bei 80 bis 83° erhitzt und der Benzylalkohol unter verringertem Druck (133,3 Pa) entfernt. Der Rückstand wird auf einer Säule von 300 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit CX-ER (17 : 3) gereinigt, wobei man 7,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Zwischenprodukt 51
1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexanamin
Eine Lösung von 6,8 g Zwischenprodukt 51 in 100 ml Ethanol wird 40 min über 0,5 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft, wobei man 4,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Zwischenprodukt 52
Methyl-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoa-t
156 ml Dimethylamin (33% in Ethanol) gibt man zu einer gerührten Suspension von 105,8 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-(phenylmethoxy)-benzoat in 1 l absolutem Ethanol und 1 l THF. Die entstehende Lösung wird 2 h bei RT gerührt, mit 25 g NaBH₄ behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und 500 ml Wasser werden zu dem Rückstandd zugetropft. Die Mischung wird mit 2×500 ml EA extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und BR gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird zweimal mittels [FCS] unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (80 : 20 : 1) gereinigt, wobei man 59,8 g der Titelverbindung als rehfarbenen Feststoff erhält, Fp. 79 bis 81°.
Zwischenprodukt 53
(R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-be-nzoat-[S-(R*,R*)-2,3-bis-[(4-methyl-benzoyl)-oxy]-butandioat (1 : 1) (Salz)
50 g Zwischenprodukt 53 in 250 ml heißem Methanol werden mit 60 g (-)-Di-p-toluoyl-weinsäure-monohydrat in 250 ml heißem Methanol vermischt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dreimal aus Methanol (25 ml/g) umkristallisiert, wobei man 16,4 g der Titelverbindung als weiße Nadeln erhält, Fp. 169 bis 170°, =-103,3° (c=0,51 in CH₃OH).
Zwischenprodukt 54
(R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-be-nzoat
16,4 g Zwischenprodukt 54 werden zwischen 175 ml EA und 8,4 ml 6N Ammoniumhydroxid in 175 ml Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit 2×100 ml 8%igem NaHCO₃ und BR gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, wobei man 7,9 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält, TLC (EA-Methanol-Triethylamin 80 : 20 : 1) Rf 0,23.
Zwischenprodukt 55
(R)-ß-Hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-4-(phenylmethoxy)--benzolethanaminiumjodid
7,85 g Zwischenprodukt 55 und 17,5 ml Methyljodid in 55 ml Aceton werden 3 h unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml CHCl₃ versetzt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (12,2 g). Umkristallisation aus Methanol liefert 4,5 g der Titelverbindung als grauweißen Feststoff, Fp. 85 bis 120°, =-32,2° (c=0,7 in DMSO).
Zwischenprodukt 56
(R)-Methyl-5-oxiranyl-2-(phenylmethoxy)-benzoat
Eine warme Suspension des Zwischenproduktes 56 in 200 ml trockenem Acetonitril wird mit 5,5 g Tetramethylammoniumfluorid-bimethanol-Solvat behandelt und 2,5 h unter Rückfluß und kontinuierlicher Entfernung des Destillats gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Semi-Feststoff konzentriert. 100 ml trockener ER werden zugesetzt und die Mischung wird erneut filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches mittels [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin (80 : 20 : 1) gereinigt wird, wobei man 1,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, =+19,9° (c=0,86 in Benzol), TLC (CX-EA-Triethylamin 80 : 20 : 1) Rf=0,14.
Zwischenprodukt 57
(R)-Methyl-5-[1-hydroxy-2-[(phenylmethyl)-[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl-]-amino]-ethyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoat
1,9 g Zwischenprodukt 57 und 2,17 g Zwischenprodukt 22 (freie Base) in 50 ml Methanol werden 6 h unter Stickstoff und Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin 75 : 25 : 1 gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhält, =-62,4° (c=0,74 in CHCl₃), TLC (CX-EA-Triethylamin 80 : 20 : 1) Rf=0,12.
Zwischenprodukt 58
(R)-ß-Hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-N,N-trimethyl-4-(phenylmethoxy)-be-nzolethanaminiumjodid
7,85 g Zwischenprodukt 55 und 17,5 ml Methyljodid in 55 ml Aceton werden 3 h unter Rückfluß und Stickstoff gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml CHCl₃ versetzt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (12,2 g). Umkristallisation aus Methanol liefert 4,5 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp. 85 bis 120°, =-32,2° (C=0,7 in DMSO).
