DK175083B1 - Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser - Google Patents

Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK175083B1
DK175083B1 DK199201580A DK158092A DK175083B1 DK 175083 B1 DK175083 B1 DK 175083B1 DK 199201580 A DK199201580 A DK 199201580A DK 158092 A DK158092 A DK 158092A DK 175083 B1 DK175083 B1 DK 175083B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
tlc
give
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
DK199201580A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158092D0 (da
DK158092A (da
Inventor
Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175083(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK158092D0 publication Critical patent/DK158092D0/da
Publication of DK158092A publication Critical patent/DK158092A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175083B1 publication Critical patent/DK175083B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

i DK 175083 B1
Den foreliggende opfindelse angår ammderivater med den almene formel VIII R1 Y^HCiCHjU-O-iCHjVAr R2 5 hvor m er et helt tal fra 2 til 8, n er et helt tal fra 1 til 7 med det forbehold, at summen af m + n er 4-12;
Ar betegner phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med en eller to substituenter valgt blandt 10 halogen, Ci-3-alkyl og Cj.3-alkoxy eller med alkylendioxy med den almene formel -0(CH2)p0-, hvor p er 1 eller 2; R1 og R2, som er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller Ci-3-alkyl med det forbehold, at det samlede antal of carbonatomer i R1 og R2 ikke overstiger 4, 15 Y1 betegner hydrogen eller en arylmethylgruppe og syreadditionssalte deraf der kan anvendes som mellemprodukt til fremstilling af phenethanolaminforbindelser med stimulerende virkning på p2-adrenoreceptorer.
20
Fremgangsmåder til fremstilling af disse phenethanolaminforbindelser og salte og solvater deraf er genstand for dansk patent nr. PR167493
Visse phenethanolaminforbindelser er kendt for at have enten stimulerende eller blokerende 25 virkning på β-adrenoreceptorer. Fx beskriver GB patentskrift nr 1.200.886 en gruppe sådanne phenethanolammer med den almene formel X1 )—chchnr2r3 R1 30 hvor bl.a X1 betegner hydroxyalkyl, R1 og R2 hver betegner hydrogen, og R3 betegner ligekædet eller forgrenet C^-alkyl, aralkyl eller aryloxyalkyl. Én forbindelse blandt denne særlige gruppe er blevet udviklet til klinisk anvendelse. Denne forbindelse er salbutamol [(o1- 2 tert butylaminomethylM-hydroxy-m-xylen-o'^-diol; Xj = CH2OH, Rt = H, R2 = H, R3 = tert.butyl i formlen ovenfor!, som for tiden i vid udstrækning anvendes til behandling of lidelser såsom bronchial astma og kronisk bronchitis. Salbutamols succes skyldes dets virkningsprofil, især dets styrke, i forbindelse med en selektiv stimulerende virkning på p2-receptorer.
5
Alle de Pj-stimulanter, som for tiden anvendes i klinisk praksis, har den ulempe, at de har en relativ kort virkningstid, når de administreres ved inhalering. En (32-stimulant med en relativ lang virkningstid ville derfor udgøre et betydeligt fremskridt i behandlingen of bronchial astma og dermed beslægtede lidelser.
10 I søgen efter nye β-stimulanter med gunstige egenskaber har nærværende ansøgere nu fundet en hidtil ukendt gruppe phenethanolaminderivater, som i struktur er forskellig fra den gruppe forbindelser, som er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.200.886, og som ved forsøg har udvist en kraftig selektiv stimulerende virkning på p2-adrenoreceptorer, og som ydermere haren 15 fordelagtig virknmgsprofil.
Aminderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes ved fremstilling af forbindelser med den almene formel I.
HOCH2 rj HO-( \- CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar
I I
20 OH R2 hvor m er et helt tal fra 2 til 8, og n er et helt tal fra 1 til 7 med det forbehold, at den samlede sum af m + n er 4- 12,
Ar betegner phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter valgt 25 blandt halogen, C,.3-afkyl eller
Ci.3-alkoxy, eller med alkylendioxy med den almene formel 0(CH2)p0-, hvor p er 1 eller 2, og R1 og R2 hver betegner hydrogen eller C,.3-alkyl med det forbehold, at den samlede sum of carbonatomer i R1 og R2 ikke er mere end 4, 30 og fysiologisk acceptable salte og solvater (fx hydrater) deraf.
følge en fremstillingsvariant kan en forbindelse med den almene formel 1 vindes ved, at en forbindelse med den almene formel VII: DK 175083 B1 3 R6OH2 R5o^ry_2 (hvor 2 betegner en gruppe - CH - CH2 \</ 5 eller
- CHCH2L
OH
og hvor L betegner en fraspaltebg enhed, fx halogen sisom chlor, brom eller lod, eller en 10 hydrocarbylsulfonyloxylgruppe såsom methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy, og hvor R5 og R6 betegner hydrogen eller en beskyttelses-gruppe, som er i stand til at omdannes til hydrogen, omsættes med en amm med den almene formel VIII: R1 Y1NHC(CH2)m-0-(CH2)„-Ar R2 15 hvor Y' betegner hydrogen eller arylmethylgrupper som kan omdannes til hydrogen ved
katalytisk hydrogenering, såsom benzyl, benzhydryl eller a-methylbenzyl, efterfulgt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper som beskrevet nedenfor, og hvor R\ R2, Ar, m og n er som beskrevet for forbindelser med den almene formel I
20 Ammderivater med den almene formel VIII kan anvendes til fremstilling af de i dansk patent nr.
167493 angivne forbindelser med formel I.
Reaktionen kan udføres t nærværelse af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom ethanol, et halogeneret carbonhydnd, fx chloroform, et substitueret amid, fx 25 dimethylfomnamid, eller en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra omgivelses- til tilbagesvalingstemperatur, eventuelt i nærværelse af en base såsom en organisk amin, fx dnsopropylethylamm, eller en uorganisk base såsom natriumcarbonat.
J
νι\ a ww v 4
Mellemproduktammerne med den almene formel VIII og deres syreadditionssalte er hidtil ukendte forbindelser
En særlig foretrukken gruppe ammer med den almene formel VIII er sådanne, hvor det samlede 5 antal carbonatomer i grupperne repræsenteret ved R1 C(CH2)m R2 09 (CH2)n er fra 7 til 13 10 Det er klart, at forbindelserne med de almene formler I og VIII har et eller to asymmetriske carbonatomer, nemlig carbonatomet 1 -CH(OH)-gruppen, og, når R1 og R2 betegner forskellige grupper, carbonatomet, til hvilket disse grupper er bundet.
Forbindelserne med formlerne I / VIII omfatter således alle enantiomerer, diastereoisomerer og 15 blandinger deraf, herunder racemater. Forbindelser, 1 hvilke carbonatomet 1 CH(OH)-gruppen sidder 1 R-konfiguration, er foretrukne.
I den almene formel I og VIII kan kæden -(CH2)m- fx være -(CH2)}-, -(CH2).o -(CH2)5-, ~(CH2)6-eller -(CH2)7-, og kæden -(CH2)„ kan fx være -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)S- eller -(CH2)6-20 .
Den samlede sum of antallet of carbonatomer 1 kæderne -(CH2)m- og(CH2)„- er fortrinsvis 6-12 og kan fx være 7, 8, 9 eller 10. Forbindelser, hvor den samlede sum of m + n er 7, 8 eller 9 er særlig foretrukne.
25 Foretrukne forbindelser med den almene formel I og VIII er sådanne, hvor m er 3, og n er 6, eller m er 4, og n er 3, 4 eller 5, eller m er 5, og n er 2, 3, 4 eller 5, eller m er 6, og n er 2 eller 3 R1 og R2 kan fx hver betegne methyl, ethyl, propyl eller isopropyl med undtagelse af, at hvis en af R1 og R2 betegner propyl eller isopropyl, betegner den anden hydrogen eller methyl. Således 30 kan R1 fx betegne hydrogen, methyl, ethyl eller propyl. R2 kan fx betegne hydrogen eller ( methyl.
