JPH08225501A - アミノ（チオ）エーテル誘導体 - Google Patents

アミノ（チオ）エーテル誘導体

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JPH08225501A
JPH08225501A JP7290561A JP29056195A JPH08225501A JP H08225501 A JPH08225501 A JP H08225501A JP 7290561 A JP7290561 A JP 7290561A JP 29056195 A JP29056195 A JP 29056195A JP H08225501 A JPH08225501 A JP H08225501A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬として有用な活性を有する新規化合物を
見出す。 【解決手段】 下記式Ｉ 具体的には、例えば Ｎ−（４′−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−
２−クロマニル−メチルアミン； で表わされる新規アミノ（チオ）エーテル誘導体および
それらの塩が医薬として有用な活性を有し、特に中枢神
経系に対して活性を有することが見出された：

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な、新
規なアミノ（チオ）エーテル誘導体およびその生理学的
に許容される塩に関するものである。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
特に中枢神経系の障害の処置、高血圧症の処置等に使用
する医薬として有用な新規化合物を提供することにあっ
た。
【０００３】
【発明の開示】下記式Ｉで表わされる新規アミノ（チ
オ）エーテル誘導体およびそれらの生体適応性塩が価値
ある薬理学的性質を有することが見出だされた：
【化６】
【０００４】式中、Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニルま
たはスルホニルであり、あるいはＲ0およびＲ1が一緒に
なって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖を形成し
ていない場合には、Ｘはまた、ＣＨ2であることがで
き、Ｚは、−（ＣＨ2）n1−（ＣＨＡ）n2−（ＣＨ2）n3
であり、ここでｎ１は０、１、２または３であり、ｎ２
は０または１であり、ｎ３は０、１、２または３であ
り、ただしｎ１＋ｎ２＋ｎ３は＜４であり、Ｒ0は、水
素またはＡであり、Ｒ1は、水素、Ａ、ＯＡ、フェノキ
シ、Ｐｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ原子１〜４個を有するアシルオキ
シ、カルボキシアミド、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ
Ａ、−ＣＨ2ＮＡ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃまたは−ＣＨ2ＮＨ
ＳＯ2ＣＨ3であり、あるいはＲ0およびＲ1は一緒になっ
て、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖またはＣ原子
２〜３個を有するアルケニレン鎖を形成しており、
【０００５】Ｒ2は、水素、Ａ、Ａｃまたは−ＣＨ2−Ｒ
4であり、Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4または−ＣＨＡ−Ｒ4で
あり、Ｒ4は、Ｐｈ、２−、３−または４−ピリジル
（この基は未置換であるか、または置換基として１個の
Ｒ5を有する）あるいはチオフェン（この基は未置換で
あるか、または置換基として１個または２個のＡ、Ｏ
Ａ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび（または）ＣＦ
3を有し、あるいはもう一個のチエニル基により置換さ
れている）であり、Ｒ5は、フェニル基であり、この基
は未置換であるか、または置換基として１個、２個、３
個、４個または５個のＦ、ＣＦ3、部分的にまたは完全
にフッ素化されているＡ、Ａおよび（または）ＯＡを有
し、
【０００６】Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、相互に独立し
て、Ｈ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、
Ａｃ、Ｐｈ、Ｃ原子３〜７個を有するシクロアルキル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＡ2、−ＣＨ2
ＮＨＡｃまたは−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり、あるい
は隣接する２つの基が一緒になって、Ｃ原子３個または
４個を有するアルキレン鎖を形成しており、そして（ま
たは）Ｒ1およびＲ6は一緒になって、Ｃ原子３個または
４個を有するアルキレン鎖を形成していてもよく、Ａ
は、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、Ａｃは、
Ｃ原子１〜１０個を有するアルカノイルまたはＣ原子７
〜１１個を有するアロイルであり、そしてＰｈは、フェ
ニル基（この基は未置換であるか、または置換基として
１個のＲ5を有する）、２−、３−または４−ピリジル
あるいはフェノキシである。
【０００７】これらの化合物およびそれらの生体適応性
酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。すなわち、
これらの化合物は、特に中枢神経系に対して、特にセロ
トニンアゴニストおよびアンタゴニストとして活性であ
る。これらの化合物は、三重水素化セロトニンリガンド
の海馬レセプターに対する結合を抑制する（Cossery等
によるEuropean J. Pharmacol.,140 (1987),143〜15
5）。これらの化合物はまた、線条体におけるＤＯＰＡ
の蓄積および核縫線（nuclei raphes）における５−Ｈ
ＴＰの蓄積を変更させる（Seyfried等によるEuropean
J. Pharmacol.,160 (1989),31〜41）。これらの化合物
はまた、鎮静および血圧降下効果を有する。すなわち、
カテーテルを付けた意識のある自発性高血圧ラットにお
いて（種：SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法：W
eeks and JonesによるProc. Soc. Exptl. Biol.Med.,10
4 (1960),646〜648参照）、直接測定した血圧は、本発
明の化合物の経口投与の後に、降下される。これらの化
合物はまた、脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば卒中お
よび脳虚血などの予防および制御に有用である。
【０００８】これらの物質は、セロトニン作用性系およ
びドーパミン作用性系における干渉に関連し、５−ヒド
ロキシトリプタミン（５ＨＴＩＡ型）に対して大きい親
和性を有する配位子１２および（または）ドーパミン
（Ｄ２型）レセプターを包含する、疾患の処置に使用す
ることができる。これらの物質は、中枢神経系の障害、
例えば不安、緊張およびうつ状態、中枢神経系により発
症する性的機能不全、睡眠または食物吸収の不調などの
処置に適している。さらにまた、これらの物質は、認識
障害の排除に、学習力および記憶力の改善に、およびま
たアルツハイマー病の処置に、適している。これらの物
質はまた、精神病（精神分裂症）に対しても適してい
る。従って、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
体適応性酸付加塩は不安解消剤、抗うつ剤、神経弛緩剤
および（または）抗高血圧剤の活性成分として、および
また別種の医薬活性成分を製造するための中間体とし
て、使用することができる。
【０００９】本発明は、式Ｉで表わされるアミノ（チ
オ）エーテル誘導体およびそれらの生体適応性酸付加塩
に関する。基Ａは、Ｃ原子１個、２個、３個、４個、５
個または６個を有する、特にＣ原子１個または２個を有
するアルキルであり、好ましくはメチルであり、またエ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである
こともできる。ＯＡは好ましくは、メトキシであり、ま
たエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒ
ｔ−ブトキシであることもできる。ＮＨＡは好ましく
は、メチルアミノであり、またエチルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、
イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノまたはｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノであることもできる。ＮＡ2は好まし
くは、ジメチルアミノであり、またＮ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノ
であることもできる。
【００１０】Ａｃは好ましくは、Ｃ原子１〜６個、特に
Ｃ原子１個、２個、３個または４個を有するアルカノイ
ルであり、詳細には好ましくは、ホルミルまたはアセチ
ルであり、さらにまた好ましくはプロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルで
あり、さらにまた好ましくはベンゾイル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−トルイル、１−または２−ナフトイルであるこ
ともできる。Ｘは好ましくは、酸素または硫黄であり、
一方、Ｚは主として、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−
（ＣＨ2）3−、−（ＣＨＣＨ3）−を表わし、さらにま
た好ましくは、−ＣＨ2−（ＣＨＣＨ3）−、−（Ｃ
Ｈ2）2−（ＣＨＣＨ3）−、−ＣＨ2 −（ＣＨＣＨ3）−
ＣＨ2−または−（ＣＨＣＨ3）−（ＣＨ2）2−であるこ
ともできる。
【００１１】基Ｒ0は好ましくは、Ｈまたはメチルであ
るが、大部分においてはＲ0およびＲ1は一緒になって、
アルキレン鎖、好ましくはＣ原子２個を有するアルキレ
ン鎖を表わす。Ｒ1が上記の意味と相違する場合には、
Ｒ1は好ましくは、水素、Ａ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2またはＣ
Ｎである。Ｒ2は好ましくは、ＨまたはＡであり、そし
てＲ3は好ましくは、２−、３−または４−ピリジルメ
チルまたは置換基としてもう一個のフェニルを有するフ
ェニルであり、あるいはまたＲ3は、好ましくは置換基
としてもう一個のチエニル基を有するチエニルである。
【００１２】Ｒ3の意味するところは主として、２−、
３−または４−ピリジルメチル、５−フェニル−３−ピ
リジルメチル、５−（フルオロフェニル）−３−ピリジ
ルメチル、５−（メトキシフェニル）−３−ピリジルメ
チル、４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル、３−ビ
フェニルメチルまたは４−（チエニル）−２−チエニル
メチルである。さらにまた、Ｒ3の意味は好ましくは、
２−、４−、５−または６−（ｍ−フルオロフェニル）
−３−ピリジルメチル、３−、４−、５−または６−
（ｍ−フルオロフェニル）−２−ピリジルメチルあるい
は２−または３−（ｍ−フルオロフェニル）−４−ピリ
ジルメチルであり、従ってｍは好ましくは、モノ−、ジ
−、トリ−、テトラ−またはペンタ−を表わす。Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は好ましくは、相互に独立して、
Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ3である。さらに
また、Ｒ1およびＲ6は好ましくは、一緒になってＣ原子
４個を有するアルキレン鎖を形成しておりさらにまたも
う一つの意味として、隣接しているＲ6、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9から選択される基は一緒になってＣ原子３個また
は４個を有するアルキレン鎖を形成している。
【００１３】従って、本発明は式Ｉにおいて、上記基の
少なくとも１つが上記の意味の一つを有する、特に上記
の好ましい意味の一つを有する化合物に関する。本発明
の化合物の数種の好適群は下記の付属式Ｉａ〜Ｉｉで表
わされる化合物およびその塩である。これらの式Ｉａ〜
Ｉｉは下記に詳細に示されている基およびパラメーター
を除いて、式Ｉに相当する： Ｉａ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、
−（ＣＨ2）2−を形成しており、Ｚはメチレンであり、
そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素である； Ｉｂ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、
−（ＣＨ2）2−を形成しており、Ｚはメチレンであり、
そしてＲ4はピリジルまたはビフェニルであり、この基
は未置換であるか、または１個の置換基を有する；
【００１４】Ｉｃ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一
緒になって、−（ＣＨ2）2−を形成しており、Ｚはメチ
レンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジルである； Ｉｄ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、
メチレンを形成しており、そしてＲ4は５−（４−フル
オロフェニル）−３−ピリジルである； Ｉｅ：Ｘは酸素であり、Ｒ0は水素であり、Ｚはメチレ
ンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）
−３−ピリジルである； Ｉｆ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は水素であり、Ｚ
はメチレンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルである；
【００１５】Ｉｇ：Ｘは酸素であり、Ｒ0は水素であ
り、Ｒ1は塩素、エチルまたはメトキシであり、Ｚはメ
チレンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジルである； Ｉｈ：Ｘは酸素であり、Ｚはメチレンであり、そしてＲ
4は５−フェニル−３−ピリジルである； Ｉｉ：Ｘは酸素であり、Ｚは−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ
2）3−または−（ＣＨＣＨ3）−であり、そしてＲ4は５
−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである。 特に好ましい化合物は、下記の付属式ＩｋおよびＩａｋ
からＩｉｋで表わされる化合物およびその塩である。こ
れらの式ＩｋおよびＩａｋは、Ｘが硫黄、スルフィニル
またはスルホニルであることを除いて、式ＩおよびＩａ
〜Ｉｉに相当する。
【００１６】本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物お
よびそれらの塩の製造方法に関し、この方法は、式ＩＩ
【化７】 式中、Ｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり、あるい
はＧは官能性に修飾されて反応性基、特に適当な脱離性
基を形成しているＯＨ基であり、そしてＲ0、Ｒ1、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ＸおよびＺは上記定義のとおりで
ある、で表わされる化合物を式ＩＩＩ ＨＮＲ2Ｒ3 ＩＩＩ 式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである、で表わ