Zwischenprodukt 59
(R)-Methyl-5-oxiranyl-2-(phenylmethoxy)-benzoat
Eine warme Suspension von Zwischenprodukt 60 in 200 ml trockenem Acetonitril wird mit 5,5 g Tetramethylammoniumfluorid-bismethanol-Solvat behandelt und unter Rückfluß 2,5 h unter kontinuierlicher Entfernung des Destillats gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Semi-Feststoff konzentriert. 100 ml trockener ER werden zugesetzt und das Gemisch wird erneut filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin (80 : 20 : 1) gereinigt wird, wobei man 1,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, =+19,9° (c=0,86 in Benzol), TLC (CX-EA-Triethylamin 80 : 20 : 1) Rf=0,14.
Zwischenprodukt 60
(R)-Methyl-5-[1-hydroxy-2-[(phenylmethyl)-[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl-]-amino]-ethyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoat
1,9 g Zwischenprodukt 61 und 2,17 g Zwischenprodukt 64 (freie Base) in 50 ml Methanol werden 6 h unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triethylamin (75 : 25 : 1) gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhält, =-62,4° (c=0,74 in CHCl₃), TLC (CX-EA-Triethylamin 80 : 20 : 1) Rf 0,12.
Zwischenprodukt 61
(R)-(-)-4-(Phenylmethoxy)-α¹-[[(phenylmethyl)-[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-be-nzoldimethanol
2,0 g Zwischenprodukt 62 in 40 ml trockenem THF gibt man unter Stickstoff bei RT zu einer gerührten Suspension von 300 mg LiAlH₄ in 40 ml trockenem THF. Die Reaktionsmischung wird in ein auf 80° vorerhitztes Ölbad gegeben und 5 min unter Rückfluß gerührt. Die gekühlte Mischung wird vorsichtig mit 40 ml Wasser und 40 ml ER behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und BR gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt [FCS] unter Verwendung von CX-EA-Triethylamin (66 : 33 : 1) als Elutionsmittel liefert 1,70 g der Titelverbindung als klares, farbloses Öl, =-64,6° (c=0,6 in CHCl₃), TLC (CX-EA-Triethylamin 66 : 33 : 1) Rf 0,15.
Zwischenprodukt 62
N-[6-(3-Phenylpropoxy)-hexyl]-benzolmethanaminhydrobromid
317 g Zwischenprodukt 5 werden bei einer Temperatur von 115 bis 125°C unter Rühren und Stickstoff zu 1116 ml Benzylamin gegeben. Überschüssiges Benzylamin wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1280 ml Methylisobutylketon behandelt, die Temperatur auf 50° eingestellt und 115 ml 47%ige (Gew./Vol.) Bromwasserstoffsäure in 800 ml Wasser werden bei 55 bis 55° zugesetzt. Die wäßrige Phase wird entfernt und die organische Lösung bei 50° mit 3×800 ml Wasser gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstands aus Propan-2-ol erhält man 318 g des Hydrobromidsalzes, Fp. 135 bis 136°C.
Beispiel 1
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol, Hydrat
Ein Gemisch aus 0,93 g Zwischenprodukt 1, 1,6 g Zwischenprodukt 2, 1 ml Pyridin und 25 ml DMF wird 2 Wochen bei RT stehengelassen. Die entstehende Lösung wird eingedampft und der Rückstand auf einer Säule aus 250 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [I] unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das Öl wird mit ER verrieben, wobei man 0,20 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält, Fp. 89 bis 91°C, TLC [M] Rf 0,1.
Beispiel 2
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol,-
Ein Gemisch aus 0,84 g Zwischenprodukt 1, 1,0 g Zwischenprodukt 5, 0,95 ml (0,706 g) N,N-Diisopropylethylamin und 7,3 ml DMF wird 1 h bei 80° erwärmt. Die klare, braune Lösung wird mit 75 ml Wasser verdünnt, mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert und dann mit festem KHCO₃ bis pH 8 basisch gestellt. Die trübe, wäßrige Phase wird mit 2×75 ml EA extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 75 ml Wasser und 35 ml BR gewaschen. Die vereinigten, getrockneten (Na₂SO₄) Extrakte werden eingedampft und das zurückbleibende Öl wird durch [FCS] [I] gereinigt. Nach Verreiben mit 25 ml ER erhält man 0,279 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 77 bis 78°, TLC [I] Rf 0,13.