R1 og R2 er hver fortnnsvis hydrogen eller methyl.
DK 175083 B1 5
En foretrukken gruppe forbindelser er forbindelser, hvor R1 og R2 begge betegner hydrogen. I en anden foretrukken gruppe forbindelser betegner R* hydrogen, og R2 betegner Q-3-alkyl, især methyl. I endnu en foretrukken gruppe forbindelser betegner både R.1 og R2 methyl.
5 R1
Kæden -C(CH2)mO(CH2)n- 1 den almene formel I og VIII kan 10 K
fx være -(CH2)40(CH2)4-, -(CH 2)50(CH2)2 -, 15 CH3 -{CH2)sO(CH2)3. -(CH2)sO(CH2)4-, -CH(CH2)40{CH2)3-, ch3 ch3 CH,
I I I
CH(CH2)40(CH2)4-, -CH (CH2)sO<CH2)3-, -CH (CH2)sO(CH2)4- 20 ch3 R.
-C (CH2)sO(CH2)2-, eller -CH(CH2)50(CH2)2-, <^h3 25 hvor R1 betegner methyl, ethyl eller propyl.
Eksempler på de eventuelle substituenter, som kan være til stede på phenylgruppen repræsenteret af Ar, omfatter brom, lod eller især chlor, fluor, methyl, ethyl, methoxy eller ethoxy. Ar betegner sædvanligvis fortrinsvis usubstitueret phenyl I henhold til en anden 30 præference betegner Ar phenyl substitueret med en substituent, især fluor, chlor, methoxy eller methyl
En gruppe forbindelser, der er særlig vigtige på grund af den fordelagtigt lange virkningstid, som de har udvist 1 forsøgene, har den almene formel la 35 HOCH2 R1
\ I
HO-J-CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar OH R2 DK 175083 B1 6 der kan fremstilles ved hjælp af aminderivater med den almene formel VIII, hvor R1 og R2 er som defineret for den almene formel 1, m er et helt tal fra 3 til 6, n er et helt tal fra 2 til 6, og 5 Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med methoxy eller methyl eller mere foretrukket med fluor eller chlor, og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf, idet den samlede sum af-carbonatomer i kæderne -(CH2)m- og -(CH2)n- er et helt tal fra 10 7 til 10, især 7, 8 eller 9
En foretrukken gruppe forbindelser med den almene formel la er sidanne, der er fremstillet ved hjælp af aminderivater med formlen VIII, hvor R1 og R2 hver betegner hydrogen 15 En anden foretrukken gruppe forbindelser med den almene formel la er sådanne, som er fremstillet ved hjælp af aminderivater med den almene formel VIII, R1 betegner hydrogen eller methyl, og R2 betegner methyl.
En yderligere gruppe forbindelser med den almene formel la kan fremstilles ved hjælp af aminderivater med den almene formel VIII, hvor R1 og R2 hver betegner hydrogen, og Ar 20 betegner phenyl eller phenyl substitueret med methoxy eller mere foretrukket fluor eller chlor
En særlig foretrukken gruppe phenethanolforbindelser har den almene formel la, hvor R1 og R2 hver betegner hydrogen eller methyl, m er 4 eller 5, n er 2, 3 eller 4, og Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med chlor, fluor, methoxy eller methyl, og fysiologisk acceptable salte 25 og solvater deraf
Egnede metoder til fremstilling af mellemprodukterne, som anvendes i de generelle fremgangsmådevarianter ovenfor, er beskrevet nedenfor. I den nedenstående besknvelse er Ar, m, n, R1, R2, R5, R6, Y1 og L som defineret ovenfor, medmindre andet er angivet. "Hal" 30 betegner halogen. Når der ønskes et mellemprodukt med beskyttede hydroxy- og/eller ammogrupper, kan dette vindes under anvendelse af sædvanlige beskyttelsesmetoder, fx som beskrevet af McOmie (jfr. fremgangs-mådevanant 4) ovenfor).
I følge nærværende opfindelse kan aminderivater med den almene formel VIII anvendes til at 35 fremstille mellemprodukter med den almene formel VI: r5Q—X1X2X3CH2OCH2X4Ar DK 175083 B1 7 (hvor RS er som defineret for den almene formel II, og mindst en af X, X1, X2, X3 og X4 betegner en reducerbar gruppe, og den eller de andre får den dertil passende betydning som følger, som er: X betegner CH20R6' X1 betegner -CH(OH)-, X2 betegner -CH2NR3, X3 betegner -CR1R2(CH2)m.1-, og X4 betegner 5 -(CH2)n.i-), om nødvendigt efterfulgt af fjernelse of eventuelle beskyttelsesgrupper
Egnede reducerbare grupper omfatter sådanne, hvor X betegner en gruppe -C02R7 (hvor R7 betegner hydrogen, alkyl, ary I eller aralkyl) eller -CHO, X1 betegner en gruppe -C=0, X2 betegner en gruppe -CH2NY-(hvor Y betegner en gruppe, som kan omdannes til hydrogen ved 10 katalytisk hydrogenering, fx en arylmethylgruppe såsom benzyl, benzhydryl eller ot-methylbenzyl), en imin (-CH=N-) eller en gruppe -CONH-, og X3 betegner en gruppe -CO(CH2)m.!- eller en gruppe -CRLR2X5-, hvor Xs betegner C2.7-alkenylen eller C2.7-alkynylen, eller X2-X3- betegner en gruppe -CH2N=CR2(CH2)m.i, og X4 betegner C2.6-alkenylen eller C2.6-alkynylen. I et hensigtsmæssigt aspekt af reduktionsprocessen kan gruppen R5 være en gruppe, 15 som kan omdannes til hydrogen under de anvendte reduktionsbetingelser, og den kan fx være en arylmethylgruppe såsom benzyl, benzhydryl eller a-methylbenzyl.
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor X1 betegner en gruppe i -C=0, kan således fx fremstilles ud fra en halogenketon med den almene formel XV: 20 RSQ—^-COCH2Hal ved omsætning med en amm med den almene formel VIII. Reaktionen kan udføres i et koldt eller varmt opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, tert.butyImethylether, dioxan, chloroform, dimethylformamid, acetonitril eller en keton såsom butanon eller methylisobutylketon eller en 25 ester, fx ethylacetat, fortrinsvis i nærværelse of en base såsom diisopropylethylamm, natnumcarbonat eller et andet syrefjernende middel såsom propylenoxid. Når *(CH2)m og/eller i -(CH2)n-1 aminen med den almene formel VIII indeholder en umættet binding, kan et mellemprodukt med den almene formel VI, hvor X3 betegner- CR'R2Xs-, og/eller X4 betegner C2.
6-alkenylen eller C2.6-aIkynylen, fås ved denne fremgangsmåde.
30
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor X1 betegner en gruppe -C=0, kan reduceres til det tilsvarende mellemprodukt, hvor X1 betegner en gruppe -CH(OH)-, under anvendelse af fx et metalhydnd såsom natnumborhydrid i et opløsningsmiddel, fx ethanol.
35 Iminoketoner med den almene formel VI, dvs. hvor X2 betegner en gruppe -CH=N-kan fås ud fra et phenylglyoxal-derivat med den almene formel XVI: 8 UK Ί 75083 Bl r5° —^— C0CH0 ved omsætning med en amin med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner hydrogen, i et opløsningsmiddel såsom benzen, tetrahydrofuran eller en alkohol, fx ethanol, ved temperaturer op til tilbagesvaling. Phenylglyoxal-derivaterne med den almene formel XVI kan vindes ud fra 5 en halogenketon med den almene formel XV under indvirkning af et dialkylsulfoxid såsom dimethylsulfoxid.
