FI116385B - (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaani keskushermoston sairauksien hoitoa varten - Google Patents

(R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaani keskushermoston sairauksien hoitoa varten Download PDF

Info

Publication number
FI116385B
FI116385B FI954874A FI954874A FI116385B FI 116385 B FI116385 B FI 116385B FI 954874 A FI954874 A FI 954874A FI 954874 A FI954874 A FI 954874A FI 116385 B FI116385 B FI 116385B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
fluorophenyl
pyridylmethylaminomethyl
chroman
acid
salt
Prior art date
Application number
FI954874A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954874A (fi
FI954874A0 (fi
Inventor
Henning Boettcher
Gerd Bartoszyk
Hartmut Greiner
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Ralf Devant
Marc Noblet
Jean-Jacques Zeiller
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of FI954874A0 publication Critical patent/FI954874A0/fi
Publication of FI954874A publication Critical patent/FI954874A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116385B publication Critical patent/FI116385B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

1 1 6385 (R)- (-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminome-tyyli]kromaani keskushermoston sairauksien hoitoa varten.
Tämä keksintö koskee (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyy-5 li)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaania, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa keskushermoston sairauksia.
Keksinnön tarkoituksena oli löytää uusia yhdisteitä, joita voidaan käyttää lääkkeiden valmistusta varten.
On havaittu, että esillä olevan keksinnön mukainen 10 yhdiste ja sen biosekoittuvat happoadditiosuolat omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Siten ne ovat erityisesti aktiivisia keskushermostossa, erityisesti se-rotoniiniagonisteina ja -antagonisteina. Ne inhiboivat tritiatoitujen serotoniiniligandien sitoutumista hippokam-15 paalireseptoreihin [Cossery et ai., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143 - 155]. Lisäksi ne modifioivat DOPA:n ak- kumuloitumista aivojuoviossa ja 5-HTP:n akkumuloitumista tumakesaumassa [Seyfried et ai., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31 -41]. Niillä on myös analgeettisia ja ve- 20 renpainetta alentavia vaikutuksia; siten katetrisoiduissa, tajuissaan olevissa, spontaanisti kohonneen verenpaineen omaavissa rotissa [kanta: SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; menetelmä: q.v. Weeks ja Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol.
\ . Med. 104 (1960), 646 - 648], suoraan mitattu verenpaine 25 alenee yhdisteiden oraalisen antamisen jälkeen. Ne ovat » t · *··* käyttökelpoisia myös aivoinfarktin (Apoplexia cerebri) hi : jälkiseurausten, kuten halvauksen ja aivoiskemian, ehkäi- · semiseksi ja kontrolloimiseksi.
Näitä aineita voidaan käyttää hoidettaessa sairauk- • 30 siä, jotka liittyvät häiriöihin serotoniiniergisissä ja do- pamiiniergisissä systeemeissä ja jotka sisältävät reseptorit suurella affiniteetillä 5-hydroksitryptamiini- (5HTIA-
III
‘ tyyppi) tai/ja dopamiinireseptoreihin (D2-tyyppi).
• *
Ne ovat sopivia keskushermoston sairauksien hoita-35 miseksi, kuten ahdistus-, jännitys- ja masennustilojen, keskushermoston aiheuttamien seksuaalisten toimintahäiri- 2 116385 öiden, häiriöiden unessa tai ruuan imeytymisessä. Lisäksi ne ovat sopivia eliminoimaan kognitiivisia puutteita, parantamaan oppimis- ja muistikykyä ja hoitamaan Alzheimerin tautia. Ne ovat sopivia myös psykoosia (skitsofrenia) var-5 ten.
Keksinnön mukaista yhdistettä ja sen biosekoittu-via happoadditiosuoloja voidaan siksi käyttää aktiivisina ainesosina rauhoittavia lääkkeitä, masennuslääkkeitä, neu-roleptisiä ja/tai korkean verenpaineen vastaisia lääkkeitä 10 varten, ja myös välituotteina muiden farmaseuttisesti aktiivisten ainesosien valmistamiseksi.
Esillä oleva keksintö koskee (R)—{—)—2—[5—(4— fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaania ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
15 Keksintö koskee myös menetelmää (R)—(—)—2—[5—(4— fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaanin ja sen suolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 3-(kloorimetyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-pyri-diini saatetaan reagoimaan (R)-2-aminometyylikromaanin 20 kanssa ja/tai näin saatu emäs muutetaan suolakseen käsittelemällä hapolla.