Beispiel 3
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol--sulfat (2 : 1) (Salz<
Eine Lösung von 0,3 g konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Ethanol gibt man zu einer warmen Lösung von 2,4 g der Base des Beispiels 10 in 10 ml Ethanol. 1,9 g des Titelsalzes fallen als weißer Feststoff aus, Fp. 111 bis 112°.
Beispiel 4
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[4-(2-methoxyphenyl)-butoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzol-dimethanol
2,0 g Zwischenprodukt 6 gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 2,13 g Zwischenprodukt 1, 5 ml Triethylamin und 0,95 g Kaliumjodid in 50 ml DMF bei 70°. Die Lösung wird 1 h bei 70 bis 75° erhitzt und zu 800 ml Wasser gegeben. Die entstehende Emulsion wird mit 3×200 ml EA extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 150 ml Siliciumdioxid [I] gereinigt, wobei ein farbloses Öl verbleibt. Das Öl wird aus EA kristallisiert, wobei man 0,80 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff erhält, Fp. 52 bis 54°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 5
4-Hydroxy-α¹-[[[4-[(6-phenylhexyl)-oxy]-butyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimetha-nol
1,0 g Zwischenprodukt 10 gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 1,2 g Zwischenprodukt 1 und 2 ml Triethylamin in 30 ml DMF bei 60°C. Die Lösung wird 4 h bei 60 bis 70° gerührt und zu 500 ml Wasser gegeben. Die entstehende Emulsion wird mit 3×150 ml EA extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei ein gelbes Gummi zurückbleibt. Das Gummi wird erneut auf einer Säule von 50 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit EA-Methanol (93 : 7) gereinigt, wobei ein farbloses Öl verbleibt. Verreiben des Öls mit 10 ml ER liefert 0,07 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 75 bis 77°, TLC [M] Rf 0,15.
Beispiel 6
α¹-[[[6-[2-(2,6-Dimethylphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydro-xy-1,3-benzoldimethanol, Hemihydrat
2,0 g Zwischenprodukt 11 gibt man tropfenweise bei 60° zu einer Lösung von 2,34 g Zwischenprodukt 1, 0,9 g Kaliumjodid und 4 g Triethylamin in 60 ml DMF. Die Lösung wird 1 h bei 60 bis 70° gerührt und zu 800 ml Wasser gegeben. Die Emulsion wird eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Reinigung des Öls auf einer Säule von 100 ml Siliciumdioxid [I] liefert ein farbloses Öl. Verreiben dieses Öls mit 25 ml ER ergibt einen Feststoff, welcher aus EA kristallisiert wird. Man erhält 0,43 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 83 bis 86°, TLC [M] Rf 0,15.
Die folgenden Beispiele werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 aus Zwischenprodukt 1 und den anderen, in der Tabelle aufgeführten Zwischenprodukten erhalten.
Beispiel 7
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[4-(4-methoxyphenyl)-butoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzol-dimethanol.
Beispiel 8
4-Hydroxy-α¹-[[[5-[(5-phenylpentyl)-oxy]-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimet-hanol.
Beispiel 9
α¹-[[[6-[2-(4-Chlorphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,-3-benzoldimethanol.
Beispiel 10
α¹-[[[6-[3-(4-Fluorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1-,3-benzoldimethanol.
Beispiel 11
4-Hydroxy-α¹-[[8-[(2-phenylethoxy)-octyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 12
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[(5-phenylpentyl)-oxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimeth-anol.
Beispiel 13
α¹-[[[6-[2-(4-Ethylphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,-3-benzoldimethanol.
Beispiel 14
4-Hydroxy-α¹-[[[7-(3-phenylpropoxy)-heptyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-.
Beispiel 15
α¹-[[[6-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-butoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hyd-roxy-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 16
α¹-[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1,-3-benzoldimethanol.
Beispiel 17
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(phenylmethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 18
α¹-[[[6-[3-(2-Fluorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1-,3-benzoldimethanol.
Beispiel 19
4-Hydroxy-α¹-[[[(4-phenylbutoxy)-butyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 20
4-Hydroxy-α¹-[[[[4-(5-phenylpentyl)-oxy]-butyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimeth-anol.
Beispiel 21
4-Hydroxy-α¹-[[7-[(2-phenylethoxy)-heptyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.-
Beispiel 22
α¹-[[[5-[2-(4-Ethylphenyl)-ethoxy]-pentyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-1-,3-benzoldimethanol.