されるアミン化合物と反応させる、あるいは
【００１７】式ＩＶ
【化８】 式中、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+またはＮＨ 4 +であ
り、あるいはＭは、別種の適当な金属イオンであり、そ
してＸ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記定義のと
おりである、で表わされる化合物を式Ｖ
【化９】 式中、Ｇ´は、Ｇに関わる定義を有し、そしてＲ0、
Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記定義のとおりである、で表わさ
れる化合物と反応させる、あるいは
【００１８】式ＶＩ
【化１０】 式中、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子１〜３個を
有するアルキレン鎖を形成しており、そしてＲ2、Ｒ3、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、Ｚ、ＭおよびＧは上記定義の
とおりである、で表わされる化合物を環形成させ、式Ｉ
で表わされるアミノエーテルまたはアミノ（チオ）エー
テル誘導体を生成させ、あるいは
【００１９】式Ｉにおいて、１個または２個以上の水素
原子の代わりに１個または２個以上の還元可能な基およ
び（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合お
よび（または）Ｃ−Ｎ結合を有する化合物を、還元剤に
より処理する、あるいは式Ｉにおいて、１個または２個
以上の水素原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒
分解性基を有する化合物を、加溶媒分解剤により処理す
る、および（または）分子中に存在するＯＡ基を場合に
より、開裂させて、ＯＨ基を生成させる、および（また
は）分子中に存在するＡｒ基を別種のＡｒ基に変換す
る、および（または）生成する式Ｉで表わされる塩基ま
たは酸を、酸または塩基により処理することによって、
その塩の１種に変換する、ことを特徴とする方法であ
る。
【００２０】別法として、式Ｉで表わされる化合物は刊
行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organi
shen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版
社、Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Son
s, Inc., New York）に記載の方法などのそれ自体公知
の方法により、すなわち当該反応に適する、公知の反応
条件などの反応条件の下に製造される。それ自体公知で
あるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用す
ることもできる。所望により、請求の範囲に記載の方法
の出発物質はまた、これらを反応混合物から単離するこ
となく、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合
物を生成させるような方法により、その場で生成させる
こともできる。
【００２１】式ＩＩで表わされる誘導体において、Ｇは
好ましくは、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｇはまた、Ｉ、
ＯＨまたは官能性に修飾されて反応性基を形成している
ＯＨ基、特にＣ原子１〜６個を有するアルキルスルホニ
ルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）またはＣ原
子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（例え
ばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ、ナフタレン−１−または−２−スルホニルオキ
シ）であることもできる。式ＩＩで表わされる化合物の
中の数種、および特に式ＩＩＩで表わされる化合物は公
知である；式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる未知の化
合物は、公知化合物と同様にして容易に製造することが
できる。
【００２２】式ＩＩで表わされる一級アルコール化合物
は、例えば相当するカルボン酸またはそれらのエステル
化合物を還元することによって得ることができる。チオ
ニルクロライド、臭化水素、三臭化リンまたは類似のハ
ロゲン化合物により処理することによって、式ＩＩで表
わされる化合物の相当するハロゲン化物が得られる。相
当するスルホニルオキシ化合物は、式ＩＩで表わされる
アルコール化合物を相当するスルホニルクロライドと反
応させることによって得ることができる。式ＩＩで表わ
されるヨウ素化合物は、例えば相当するｐ−トルエンス
ルホン酸エステルをヨウ化カリウムと反応させることに
よって得ることができる。
【００２３】アミン誘導体ＩＩＩの大部分は公知であ
り、例えば公知アミン化合物のアルキル化またはアシル
化によって得ることができる。化合物ＩＩと化合物ＩＩ
Ｉとの反応は、アミン化合物のアルキル化に係わり刊行
物から公知の方法などの方法によって進行する。これら
の化合物を、必要に応じて、封鎖管またはオートクレー
ブ内において、溶媒の不存在の下に一緒に溶融すること
ができる。しかしながら、これらの化合物を不活性溶媒
の存在の下に反応させることもできる。適当な溶媒の例
には、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水
素類、アセトンまたはブタノンなどのケトン類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンなどの
アミド類、あるいはアセトニトリルなどのニトリル類が
あり、あるいはまた所望により、これらの溶媒の相互混
合物または水との混合物がある。
【００２４】酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ある
いはまた弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシ
ウム塩の添加、あるいはまたトリエチルアミン、ジメチ
ルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添
加、あるいはまたアミン成分の過剰使用は好ましいもの
として採用することができる。この反応時間は、使用条
件に応じて数分〜１４日間であり、そして反応温度は、
約０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。式ＩＶで
表わされる化合物と式Ｇ´（ＣＨＲ0）−Ｚ−ＮＲ2Ｒ3
（Ｖ）で表わされる化合物とを反応させることによって
式Ｉで表わされる化合物を得ることもできる。
【００２５】式Ｖで表わされる化合物の中の数種、およ
び特に式ＩＶで表わされる化合物は公知であり、未知の
化合物は公知化合物と同様にして容易に製造することが
できる。従って、式ＩＶで表わされる化合物は、フェノ
ールまたはチオフェノール化合物を、例えばＮａＨ、Ｋ
Ｈなどの水素化物により、あるいはフェニルリチウムま
たはメチルリチウムにより、金属付加することによって
容易に製造することができる。式ＩＶで表わされる化合
物はまた、チオフェノール化合物を酸化して、スルフィ
ニルまたはスルホニル化合物を生成させることによって
得ることもできる。式Ｖで表わされるアミン化合物は、
一級アミンから出発して、このアミンをそれ自体公知の
アルキル化またはアシル化による可能な誘導体化を用い
て、製造することができる。相当して置換されているニ
トロ化合物を、還元し、引き続いてアルキル化すること
によって、式Ｖで表わされるアミン化合物に変換するこ
ともできる。
【００２６】化合物ＩＶと化合物Ｖとの反応は、エーテ
ル化合物、チオエーテル化合物またはエステル化合物の
生成に係わり、刊行物から公知の方法に従い進行する。
これらの成分は、相互に直接に、溶媒を存在させること
なく、必要に応じて封鎖管またはオートクレーブ内にお
いて、常圧または上昇させた圧力の下に、溶融すること
ができる。この圧力の上昇には、不活性気体、例えばＮ
2 を添加することができる。しかしながら、これらの化
合物を不活性溶媒の存在の下に反応させることもでき
る。適当な溶媒は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応
について上記に挙げた溶媒である。この反応混合物に酸
結合剤を添加するとまた、好ましい効果が得られる。化
合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応について上記した塩基
と同一の塩基もまた適当である。
【００２７】選択された反応条件に応じて、最適反応時
間は、数分〜１４日間であり、そして反応温度は、約０
〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。さらにまた、
式Ｉで表わされる化合物は、式ＶＩにおいて、Ｒ0およ
びＲ1が一緒になって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキ
レン鎖を形成している化合物の環化により得ることもで
きる。式ＶＩで表わされる化合物は、例えば化合物ＶＩ
に類似しているが、ＣＨＧ基の代わりにカルボニル基を
有するケトン化合物の還元によって得ることもできる。
式ＶＩで表わされる化合物の環化反応は、化合物ＩＶと
化合物Ｖとの反応について上記した方法にしたがい、同
等の反応条件の下に進行する。
【００２８】式Ｉで表わされる化合物はまた、前駆化合
物、すなわち式Ｉにおいて、水素原子の代わりに１個ま
たは２個以上の還元性基および（または）１個または２
個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合
を有する化合物を、好ましくは−８０〜＋２５０゜の温
度において、少なくとも１種の不活性溶媒の存在の下
に、還元剤により処理することによって得ることもでき
る。還元性基（水素により置き換えることができる基）
は、特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシル、アリー
ルスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルまた
はＯ−ベンジルである。
【００２９】原則的に、一個のみの前記基または追加の
結合を有する化合物あるいは相互に隣接している２個ま
たは３個以上の前記基または追加の結合を有する化合物
は、還元により式Ｉで表わされる化合物に変換すること
ができる。この還元によって、出発化合物中に存在する
置換基を同時に還元することができる。この還元は、例
えば発生機の水素または複合金属水素化物を使用して、
あるいはウオルフ−キッシュナー（Wolff-Kishner）還
元によって、あるいは遷移金属触媒の存在の下に、水素
ガスを用いる還元によって行うことができる。
【００３０】この還元に好適な出発物質は、式ＶＩＩを
有する：
【化１１】 式中、Ｚ´は基Ｚに相当するが、１個または２個以上の
−ＣＨ2基が−ＣＯ−により置き換えられている鎖であ
るか、および（または）１個または２個以上の水素原子
がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨまたはＯＨ基により置き換えら
れている鎖である。
【００３１】式ＶＩＩで表わされる化合物は、酸化合
物、酸ハライド化合物、酸無水物またはエステル化合物
を一級または二級アミンによりアミド化することによっ
て得ることができる。遊離カルボン酸化合物を、ペプチ
ド合成の条件の下に、アミンと反応させると好ましい。
この反応は好ましくは、脱水剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドあるいはまたＮ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドなどのカルボ
ジイミド、あるいは無水プロパンホスホン酸（Angew.Ch
em.92,129(1980)参照）、ジフェニルホスホリルアジド
または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリンの存在の下に、不活性溶媒、例えば
メチレンクロライドなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ
またはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチ
ルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニトリル
などのニトリル中で、約−１０〜４０゜、好ましくは０
〜３０゜の温度において行う。
【００３２】還元剤として発生機の水素を使用する場合
には、この水素は、例えば金属を弱酸によりまたは塩基
により処理することによって、生成させることができ
る。この場合には、例えばアエンとアルカリ金属水酸化
物溶液との混合物あるいは鉄と酢酸との混合物を使用す
ることができる。エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール、アミルアルコールまたはイソアミルアルコール
などのアルコール類あるいはフェノール中でナトリウム
または別種のアルカリ金属を使用することも適してい
る。アルミニウム−ニッケル合金を水性−アルカリ性溶
液中で使用することもでき、この場合には、必要に応じ
てエタノールを添加する。発生機の水素の生成にはま
た、水性−アルコール性溶液または水性溶液中のナトリ
ウムアマルガムまたはアルミニウムアマルガムの使用も
適している。この反応はまた、不均質相中で行うことも
でき、この場合には、水性相とベンゼンまたはトルエン
相とを使用すると好ましい。
【００３３】特に有利に使用することができるその他の
還元剤には、複合金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ4、
ＮａＢＨ4、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはＮ
ａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2などおよびまたジ
ボランがあり、所望により、例えばＢＦ3、ＡｌＣｌ3ま
たはＬｉＢｒなどの触媒を添加することができる。この
目的に適する溶媒は、特にエーテル類、例えばジエチル
エーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ジグリムまたは１，２−ジメトキシエタン、および
炭化水素類、例えばベンゼンである。ＮａＢＨ4 を用い
る還元に適する溶媒は、メタノールまたはエタノールな
どの一級アルコール類、およびまた水および水性アルコ
ールである。これらの方法による還元は好ましくは、−
８０〜＋１５０゜、特に約０〜約１００゜の温度におい
て行う。
【００３４】酸アミド中の−ＣＯ基（例えば、式ＶＩに
おいて、Ｚ´が−（ＣＨ2）n1（ＣＨＡ）n2−ＣＯ基で
ある場合）のＣＨ2への還元は、約０〜６６゜の温度に
おいて、ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4を使用して特に有利に
行うことができる。ウオルフ−キッシュナー法に従い、
例えば約１５０〜２５０゜の温度において加圧の下に、
無水エタノール中で無水ヒドラジンにより処理すること
によって、１個または２個以上のカルボニル基をＣＨ2
基に還元することもできる。触媒として、ナトリウムア
ルコレートを有利に使用することができる。この還元は
また、ハング−ミンロン（Huang-Minlon）法に従い、水
酸化ナトリウムなどのアルカリの存在の下に、ジエチレ
ングリコールまたはトリエチレングリコールなどの高沸
点水混和性溶媒中でヒドラジンヒドレートとの反応を行
うことによる変法を行うこともできる。
【００３５】この反応混合物を通常、約３〜４時間沸騰
させる。次いで、水を留去し、生成されたヒドラゾンを
約２００゜までの温度で分解させる。このウオルフ−キ
ッシュナー還元はまた、室温においてジメチルスルホキ
シド中でヒドラジンを用いて行うこともできる。さらに