Keksintö koskee lisäksi menetelmää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomais- • * · ta, että (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyy-
* * I
'25 liaminometyyli]kromaani ja/tai sen biologisesti hyväksyt-tävä suola muutetaan sopivaan annosmuotoon yhdessä vähin-: tään yhden kiinteän, nestemäisen tai puolinestemäisen täy- V · teaineen tai adjuvantin kanssa.
Keksintö koskee edelleen farmaseuttista valmistet-i 30 ta, jolle on tunnusomaista, että se sisältää (R) — ( —) —2 — [5 — (4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaa-nia ja/tai sen biologisesti hyväksyttävää suolaa.
Lisäksi keksintö koskee (R)-(-)-2-[5-(4-fluorife-’·.·* nyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli] kromaanin ja/tai 35 sen biologisesti hyväksyttävien suolojen käyttöä lääkkeen ·;··: valmistamiseksi.
3 116385
Valmistettaessa keksinnön mukaista yhdistettä muulla tavalla se tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten niillä, jotka on kuvattu kirjallisuudessa [esim. standarditeoksissa, kuten Houben-Weyl, Methoden der Or-5 ganischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York], nimittäin käyttäen reaktio-olosuhteita, kuten niitä, jotka ovat tunnettuja ja sopivia mainituille reaktioille. On myös mahdollista käyttää si-10 nänsä tunnettuja variantteja, joita ei mainita tässä yksityiskohtaisemmin .
Jos halutaan, lähtöaineet keksinnön mukaiselle menetelmälle voidaan muodostaa myös in situ siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan saatetaan heti rea-15 goimaan edelleen, jolloin saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet .
Lähtöyhdisteiden reaktio etenee menetelmien mukaisesti, kuten niiden, jotka ovat tunnettuja kirjallisuudesta amiinien alkyloimiseksi. Komponentit voidaan sulattaa 20 yhdessä liuottimen ollessa poissa, suljetussa putkessa tai autoklaavissa, jos tarpeen. On kuitenkin myös mahdollista saattaa yhdisteet reagoimaan inertin liuottimen ollessa !.”* läsnä. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat hiilivedyt, , kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ketonit, kuten '··’ 25 asetoni tai butanoni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, i » * ··*: isopropanoli tai n-butanoli; eetterit, kuten tetrahydrofu- i raani (THF) tai dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformami- • « » ·' di (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni; tai nitriilit, kuten asetonitriili, tai muuten, jos halutaan, näiden liuottimi-• 30 en seokset toistensa kanssa tai seokset veden kanssa. Voi olla edullista lisätä happosideaine, esimerkiksi alkalime-talli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, -karbonaatti tai ‘ -bikarbonaatti tai muu heikon hapon alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuola, edullisesti kalium-, natrium- tai ;'· · 35 kalsiumsuola, tai lisätä orgaaninen emäs, kuten trietyyli- amiini, dimetyylianiliini, pyridiini tai kinoliini, tai 4 116385 ylimäärä amiinikomponenttia. Reaktioaika on muutamista minuuteista 14 vuorokauteen riippuen käytetyistä olosuhteista, ja reaktiolämpötila on välillä noin 0 - 150 °C, normaalisti välillä 20 - 130 °C.
5 Keksinnön mukainen yhdiste voi omata yhden tai useamman asymmetriakeskuksen. Valmistettaessa yhdiste voidaan siksi saada rasemaatteina tai muuten optisesti aktiivisessa muodossa, jos käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita .
10 Keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuttaa hapolla vastaavaksi happoadditiosuolaksi. Hapot, jotka tuottavat biosekoittuvia suoloja, ovat sopivia tätä reaktiota varten. Siten on mahdollista käyttää epäorgaanisia happoja, esim. rikkihappoa, hydrohalogeenihappoja, kuten kloorive-15 tyhappoa tai bromivetyhappoa, fosforihappoja, kuten orto-fosforihappoa, typpihappoa ja sulfamiinihappoa, samoin kuin orgaanisia happoja, so. erityisesti alifaattisia, alisyklisiä, aralifaattisia, aromaattisia tai heterosykli-siä monoemäksisiä tai polyemäksisiä karboksyyli-, sulfoni-20 tai rikkihappoja, kuten muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, pivaliinihappoa, dietyylietikkahappoa, ma-lonihappoa, meripihkahappoa, pimeliinihappoa, fumaarihap-poa, maleiinihappoa, maitohappoa, viinihappoa, omenahap- * »♦ *. . poa, bentsoehappoa, salisyylihappoa, 2-fenyylipropioni- ‘; 25 happoa, sitruunahappoa, glukonihappoa, askorbiinihappoa, ·** nikotiinihappoa, isonikotiinihappoa, metaanisulf oni- tai '*. : etaanisulfonihappoa, etaanidisulfonihappoa, 2-hydroksi- V · etaanisulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueeni- sulfonihappoa, naftaleenimonosulfoni- ja naftaleenidisul-‘ : ; 30 fonihappoja ja lauryylirikkihappoa.