Beispiel 23
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[2-(4-methylphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzold-imethanol.
Beispiel 24
4-Hydroxy-α¹-[[[4-(2-phenylethoxy)-butyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 25
4-Hydroxy-α¹-[[[5-(2-phenylethoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol--hydrochlorid.
Beispiel 26
4-Hydroxy-α¹-[[[5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol--hydrochlorid.
Beispiel 27
4-Hydroxy-α¹-[[[5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol
Ein Gemisch aus 1,15 g Zwischenprodukt 1, 10 ml DMF, 1,2 g N,N-Diisopropylethylamin und 0,9 g Zwischenprodukt 34 wird 2 h bei 75° erhitzt. Die Mischung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, mit festem KHCO₃ auf pH 8 basisch gestellt und mit 2×80 ml EA extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser, 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält, welches durch [FCTS] unter Verwendung von EA-Methanol-Triethylamin (85/15/1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Man erhält das Produkt in Form eines Öls, das in 15 ml warmem EA gelöst und abgekühlt wird, wobei man 0,35 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff erhält, Fp. 117 bis 119°, TLC EN (EA : CH₃OH 17 : 3) Rf 0,32.
Beispiel 28
4-Hydroxy-α¹-[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-ethoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzol-dimethanol
Eine Mischung von 0,95 g Zwischenprodukt 1, 1,50 g Zwischenprodukt 35 und 1,35 ml N,N-Diisopropylethylamin in 11 ml DMF (über Molekularsieben getrocknet) wird 1 h unter Stickstoff bei 80° erhitzt. Die klare, braune Lösung wird mit 36 ml 8%iger NaHCO₃-Lösung basisch gestellt und die trübe Mischung mit 3×110 ml EA extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 110 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. 2,43 g des entstehenden Öls werden durch [FCS] [I] gereinigt, wobei man einen Feststoff erhält, der nach Verreiben mit 25 ml ER 0,582 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 101 bis 102°.
Analyse für C₂₄H₃₅NO₅:
berechnet: C 69,05, H 8,45, N 3,35%;
gefunden: C 68,65, H 8,55, N 3,35.
Beispiel 29
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldim-ethanol
Eine Lösung von 0,94 g Zwischenprodukt 3 und 0,6 g Zwischenprodukt 36 in 40 ml Ethanol wird 20 h über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (0,25 g) und 5%igem Platin-auf-Aktivkohle (0,25 g) hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 50 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 10 ml ER liefert 0,3 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 68 bis 76°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 30
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldim-ethanol
Eine Lösung aus 1,39 g Zwischenprodukt 3 und 1,0 g Zwischenprodukt 37 in 40 ml Ethanol wird 26 h über 0,2 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,2 g 5%igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 100 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man 0,62 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 57 bis 60°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 31
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzold-imethanol
Eine Lösung von 1,6 g Zwischenprodukt 3 und 1,0 g Zwischenprodukt 38 in 60 ml Ethanol wird 20 h über 0,3 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,3 g 5%igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 90 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 20 ml ER liefert 0,8 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 86 bis 93°, TLC [M] Rf 0,25.
Beispiel 32
4-Hydroxy-α¹-[[[1-ethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldime-thanol
Eine Lösung aus 1,0 g Zwischenprodukt 40 und 2,19 g Zwischenprodukt 3 in 60 ml absolutem Ethanol wird bei RT und Atmosphärendruck über einem Gemisch aus 200 mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 200 mg Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach 18 h wird die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Reinigung durch [FCTS] (120 g) mit EA-Methanol-Triethylamin (95 : 5 : 1) als Eluierungsmittel ergibt 480 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 82 bis 84°, TLC EN (EA-Methanol 19 : 1) Rf 0,37.