Nar X og R51 glyoxalen med den almene formel XVI tilsammen betegner en gruppe R8 v / OCH2-
10 R,X
(hvor R8 og R9, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, alkyl eller aryl), kan den således ved denne fremgangsmåde dannede iminoketon med den almene formel VI derefter reduceres under anvendelse af et metal hydnd såsom natnumborhydnd i et 15 opløsningsmiddel såsom ethanol, hvilket giver en forbindelse med den almene formel X: r8 OCH2 Rl OH R2 (hvor R8 og R9 er som defineret ovenfor).
20
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor X2 betegner- CONH-, kan fremstilles ved, at en amin med den almene formel VIII omsættes med en syre med den almene formel XIX:
RV>)—X1C02H
25 i nærværelse af et koblingsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid Forbindelser med den almene formel VII, hvor Z betegner DK 175083 B1 9 - CH - CH2 kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse, hvor Z betegner
- CHCH2L
OH
5 ved behandling med en base, fx en amin, som fx kan være en forbindelse med den almene formel VIII, eller en uorganisk base sisom natriumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom ethanol.
Aminerne med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner en gruppe, som kan omdannes til 10 hydrogen, og R‘ og R2 begge betegner hydrogen, kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IH: LCKCH^OiCH^nAr R2 15 hvor L betegner en fraspaltelig gruppe, fx halogen såsom chlor, brom eller »od, eller en hydrocarbylsulfonyloxygruppe såsom methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy og hvor hvor R2 betegner hydrogen, omsættes med en amin YNH2. Reaktionen kan udføres i fravær eller nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en keton, fx butanon eller m ethyl isobuty I keton, en ether, fx tetrahydrofuran, eller et substitueret amid, fx dimethylformamid, eventuelt i 20 nærværelse af en base såsom natriumcarbonat eller en organisk amin, fx triethylamin eller N,N-dnsopropylethyfamin, ved temperaturer mellem 0°C og tilbagesvalingstemperatur. Om ønsket giver efterfølgende omsætning med hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator såsom platin i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol, en forbindelse med den almene formel VIII, hvorY1 betegner hydrogen.
25
Ammer med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen, kan alternativt fremstilles ved reduktiv alkylenng of en amin Y^Hj, hvor Y1 betegner en gruppe, som kan omdannes til hydrogen, med en forbindelse med den almene formel IV, om nødvendigt efterfulgt af omdannelse af YJ-gruppen til hydrogen som netop beskrevet.
30
Reaktionen kan udføres med hydrogen i fravær eller nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol, med en metalkatalysator såsom platin eller palladium eller ved anvendelse af et metalhydridcomplex såsom natriumborhydrid eller natnumcyanoborhydnd i en alkohol, fx ethanol.
35 10
Ulv Ί f dUB3 Dl
I en fremgangsmåde, som giver aminer med den almene formel VIII, hvor R1 og R2 begge kan være alkyl, anvendes en syre med den almene formel XXI
f H02CC( 0^0(0½)^ 5 Syren omdannes via dens chlorid og and ved en Curtius-reaktion til aminen med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner hydrogen.
Reaktionen omfatter termisk omlejring of azidet til et isocyanat, som hydrolyseres ved behandling med en uorganisk base, fx vandigt natriumhydroxid, eventuelt i et opløsningsmiddel 10 såsom ethanol.
Syrerne med den almene formel XXI kan fremstilles ved at alkylere syren med den almene formel XXII
R1 chco2h I,
15 R
via dens dilithio-denvat med et alkylenngsmiddel med den almene formel XIV:
Ar(CH2)nO(CH2)mHal 20 i et opløsningsmiddel såsom en ether, fx tetrahydrofuran, ved lav temperatur såsom 0°C til omgivelsestemperatur.
Forbindelserne med de almene formler IV, XIX, XXI og XXII er enten kendte forbindelser, eller 25 de kan fås ved metoder, der er analoge med de metoder, som anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, hvor temperaturer er angivet i °C. Tyndtlagschromatografi (TLC) blev udført over SiOz, og "tørret" refererer til tømng under 30 anvendelse of magnesiumsulfat, medmindre andet er angivet.
Følgende forkortelser er anvendt: DK 175083 B1 11 DMF dimethylformamid THF tetrahydrofuran EA ethylacetat ER diethylether 5 CX cyclohexan HX hexan BR saltopløsning FCS flashsøjlechromatografi pi silica FCTS flashsøjlechromatografi på triethylamin-deaktiveret silica 10 TLCEN TLC over triethylamin-deaktiveret Si02.
De eluenter, der er anvendt til chromatografi og TLC, er: [A] CX-ER {19:1) [B] . CX-ER (9:1) [C] ER-CX-triethytamm (60:40:1) [D] CX-ER (1.4) 15 [E] CX-EA (19:1) [F] CX-ER (4:1)
[G] ER [Η] EA
[I] EA-methanol-triethylamm (9:1:0,1) [1] CX-ER (7:3) [K] CX-EA (9:1) [L] CX-ER (3.1) [Ml EA-CHjOH-NH3 (9.1:0,1) [N] EA-CH3OH (9 1) 20 [0] CX-ER (1:1)
Mellemprodukt 1 er o1 -(ammomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzendimethanol.
Mellemprodukt 2 25 [2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]benzen
En blanding af 20 g phenethylalkohol, 195 g 1,6-dibromhexan og 3,0 g tetrabutylammomumhydrogensulfat 1 100 ml 50%'s vægt/volumen i NaOH-opløsnmg blev opvarmet ved 65-70°C 1 4 timer Den afkølede reaktionsblanding blev hældt i 400 ml H20 og 30 ekstraheret med 2 x 300 ml CX De tørrede ekstrakter blev mddampet»vakuum, hvilket gav en gul væske, som blev oprenset ved destillation under reduceret tryk, hvilket gav 26 g of titelforbindelsen som en farveløs væske, kogepunkt 110°C/0,1 mm Hg TLC (EA) R( 0,62.
Mellemprodukt 3 35 [4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]benzen 6,5 g NaH (46%'s dispersion 1 olie) sattes portionsvis til en opløsning af 15,0 g 4-phenyl-l-butanol og 48,8 g 1,6-dibromhexan 1 200 ml THF under nitrogen. Den resulterende suspension blev tilbagesvalet 1 27 timer og behandlet med 80 ml H20. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 40 200 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en orange olie. Olien blev
^1% I I VVVW M I
12 oprenset på en søjle of 800 ml silica [A], hvilket gav en gul olie, som efter destillation gav 15,0 g of titelforbindelsen som en farvelos olie, kogepunkt 90-95°C/0,l mm Hg.
Mellemprodukt 4 er a‘-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-l,3-benzendimethanol 5
Mellemprodukt 5 3-[[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzen 3,00 g 3-phenylpropanol og 16,10 g (10,2 ml) 1,6-dibromhexan blev kraftigt omrort ved 10 stuetemperatur med 0,5 g tetra-n-butylammomumhydrogensulfat og 16 ml 12,5M vandigt NaOH i 30 timer. Blandingen blev fortyndet med 80 ml H20 og ekstraheret med 3 x 100 ml ER, de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket successivt med 80 ml H20 og 80 ml BR. De tørrede ekstrakter blev »nddampet, og den resulterende olie blev oprenset ved FCS under eluering med CX (1 søjlefuld), efterfulgt of EA-CX (1:20), hvilket gav 5,35 g of titelforbindelsen 15 som en farveløs olie
Analyse:
Beregnet for Ci5H23BrO: C 60,2 H 7,75 Br 26,7
Fundet: C 60,25 H 7,8 Br 26,45 20
Mellemprodukt 6 l-f4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]-2-methoxybenzen 1,36 g NaH (46%'s dispersion i olie) sattes portionsvis til en opløsning of 5,0 g 2-25 methoxybenzenbutanol og 13,8 g 1,6-dibromhexan i 50 ml THF. Suspensionen blev tilbagesvalet i 20 timer og forsigtigt behandlet med 20 ml H20 Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 2 x 50 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie.
Olien blev oprenset på en søjle af silica (Merck 9385, 600 ml) [AJ, hvilket gav 5,6 g of titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (B) R| 0,2.