Keksintö koskee edelleen yhdisteen ja sen biose-1, koittuvien suolojen käyttöä farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, erityisesti ei-kemiallisella reitillä. y‘ Tätä tarkoitusta varten ne voidaan muuttaa sopivaksi an ti 35 nosmuodoksi yhdessä vähintään yhden täyteaineen tai adju- • * 5 116385 vantin kanssa ja, jos sopivaa, yhdistelmässä yhden tai useamman lisänä olevan aktiivisen ainesosan kanssa.
Keksintö koskee edelleen koostumuksia, erityisesti farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mu-5 kaista yhdistettä ja/tai sen biosekoittuvaa suolaa. Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääketieteessä. Mahdollisia täyteaineita ovat orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka ovat sopivia enteraalista (esim. oraalista), parenteraalista tai paikallista anta-10 mistä varten ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkkejä tällaisista täyteaineista ovat vesi, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, gelatiini, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki ja vaseliini. Tabletteja, 15 päällystettyjä tabletteja, kapseleita, siirappimaisia aineita, mehuja, tippoja tai peräpuikkoja käytetään erityisesti enteraalista antamista varten, liuoksia, edullisesti öljymäisiä tai vesipitoisia liuoksia, samoin kuin suspensioita, emulsioita tai siirrännäisiä käytetään parenteraa-20 lista antamista varten ja salvoja, voiteita tai pulvereita käytetään paikallista antamista varten. Yhdisteitä voidaan myös lyofilisoida ja saatuja lyofilisaatteja käyttää esim. valmistamaan injektoitavia valmisteita. Mainitut valmis-. teet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää adju- •25 vantteja, kuten voiteluaineita, säilöntäaineita, stabi-lointiaineita ja/tai kostutusaineita, emulgointiaineita, : suoloja osmoottiseen paineeseen vaikuttamista varten, pus- * * » V : kuriaineita, väriaineita, maunkorjaajia ja/tai makuainei ta. Jos halutaan, ne voivat sisältää myös yhden tai useam-30 man lisänä olevan aktiivisen ainesosan, esim. yhden tai • > 'h useamman vitamiinin.
Keksinnön mukaista yhdistettä ja sen biosekoittu-via suoloja voidaan käyttää ihmis- tai eläinkehon terapeuttista hoitoa varten ja sairauksien kontrolloimiseksi.
·,· 35 Niitä voidaan käyttää keskushermoston sairauksien, kuten jännityksen, masennuksen ja/tai psykoosien, ja korkean ve- 6 116385 renpaineen hoidon sivuvaikutusten hoitamista varten (esim. a-metyylidopalla) . Yhdisteitä voidaan käyttää myös endokrinologiassa ja gynekologiassa, esim. akromegalian, suku-puolirauhasten alikehittyneisyyden, lakanneiden kuukautis-5 ten, premenstruaalisyndrooman ja ei-toivotun synnytyksen jälkeisen maidonerityksen terapeuttista hoitamista varten, ja myös aivosairauksien (esim. migreenin) ehkäisyä ja terapiaa varten, erityisesti geriatriassa tavalla, joka on samanlainen kuin tiettyjen ergot-alkaloidien, ja aivoin-10 farktin (Apoplexia Cerebri) jälkiseurausten, kuten halvauksen ja aivoiskemian, kontrolloimiseksi.
Lisäksi yhdiste on sopiva eliminoimaan kognitiivisia puutteita, parantamaan oppimis- ja muistikykyä ja hoitamaan Alzheimerin tautia.