Beispiel 33
4-Hydroxy-α¹-[[[1-methyl-5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldi-methanol
Eine Lösung aus 1,45 g Zwischenprodukt 3 und 1,0 g Zwischenprodukt 39 in 60 ml Ethanol wird 20 h über 0,3 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,3 g 5%igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 100 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 20 ml ER liefert 0,9 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 64 bis 66°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 34
4-Hydroxy-α¹-[[[5-(2-phenylethoxy)-1-propylpentyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldim-ethanol-benzoatsalz
Eine Lösung aus 2,77 g Zwischenprodukt 3 und 2,0 g Zwischenprodukt 41 in 120 ml Ethanol wird 22 h über 0,25 g 10%igem Palladi 18470 00070 552 001000280000000200012000285911835900040 0002003448338 00004 18351um-auf-Aktivkohle und 0,45 g 5%igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (19 : 1 : 0,1) gereinigt, wobei man 0,5 g eines farblosen Öls erhält. Das Öl in 5 ml CHCl₃ wird zu 0,2 g Benzoesäure in 5 ml CHCl₃ gegeben und das CHCl₃ wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 3×25 ml ER verrieben, wobei man 0,36 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 67 bis 69°, TLC [M] Rf 0,35.
Beispiel 35
α¹[[[6-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-1-methylhexyl]-amino]-methyl]-4-hyd-roxy-1,3-benzoldimethanol
623 mg Zwischenprodukt 42 und 896 mg Zwischenprodukt 3 in 20 ml Ethanol werden über 0,3 g zuvor reduziertem 5%igem Platinoxid-auf-Kohle und 0,35 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige Paste mit Wasser) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt (Hyflo) und der Rückstand mittels [FCS] unter Elution mit EA-Methanol-Triethylamin (94 : 5 : 1-89 : 10 : 1) gereinigt, wobei man nach Verreiben mit ER 652 mg der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält, Fp. 60 bis 62°.
Analyse für C₂₄H₃₄FNO₄;
berechnet: C 68,7, H 8,15, N 3,35%;
gefunden: C 68,75, H 8,45, N 3,25%.
Beispiel 36
4.Hydroxy-α¹-[[[6-[3-(4-methoxyphenyl)-propoxyl]-1-methylhexyl]-amino]-methyl]--1,3-benzoldimethanol
Eine Lösung aus 1,45 g Zwischenprodukt 43 und 0,954 g Zwischenprodukt 3 in 0,311 g Essigsäure und 22 ml Methanol wird bei RT mit 0,228 g Natriumcyanoborhydrid behandelt. Die Mischung wird 16 h gerührt und in 30 ml 8%iges wäßriges NaHCO₃ gegossen und mit 3×30 ml EA extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (Na₂SO₄) Extrakte werden verdampft, wobei man 1,06 g eines Öls erhält, welches mittels [FCS] [I] gereinigt wird. Das entstehende Öl wird mit 25 ml ER verrieben und eingedampft, wobei man 0,713 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 75 bis 77°, TLC [I] Rf 0,19.
Beispiel 37
α¹[[[1,1-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-4-hydrox-y-1,3-benzoldimethanol
Eine Lösung aus 0,70 g Zwischenprodukt 48 in 35 ml Ethanol wird 30 min über 0,2 g 5%igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit CX-ER 9 : 1 verrieben, wobei man 0,51 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält. Fp. 67 bis 69°, TLC [M] Rf 0,3.
Beispiel 38
α¹[[[1,1-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)-hexyl]-amino]-methyl-4-hydroxy-1-,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 2,2 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,0 g Zwischenprodukt 51 und 1,16 g N,N-Diisopropylethylamin in 40 ml EA wird 3 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand in 50 ml ER wird filtriert und das Filtrat in eine Suspension von 1,6 g LiAlH₄ und 100 ml ER bei 0° eingetropft. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt, vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäurert und mit festem K₂CO₃ auf pH 8 basisch gestellt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit 4×200 ml CHCl₃ extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 150 ml Siliciumdioxid (Merck 9385) gereinigt, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff erhält, Fp. 68 bis 71°, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 39
(R)-(-)-4-Hydroxy-α¹-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol
750 mg Zwischenprodukt 61 in 60 ml absolutem Ethanol werden über 150 mg vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid-auf-Kohle (50%ige Paste) hydriert. Nach 2 h hört die Wasserstoffaufnahme (70 ml) auf. Der Katalysator wird mittels Filtration durch Hyflo entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels [FCS] unter Verwendung von EA-Methanol-Triethylamin 80 : 20 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 270 mg der Titelverbindung als sehr viskoses Öl erhält, spezifische Rotation =-25,7° (C=0,3 CHCl₃), TLC (EA-Methanol-Triethylamin 80 : 20 : 1) Rf 0,22.
Analyse für C₂₄H₃₅NO₄:
berechnet: C 71,79, H 8,79, N 3,49%;
gefunden: C 71,44, H 8,34, N 3,40%.