また、Ｈ2ガスを遷移金属、例えばラネイＮｉまたはＰ
ｄなどの触媒作用の下に使用することによって、或る種
の還元を行うこともできる。この方法により、例えばＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨまたは或る場合には、ＯＨ基でさえ
も、水素により置き換えることができる。ニトロ基はま
た、メタノール中でＰｄ／Ｈ2を用いる接触水素添加に
より、ＮＨ2基に変換することもできる。
【００３６】式Ｉを有するが、１個または２個以上のＨ
原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒分解性基を
有する化合物は、加溶媒分解、特に加水分解することに
よって、式Ｉで表わされる化合物を生成させることがで
きる。この加溶媒分解に適する出発物質は、例えば化合
物ＩＩＩを式ＩＩにおいて、１個または２個以上のＨ原
子の代わりに１個または２個以上の加溶媒分解性基を有
する化合物と反応させることによって得ることができ
る。この場合には、特に１−アシルアミン誘導体（この
化合物は、式Ｉを有するが、この基の１−位置に、これ
らはアシル基、好ましくはそれぞれ１０個までのＣ原子
を有する、アルカノイル、アルキルスルホニルまたはア
リールスルホニル基、例えばメタンスルホニル、ベンゼ
ンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基を有する
化合物である）を、例えば酸媒質中で、あるいは好まし
くは、中性またはアルカリ性媒質中で、０〜２００゜の
温度において加水分解することができ、相当する二級ア
ミン誘導体を生成させることができる。
【００３７】ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの
水酸化物、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、あるい
はアンモニアを塩基として使用すると好ましい。選択さ
れる溶媒は好ましくは、水、低級アルコール類、例えば
メタノールまたはエタノール、エーテル類、例えばＴＨ
Ｆまたはジオキサン、スルホン類、例えばテトラメチレ
ンスルホン、あるいはその混合物、特に水含有混合物で
ある。加水分解はまた、水のみを用いて、特に沸点で処
理することによって簡単に行うこともできる。式Ｉで表
わされる化合物はまた、それ自体公知の方法により別種
の式Ｉで表わされる化合物に変換することができる。
【００３８】式Ｉにおいて、例えばＲ2が水素である化
合物は、不活性溶媒、例えばメチレンクロライドなどの
ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミ
ド、あるいはアセトニトリルなどのニトリル中で、約−
１０゜から溶媒の沸騰温度までの温度、好ましくは０〜
７０゜の温度において、その二級アミノ残基をアルキル
化またはアシル化することによって、三級アミノ基を有
する化合物に変換することができる。さらにまた、その
他の一級アミノ基を、公知のアルキル化反応によって二
級アミノ基または三級アミノ基に変換することもでき
る。
【００３９】式Ｉで表わされる化合物はまた、基Ａｒの
部位で変換を行うことによって、式Ｉで表わされる別種
の誘導体に変換することもできる。式Ｉにおいて、基Ｐ
ｈが置換基として１個または２個のＯ−アルキルを有す
るエーテル化合物は、開裂させることができ、相当する
ヒドロキシ誘導体を生成させることができる。例えば、
エーテルを、例えばトルエン、ＴＨＦなどのエーテルま
たはジメチルスルホキシド中で、ジメチルスルフィド−
三臭素化ホウ素錯体により処理することによって、ある
いは約１５０〜２５０゜においてピリジンまたはアニリ
ンのハロゲン化水素塩、好ましくはピリジン塩酸塩とと
もに溶融することによって、開裂させることができる。
【００４０】式Ｉで表わされる化合物中における他の副
反応が排除されるべき場合には、基Ｐｈは、フリーデル
−クラフツ（Friedel-Crafts）反応の条件の下に、誘導
体化させる式Ｉで表わされる化合物を、ルイス酸、例え
ばＡｌＣｌ3、ＦｅＢｒ3またはＦｅの存在の下に、３０
゜〜１５０゜、好ましくは５０゜〜１５０゜の温度にお
いて不活性溶媒、例えば炭化水素、ＴＨＦまたは四塩化
炭素中で、相当するハロゲンあるいはアルキルクロライ
ドまたはアルキルブロマイドと反応させることによっ
て、塩素化、臭素化またはアルキル化することができ
る。さらにまた、例えば、それ自体公知の反応によっ
て、ニトロ基をアミノ基に還元することができる。
【００４１】式Ｉで表される化合物は、１個または２個
以上の不斉中心を有することができる。従って、このよ
うな化合物が製造された場合に、これらの化合物はラセ
ミ体として、あるいはまた光学活性出発物質を使用した
場合には、光学活性形態で得ることができる。２個また
は３個以上の不斉中心を有する化合物が合成された場合
には、これらの化合物は一般に、ラセミ体の混合物とし
て得られる。各ラセミ体は純粋な形態で、この混合物か
ら、例えば不活性溶剤から再結晶させることによって単
離することができる。所望により、得られたラセミ体
は、それ自体公知の方法によって、化学的に、または集
成体の結晶化により、それらの光学対掌体に分割するこ
とができる。好ましくは、このラセミ体から、光学活性
分割剤との反応によって、ジアステレオマーを形成する
ことができる。
【００４２】適当な分割剤の例には、光学活性酸、例え
ばＤ形またはＬ形の保護アミノ酸誘導体、例えばトシル
プロリン、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒
石酸、カンファー−スルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸
または乳酸がある。相違する形態のジアステレオマー
は、それ自体公知の方法によって、例えば分別結晶化に
より分割することができる。式Ｉで表される光学活性化
合物はまた、それ自体公知の方法によって、ジアステレ
オマーから遊離させることができる。
【００４３】式Ｉで表される塩基は、酸によって、相当
する酸付加塩に変換することができる。生体適応性塩を
生成する酸は、この反応に適している。従って、無機
酸、例えば硫酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸およびスル
ファミン酸、およびまた有機酸、すなわち詳細には、脂
肪族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環
状の一塩基性または多塩基性カルボン酸またはスルホン
酸あるいはまた硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピ
オン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルピン酸、ニコ
チン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレン
ジスルホン酸ならびにラウリル硫酸を使用することがで
きる。
【００４４】所望により、式Ｉで表される遊離塩基は、
分子中に別の酸基が存在していない、強塩基、例えばナ
トリウムまたはカリウムの水酸化物、あるいはナトリウ
ムまたはカリウムの炭酸塩により処理することによっ
て、それらの塩から遊離させることができる。式Ｉで表
される化合物が遊離酸基を有する場合には、塩形成はま
た、塩基により処理することによって達成することがで
きる。適当な塩基には、アルカリ金属水酸化物、アルカ
リ土類金属水酸化物または一級、二級または三級アミン
の形態の有機塩基がある。
【００４５】本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物お
よびそれらの生体適応性塩を医薬製剤の製造に、特に非
化学的経路により使用することに関する。この目的に
は、これらの化合物を、少なくとも１種の賦形剤または
助剤とともに、所望により１種または２種以上の追加の
活性成分と組み合わせて、適当な剤型に変えることがで
きる。本発明はさらにまた、組成物、特に式Ｉで表され
る化合物および（または）それらの生体適応性塩の１種
の少なくとも１種を含有する医薬組成物に関する。これ
らの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使
用することができる。使用できる賦形剤は、経腸（例え
ば経口）、非経口または局所投与に適しており、かつま
た本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機物
質である。このような賦形剤の例には、水、植物油、ベ
ンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーがある。
【００４６】錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、
ジュース、滴剤または座薬は、特に経腸投与に適してお
り、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸
濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に
適しており、そして軟膏、クリームまたは粉末は局所投
与に適している。本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥
させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射
製剤の製造に使用することができる。上記製剤は、殺菌
することができ、そして（または）助剤、例えば滑剤、
保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸
透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、味覚調整剤お
よび（または）風味付与剤を含有することができる。所
望により、これらの製剤はまた、１種または２種以上の
追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン
類を含有することができる。
【００４７】式Ｉで表される化合物およびそれらの生体
適応性塩は、ヒトまたは動物身体の治療的処置におよび
病気の制御に使用することができる。これらは、中枢神
経系の障害、例えば緊張、うつ症および（または）精神
病などの処置に、およびまた高血圧症の処置における副
作用（例えばａ−メチルドーパによる処置における副作
用）の処置に使用することができる。これらの化合物は
また、内分泌系疾患および婦人科疾患において、例えば
先端巨大症、性機能低下症、続発性無月経症、月経前症
候群および望ましくない産じょく期乳汁分泌の治療的処
置に、およびまた脳疾患（例えば偏頭痛）の予防および
処置に、特にある種の麦角アルカロイド類に類似した様
相で老人疾患の予防および処置に、さらにまた脳梗塞
（脳卒中）の続発症、例えば卒中および脳虚血などの制
御に使用することができる。さらにまた、これらの化合
物は、認識障害の排除に、学習力および記憶力の改善
に、およびまたアルツハイマー病の処置に、適してい
る。
【００４８】これらの処置において、本発明による式Ｉ
で表される物質は通常、公知で市販されている薬剤［例
えば、ブロモクリプチン（bromocriptine、ジヒドロエ
ルゴコミン（dihydroergocomin）］と同様に、好ましく
は投薬単位あたりで約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２
〜５０ｍｇの薬用量で投与される。一日薬用量は好まし
くは、約０．００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。抗偏
頭痛剤として使用する場合には、低用量（投薬単位あた
りで約０．２〜１ｍｇ、約０．００１〜０．００５ｍｇ
／体重ｋｇ）が特に適している。その他の指示用途に
は、投薬単位あたりで１０〜５０ｍｇの薬用量が好適で
ある。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用
量は、非常に広く種々の因子、例えば使用される特定の
化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食
事、投与の時機および方法、排泄速度、医薬の組み合わ
せおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存す
る。経口投与が好ましい。
【００４９】
【実施例】以下の例において、「慣用の方法で仕上げ処
理する」の用語は、「必要に応じて水を添加し、メチレ
ンクロライドにより抽出を行い、この有機相を分離採取
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、この
濾液を蒸発させ、この残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイに付すか、および（または）結晶化により精製
する」ことを意味する。温度は、℃で示されている。
【００５０】例１ ＤＭＦ２５０ｍｌ中の２−アミノメチル−クロマン２．
８ｇ［この化合物は、３−（２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−プロパナールをＫＣＮと反応させ、次いでこの２
−シアノ−クロマンを接触還元することによって得られ
る］および３−（クロロメチル）−ピリジン２．２ｇの
溶液を、２０゜で１２時間、Ｎ−メチル−モルホリン１
ｇとともに撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、
Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−クロマニル−
メチル）−アミンを生成させる。この生成物を、エタノ
ール１００ｍｌ中のマレイン酸０．５当量とともに撹拌
することによって、マレイン酸塩が得られる、融点：１
６３〜１６４゜。
【００５１】同様にして、下記の化合物が得られる：２
−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）
−５−（４−メトキシフェニル）ピリジンから、Ｎ−
［５−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレ
イン酸塩、融点：１７７〜１７８゜；２−アミノメチル
−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−フェニル
−ピリジンから、Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マ
レイン酸塩、融点：１８４゜；２−アミノエチル−クロ
マンおよび３−（クロロメチル）−ビフェニルから、Ｎ
−３−ビフェニルメチル−Ｎ−（２−クロマニル−エチ
ル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１６２゜；
【００５２】２−アミノメチル−６−フェニル−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（６−フェニル
−２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、
融点：２２２〜２２４゜；２−アミノメチル−クロマン
および３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル
−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１８２〜１
８３゜；２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロ
ロメチル）−ビフェニルから、Ｎ−３−ビフェニルメチ
ル−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイ
ン酸塩、融点：１７４〜１７５゜；
【００５３】２−アミノメチル−クロマンおよび３−
（クロロメチル）−４´−フルオロビフェニルから、Ｎ
−（４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−
（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、