15 Näissä hoidoissa keksinnön mukaista yhdistettä an netaan normaalisti analogisesti tunnettujen, kaupallisesti saatavilla olevien valmisteiden kanssa (esim. bromikrip-tiini, dihydroergokorniini), edullisesti annoksissa välillä noin 0,2 - 500 mg, erityisesti välillä 0,2 - 50 mg an-20 nosyksikköä kohti. Vuorokausiannos on edullisesti välillä noin 0,001 - 10 mg/kg kehon painoa. Alhaiset annokset (noin 0,2 - 1 mg annosyksikköä kohti; noin 0, 001 - 0,005 mg/kg kehon painoa) ovat erityisen sopivia käytettäväksi . migreenin vastaisina valmisteina; annokset välillä 10 - 25 50 mg annosyksikköä kohti ovat edullisia muita oireita • I · • ··: varten. Kunkin yksittäisen potilaan tietty annos riippuu ♦ * : kuitenkin hyvin monista tekijöistä, esimerkiksi tietyn V * käytetyn yhdisteen aktiivisuudesta, iästä, kehon painosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta, ruokavaliosta, i 30 antamisen ajasta ja menetelmästä, eritysnopeudesta, lää- keyhdistelmästä ja tietyn sairauden vakavuudesta, johon /. terapiaa sovelletaan. Oraalinen antaminen on edullinen.
Seuraavissa esimerkeissä "käsittely tavanomaisella "-··* tavalla" tarkoittaa: Vesi lisätään, jos se on tarpeen, ·,· 35 uuttaminen suoritetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodate- 7 116385 taan, suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromato-grafialla silikageelillä ja/tai kiteyttämällä. Lämpötilat annetaan celsiusasteina.
Esimerkki 1 5 Liuosta, jonka muodostaa 2,8 g 2-aminometyyli- kromaania [saatavissa saattamalla 3-(2-hydroksifenyyli)-propanaali reagoimaan KCN:n kanssa ja myöhemmin 2-syaani-kromaanin katalyyttisellä pelkistyksellä] ja 2,2 g 3-(kloorimetyyli)pyridiiniä 250 mlrssa DMF:a, sekoitetaan 10 yhdessä 1 g: n kanssa N-metyylimorfoliinia 12 tunnin ajan 20 °C:ssa ja käsitellään tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan N-(3-pyridyylimetyyli)-N-(2-kromanyylimetyyli)- amiini. Sekoittaen 0,5 ekvivalentin kanssa maleiinihappoa 100 ml:ssa etanolia saadaan maleaatti, sp. 163 - 164 °C.
15 Enantiomeerisen yhdisteen valmistus:
Esimerkki 2
Liuosta, jonka muodostavat 4,5 g 2-aminometyyli- kromaania [saatavissa saattamalla 3-(2-hydroksifenyyli)- propanaali reagoimaan KCN:n kanssa ja myöhemmin 2-syaani- 20 kromaanin katalyyttisellä reaktiolla] ja 3,9 g tosyylipro- liinia 190 ml:ssa etanolia, palautusjäähdytetään 15 mi- . nuuttia. Myöhemmin liuos jäähdytetään 5 °C:seen, samalla * * * kun sitä sekoitetaan. Jäähdytysprosessin aikana lisättiin ’’ muutamia kiteitä puhdasta (R)-2-aminometyylikromaania.
'·**' 25 Liuos pidettiin sekoittaen 5 °C:ssa 18 tunnin jakson ajan .. : ja myöhemmin erotettiin puhdas enantiomeeri (R)-2- j aminometyylikromaani. Kiteytysmenetelmää toistettiin kaksi : - : kertaa kiteillä, jotka johdettiin ensimmäisestä kiteytyk sestä, jotta saataisiin enantiomeerinen ylimäärä yli 99 %. j 30 Myöhemmin (R)-2-aminometyylikromaani saatettiin reagoimaan 3-(kloorimetyyli)-5-(4-fluorifenyyli)pyridiinin • kanssa analogisesti esimerkin 1 kanssa, jolloin saatiin ’ (R) - (-)-2-[5-( 4-f luorif enyyli) -3-pyridyylimetyyliaminome- tyyli ] kromaani [= (R) - (-)-IN- [5- (4-f luorif enyyli)-3-pyri-* 35 dyylimetyyli]-N-(2-kromanyylimetyyli) amiini] . Sekoittaen 8 116385 0,1 N kloorivetyhappoliuoksen kanssa saadaan divetyklori-di, sp. 234 - 235 °C; [a20] = -65° (c = 1, metanoli) .
Alla olevat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita .
5 Esimerkki A: Injektioviaalit
Liuoksen, jonka muodostavat 100 g kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä ja 5 g dinatriumvetyfosfaattia 3 l:ssa kaksinkertaisesti tislattua vettä, pH säädetään arvoon 6,5 2 N kloorivetyhapolla, steriilisuodatetaan, 10 täytetään injektioviaaleihin ja lyofilisoidaan käyttäen steriilejä olosuhteita, ja viaalit suljetaan steriilillä tavalla. Kukin injektioviaali sisältää 5 mg aktiivista yhdistettä .
Esimerkki B: Peräpuikot 15 Seos, jonka muodostaa 20 g kaavan I aktiivista yh distettä, fuusioidaan 100 g:n kanssa soijalesitiiniä ja 1 400 g:n kanssa kaakaovoita, ja seos kaadetaan muotteihin ja annetaan jäähtyä. Kukin peräpuikko sisältää 20 mg aktiivista yhdistettä.
20 Esimerkki C: Liuos
Liuos, jonka muodostavat 1 g kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, 9,38 g NaH2PC>4.2H20: a, 28,48 g NaaHPCg. 12H20:a ja 0,1 g bentsalkoniumkloridia, valmistetaan 940 • · *_ *' ml: aan kaksinkertaisesti tislattua vettä. Liuoksen pH sää- 25 detään arvoon 6,8, tehdään 1 lrksi ja steriloidaan sätei- m lyttämällä. Tätä liuosta voidaan käyttää silmätippojen • i ·,> · muodossa.
: Esimerkki D: Salva 500 mg kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä se-J 30 koitetaan 99,5 g:n kanssa vaseliinia käyttäen aseptisia , olosuhteita.
; Esimerkki E: Tabletit ‘ Seos, jonka muodostavat 100 g kaavan I mukaista ' aktiivista yhdistettä, 1 kg laktoosia, 600 g mikrokiteistä ; 35 selluloosaa, 600 g maissitärkkelystä, 100 g polyvinyyli- pyrrolidonia, 80 g talkkia ja 10 g magnesiumstearaattia, 9 116385 puristetaan, jolloin saadaan tabletteja tavallisella tavalla niin, että kukin tabletti sisältää 10 mg aktiivista yhdistettä.
Esimerkki F: Päällystetyt tabletit 5 Tabletit puristetaan, kuten esimerkissä E on mai nittu, ja päällystetään sitten tavanomaisella tavalla sakkaroosi-, maissitärkkelys-, talkki-, tragantti- ja vä-riainepäällysteellä.
Esimerkki G: Kapselit 10 Kovagelatiinikapselit täytetään kaavan I mukaisel la aktiivisella yhdisteellä tavanomaisella tavalla niin, että kukin kapseli sisältää 5 mg aktiivista yhdistettä.
Esimerkki H: Inhalaatiosuihke 14 g kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä liuo- 15 tetaan 10 1:aan isotonista NaCl-liuosta ja liuoksella täytetään kaupallisesti saatavilla olevat suihkesäiliöt, joissa on pumppumekanismi. Liuos voidaan suihkuttaa suuhun tai nenään. Yksi suihke (noin 0,1 ml) vastaa noin 0,14 mg:n annosta.
20 * t · i
M · I
» * * » * • ! « » * » I · • I · I t < t » i *
S I
* * * t I · · ♦ Il » « > i »
I ! I
* I « t » I
» I |

Claims (7)

116385 ίο 1. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-me-tyyliaminometyyli]-kromaani ja sen fysiologisesti hyväk- 5 syttävät suolat.
2. Menetelmä (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-py-ridyyli-metyyliaminometyyli]-kromaanin ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(kloori-metyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-pyridiini saatetaan reagoi- 10 maan (R)-2-aminometyylikromaanin kanssa ja/tai näin saatu emäs muutetaan suolakseen käsittelemällä hapolla.
3. Förfarande av framställning av farmaceutiska preparat, kännetecknat av att (R)-(-)-2-[5-(4—fluorfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-kroman och/eller ett biologiskt godtagbart sait därav omvandlas tili en 15 lämplig doseringsform tillsammans med minst ett fast, vätskeformigt eller halvvätskeformigt fyllmedel eller adjuvant .
3. Menetelmä farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (R)—(—)—2—[5—(4— fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]-kromaani 15 ja/tai sen biologisesti hyväksyttävä suola muutetaan sopivaan annosmuotoon yhdessä vähintään yhden kiinteän, nestemäisen tai puolinestemäisen täyteaineen tai adjuvantin kanssa.