Die stimulierende Wirkung von ß₂-Adrenorezeptoren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt.
Präparation von trachealen Streifen bei Meerschweinchen
Tracheale Ringe werden in einer Superfusions- bzw. Superschmelz-Vorrichtung montiert und kontinuierlich mit oxygenierter, physiologischer (Kreb′s) Lösung, die Indomethacin (2,4×10-6 M) und Atropin (4×10-7 M) enthält, bei 37° mit einer Rate von 2 ml/min bespült. Änderungen in der Spannung der Päparation werden unter Verwendung eines isometrischen Spannungsmessers bestimmt (isometric strain gauge). Die Präparationen werden für die Testdauer unter Einschluß von Prostaglandin F₂α (2,9×10-6 M) in dem Superfusionsfluid kontaktiert. Zwei Bolus-Dosiseffektkurven gegenüber dem Standard, Isoprenalin, (1×10-12 bis 1×10-9 Mol) werden zu Beginn jedes Versuchs in kumulativer Art erhalten, wobei die Relaxation, die man mit jedem erhält, das eigene Maximum erreichen konnte, bevor das nächste Inkrement zugegeben wurde. Bei Fertigstellung dieser Dosis-Effektkurve konnte ausreichend Zeit vergehen, so daß sich das Gewebe erholen konnte (15 bis 30 min). Nach dieser Zeit wurden aufeinanderfolgende Konzentrations-Wirkungskurven zunächst für Isoprenalin und dann für die Testverbindung aufgestellt. Diese wurden wie folgt bestimmt: Eine niedrige Konzentration (Isoprenalin 3×10-10 M; Testverbindung 1×10-10 M) wird infundiert, bis irgendein erhaltenes Ansprechen sein Maximum erreicht, dann wird die Infusion beendigt und das Gewebe kann sich während maximal 30 min erholen. Nach dieser Zeit wird das Verfahren unter Verwendung sich progressiv erhöhender Konzentrationen des Agonisten wiederholt und auf diese Art und Weise wurden gesamte Konzentrations-Wirkungskurven erhalten. Die Potenz wurde durch Vergleich der Konzentrations-Wirkungskurve mit derjenigen der zuvor für Isoprenalin erhaltenen bestimmt und als äquipotente Konzentration (Isoprenalin=1) angegeben,
wurde berechnet.
Die Dauer der Wirkung wurde ebenfalls für jedes Ansprechen berechnet und ist die Zeit, die von Beendigung der Infusion bis zur 50%igen Wiederherstellung erforderlich ist.
Graphische Aufstellungen wurden für diese Zeiten gegenüber der Ansprechgröße gemacht und aus diesen wurden die Zeiten für 50%iges maximales Ansprechen bestimmt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, einen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion zu ergeben, wurde unter Verwendung des folgenden Tests erläutert.
Test an bewußten Meerschweinchen
Das Prinzip dieses Verfahrens ist, daß die Bronchokonstruktion zu dieser Abnahme im Tidalvolumen führt und somit zu einer Erhöhung in der Respirations- bzw. Atmungsgeschwindigkeit. Meerschweinchen wurden in einen Plesythmographen für den gesamten Körper, d. h. eine Kammer, die mittels eines Kragens in zwei Teile - eine Kopf- und eine Körperkammer - getrennt ist, gegeben. Druckänderungen in der Körperkammer werden mittels eines Niedrigdrucktransducers gemessen, der eine kontinuierliche, lineare Aufzeichnung der Atmungsgeschwindigkeitt mittels eines momentanen Meßgeräts, das mit einem Schreibaufzeichnungsgerät verbunden ist, gibt. Die Kopfkammer wird mit einer Expansionskammer verbunden, in die ein Histamin-Aerosol aus einer Lösung mit gegebener Konzentration (normalerweise 5 mg/ml) während einer vorbestimmten Zeit (normalerweise 10 bis 15 sec) eingeleitet wird. Gegen Ende dieser Zeit wird das Aerosol abgedreht, aber das Meerschweinchen bleibt in Kontakt mit dem als Aerosol verbreiteten Histamin, bis in der Expansionskammer die Respirationsgeschwindigkeit um 40% zugenommen hat, oder während insgesamt 4 min, welcher Zeitpunkt eher ist. Der Grad der Bronchokonstriktion wird als Fläche unter der Kurve der Atmungsgeschwindigkeit gemessen. Meerschweinchen wurden in Intervallen angeregt, bis ihr Ansprechen bei der Geschwindigkeit konstant ist, dann wurde ihnen eine Dosis der Testverbindung entweder als Aerosol oder oral verabreicht und das Ansprechen auf Histamin wurde erneut zuerst 30 min nach der Dosis und dann in Intervallen bis zu 24 h nach der Dosis bestimmt. Durch Prüfen eines Bereichs von Dosismengen der Testverbindung wird eine Dosis-Beziehung für den maximalen Schutz bestimmt und die Zeit (bis zu 24 h) für das Ansprechen auf die Reizung mit Histamin bis zum Zurückkehren auf den Schutz mit der vorgetesteten Verbindung wurde bestimmt. Jede Dosis einer jeden Testverbindung wurde bei mindestens vier Tieren bestimmt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Ausdruck "aktiver Bestandteil" wird in der vorliegenden Anmeldung verwendet, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bezeichnen.