30
Mellemprodukt 7 Benzenhexanol 20 g (3*brompropyl)benzen i 75 ml THF sattes dråbevis til 2,43 g magnesium med en sådan 35 hastighed, at let tilbagesvalmg opretholdtes. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, og der tilsattes dråbevis 10 g oxetan Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og under tilbagesvaling i 16 timer og hældt i 100 ml mættet vandigt NH*CI. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 75 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie. Destillation af olien gav 6,05 g af titelforbindelsen som en 40 farveløs væske, kogepunkt 100-105°C/0,4 mm Hg TLC [0] Rf 0,3.
DK 175083 B1 13
Mellemprodukt 8 2- [ (4-Chlorbutyl )oxy]tetrahyd ropy ran 15,5 g dihydropyran sattes dråbevis til en blanding of 20 g 4-chlorbutanol og 1 dråbe 18M 5 saltsyre ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 30 minutter og vasket med 100 ml H20, 50 ml 1M vandigt NaHCOj og 50 ml BR. Den tørrede væske blev opvarmet under reduceret tryk, hvilket gav 31,9 g af titelforbindelsen som en farveløs væske. TLC [LJ Rr 0,5.
Mellemprodukt 9 10 2-[[4-[(6-Phenylhexyl)oxy]butyl]oxy]tetrahydropyran 3,85 g NaH sattes portionsvis til en blanding of 5,5 g mellemprodukt 25, 30 g mellemprodukt 8, 1 g kaliumiodid og 50 ml THF. Blandingen blev tilbagesvalet i 28 timer og forsigtigt behandlet med 100 ml HzO. Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 3 x 100 ml ER, og den 15 tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie. Et overskud af mellemprodukt 8 blev destilleret fra blandingen ved 80°C/0,4 mm Hg, og remanensen blev oprenset pa en søjle of 300 ml silica [B], hvilket gav 2,7 g of titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [B] Rf 0,25.
Mellemprodukt 10 20 4-[(6-Phenylhexyl)oxy]butan-l-ol
En opløsning of 2,65 g mellemprodukt 9 i 20 ml methanol og 10 ml 80%‘s eddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Opløsningen blev gjort bastsk med 2M vandigt NaOH.
Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer, og methanolen blev afdampet. Den resulterende 25 emulsion blev ekstraheret med 2 x 50 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev mddampet, hvilket gav 2,0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [0J R, 0,3.
Mellemprodukt 11 4-{(6-Phenylhexyl)oxy]butan-l-ol-methansulfonat 30 0,4 g methansulfonylchlorid sattes dribevis ved 0°C til en opløsning af 0,8 g mellemprodukt 10 og 0,5 g tnethylamin i 5 ml CH2CI2. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 25 minutter og filtreret Filtratet blev vasket med 20 ml mættet vandigt N3HCO3 og 20 ml BR. Den tørrede (Na2S04) organiske fase blev mddampet, hvilket gav 1,0 g af titelforbindelsen som en gul olie.
35
Mellemprodukt 12 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxyJethy!J-l,3-dimethylbenzen 4,2 g NaH (46%‘s dispersion 1 olie) sattes portionsvis og under nitrogen til en opløsning af 6,0 g 40 2,6-dimethylbenzenethanol og 19,52 g 1,6-dibromhexan i 50 ml THF. Blandingen blev tilbagesvalet i 18 timer og forsigtigt behandlet med 20 ml HzO Den resulterende emulsion blev DK 175083 B1 14 ekstraheret med 3 x 100 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie.
Et overskud of 1,6-dibromhexan blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset pi en søjle of 300 ml silica IB], hvilket gav 6,6 g af titelforbindelsen som en farvelos olie, kogepunkt 110-115oC/0,4 mm Hg 5
Nedenstående mellemprodukter blev fremstillet pi lignende måde som mellemprodukt 5. Mellemprodukt 13 4- [[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]-l-methoxybenzen (3,3 g), kogepunkt 180-190°C/0,5 mm Hg, ud 10 fra 8 g 1,6-dibromhexan og 2 g 4-(4-methoxyphenyl)butanol.
Mellemprodukt 14 5- [[(5-Brompentyl)oxy]pentyl]benzen (3,2 g), kogepunkt l85-l95°C/0,3 mm Hg, ud fra 8,5 g 1,5-dibrompentan og 2 g benzenpentanol.
15
Mellemprodukt 15 l-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl-4-chlorbenzen (4,0 g), kogepunkt 169°C/0,8 mm Hg, ud fra 8,65 g 1,6-dibromhexan og 3,0 g 4-chlorbenzenethanol.
20 Mellemprodukt 16 l-[3-({6-Bromhexyl)oxy]propyl]-4-fluorbenzen (2,22 g), kogepunkt 170eC/0,7 mm Hg, ud fra 8,82 g 1,6-dibromhexan og 2,0 g mellemprodukt 24
Mellemprodukt 17 25 [2-[{8-Bromoctyl)oxy]ethyl]benzen (4,3 g), TLC (B] Rf 0,3, ud fra 13,4 g 1,8-dibromoctan og 20 g benzenethanol.
Mellemprodukt 18 [5-[6~<Bromhexyl)oxy]pentyl]benzen (2,7 g), TLC [B] Rf 0,3, ud fra 9,0 g 1,6-dibromhexan og 30 2,0 g benzenpentanol.
Mellemprodukt 19 l-(2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-4-ethylbenzen (2,6 g), TLC [B] R, 0,25, ud fra 9,8 g 1,6-dibromhexan og 2,0 g 4-ethylbenzenethanol.
35
Mellemprodukt 20 [3-[(7-Bromheptyl)oxy]propyl]benzen (2,05 g), ud fra 3,83 g l,7dibromheptan og 1,08 ml 3-phenylpropanol.
40 Analyse:
Beregnet for 0|6Η25ΒγΟ: C 61,35 H 8,05 DK 175083 B1 15
Fundet: C 62,6 H 8,4.
Mellemprodukt 21 5-[4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]-l,3-benzodioxolan (3,2 g), TLC (CX-EA 4 1) Rf 0,43, ud fra 9,5 5 g 1,6-dibromhexan og 2,5 g mellemprodukt 26.
Mellemprodukt 22 l-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-3-chlorbenzen (4,12 g), TLC (ER-HX 1:79) Rf 0,16, ud fra 11,71 10 g 1,6-dibromhexan og 2,5 g 3-chlorbenzenethanol.
Mellemprodukt 23 l-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]-2-fluorbenzen (4,71 g), TLC (ER-CX 1:79) Rf 0,22, ud fra 14,28 g 1,6-dibromhexan og 3,0 g 3-(2-fluorphenyl)-l-propanol.
15
Mellemprodukt 24 4-Fluorbenzenpropanol
Der blev fremstillet et Gngnard-reagens ud fra 8,0 g 4-brom-l-fluorbenzen, 1,10 g 20 magnesiumspiner og 1 lille krystal tod i 40 ml THF. Der tilsttes 2,3 g oxetan i 10 ml THF ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Den afkølede oplosning blev hældt i 100 ml vandigt mættet NH4CI og ekstraheret med 2 x 150 ml ER, og de forenede og tørrede (Na2S04) ekstrakter blev inddampet. Den resterende olie blev oprenset ved flashchromatografi på silicagel (Merck 9285, 5,0 cm bred søjle) under eluering 25 med ER-CX (1:511:3). Den resulterende olie blev yderligere oprenset ved destillation, hvilket gav 3,15 g of titelforbindelsen som en farveløs olie, kogepunkt 150°C/0,8 mm Hg.