4. Farmaceutiskt preparat, kännetecknat av att det innehäller (R) - (-)-2-[5-(4-fluorfenyl)- 20 3-pyridylmetylaminometyl]-kroman och/eller biologiskt godtagbart sait därav.
, 5. Användning av (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3- : pyridylmetylaminometyl]-kroman eller ett biologiskt god- ; ” tagbart sait därav för framställning av ett läkemedel.
4. Farmaseuttinen valmiste, tunnettu sii-20 tä, että se sisältää (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-py- ridyyli-metyyliaminometyyli]-kromaania ja/tai sen biologi-sesti hyväksyttävää suolaa. ;·, 5. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-me- tyyliaminometyyli ]-kromaanin tai sen biologisesti hyväk-25 syttävien suolojen käyttö lääkkeen valmistamiseksi. 6. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-me- * » ♦ · tyyliaminometyyli]-kromaanin tai sen biologisesti hyväk- V * syttävien suolojen käyttö lääkkeen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu keskushermoston sairauksien hoitoon. ·,· * 20 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen käyttö, t u n - • ii(! n e t t u siitä, että keskushermoston sairaudet käsittä- ,'p( vät ahdistus- ja masennustilat, Alzheimerin taudin ja ... skitsofrenian. ! » 1 1 6385 1. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmetylami- nometyl]-kroman och fysiologiskt godtagbara salter därav. 5 2. Förfarande för framställning av (R)- (-)-2-[5- (4-fluorfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]-kroman och salter därav, kännetecknat av att 3-(klormetyl)-5-(4-fluorfenyl)-pyridin omsätts med (R)-2-aminometylkroman och/eller att den sa erhallna basen omvandlas till ett 10 salt därav genom behandling med en syra.
6. Användning av (R) - (-)-2-[5-(4-f luorfenyl)-3- pyridylmetylaminometyl ]-kroman eller ett biologiskt god-; tagbart sait därav för framställning av ett läkemedel för behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet.
7. Användning enligt patentkrav 6, k ä n n e -: e, 30 t e c k n a t av att sjukdomarna i det centrala nervsys-,··, temet omfattar ängest- och depressionstillständ, Alzhei- mers sjukdom eller schizofreni.
FI954874A 1994-10-14 1995-10-13 (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaani keskushermoston sairauksien hoitoa varten FI116385B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94116223 1994-10-14
EP94116223 1994-10-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954874A0 FI954874A0 (fi) 1995-10-13
FI954874A FI954874A (fi) 1996-04-15
FI116385B true FI116385B (fi) 2005-11-15

Family

ID=8216383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954874A FI116385B (fi) 1994-10-14 1995-10-13 (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaani keskushermoston sairauksien hoitoa varten

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5767132A (fi)
EP (2) EP0707007B1 (fi)
JP (1) JP3880645B2 (fi)
KR (1) KR100389497B1 (fi)
CN (1) CN1246319C (fi)
AT (1) ATE210657T1 (fi)
AU (1) AU703637B2 (fi)
BR (1) BR9504379A (fi)
CA (1) CA2160447C (fi)
CO (1) CO4480021A1 (fi)
CZ (1) CZ292104B6 (fi)
DE (1) DE69524528T2 (fi)
DK (1) DK0707007T3 (fi)
ES (1) ES2169102T3 (fi)
FI (1) FI116385B (fi)
HU (1) HU227883B1 (fi)
MX (1) MX9504332A (fi)
NO (1) NO308848B1 (fi)
PL (1) PL181165B1 (fi)
PT (1) PT707007E (fi)
RU (1) RU2155753C2 (fi)
SI (1) SI0707007T1 (fi)
SK (1) SK283870B6 (fi)
TR (1) TR199501253A2 (fi)
TW (1) TW420664B (fi)
UA (1) UA45952C2 (fi)
ZA (1) ZA958673B (fi)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL119483A (en) * 1995-11-06 1999-06-20 American Home Prod 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2000516210A (ja) 1996-07-12 2000-12-05 ロイコサイト，インコーポレーテッド ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
NZ336971A (en) * 1997-02-18 2000-10-27 American Home Prod 5-Aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones useful as dopamine agonists
CA2278718A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
KR20000071129A (ko) * 1997-02-18 2000-11-25 이곤 이 버그 4-아미노알콕시-1ｈ-벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및도파민 자가수용체(ｄ2) 효능제로서의 이의 용도
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
HUP0001262A3 (en) * 1997-02-18 2002-04-29 American Home Products Corp Ma 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one deriatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
FR2786767B1 (fr) * 1998-12-02 2001-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU3772800A (en) * 1999-03-24 2000-10-09 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
DE10029371A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
DE10044091A1 (de) 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
AU2002221744A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined selective dopamine D2 receptor antagonists and 5-HT1A receptor agonists
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
ES2280602T3 (es) * 2001-07-26 2007-09-16 Merck Patent Gmbh Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables.