Tabletten
Diese können nach üblichen Verfahren, wie Naßgranulierung oder direkte Kompression, hergestellt werden.
A. Direkte Kompression
aktiver Bestandteil
2,0
mikrokristalline Cellulose USP
196,5
Magnesiumstearat BP 1,5 @ Kompressionsgewicht 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsmitteln vermischt und unter Verwendung von Lochstanzen mit einem Durchmesser von 7 mm gepreßt.
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu mikrokristalliner Cellulose oder das Kompressionsgewicht ändert und geeignete Lochstanzen verwendet.
B. Nasse Granulierung
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,0
Lactose BP 151,5
Stärke BP 30,0
vorgelatinierte Maisstärke BP 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Granulate werden dann zu Tabletten unter Verwendung von Lochstanzen mit einem Durchmesser von 7 mm gepreßt.
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Lactose oder das Kompressionsgewicht ändert und geeignete Lochstanzen verwendet.
C. Für die bukkale Verabreichung
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,0
Lactose BP 94,8
Saccharose BP 86,7
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, Saccharose und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und mit dem magnesiumstearat vermischt. Die Granulate werden dann unter Verwendung geeigneter Lochstanzen zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten können mit einem filmbildenden, geeigneten Material, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.
Kapseln
mg/Kapsel
aktiver Bestandteil
2,0
Stärke 1500 (eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke) 97,0
Magnesiumstearat BP 1,0
Füllgewicht 100,0
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Verdünnungsmitteln vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Größe Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung abgefüllt. Anderer Dosen können durch Änderung des Füllgewichts und gegebenenfalls Änderung der Kapselgröße auf geeignete Weise hergestellt werden.
Suppoositorien
aktiver Bestandteil|2,0 mg
Witepsol H15 (eine im Handel erhältliche Qualität von Adeps solidus Ph.Eur.) bis zu 1,0 g
Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienformen von 1 g Größe eingefüllt.
Injektion für die intravenöse Verabreichung
mg/ml
aktiver Bestandteil|0,5 mg
Natriumchlorid BP nach Bedarf
Wasser für Injektionszwecke BP bis zu 1,0 ml
Zur Einstellung der Tonizität der Lösung wird Natriumchlorid zugesetzt und der pH-Wert kann unter Verwendung einer Säure oder eines Alkalis auf den Wert für die optimale Stabilität und/oder zur Erleichterung der Lösung des aktiven Bestandteils eingestellt werden. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwenden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt und diese werden durch Schmelzen des Glases verschlossen. Die Injektion wird durch Hitze in einem Autoklaven unter Verwendung eines der annehmbaren Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter Inertatmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgefüllt werden.
Inhalationspatronen
mg/Patrone
aktiver Bestandteil, mikronisiert
0,200
Lactose BP bis zu 25,0
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit Lactose für die normale Tablettenerzeugung in einer Hochenergiemischvorrichtung mikronisiert. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsgeräts, wie dem Glaxo-Rotahaler, verabreicht.
Sirup
Dieser kann entweder eine saccharosehaltige oder eine saccharosefreie Zubereitung sein.
A. Saccharosesirup
mg/5 ml Dosis
aktiver Bestandteil|2,0
Saccharose BP 2750,0
Glycerin BP 500,0
Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff, Konservierungsstoff nach Bedarf
gereinigtes Wasser BP bis zu 5,0 ml
Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas Wasser gelöst und dann wird Glycerin zugesetzt. Das restliche Wasser wird zum Auflösen der Saccharose erhitzt und dann abgekühlt. Die beiden Lösungen werden vereinigt, das Volumen wird eingestellt und sie werden vermischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.