Mellemprodukt 25 (E/Z)-4-[l,3-Benzodioxol-5-yl]-3-butenol, (E:Z=3:2) 30
En opløsning of 6,5 ml 1,6M n-butyllithium i HX sattes i løbet af 5 minutter til en omrørt suspension of 4,8 g [3-(l-methoxy-l-ethylethoxy)propyl]tnpheny!-phosphomumbromid i 25 ml tørt THF ved 0°C under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 45 minutter, behandlet med en opløsning of 1,2 g piperonal i 5 ml tørt THF og omrørt ved 0-23°C i 1 time. Der tilsættes 70 35 ml ER, blandingen blev filtreret gennem silica, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvilket gav en gul olie, som blev opløst i en blanding of 31 ml THF-H20-2M saltsyre (25:5:1) og holdt ved 23°C i 0,5 time. Blandingen blev fortyndet med 30 ml 8%'s NaHCOj og ekstraheret med 2 x 50 ml ER, og ekstrakten blev vasket med 50 ml BR, tørret og inddampet i vakuum, hvilket gav 1,05 g af titelalkoholen som en gul olie (E:Z-forhold på 3:2). TLC [0] Rf 0,22.
40
Mellemprodukt 26 I a WWWW m 16 l,3-Benzodioxol-5-butanol
En oplosning of 3,5 g mellemprodukt 25 i 50 ml absolut ethanol blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 200 mg 10%'s palladium-pl-kul-katalysator.
5 Hydrogenabsorption (392 ml) ophorte efter 45 minutter, oplosningen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvilket gav 3,5 g of titelalkoholen som en farveløs olie. TLC (EA-CX (3 2)) R, 0,49
Nedenstående mellemprodukter blev fremstillet pi lignende måde som mellemprodukt 5.
10
Mellemprodukt 27 [4-{4-Brombutoxy)butyl]benzen (2,44 g), TLC [K] R, 0,68, ud fra 8,6 g 1,4-dibrombutan og 2 g benzenbutanol.
15 Mellemprodukt 28 [5-(4-Brombutoxy)pentyl]benzen (2,46 g), TLC [K] Rf 0,58, ud fra 7,89 g 1,4-dibrombutan og 2 g benzenpentanol.
Mellemprodukt 29 20 [2-t(7-Bromheptyl)oxy]ethyl]benzen (6,2 g), TLC (CX-ER 40· 1) Rf 0,29, ud fra 10,5 g 1,7-dibromheptan og 50 g benzenethanol.
Mellemprodukt 30 l-[2-[(5-Brompentyl)oxy]ethyl]-4-ethylbenzen (2,19 g), TLC [K] Rf 0,48, ud fra 7,8 g 1,5-25 dibrompentan og 1,7 g 4-ethylbenzenethanol.
Mellemprodukt 31 l-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-4-methylbenzen (8,51 g), TLC [K] Rf 0,56, ud fra 24,2 g 1,6-dibromhexan og 4,5 g 4-methylbenzenethanol.
30
Mellemprodukt 32 [2-(4-Brombutoxy)ethyl]benzen (2,85 g), TLC [K] Rf 0,41, ud fra 10,6 g 1,4-dibrombutan og 2 g benzenethanol 35 Mellemprodukt 33 [2-[(5-Brompentyl)oxy]ethyl]benzen (3,8 g), TLC [K] Rf 0,46, ud fra 11,3 g 1,5-dibrompentan og 2 g benzenethanol.
Mellemprodukt 34 40 [3-[(5-Brompentyi)oxy]propy!]benzen (2,8 g), TLC [K] R(Q,44, ud fra 10,2 g 1,5-dibrompentan og 2 g benzenpropanol.
DK 175083 B1 17
Mellemprodukt 35 [4-[(5-Brompentyl)oxy]butyl]benzen 5 5,80 g 4-phenylbutanol blev omrørti 52 ml 1,5-dibrompentan og 50 ml 5N NaOH-opiøsnmg, og der tilsattes 0,87 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, hvorefter reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer {efter 42 timer blev NaOH-fasen erstattet med en frisk opløsning) De to faser blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med 3 x 50 ml ER De forenede organiske faser blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav en klar væske. Et 10 overskud of 1,5-dibrompentan blev fjernet ved destillation ved 60°C/1,00 mm Hg. Remanensen blev chromatograferet pa en silicasøjle (70-230 mesh (0,21-0,063 mm), 30 g) under anvendelse af CX som eluent med en langsomt stigende mængde ER, indtil titelforbindelsen blev vundet, som efter inddampmng gav 3,26 g afen farveløs olie. TLC (CX-ER (99:1)) R# 0,15.
15 Mellemprodukt 36 l-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-4-methoxy benzen 5,0 g 4-methoxybenzenethanol og 23,7 g 1,6-dibromhexan blev omrørt kraftigt i 16 timer ved stuetemperatur med 0,94 g tetra-n-butylammomumhydrogensulfat og 30 ml 12,5M vandigt 20 NaOH. Blandingen blev fortyndet med 125 ml H20 og ekstraheret med 3 x 150 ml ER, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket successivt med 125 ml H20 og 125 ml BR, tørret og inddampet, hvilket gav 24,6 g af en olie. Olien blev oprenset ved FCS under eluenng med ER-CX (0:100-4 96), hvilket gav 8,30 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (CX-ER (40 1)) Rf0,33.
25
Mellemprodukt 37 7-[2-(phenylethoxy)]-2-heptanon
En opløsning of 2,0 g mellemprodukt 33 i 15 ml ER sattes dråbevis til 0,18 g magnesium.
30 Blandingen blev tilbagesvalet i 1 time, afkølet og i løbet of 40 minutter ved -78°C sat til 1,4 g eddikesyreanhydrid i 10 ml ER. Suspensionen blev omrørt ved -78°C i 2 timer, opvarmet till0°C og behandlet med 20 ml mættet vandigt NH4CI. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 25 ml ER, og ekstrakten blev vasket med 20 ml 5%’s NaOH og 20 ml BR. Den tørrede ekstrakt blev mddampet, og remanensen blev oprenset på en søjle of 100 ml silica [L], hvilket gav 0,70 g af 35 titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [L] Rf 0,25.
Mellemprodukt 38 7-[4-(Phenylbutoxy)]-2-heptanon (1,15 g), ud fra 3,0 g mellemprodukt 35 og 2 g eddikesyreanhydrid. TLC [L] Rf 0,25.
40
Mellemprodukt 39 18 UK 1 rows o i 6- (3-Phenylpropoxy)-2-hexanon (1,3 g), ud fra 3,5 g mellemprodukt 45 og 2,6 g eddikesyreanhydnd TLC [L} R( 0,25.
Mellemprodukt 40 5 6-(4-Phenylbutoxy)-2-hexanon (1,3 g), ud fra 3,0 g mellemprodukt 27 og 2,3 g eddikesyreanhydnd TLC [LJ Rf 0,35.
Mellemprodukt 41 8- {2-Phenylethoxy)-3-octanon (4,35 g), ud fra 7,0 g mellemprodukt 33 og 6,53 g 10 propionsyrehydnd. TLC (CX-ER 7:1) R, 0,22.
Mellemprodukt 42 9- (2-Phenylethoxy)-4-nonanon (2,25 g), ud fra 5,0 g mellemprodukt 33 og 6,75 g smørsyreanhydnd. TLC [B] R, 0,2.
15
Mellemprodukt 43 7- [2-(4-FJuorphenyl)ethoxy]-2-heptanon (1,88 g), ud fra 6,0 g mellemprodukt 46 og 4,2 g eddikesyreanhydnd, kogepunkt 172°C/0,7 mm Hg.
20 Mellemprodukt 44 7-[3-(4-Methoxyphenyl)propoxy]-2-heptanon (2,17 g), ud fra 5,5 g mellemprodukt 47 og 3,66 g eddikesyreanhydnd TLC (F) Rf 0,18.
Mellemprodukt 45 25 ((3-(4-Brombutoxy)]propylJbenzen
En blanding of 2 g 3-phenylpropanol, 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 9,5 g 1,4 dibrombutan og 11 ml 50%‘s NaOH blev omrørt r 22 timer ved stuetemperatur, fortyndet med 250 ml H20 og ekstraheret med 250 ml ER. Den organiske fase blev vasket successivt med 250 30 ml H20 og 250 ml BR, tørret og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav en farveløs olie. Oprensning ved FCS (120 g) under eluenng med CX efterfulgt af [K] gav 2,72 g af titelforbindelsen sum en farveløs olie TLC (CX-EA 1:9) Rf 0,51.