融点：１８３〜１８４゜；２−アミノメチル−８−メト
キシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４
−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４
−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−
［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミ
ン、マレイン酸塩、融点：１６０〜１６５゜；２−アミ
ノメチル−７−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロ
メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンか
ら、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジ
ルメチル］−Ｎ−［（７−メトキシ−２−クロマニル）
−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１７０．５
〜１７２゜；
【００５４】２−アミノメチル−６−メトキシ−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−メトキ
シ−２−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マ
レイン酸塩；２−アミノメチル−５−メトキシ−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（５−メトキ
シ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイ
ン酸塩、融点：１８１〜１８３゜；２−アミノメチル−
８−ニトロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５
−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５
−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−
Ｎ−［（８−ニトロ−クロマン−２−イル）−メチル］
−アミン、マレイン酸塩；
【００５５】２−アミノメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピンおよび３−（クロロメ
チル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンか
ら、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジ
ルメチル］−Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン）−メチル］−アミン、マレ
イン酸塩、融点：１９４〜１９５゜；２−アミノエチル
−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−
クロマニルエチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１
６０゜；３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピンおよび３−（クロロメチル）−５
−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５
−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−
Ｎ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピニル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１７９
〜１８０゜；
【００５６】２−アミノメチル−８−ヒドロキシ−クロ
マンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロ
フェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−ヒド
ロキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイ
ン酸塩、融点：１７３゜；２−アミノメチル−８−メト
キシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−フ
ルオロビフェニルから、Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビ
フェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロ
マニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１
７６゜；２−アミノメチル−６−フルオロクロマンおよ
び３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−
２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、
融点：１６９〜１７０゜；
【００５７】２−アミノメチル−クロマンおよび３−
（２−ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−
［３−（２−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−２−
クロマニル−メチル−アミン、マレイン酸塩、融点：２
０１゜；２−アミノメチル−クロマンおよび３−（３−
ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−［３−
（３−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−２−クロマ
ニル−メチル−アミン、２マレイン酸塩、融点：１２０
゜；２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび
３−（３−ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、
Ｎ−［３−（３−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−
［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミ
ン、マレイン酸塩、融点：８５゜；２−アミノメチル−
８−メトキシ−クロマンおよび３−（２−ピリジル）−
クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−［３−（２−ピリジ
ル）−フェニルメチル］−Ｎ−［（８−メトキシ−２−
クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融
点：１６７゜。
【００５８】同様にして、下記の化合物が得られる（た
だし、マレイン酸の代わりに、化合物を０．１ｎＨＣｌ
溶液により処理して、塩酸塩を得る）：２−アミノメチ
ル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−メチ
ル−ビフェニルから、Ｎ−（４´−メチル−３−ビフェ
ニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミ
ン、塩酸塩、融点：２０６〜２０７゜；２−アミノメチ
ル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−メト
キシ−ビフェニルから、Ｎ−（４´−メトキシ−３−ビ
フェニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−ア
ミン、塩酸塩、融点：１９１〜１９２゜；２−アミノメ
チル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−ト
リフルオロメチル−ビフェニルから、Ｎ−（４´−トリ
フルオロメチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−２−
クロマニル−メチル−アミン、塩酸塩、融点：１８１〜
１８２゜；
【００５９】２−アミノメチル−クロマンおよび３−
（クロロメチル）−３´−トリフルオロメチル−ビフェ
ニルから、Ｎ−（３´−トリフルオロメチル−３−ビフ
ェニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミ
ン、塩酸塩、融点：１６１〜１６２゜；２−アミノメチ
ル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチ
ル）−４´−トリフルオロメチル−ビフェニルから、Ｎ
−（４´−トリフルオロメチル−３−ビフェニリルメチ
ル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチ
ル］−アミン、塩酸塩、融点：２０６〜２０７゜；２−
アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（ク
ロロメチル）−３´−トリフルオロメチル−ビフェニル
から、Ｎ−（３´−トリフルオロメチル−３−ビフェニ
リルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニ
ル）−メチル］−アミン、塩酸塩、融点：２０６゜；
【００６０】２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−４´−メチル−ビフェ
ニルから、Ｎ−（４´−メチル−３−ビフェニリルメチ
ル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチ
ル］−アミン、塩酸塩、融点：１８８〜１８９゜；２−
アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（ク
ロロメチル）−４´−メトキシ−ビフェニルから、Ｎ−
（４´−メトキシ−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−
［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミ
ン、塩酸塩、融点：１８６〜１８７゜；２−アミノメチ
ル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチ
ル）−ビフェニルから、Ｎ−（３−ビフェニリルメチ
ル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチ
ル］−アミン、塩酸塩、融点：２１１〜２１２゜；
【００６１】２−アミノメチル−６−ニトロ−クロマン
および３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−ニトロ−
クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸
塩；２−アミノメチル−７−ニトロ−クロマンおよび３
−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−
ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（７−ニトロ−クロマン
−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；２−
アミノメチル−８−クロロ−クロマンおよび３−（クロ
ロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン
から、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
ジルメチル］−Ｎ−［（８−クロロ−クロマン−２−イ
ル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６２】２−アミノメチル−６−クロロ−クロマン
および３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−クロロ−
クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、融点：７８
〜８０゜；２−アミノメチル−７−クロロ−クロマンお
よび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（７−クロロ−ク
ロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸
塩；２−アミノメチル−８−シアノ−クロマンおよび３
−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−
ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−シアノ−クロマン
−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６３】２−アミノメチル−６−シアノ−クロマン
および３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−シアノ−
クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸
塩；２−アミノメチル−５−シアノ−クロマンおよび３
−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−
ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（５−シアノ−クロマン
−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；２−
アミノメチル−５−フルオロ−クロマンおよび３−（ク
ロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジ
ンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−Ｎ−［（５−フルオロ−クロマン−２
−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６４】２−アミノメチル−６−フルオロ−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−フルオ
ロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイ
ン酸塩；２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロ
ロメチル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピ
リジンから、Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマン−メ
チル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１７５〜１７７
゜；２−アミノメチル−クロマンおよび３−フェノキシ
−ベンジルクロライドから、Ｎ−（３−フェノキシ−ベ
ンジル）−Ｎ−（２−クロマン−メチル）−アミン、マ
レイン酸塩、融点：１５０〜１５２゜；
【００６５】２−アミノメチル−クロマンおよび２−
（クロロメチル）−４−フェニル−ピリジンから、Ｎ−
（４−フェニル−２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−ク
ロマン−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１５
６〜１５８゜；２−アミノメチル−６−ブロモ−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［２−（６−ブ
ロモ−クロマン）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−ベンゾフランおよび３−（クロロメ
チル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンか
ら、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジ
ルメチル］−Ｎ−（２−ベンゾフラン−メチル）−アミ
ン、マレイン酸塩、融点：１４７゜；２−アミノメチル
−７−フルオロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）
−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−
［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−［（７−フルオロ−クロマン−２−イル）−
メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６６】２−アミノメチル−８−フルオロ−クロマ
ンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−フルオ
ロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイ
ン酸塩；２−アミノメチル−６−トリフルオロメチル−
クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フル
オロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フル
オロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−
トリフルオロメチル−クロマン−２−イル）−メチル］
−アミン、マレイン酸塩；２−アミノメチル−８−トリ
フルオロメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）
−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−
［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−［（８−トリフルオロメチル−クロマン−２
−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩。
【００６７】例２ 例１と同様にして、２−アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランを３−（クロロメチル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−ピリジンと反応させることによっ
て、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジ
ルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−イル）−メチル］−アミンを得る、マレイン酸塩、
融点：１７８〜１８０゜。同様にして、下記の化合物が
得られる：２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フランおよび３−（クロロメチル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−メトキ
シフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３
−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチル］−ア
ミン、マレイン酸塩；２−アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジンから、Ｎ−
［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジル
メチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６８】２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（２，４−
ジメトキシフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−
イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；２−アミノ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（ク
ロロメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（３，４，５−トリフ
ルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−
［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メ
チル］−アミン、マレイン酸塩；２−アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（クロロメチ
ル）−５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］
−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イ
ル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩。
【００６９】例３ アセトニトリル５０ｍｌ中の３−メチル−フェノール
２．２ｇ、好ましくはそのナトリウム塩およびＮ−（２
−クロロエチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジルメチル］−アミン（「Ａ」）５．６
ｇ［この化合物は、フタルイミドカリウム塩と５−（４
−フルオロフェニル）−３−クロロメチル−ピリジンと
を反応させ、この生成物をヒドラジンにより分解させ、
次いで１，２−ジクロロエタンと反応させることによっ
て得られる］の混合物を、５０゜において５時間撹拌
し、次いで慣用の方法で仕上げ処理する。Ｎ−［２−
（３−メチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４
−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン
が得られる。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中の
０．５当量のマレイン酸とともに撹拌し、マレイン酸塩
を得る、融点：１５２〜１５４゜。
【００７０】同様にして、下記の化合物が得られる：
２，４−ジクロロフェノールナトリウム塩および「Ａ」
から、Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１４８
〜１５０゜；３−メトキシフェノールナトリウム塩およ
び「Ａ」から、Ｎ−［２−（３−メトキシフェノキシ）
−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３
−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１
２２〜１２４゜；４−メトキシフェノールナトリウム塩
および「Ａ」から、Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−ピリジルメチル］−アミン、融点：９４〜９６
゜；
【００７１】３−クロロフェノールナトリウム塩および
「Ａ」から、Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１５０
〜１５２゜；２−クロロフェノールナトリウム塩および
「Ａ」から、Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１５３
〜１５５゜；２−メトキシフェノールナトリウム塩およ
び「Ａ」から、Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）
−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３
−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１
３４〜１３６゜；
【００７２】４−クロロフェノールナトリウム塩および
「Ａ」から、Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１６３
〜１６４゜；２−エチルフェノールナトリウム塩および
「Ａ」から、Ｎ−［２−（２−エチルフェノキシ）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２８
〜１３０゜；３−シアノフェノールナトリウム塩および
「Ａ」から、Ｎ−［２−（３−シアノフェノール）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、シュウ酸塩、融点：２４５
゜；
【００７３】４−シアノフェノールナトリウム塩および
「Ａ」から、Ｎ−［２−（４−シアノフェノール）−エ
チル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、シュウ酸塩、融点：２５０
゜；フェノールナトリウム塩およびＮ−（３−フェノキ
シ−ベンジル）−アミンから、Ｎ−（２−フェノキシ−
エチル）−Ｎ−（３−フェノキシ−ベンジル）−アミ
ン、マレイン酸塩、融点：１６６〜１６８゜；フェノー
ルナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−（２−フェノキ
シ−エチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−ピリジルメチル］−アミン、融点：８４〜８６゜。
【００７４】例４ 例１と同様にして、２−アミノメチル−６−メトキシ−
クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロ
フェニル）−ピリジンとを反応させることによって、Ｎ
−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−［（６−メトキシ−２−クロマニル）−メチ
ル］−アミンが得られる。この生成物を、塩酸とともに
撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２０５〜２０６゜。
【００７５】例５ 例１と同様にして、２−アミノメチル−クロマンと３−
（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピ
リジンとを反応させることによって、Ｎ−［５−（４−
フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２
−クロマニル−メチル）−アミンが得られる。この生成
物を、塩酸とともに撹拌し、２塩酸塩−半水和物を得
る、融点：２１０〜２１３゜。
【００７６】例６ アセトニトリル２００ｍｌ中の３−アミノメチル−ビフ
ェニル１．８ｇ［この化合物は、３−シアノ−ビフェニ
ルを還元することによって得られる］および２−クロロ
エチル−フェニルエーテル１．６ｇ［この化合物は、ナ
トリウムフェノレートとジクロロエタンとの反応によっ
て得られる］の溶液を、室温で８時間撹拌し、次いで慣
用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−（３−ビフェニルメチ
ル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミンを得る。この
生成物を、エタノール１００ｍｌ中の０．５当量のマレ
イン酸とともに撹拌し、マレイン酸塩を得る、融点：１
７８〜１８０゜。
【００７７】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−アミノメチル−４´−フルオロ−ビフェニルおよび２
−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４´−
フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−フェノキ
シエチル−アミン、マレイン酸塩、融点：１９４〜１９
６゜；３−アミノメチル−２´，４´−ジフルオロ−ビ
フェニルおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルか
ら、Ｎ−（２´，４´−ジフルオロ−３−ビフェニルメ
チル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；３−アミ
ノメチル−５−フェニルピリジンおよび２−クロロエチ
ル−フェニルエーテルから、Ｎ−（５−フェニル−３−
ピリジルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミ
ン、融点：７７〜７９゜；２−アミノメチル−４−（３
−チエニル）−チオフェンおよび２−クロロエチル−フ
ェニルエーテルから、Ｎ−［４−（３−チエニル）−２
−チエニルメチル］−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミ
ン、融点：９６〜９８゜；
【００７８】２−アミノメチル−４−メチル−チオフェ
ンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ
−（４−メチル−２−チエニルメチル）−Ｎ−２−フェ
ノキシエチル−アミン；２−アミノメチル−４−メトキ
シ−チオフェンおよび２−クロロエチル−フェニルエー
テルから、Ｎ−（４−メトキシ−２−チエニルメチル）
−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；２−アミノメチ
ル−４−エチル−チオフェンおよび２−クロロエチル−
フェニルエーテルから、Ｎ−（４−エチル−２−チエニ
ルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；２−
アミノメチル−４−クロロ−チオフェンおよび２−クロ
ロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４−クロロ−
２−チエニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−ア
ミン；
【００７９】３−アミノメチル−４´−フルオロ−ビフ
ェニルおよび２−クロロエチル−（３−シアノ−フェニ
ル）−エーテルから、Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフ
ェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−
エチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１５８〜１６
０゜；３−アミノメチル−ビフェニルおよび２−クロロ
エチル−（２−メトキシ−フェニル）−エーテルから、
Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−エチル−アミン、融点：７２〜７４
゜；３−アミノメチル−ビフェニルおよび２−クロロエ
チル−２−ビフェニリル−エーテルから、Ｎ−（３−ビ
フェニルメチル）−Ｎ−２−（２−ビフェニルオキシ）
−エチルアミン、マレイン酸塩、融点：１４６〜１４８
゜；
【００８０】３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−
フェニル）−ピリジンおよび２−クロロエチル−（２−
ビフェニリル）−エーテルから、Ｎ−［５−（４−フル
オロフェニル−３−ピリジルメチル）］−Ｎ−２−（２
−ビフェニルオキシ）−エチル−アミン、融点：１３４
〜１３６゜；３−アミノメチル−ビフェニルおよび２−
クロロエチル−（２−ヒドロキシフェニル）−エーテル
から、Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（２−
ヒドロキシフェノキシ）−エチルアミン、融点：８８〜
９０゜。
【００８１】例７ アセトニトリル２００ｍｌ中の２−ヒドロキシ−ベンゾ
ニトリル１．２ｇおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−