B. Saccharosefreier Sirup
mg/5 ml Dosis
aktiver Bestandteil|2,0
Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositäts-Typ 4000) 22,5
Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff, Konservierungsstoff, Süßungsmittel nach Bedarf
gereinigtes Wasser BP bis zu 5,0 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, welche den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Die erhaltene Lösung wird auf ein Volumen eingestellt und dann wird vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.
Abgemessene Dosis für ein unter Druck stehendes Aerosol A. Suspensionsaerosol
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in die Lösung in einer Hochschermischvorrichtung eingemischt. Die Suspension wird in Aerosoldosen aus Aluminium abgemessen und geeignete Meßventeile, die 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Dosen geschraubt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck durch Ventile in die Dosen eingefüllt.
B. Lösungsaerosol
Ölsäure BP oder ein geeignetes oberflächenaktives Mittel, z. B. Span 85 (Sorbitantrioleat) kann ebenfalls mitverwendet werden.
Der aktive Bestandteil wird in dem Ethanol zusammen mit der gebebenenfalls verwendeten Ölsäure oder dem oberflächenaktiven Mittel gelöst. Die alkoholische Lösung wird in einen geeigneten Aerosolbehälter abgefüllt und anschließend wird das Trichlorfluormethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt und Dichlordifluormethan wird unter Druck durch die Ventile in diese eingefüllt.

Claims (3)

1. Phenethanolaminverbindungen der allgemeinen Formel: worin
m für eine ganze Zahl von 2 bis 8 und
n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht,
mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m+n 4 bis 12 beträgt,
Ar für eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei der Substituenten Halogenatome, C1-3-Alkyl- und C1-3-Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe -O(CH₂)pO-, worin p für 1 oder 2 steht, substituiert sein kann, und
R¹ und R², die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze, mit der Maßgabe, daß die Verbindung 4-Hydroxy-α-[[[6-(4-phenylbutoxy)- hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol der Formel: ausgenommen ist.
2. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittel-Verdünnungsstoff enthält.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 oder eines der physiologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (1) (a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel: worin R³, R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel: worin m, n, R² und Ar die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen und L eine abspaltbare Gruppe darstellt, alkyliert; oder
  • (1) (b) ein Amin der allgemeinen Formel (II), worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine bei den Reaktionsbedingungen darin umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R²CO(CH₂)m-O-(CH₂)mAr (IV)worin R², m, n und Ar die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen,
    in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und anschließend vorhandene Schutzgruppen entfernt, oder
  • (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel: worin n und Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht und mindestens einer der Substituenten X, X¹, X², X³ und X⁴ eine reduzierbare Gruppe bedeutet, wobei X für die Gruppe -CO₂R⁷, worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, oder für -CHO steht, X¹ für eine Gruppe -C=O steht, X² für eine Gruppe -CH₂NY-, wobei Y die durch katalytische Hydrierung in ein Wasserstoffatom umwandelbare Benzyl-, Benzhydryl-, oder α-Methylbenzylgruppe bedeutet, oder für eine Imin-(-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH- steht, X³ für eine Gruppe -CO(CH₂)m-1- oder eine Gruppe -CR¹R²X⁵- steht, worin X⁵ für C2-7-Alkenylen oder C2-7-Alkinylen steht, oder worin X²-X³- eine Gruppe -CH₂N=CR²(CH)m-1- bedeutet und X⁴ für C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen steht, und die andere Gruppe oder Gruppen folgende Bedeutung besitzen: X=-CH₂OR⁶; X¹=-CH(OH)-; X²=-CH₂NR³; X³=-CR¹R²(CH₂)m-; und X⁴=-(CH₂)n-1, wobei R⁶, R³, R², R¹ und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein geschütztes Derivat davon reduziert und anschließend vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder
  • (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin Z für die Gruppe steht und R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe stehen und L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel: worin Y¹ ein Wasserstoffatom oder eine durch katalytische Hydrierung dazu umwandelbare Gruppe bedeutet und R¹, R², m, n und Ar die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und anschließend vorhandene Schutzgruppen entfernt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung des Anspruchs 1 oder ein Salz davon in ein physiologisch annehmbares Salz davon überführt.
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