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102639D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1427724T3 (da) * 2001-09-19 2006-08-21 Merck Patent Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af substituerede aminomethylchromaner
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7728155B2 (en) 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7435837B2 (en) 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
WO2005102990A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
WO2006116218A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
EP2699543B1 (en) * 2011-04-19 2016-03-02 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2016149765A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Sodium channel modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364685C3 (de) * 1973-12-27 1978-06-15 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Phenoxyäthylamine
FR2397417A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
EP0714396B1 (en) * 1993-08-19 2003-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69524528D1 (de) 2002-01-24
KR960014123A (ko) 1996-05-22
CN1246319C (zh) 2006-03-22
DE69524528T2 (de) 2002-08-01
KR100389497B1 (ko) 2003-09-19
NO308848B1 (no) 2000-11-06
SK283870B6 (sk) 2004-03-02
RU2155753C2 (ru) 2000-09-10
NO954080L (no) 1996-04-15
SI0707007T1 (en) 2002-04-30
CN1130180A (zh) 1996-09-04
HUT75644A (en) 1997-05-28
EP0707007B1 (en) 2001-12-12
HU227883B1 (en) 2012-05-29
CA2160447C (en) 2008-09-02
EP0707007A1 (en) 1996-04-17
US5767132A (en) 1998-06-16
HU9502976D0 (en) 1995-12-28
ATE210657T1 (de) 2001-12-15
CO4480021A1 (es) 1997-07-09
MX9504332A (es) 1997-03-29
NO954080D0 (no) 1995-10-13
BR9504379A (pt) 1997-05-27
PL181165B1 (pl) 2001-06-29
DK0707007T3 (da) 2002-03-18
AU703637B2 (en) 1999-03-25
TR199501253A2 (tr) 1996-06-21
AU3421895A (en) 1996-04-26
ZA958673B (en) 1996-05-22
FI954874A (fi) 1996-04-15
JP3880645B2 (ja) 2007-02-14
TW420664B (en) 2001-02-01
JPH08225501A (ja) 1996-09-03
PL310932A1 (en) 1996-04-15
PT707007E (pt) 2002-06-28
EP1123933A1 (en) 2001-08-16
CZ292104B6 (cs) 2003-07-16
CA2160447A1 (en) 1996-04-15
UA45952C2 (uk) 2002-05-15
ES2169102T3 (es) 2002-07-01
CZ266195A3 (en) 1996-04-17
SK126695A3 (en) 1996-06-05
FI954874A0 (fi) 1995-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116385B (fi) (R)-(-)-2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-pyridyyli-metyyliaminometyyli]kromaani keskushermoston sairauksien hoitoa varten
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
JP4740115B2 (ja) 置換ピラゾール
US5723614A (en) Benzofurans
JP4059671B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US6310068B1 (en) Benzonitriles and benzofluorides
US20090291963A1 (en) Substituted indoles
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
JP2008500331A (ja) 選択的ドーパミンｄ３アゴニストとしてのアミノピリジン誘導体
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
JP2002543079A (ja) うつ病治療用のアザインドール誘導体
AU2004226279B2 (en) Chromenone indoles
KR20030022390A (ko) ５-ｈｔａ１ 수용체 및/또는 도파민 ｄ２ 수용체와 관련된질병의 치료를 위한 크로메논 유도체 및 이의 용도
JP4563817B2 (ja) インドール誘導体およびその５−ｈｔ配位子としての使用
RU2379307C2 (ru) Соединение циклического амина
ES2304599T3 (es) Derivados de bencofurano y su empleo como antidepresivos y ansioliticos.
US7834032B2 (en) Piperidine derivatives
CN118019738A (zh) 作为sting拮抗剂的小分子脲衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116385

Country of ref document: FI

MA Patent expired