（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン２．５
ｇ［この化合物は、２−ヒドロキシ−エチルアミンを３
−クロロメチル−５−フェニル−ピリジンと反応させ、
引き続いてこの生成物をＰＣｌ3との反応によって２−
クロロエチル化合物に変換することによって得られる］
の溶液を、室温で５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕
上げ処理し、Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）−エ
チル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−
アミンを得る。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中
の０．５当量のシュウ酸とともに撹拌し、シュウ酸塩を
得る、融点：２０８゜。
【００８２】同様にして、下記の化合物が得られる：２
−クロロ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ
−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンか
ら、Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−エチル］−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
２−メチル−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンか
ら、Ｎ−［２−（２−メチルフェノキシ）−エチル］−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−クロロ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンか
ら、Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００８３】４−シアノ−フェノールおよびＮ−２−ク
ロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチ
ル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−シアノフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミン；３−エチル−フェノールおよびＮ−２
−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−エチルフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミン；４−トリフルオロメチル−フェノール
およびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３
−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−ト
リフルオロメチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−
フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００８４】２−ブロモ−フェノールおよびＮ−２−ク
ロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチ
ル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−ブロモフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミン；２−アミノメチル−フェニルおよびＮ
−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジ
ルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−アミノメチ
ルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−
ピリジルメチル）−アミン；４−メトキシ−フェノール
およびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３
−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−メ
トキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−
３−ピリジルメチル）−アミン；
【００８５】３−アミノメチル−フェノールおよびＮ−
２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジル
メチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−アミノメチル
フェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピ
リジルメチル）−アミン；４−アミノメチル−フェノー
ルおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−
３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−
アミノメチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェ
ニル−３−ピリジルメチル）−アミン。
【００８６】例８ Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−
（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン３．１
ｇ、ＮａＯＨ ３ｇ、水５０ｍｌおよびジエチレングリ
コールモノエチルエーテル４０ｍｌの混合物を、１４０
゜の浴温度で３時間撹拌する。冷却し、次いで慣用の方
法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−カルボキシアミド
フェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピ
リジルメチル）−アミンを得る。この生成物を、エタノ
ール１００ｍｌ中の０．５当量のシュウ酸とともに撹拌
し、シュウ酸塩を得る、融点：２３０゜。
【００８７】例９ 例８と同様にして、Ｎ−［２−（４−シアノフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミンの部分的加水分解によって、Ｎ−［２−
（４−カルボキシアミドフェノキシ）−エチル］−Ｎ−
（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンを得
る。 例１０ 例８と同様にして、Ｎ−［２−（４−シアノフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミンから出発して、１６時間沸騰させ、次い
で慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（４−カルボ
キシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３
−ピリジルメチル）−アミンを得る。 例１１ 例８と同様にして、Ｎ−［２−（２−シアノフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミンから出発して、１６時間沸騰させ、次い
で慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−カルボ
キシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３
−ピリジルメチル）−アミンを得る。
【００８８】例１２ 例７と同様にして、アセトニトリル２００ｍｌ中のナト
リウムフェノレート２．３ｇおよびＮ−３−クロロプロ
ピル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
ジルメチル］−アミン２．５ｇ［この化合物は、３−ヒ
ドロキシプロピルアミンを３−クロロメチル−５−（４
−フルオロフェニル）−ピリジンと反応させ、次いでこ
の生成物をＰＣｌ3との反応によって、３−クロロプロ
ピル化合物に変換することによって得られる］の溶液
を、室温で５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処
理し、Ｎ−（３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［５−
（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−ア
ミンを得る。この生成物を、エタノール／水混合物１０
０ｍｌ中の０．５当量のシュウ酸とともに撹拌し、シュ
ウ酸塩−半水和物を得る、融点：２１７゜。
【００８９】同様にして、下記の化合物が得られる：ナ
トリウムフェノレートおよびＮ−４−クロロブチル−Ｎ
−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］アミンから、Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−Ｎ
−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１４３゜；ナトリ
ウムフェノレートおよびＮ−２−クロロイソピロピル−
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメ
チル］−アミンから、Ｎ−（２−フェノキシ−イソプロ
ピル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２３
〜１２５゜；
【００９０】ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−２
−クロロエチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−ピリジルメチル］−アミンから、Ｎ−（２−チオ
フェノキシ−エチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、シュウ塩、融
点：２３０゜；ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−
４−クロロブチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジル
メチル）−アミンから、Ｎ−（４−チオフェノキシ−ブ
チル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−
アミン；ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−３−ク
ロロプロピル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチ
ル）−アミンから、Ｎ−（３−チオフェノキシ−プロピ
ル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−ア
ミン；ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−２−クロ
ロイソプロピル−Ｎ（５−フェニル−３−ピリジルメチ
ル）−アミンから、Ｎ−（２−チオフェノキシ−イソプ
ロピル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）
−アミン。
【００９１】例１３ 例７と同様にして、下記の化合物が得られる：２−クロ
ロ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−
（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、
Ｎ−［２−（２−クロロチオフェノキシ）−エチル］−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
２−メチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチ
ル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミ
ンから、Ｎ−［２−（２−メチルクロロチオフェノキ
シ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミン；４−クロロ−チオフェノールおよびＮ
−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジ
ルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−クロロチオ
フェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピ
リジルメチル）−アミン；
【００９２】４−シアノ−チオフェノールおよびＮ−２
−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−シアノチオフェ
ノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジ
ルメチル）−アミン；３−エチル−チオフェノールおよ
びＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピ
リジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−エチル
チオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３
−ピリジルメチル）−アミン；４−トリフルオロメチル
−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−
（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、
Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチルチオフェノキシ）
−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチ
ル）−アミン；
【００９３】２−ブロモ−チオフェノールおよびＮ−２
−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメ
チル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−ブロモチオフェ
ノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジ
ルメチル）−アミン；２−アミノメチル−チオフェノー
ルおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−
３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−
アミノメチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−
フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；４−メトキ
シ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−
（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、
Ｎ−［２−（４−メトキシチオフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミ
ン；
【００９４】３−アミノメチル−チオフェノールおよび
Ｎ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリ
ジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−アミノメ
チルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル
−３−ピリジルメチル）−アミン；４−アミノメチル−
チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５
−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−
［２−（４−アミノメチルチオフェノキシ）−エチル］
−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミ
ン。
【００９５】例１４ アセトニトリル１２５ｍｌ中のＮ−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン２．８ｇ
［この化合物は、例３と同様にして得られる］および１
当量の３−クロロメチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−ピリジンの溶液を、４０゜で６時間撹拌し、次い
で慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス−［５−（４
−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン
を得る。融点：９０〜９２゜。
【００９６】同様に、３−クロロメチル−５−（４−フ
ルオロフェニル）−ピリジンとの反応によって、下記の
化合物が得られる：Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンと
の反応によって、Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−Ｎ
−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［５−
（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−ア
ミンを得る；Ｎ−（２−フェノキシ−イソプロピル）−
Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンと
の反応によって、Ｎ−（２−フェノキシ−イソプロピ
ル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ
−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−アミンを得る；Ｎ−（２−チオフェノキシ−エチ
ル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−ア
ミンとの反応によって、Ｎ−（２−チオフェノキシ−エ
チル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメ
チル］−アミンを得る；Ｎ−（４−チオフェノキシ−ブ
チル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−
アミンとの反応によって、Ｎ−（４−チオフェノキシ−
ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）
−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル
メチル］−アミンを得る。
【００９７】例１５ 例７と同様にして、アセトニトリル２００ｍｌ中のナト
リウム１−ナフトレート２．３ｇおよびＮ−２−クロロ
エチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ
リジルメチル］−アミン２．９ｇ［この化合物は、２−
ヒドロキシエチルアミンを３−クロロメチル−５−（４
−フルオロフェニル）−ピリジンと反応させ、次いでこ
の生成物をＰＣｌ3と反応させることにより、２−クロ
ロエチル化合物に変換することによって得られる］の溶
液を、室温で５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ
処理し、Ｎ−［２−（１−ナフチルオキシ）−エチル］
−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル
メチル］−アミンを得る、融点：９２〜９４゜。
【００９８】同様にして、２−ナフトレートとの反応に
より、下記の化合物が得られる：Ｎ−２−クロロエチル
−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル
メチル］−アミンとの反応により、Ｎ−［２−（２−ナ
フトキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る、融点：
１２８〜１３０゜；Ｎ−２−クロロエチル−Ｎ−［５−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−アミンとの反応により、Ｎ−［２−（２−ナフト
キシ）−エチル］−Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る。
【００９９】例１６ ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮ−（２−フェノキシ−エチル）
−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピリジ
ルメチル］−アミン２．１ｇ［この化合物は、例３にし
たがい得られる］の溶液を、３時間にわたり撹拌の下
に、ヨウ化メチル２ｍｌにより処理する。慣用の方法で
仕上げ処理し、Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ−
［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−メチル−アミン、シュウ酸塩を得る、融点：
１５９〜１６１゜。
【０１００】同様に、二級アミン化合物のアルキル化に
よって、下記の化合物が得られる：Ｎ−［５−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−
クロマニル−メチル）−Ｎ−メチル−アミン、融点：７
１゜；Ｎ−３−ビフェニルメチル−Ｎ−（２−クロマニ
ル−メチル）−Ｎ−メチル−アミン。
【０１０１】例１７ 例１と同様にして、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピリジルメチル］−アミンと１−クロロ−３
−フェニルプロパンとの反応によって、Ｎ−［５−（４
−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−
（３−フェニルプロピル）−アミンを得る、融点：＜５
０゜。 例１８ 例３と同様にして、フェノールナトリウム塩とＮ−（２
−クロロエチル）−Ｎ−３−（２−ピリジル）−クロロ
メチル−ベンゼンとの反応によって、Ｎ−［３−（２−
ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−［２−（フェノキ
シ）−エチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１７０
゜を得る；フェノールナトリウム塩とＮ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−３−（３−ピリジル）−クロロメチル−
ベンゼンとの反応によって、Ｎ−［３−（３−ピリジ
ル）−フェニルメチル］−Ｎ−［２−（フェノキシ）−
エチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２３〜１２
５゜を得る。
【０１０２】エナンチオマー化合物の製造 例１９ エタノール１９０ｍｌ中の２−アミノメチル−クロマン
４．５ｇ［この化合物は、３−（２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−プロパナールをＫＣＮと反応させ、次いでこの
２−シアノ−クロマンを接触還元することによって得ら
れる］およびトシルプロリン３．９ｇの溶液を、１５分
間還流させる。次いで、この溶液を、撹拌しながら５゜
に冷却させる。この冷却処理中に、数個の純粋な（Ｒ）
−２−アミノメチル−クロマンの結晶を添加する。この
溶液を、撹拌の下に１８時間にわたり、５゜に維持し、
次いで純粋なエナンチオマー（Ｒ）−２−アミノメチル
−クロマンを分離した。この結晶化処理を、１回目の結
晶化から誘導された結晶を使用して、２回反復して、９
９％以上過剰のエナンチオマーを生成させた。
【０１０３】引き続いて、この（Ｒ）−２−アミノメチ
ル−クロマンを、例１と同様にして、３−（クロロメチ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンと反応
させ、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−クロマ
ン［＝（Ｒ）−（−）−１Ｎ−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニ
ル−メチル）−アミン］を得る。この生成物を、０．１
ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２３４〜
２３５゜；［ａ20］＝−６５゜（ｃ＝１、メタノー
ル）。同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−クロマンと
３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ピリジンとを反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−
［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチ
ルアミノメチル］−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ
−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチ
ル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン］を得
る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸
塩を得る、融点：２２７〜２２８゜；［ａ20］＝＋６２
゜（ｃ＝１、メタノール）。
【０１０４】同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−８−
メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４
−フルオロ−フェニル）−ピリジンとを反応させ、
（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−８−メトキシ
−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−［５−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［２−
（８−メトキシ−クロマニル）−メチル−アミン］を得
る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸
塩を得る、融点：２１４〜２１５゜。同様に、（Ｒ）−
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンと３−（ク
ロロメチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリ
ジンとを反応させ、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−
フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチ
ル］−８−メトキシ−クロマン［＝（Ｒ）−（−）−１
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメ
チル］−Ｎ−［２−（８−メトキシ−クロマニル）−メ
チル］−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸
溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２１４゜。
【０１０５】例２０ （Ｒ）−２−アミノメチル−クロマン５ｇ［この化合物
は、２−カルボキシ−クロマンと（＋）−フェニルエチ
ルアミンとを反応させ、エタノールからの再結晶により
主として結晶化するジアステレオマー精製物を分離し、
エチルクロマネートに変換し、ＨＰＬＣキラル相［Chir
acel OJ（登録商品名）］によりさらに精製し、アミド
に変換し、ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4またはバイトライド
［Vitride（登録商品名）］により還元して、（Ｒ）−
２−アミノメチル−クロマンを生成させることによって
得られる］の溶液を、例１と同様にして、３−（クロロ
メチル）−５−フェニル−ピリジンとを反応させ、
（Ｒ）−（−）−２−（５−フェニル−３−ピリジル−
メチルアミノメチル）−クロマン［＝（Ｒ）−（−）−
１Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−
（２−クロマニル−メチル）−アミン］を得る。この生
成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、
融点：２４３〜２４４゜。
【０１０６】同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−クロ
マンと３−（クロロメチル）−５−フェニル−ピリジン
とを反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−（５−フェニル−
３−ピリジル−メチルアミノメチル）−クロマン［＝
（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジル
メチル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン］
を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２
塩酸塩を得る、融点：２４４〜２４５゜。同様に、
（Ｓ）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンと
３−（クロロメチル）−４´−フルオロ−ビフェニルと
を反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−（４´−フルオロ−
３−ビフェニリル−メチルアミノメチル）−８−メトキ
シ−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−（４´−フル
オロ−３−ビフェニリル−メチル）−Ｎ−［２−（８−
メトキシ−クロマニル）−メチル］−アミン］を得る。
この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を
得る、融点：１８９〜１９０゜；［ａ20］＝＋７４゜
（ｃ＝１、メタノール）。
【０１０７】同様に、（Ｒ）−２−アミノメチル−８−
メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−４´−フ
ルオロ−ビフェニルとを反応させ、（Ｒ）−（−）−２
−（４´−フルオロ−３−ビフェニリル−メチルアミノ
メチル）−８−メトキシ−クロマン［＝（Ｒ）−（−）
−１Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニリル−メチ
ル）−Ｎ−［２−（８−メトキシ−クロマニル）−メチ
ル］−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶
液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：１８９〜１９０
゜；［ａ20］＝−７４．３゜（ｃ＝１、メタノール）。
【０１０８】以下の例は、医薬組成物に関するものであ