Mellemprodukt 46 35 1-(2-( (5-Brompenty l)oxy]ethyl]-4-fluorbenzen 10,0 g 4-fluorbenzenethanol, 29 ml 1,5-dibrompentan, 3,2 g tetra-nbutylammonjumhydrogensulfat (9 millimol) og 109 ml vandigt 12,5M NaOH blev kraftigt omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev fortyndet med 400 ml HzO og 40 ekstraheret med 3 x 200 ml ER, og de forenede organiske ekstrakter blev inddampet. Den resterende olie blev oprenset ved FCS under eluering med CX-ER (100:0-100:6), hvilket 5 DK 175083 B1 19 gav 14,37 g af titel forbind el sen som en farveløs olie. TLC (ER-CX 19:1) Rj 0,22 Mellemprodukt 47 l-[3-[(5-Brompentyl)oxy]propyl]-4-methoxybenzen 7.5 g 4-methoxybenzenpropanol og 30,5 g 1,5-dibrompentan blev omrørt hurtigt ved stuetemperatur med 1,02 g tetra-n-butylammomumhydrogensulfat og 36 ml 12,5M vandigt NaOH i 16 timer. Blandingen blev fortyndet med 170 ml H20 og ekstraheret med 3 x 200 ml ER, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket successivt med 170 ml H20 og 170 ml BR, 10 tørret og inddampet, hvilket gav 34,8 g af en olie Olien blev oprenset ved FCS under eluering med ER-CX <0· 10014 96), hvilket gav 8,83 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (CX-ER 79:1) R, 0,1.
Mellemprodukt 48 15 lil-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-2-pentynamin 8.5 g 1,1-dimethylpropargylamin sattes dråbevis ved -33°C til en suspension of lithamid (ud fra 1,7 g lithium) i 100 ml flydende ammoniak. Blandingen blev omrørt i 90 minutter, og der tilsattes dråbevis en opløsning of 21,5 g [3-(2-bromethoxy)propyl]benzen i 30 ml ER.
20 Suspensionen blev omrørt i 4 timer, og ammoniakken lodes afdampe natten over Remanensen blev behandlet med 100 ml H20 og ekstraheret med 3 x 100 ml ER. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev destilleret, hvilket gav 3,0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie, kogepunkt 160-165°C/0,2 mm Hg TLC (ER) Rf 0,3.
25 Mellemprodukt 49 al-[[[l,l-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-2,E-pentenyl]amino]methyl] 4-hydroxy-l,3-benzendimethanol
En opløsning af 3,3 g methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,9 g mellemprodukt 48 og 30 1,55 g Ν,ΙΜ-diisopropylethylamin i 50 ml EA blev tilbagesvalet i 3 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev opløst i 50 ml ER, filtreret og dråbevis sat til en suspension of 2 g LiAIH„ i 100 ml ER ved 0°C under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time samt 11 time ved stuetemperatur og blev forsigtigt behandlet med 10 ml H20. Blandingen blev gjort sur til pH 1 med 2M saltsyre og gjort basisk med fast KHC03 til pH 8. ER-fasen blev dekanteret fra, og den 35 vandige opslæmning blev ekstraheret med 3 x 500 ml CHCI3. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en orange olie. Olien blev oprenset på en søjle of 300 ml silica under eluering med EA-methanol-triethylamin (93:7:1), hvilket gav 0,88 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 108-109°C. TLC [M] R( 0,25.
40 Mellemprodukt 50 l,l-Dimethyl-7-(2-phenylethoxy)heptansyre
I V VVW w I
20 172 ml 1,6M n-butylhthium ι HX sattes drSbevis ved -78°C og under nitrogen til 27,5 g dnsopropylamm i 40 ml THF\ Blandingen blev opvarmet til 0eC og omrørt 145 minutter, og der tilsattes dråbevis 12,0 g isosmørsyre. Den resulterende suspension blev omrørt ved 5 stuetemperatur ι 4 timer, og der tilsattes dribevis 25,0 g mellemprodukt 33. Blandingen blev omrørt 116 timer ved stuetemperatur, behandlet langsomt med 350 ml 2M saltsyre og ekstraheret med 2 x 250 mi ER Den tørrede ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev oprenset på en søjle af 300 ml silica (Merck 9385) [B], hvilket gav 17,0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [L] Rf 0,35.
10
Mellemprodukt 51 1.1- Dιmethyl·6-(2-phenylethoxy)hexylcarbamιnsyre, phenylmethylester 3,26 g ethylchlorformiat i 10 ml acetone sattes ved 0°C til en opløsning of 8,0 g mellemprodukt 15 50 og 3,03 g triethylamin 1100 ml acetone og 10 ml H20. Blandingen blev omrørt 140 minutter ved 0°C, og der tilsattes dråbevis 2,25 g natnumazid i 25 ml H20. Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, fortyndet med 200 ml H20 og ekstraheret med 2 x 200 ml toluen. Den tørrede (Na2S04) ekstrakt blev inddampet til sit halve volumen og opvarmet ved 70-80°C i 2 timer, og toluenet blev fjernet under reduceret tryk. Det resulterende 20 isocyanat i 20 ml benzylalkohol blev opvarmet ved 80-83°C i 60 timer, og benzylafkoholen blev fjernet under reduceret tryk (1 mm Hg). Remanensen blev oprenset på en søjle of 300 ml silica (Merck 9385) under eluering med CX-ER (17:3), hvilket gav 7,45 g af titelforbindelsen som en farveløs Olie. TLC [L] Rf 0,25.
25 Mellemprodukt 52 1.1- Dimethyl-6-(2-phenyletboxy)hexanamin
En opløsning of 6,8 g mellemprodukt 511100 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,5 g 10%‘s palladium-på-kul i 40 minutter, filtreret og inddampet, hvilket gav 4,3 g af titelforbindelsen som 30 en farveløs olie.
Mellemprodukt S3
Methyl-5-[2-(dimethylammo)-l-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)benzoat 35 156 ml dimethylamm (33G i ethanol) sattes til en omrørt suspension of 105,8 g methyl-5-(bromacetyl)-2-(phenylmethoxy)benzoat ι 1 liter absolut ethanol og 1 liter THF. Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, behandlet med 25 g NaBH« og omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og der sattes 500 ml H20 til remanensen. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 500 ml EA, og de forenede 40 ekstrakter blev vasket med H20 og BR, tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum. Produktet blev DK 175083 B1 21 oprenset to gange ved FCS under eluering med EA-methanol-triethylamin (80·20·1), hvilket gav 59,8 g af titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 79-81°C.
Mellemprodukt 54 5 (R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-l-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)benzoat[S-( R*,R*)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butandioat (1-1) (salt) 50 g mellemprodukt 53 i 250 ml varmt methanol blev blandet med 60 g (-)-di-p-toluoyl-vinsyre, monohydrat i 250 ml varmt methanol. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved 10 filtrering og omkrystalhseret tre gange of methanol (25 ml/gram), hvilket gav 16,4 g af titelforbindelsen som hvide nåle, smeltepunkt 169-170°C [o]18,2o — -103,3° (c « 0,51 i CH3OH).
Mellemprodukt 55 15 (R)-Methyl-5-[2-{dimethylamino)-l-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoat 16,4 g mellemprodukt 54 blev delt mellem 175 ml EA og 8,4 ml 6N ammoniumhydroxid 1 175 ml H20 Den organiske fase blev vasket med 2 x 100 ml 8%'s NaHCC^ og BR, tørret (Na2S04) og inddampet 1 vakuum, hvilket gav 7,9 g af titelforbindelsen som en viskos olie. TLC (EA-20 methanol-triethylamm 80:20:1) Rf = 0,23
Mellemprodukt 56 (R)-p-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethyl-4-(phenylmethoxy)benzenethan- aminiumiodid 25 7,85 g mellemprodukt 55 og 17,5 ml methyliodid 1 55 ml acetone blev omrørt under tilbagesvaling og under nitrogen 1 3 timer. Acetonet blev fjernet 1 vakuum, og der sattes 100 ml CHCI3 til remanensen. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret 1 vakuum (12,2 g). Omkrystallisation of methanol gav 4,5 g af titelforbmdelsen som et off-white fast stof, 30 smeltepunkt 85-120°C. [o] 20'2D = -32,2° (c = 0,7 i DMSO).
Mellemprodukt 57 (R)-Methyl-5-oxiranyl-2(phenylmethoxy)benzoat 35 En varm suspension of mellemprodukt 56 1 200 ml tørt acetomtril blev behandlet med 5,5 g tetramethylammomumfluorid-bi-methanolsolvat og omrørt under tilbagesvaling 1 2,5 timer med kontinuerlig fjernelse af destillatet. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og filtratet blev inddampet 1 vakuum til et halvfast stof. Der tilsattes 100 ml tørt ER, og blandingen blev filtreret igen. Filtratet blev inddampet til en olie, som blev oprenset ved FCS under eluering med 40 CX-EA-triethylamin (80:20 1), hvilket gav 1,98 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
(o]23,3o = +19,9° (c = 0,86 1 benzen). TLC (CX-EA-triethylamm 80:20:1) Rf = 0,14.
h#i% ø wvvv mø I
5 22
Mellemprodukt 58 (R)-Methyl-5-[l-hydroxy-2-[(phenylmethyl)[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]amino]ethyl]-2- {phenylmethoxyjbenzoat
1.9 g mellemprodukt 57 og 2,17 g mellemprodukt 22, fri base, i 50 ml methanol blev omrørt under titbagesvaling og under nitrogen i 6 timer Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den resterende olie blev oprenset ved FCS under eluenng med CX-EA-tnethylamin (75:25:1), hvilket gav 2,1 g af titelforbindelsen som en bleggul olie [o]26D= -62,4° (c = 0,74 i CHCI3). TLC
10 (CX-EA-tnethylamin 80:20:1) R, = 0,12.
Mellemprodukt 60 (R)-R-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-N,N,N-tnmethyl-4-(phenylmethoxy)benzenethan- aminiumiodid 15 7,85 g mellemprodukt 55 og 17,5 ml methyliodid i 55 ml acetone blev omrørt under tilbagesvaling og under nitrogen i 3 timer. Acetonet blev fjernet i vakuum, og der sattes 100 ml CHCIj til remanensen. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret i vakuum (12,2 g). Omkrystallisation af methanol gav 4,5 g af titel-forbindelsen som et off-white fast 20 stof, smeltepunkt 85-120°C. [α]20·20 = -32,2° (c = 0,7 i DMSO).
Mellemprodukt 61 (R)-Methyl-5-oxiranyl-2-(phenylmethoxy)benzoat 25 En varm suspension af mellemprodukt 60 i 200 ml tørt acetomtril blev behandlet med 5,5 g tetramethylammoniumfluorid-bi-methanolsolvat og omrørt under tilbagesvaling i 2,5 timer med kontinuerlig fjernelse af destillatet Den afkølede reaktionsblandmg blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum til et halvfast stof. Der tilsattes 100 ml tørt ER, og blandingen blev filtreret igen. Filtratet blev inddampet til en olie, som blev oprenset ved FCS under eluenng med 30 CX-EA-tnethylamin (80’20:1), hvilket gav 1,98 g af titelforbindelsen som en farveløs olie [o]23·3 o = +19,9° (c = 0,86 i benzen). TLC (CX-EA-tnethylamm 80:20’1) R, = 0,14.
Mellemprodukt 62 (R)-Methyl-5-[l-hydroxy-2-[(phenylmethyl)[6-(3-phenylpropoxy)hexyl]amino]eth yl]-2-35 (phenylmethoxy)benzoat 1.9 g mellemprodukt 61 og 2,17 g mellemprodukt 64, fri base, i 50 ml methanol blev omrørt under titbagesvaling og under nitrogen i 6 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den tilbageblevne olie blev oprenset ved FCS under eluenng med CX-EA-triethylamin (75’25:1), 40 hvilket gav 2,1 g af titelforbindelsen som en bleggul olie. [o]26d = -62,4° (c = 0,74 i CHCI3) TLC (CX-EA-triethylamm 80.20 1) R, = 0,12.
DK 175083 B1 23
Mellemprodukt 63 (RM-)-4-(Phenyfmethoxy)-al-[[(phenylmethyl)[6-(3-phenytpropoxy)hexyl]amino ]methyi]- 1,3-benzendimethanol 5 2,0 g mellemprodukt 62 i 40 ml tort THF sættes til en omrort suspension of 300 mg LiAIH4 i 40 ml tort THF ved stuetemperatur og under nitrogen. Reaktionsblandingen blev anbragt i et oliebad, foropvarmet til 80°C, og omrørt under tilbagesvaling i 5 minutter. Den afkølede blanding blev forsigtigt behandlet med 40 ml H20 og 40 ml ER Faserne blev adskilt, og den 10 vandige fase blev genekstraheret med 50 ml ER. De forenede organiske faser blev vasket med HzO og BR, tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum. FCS under anvendelse of CX-EA-triethylamin (66.33.1) sum eluent gav 1,70 g af titelforbindelsen sum en klar, farveløs olie.
(a]J1D = -64,6° (c = 0,6 i CHCI3) TLC (CX-EA-triethylamm 66:33:1) Rf = 0,15.
15 Mellemprodukt 64 N-[6-(3-Phenylpropoxy)hexyl]benzenmethanamin-hydrobromid 317 g mellemprodukt 5 sattes til 1116 ml benzylamin ved en temperatur på 115-125°C under omrøring og under nitrogen. Et overskud of benzylamin blev fjernet ved destillation under 20 reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med 1280 ml methylisobutylketon, temperaturen blev indstillet til 50°C, og der tilsattes ved 50-55°C 115 ml 47%‘s vægt/volumen brombrmtesyre 1 800 ml H20. Den vandige fase blev fjernet, og den organiske opløsning blev vasket med 3 x 800 ml vand ved 50°C. Fjernelse of opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk og krystallisation af remanensen of propan-2-ol gav 318 g af hydrobromidsaltet, 25 smeltepunkt 135*136°C.

Claims (6)

1, Ammdenvater med den almene formel VIII R1 Y’NHCiC^U-O-tCH^-Ar R2 5 hvor m er et helt tal fra 2 til 8; n er et helt tal fra 1 til 7 med det forbehold, at summen af m + n er 4-12, Ar betegner phenyl, som er usubstitueret eller 10 substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogen, C,.3-alkyl og C^-alkoxy eller med alkylendioxy med den almene formel -0(CH2)P0-, hvor p er 1 eller 2, R1 og R2, som er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller Qo-alkyl med det forbehold, at det 15 samlede antal of carbonatomer i R1 og R2 ikke overstiger 4; Y1 betegner hydrogen eller en arylmethylgruppe og syreadditionssalte deraf
2. Amindenvater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at m er 3, og n er 6; eller m er 4, og n er 3, 4 eller 5, eller m er 5, og n er 2, 3, 4 eller 5; eller m er 6, og n er 2 eller 3-
3 Ammdenvater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at summen af m + n er 7,8,9 eller 10.
4. Amindenvater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at Rl og R2, som er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller methyl
5. Amindenvater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at Ar 30 betegner usubstitueret phenyl eller phenyl, der er substitueret med en substituent valgt blandt chlor, fluor, methoxy og methyl.
6. Aminderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at Y1 betegner benzyl, benzhydryl eller o-methylbenzyl. 35
DK199201580A 1983-04-18 1992-12-30 Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser DK175083B1 (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB8310477 1983-04-18
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB8317087 1983-06-23
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB8329568 1983-11-04
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds
GB8401889 1984-01-25
DK201784 1984-04-18
DK201784A DK167493B1 (da) 1983-04-18 1984-04-18 Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK158092D0 DK158092D0 (da) 1992-12-30
DK158092A DK158092A (da) 1992-12-30
DK175083B1 true DK175083B1 (da) 2004-05-24

Family

ID=27449465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK201784A DK167493B1 (da) 1983-04-18 1984-04-18 Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf
DK199201580A DK175083B1 (da) 1983-04-18 1992-12-30 Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK201784A DK167493B1 (da) 1983-04-18 1984-04-18 Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (da)
JP (2) JPS63264443A (da)
KR (1) KR920004186B1 (da)
AR (3) AR244199A1 (da)
AT (1) AT390611B (da)
AU (1) AU573212B2 (da)
BE (1) BE899448A (da)
BG (1) BG61490B2 (da)
CA (2) CA1335999C (da)
CH (2) CH667084A5 (da)
CY (1) CY1482A (da)
CZ (1) CZ285602B6 (da)
DE (4) DE19575029I2 (da)
DK (2) DK167493B1 (da)
ES (2) ES8505641A1 (da)
FI (1) FI85011C (da)
FR (1) FR2545482B1 (da)
GB (2) GB2140800B (da)
GR (1) GR79925B (da)
HK (1) HK36889A (da)
HU (1) HU200160B (da)
IE (1) IE57237B1 (da)
IL (1) IL71569A (da)
IT (1) IT1199112B (da)
KE (1) KE3864A (da)
LU (2) LU88265I2 (da)
MX (1) MX9203226A (da)
MY (1) MY102087A (da)
NL (2) NL188406C (da)
NO (2) NO159016C (da)
NZ (2) NZ221999A (da)
PH (1) PH21574A (da)
PT (1) PT78443B (da)
SE (1) SE462594B (da)
SG (1) SG12289G (da)
SK (1) SK278120B6 (da)
ZW (1) ZW6584A1 (da)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT88988B (pt) * 1987-11-13 1993-02-26 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina
EP0322164B1 (en) * 1987-12-18 1993-09-22 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
EP0416925A3 (en) * 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
ATE92762T1 (de) * 1989-09-08 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Medikamente.
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
IE903614A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine Compound
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
US5635524A (en) * 1993-12-10 1997-06-03 Ciba-Geigy Corporation Substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
TR199701167T1 (xx) 1995-04-14 1998-03-21 Glaxo Wellcome Inc. Albuterol i�in �l��lm�� doz inhaleri.
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
ATE258813T1 (de) 1995-04-14 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat
EP1366777B1 (en) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
AU764923B2 (en) * 1998-06-01 2003-09-04 Anthony J. Verbiscar Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
DE60043318D1 (de) * 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
ES2292604T5 (es) * 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1318952A2 (en) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002080859A2 (en) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Inhalation drug combinations
DE60224172T2 (de) * 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
CN1302007C (zh) * 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
CA2449103A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
JP4199114B2 (ja) * 2001-09-14 2008-12-17 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
WO2003088961A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
ES2298511T3 (es) 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
PL377122A1 (pl) * 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
JP2006511297A (ja) * 2002-12-18 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド ベント型マウスピースを有する投薬システム
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7358244B2 (en) * 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2449718T3 (es) 2003-08-11 2014-03-20 Glaxo Group Limited Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
WO2006040598A2 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2625337C (en) 2005-10-17 2014-03-18 Vinayak G. Gore Novel process
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2664247A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
MX2009009793A (es) * 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CA2709772A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2662116B1 (en) 2008-05-09 2022-09-21 Nuvaira, Inc. Systems and assemblies for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN112089394A (zh) * 2009-10-27 2020-12-18 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
WO2011060200A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
AR081377A1 (es) 2010-05-10 2012-08-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
KR20130042590A (ko) 2010-07-30 2013-04-26 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
ES2758997T3 (es) 2013-06-17 2020-05-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de llenado de una composición de inhalación
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
MX2024000468A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.

Also Published As

Publication number Publication date
HK36889A (en) 1989-05-12
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
DK201784D0 (da) 1984-04-18
US4992474A (en) 1991-02-12
US5243076A (en) 1993-09-07
IT1199112B (it) 1988-12-30
IE840965L (en) 1984-10-18
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
IL71569A (en) 1987-10-30
IL71569A0 (en) 1984-07-31
DE3448338C2 (da) 1993-05-19
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
GB2176476A (en) 1986-12-31
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
NO159016B (no) 1988-08-15
HU200160B (en) 1990-04-28
US5091422A (en) 1992-02-25
GB2176476B (en) 1987-12-31
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
SK402891A3 (en) 1995-07-11
DK158092D0 (da) 1992-12-30
ES531722A0 (es) 1985-06-01
US5126375A (en) 1992-06-30
NL188406B (nl) 1992-01-16
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
NZ221999A (en) 1988-11-29
SG12289G (en) 1989-07-07
GB2140800A (en) 1984-12-05
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
GR79925B (da) 1984-10-31
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
AR247721A1 (es) 1995-03-31
SE462594B (sv) 1990-07-23
NL188406C (nl) 1992-06-16
AU573212B2 (en) 1988-06-02
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
PT78443B (en) 1986-08-28
MX9203226A (es) 1992-07-01
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
DK201784A (da) 1984-10-19
GB2140800B (en) 1987-09-23
AR245687A1 (es) 1994-02-28
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
US5225445A (en) 1993-07-06
DE3414752C2 (da) 1993-03-25
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
SK278120B6 (en) 1996-02-07
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
MY102087A (en) 1992-03-31
KR840009063A (ko) 1984-12-24
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
NO159016C (no) 1988-11-23
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
FI85011C (fi) 1992-02-25
IE57237B1 (en) 1992-06-17
PH21574A (en) 1987-12-11
KE3864A (en) 1989-05-19
NZ207885A (en) 1988-11-29
AR244199A1 (es) 1993-10-29
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
FI841548A (fi) 1984-10-19
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
NL8401258A (nl) 1984-11-16
DK158092A (da) 1992-12-30
LU88265I2 (da) 1994-02-03
CA1335999C (en) 1995-06-20
NO841568L (no) 1984-10-19
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
ATA129184A (de) 1989-11-15
JPH0569817B2 (da) 1993-10-01
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FI85011B (fi) 1991-11-15
BE899448A (fr) 1984-10-18
SE8402188L (sv) 1984-10-19
CY1482A (en) 1989-12-08
AT390611B (de) 1990-06-11
CA1336004C (en) 1995-06-20
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
PT78443A (pt) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175083B1 (da) Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser
EP0288188B1 (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
JPH08225501A (ja) アミノ（チオ）エーテル誘導体
JPS6342612B2 (da)
DE69021498T2 (de) 3-Aryl-Oxazolidinone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
JP4422331B2 (ja) アゼチジン誘導体およびピロリジン誘導体
US7119121B2 (en) 3,3-diphenylpropylamines useful in therapy
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
KR20010041341A (ko) 벤질피페라지닐 및 벤질피페리디닐 에탄온 유도체, 이의제조 방법 및 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로서의 이의 용도
JPH06502635A (ja) 生物学的に活性なアミン
GB2068373A (en) Cyclohexene derivatives
EP0445749B1 (en) N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
WO2008126106A2 (en) Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
US6407096B1 (en) Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof
US5023378A (en) Amine derivatives
AU703603B2 (en) Thienopyridones
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
NZ197184A (en) 1-(4-(2-phenethyloxyethoxy)phenoxy)-3-(branchedalkyl)-aminoprpan-2-ols
JPH02236A (ja) 選択的セロトニン摂取抑制剤
CA1085841A (en) Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6031829B2 (ja) アミノアルコ−ル誘導体の製造法
US7214674B2 (en) Heterocyclymethylpiperidines and -piperazines possessing affinity at 5ht-1 type receptors
US6107345A (en) Benzocyclobutane compounds
JP2008546680A (ja) ベンゾ［ｂ］フランおよびベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed
PUP Patent expired