る。 例Ａ 注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物
１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過
し、注射バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に、凍
結乾燥させ、これらのバアイルを、無菌条件の下に、封
鎖する。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有す
る。 例Ｂ 座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レ
シチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融
し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各
座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０１０９】例Ｃ 溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合
物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウ
ムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐ
Ｈを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照
射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用す
ることができる。 例Ｄ 軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、石油ゼリー９９．１５ｇと混合する。
【０１１０】例Ｅ 錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇ、乳糖１ｋｇ、微
結晶セルロース６００ｇ、マイズデンプン６００ｇ、ポ
リビニル−ピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、慣用の方法
で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有する錠
剤を得る。 例Ｆ 被覆錠剤 例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の
方法で、ショ糖、マイズデンプン、タルク、トラガカン
トゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【０１１１】例Ｇ カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物
を慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物５ｍｇ
を含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ 吸入スプレイ 式Ｉで表わされる活性化合物１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶
液１０リットルに溶解し、この溶液を押出し機能を有す
る市販スプレイ容器に充填する。この溶液は、口または
鼻に噴霧することができる。このスプレイの１回の噴射
（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/38 31/38 31/44 31/44 Ｃ０７Ｃ 255/54 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 255/54 Ｃ０７Ｄ 213/53 Ｃ０７Ｄ 213/53 333/20 333/20 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヘニング・ベットヒャー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ラルフ・デーバント ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハルトムート・グライナー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ゲルト・バルトツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ジャン−ジャック・ベルトヘロン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マルク・ノブレート ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ジャン−ジャック・ツァイラー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ミシェル・ブルネト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされるアミノ（チオ）エ
    ーテル誘導体およびその生理学的に許容される塩： 【化１】 式中、 Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニルまたはスルホニルであ
    り、あるいはＲ0およびＲ1が一緒になってＣ原子１〜３
    個を有するアルキレン鎖を形成していない場合には、Ｘ
    はまた、ＣＨ2であることができ、 Ｚは、−（ＣＨ2）n1−（ＣＨＡ）n2−（ＣＨ2）n3であ
    り、ここでｎ１は０、１、２または３であり、ｎ２は０
    または１であり、ｎ３は０、１、２または３であり、た
    だしｎ１＋ｎ２＋ｎ３は＜４であり、 Ｒ0は、水素またはＡであり、 Ｒ1は、水素、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、Ｐｈ、ＯＨ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、
    Ｃ原子１〜４個を有するアシルオキシ、カルボキシアミ
    ド、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＡ2、−
    ＣＨ2ＮＨＡｃまたは−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり、あ
    るいはＲ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子１〜３個を
    有するアルキレン鎖またはＣ原子２〜３個を有するアル
    ケニレン鎖を形成しており、 Ｒ2は、水素、Ａ、Ａｃまたは−ＣＨ2−Ｒ4であり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4または−ＣＨＡ−Ｒ4であり、 Ｒ4は、Ｐｈ、２−、３−または４−ピリジル（この基
    は未置換であるか、または置換基として１個のＲ5を有
    する）あるいはチオフェン（この基は未置換であるか、
    または置換基として１個または２個のＡ、ＯＡ、ＯＨ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび（または）ＣＦ3を有し、
    あるいはもう一個のチエニル基により置換されている）
    であり、 Ｒ5は、フェニル基であり、この基は未置換であるか、
    または置換基として１個、２個、３個、４個または５個
    のＦ、ＣＦ3、部分的にまたは完全にフッ素化されてい
    るＡ、Ａおよび（または）ＯＡを有し、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、
    ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
    ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ａｃ、Ｐｈ、Ｃ
    原子３〜７個を有するシクロアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、
    −ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＡ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃまたは
    −ＣＨ2ＮＨＳＯ2 ＣＨ3であり、あるいは隣接する２つ
    の基が一緒になって、Ｃ原子３個または４個を有するア
    ルキレン鎖を形成しており、そして（または）Ｒ1およ
    びＲ6は一緒になって、Ｃ原子３個または４個を有する
    アルキレン鎖を形成していてもよく、 Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ａｃは、Ｃ原子１〜１０個を有するアルカノイルまたは
    Ｃ原子７〜１１個を有するアロイルであり、そしてＰｈ
    は、フェニル（この基は未置換であるか、または置換基
    として１個のＲ5を有する）、２−、３−または４−ピ
    リジルあるいはフェノキシである。
  2. 【請求項２】（ａ）Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−
    ２−クロマニル−メチルアミン； （ｂ）Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ
    −２−クロマニル−メチルアミン； （ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−２−クロマニル−メチルアミン； （ｄ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−２−クロマニル−メチルアミン； （ｅ）Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル）
    −Ｎ−２−クロマニル−メチルアミン； （ｆ）Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−クロマ
    ニル−メチルアミン； （ｇ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−２−（１−ナフチルオキシ）−エタ
    ンアミン。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の、 （ａ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−（３−フェノキシ−プロピル）−ア
    ミン； （ｂ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−アミ
    ン； （ｃ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−（２−フェニルチオ−エチル）−ア
    ミン； （ｄ）Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ
    −［２−（２−シアノフェノキシ）−エチル］−アミ
    ン； （ｅ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニ
    ル）−メチル］−アミン； （ｆ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−［２−（３−メチルフェノキシ）−
    エチル］−アミン； （ｇ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ
    ジルメチル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェノキ
    シ）−エチル］−アミン；およびそれらの生理学的に許
    容される塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物のエナンチオマー。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ 【化２】 式中、Ｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨ基であるか、あ
    るいはＧは官能性に修飾されて反応性基、特に適当な脱
    離性基を形成しているＯＨ基であり、そしてＲ0、Ｒ1、
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ＸおよびＺは上記定義のとおりで
    ある、で表わされる化合物を式ＩＩＩ ＨＮＲ2Ｒ3 ＩＩＩ 式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである、で表わ
    されるアミンと反応させる、あるいは式ＩＶ 【化３】 式中、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+またはＮＨ4 +であ
    るか、あるいはＭは、別種の適当な金属イオンであり、
    そしてＸ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記定義の
    とおりである、で表わされる化合物を式Ｖ 【化４】 式中、Ｇ´は、Ｇについて上記定義の意味を有し、そし
    てＲ0、Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記定義のとおりである、
    で表わされる化合物と反応させる、あるいは式ＶＩ 【化５】 式中、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子１〜３個を
    有するアルキレン鎖を形成しており、そしてＲ2、Ｒ3、
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、Ｚ、ＭおよびＧ´は上記定義
    のとおりである、で表わされる化合物を環形成させ、式
    Ｉで表わされるアミノエーテルまたはアミノチオエーテ
    ル誘導体を生成させる、あるいは式Ｉにおいて、１個ま
    たは２個以上の水素原子の代わりに１個または２個以上
    の還元可能な基および（または）１個または２個以上の
    追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有する
    化合物を、還元剤により処理する、あるいは式Ｉにおい
    て、１個または２個以上の水素原子の代わりに１個また
    は２個以上の加溶媒分解性基を有する化合物を、加溶媒
    分解剤により処理する、および（または）分子中に存在
    するＯＡ基を場合により、開裂させてＯＨ基を生成させ
    る、および（または）分子中に存在するＡｒ基を別種の
    Ａｒ基に変換する、および（または）生成する式Ｉで表
    わされる塩基または酸を、酸または塩基により処理する
    ことによって、その塩の１種に変換する、ことを特徴と
    する製造方法。
  6. 【請求項６】 医薬組成物の製造方法であって、式Ｉで
    表わされる化合物および（または）その生体適応性塩の
    １種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体状態
    の賦形剤あるいは助剤と一緒にして、適当な剤型に変換
    することを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】 少なくとも１種の一般式Ｉで表わされる
    化合物および（または）その生体適応性塩の１種を含有
    することを特徴とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物またはそれらの生体適応性塩の医薬製造への使用。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物またはそれらの生体適応性塩の、中枢神経系の障害の
    処置に適する医薬製造への使用。
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