JP2008500331A - 選択的ドーパミンd3アゴニストとしてのアミノピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R2は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R3は、
Aは、O、S又はCH2を表し;
nは、1又は2であり;
R4は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、(C1−C6)アルキル、OR7、フェニル、置換されたフェニル及びヘテロアリールから各々独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されてもよく;
R5は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、場合により、1又は2個のOR7基で置換されてもよく;
R6は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R7は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、場合により、フェニル、又は置換されたフェニル基で置換されてもよく;
R8は、H、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R9は、(C1−C6)アルキルを表し;そして、
R10は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、OR7、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されてもよく;
ここで、ヘテロアリールは、5〜7員の芳香族環を意味し、1〜4個のヘテロ原子を含有し、当該へテロ原子は、各々、独立して、O、S及びNから選択され;前記ヘテロアリールは、(C1−C6)アルキル、ハロ及びOR7から各々独立に選択される1又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく;そして、
ここで、置換されたフェニルは、(C1−C6)アルキル、ハロ及びOR7から各々独立に選択される1又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく;
ただし:
R1及びR2がHであり、R3が部分(II)であり、AがOであり、R5がH又は(C1−C6)アルキルであり、及びR6がH又は(C1−C6)アルキルである場合、R4はn−プロピルであることができない}
から選択される]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、多形若しくはプロドラッグを提供する。
適したヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルを含む。
他に指示がない限り、用語「置換された」は、1又はそれ以上の定義された基によって置換されたことを意味する。基が、多数の代替の基から選択され得る場合には、選択された基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
適した酸付加塩は、非毒性な塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸/炭酸、重硫酸/硫酸、ホウ酸、カムシル酸、クエン酸、シクラミン酸、エジシル酸、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸/塩化物、臭化水素酸/臭化物、ヨウ化水素酸/ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、2−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸/一水素、リン酸/二水素、リン酸、ピログルタミン酸、サッカレート、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸及びキノホエート(xinofoate)の塩が含まれる。
適した塩に関する概要については、Stahl及びWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH,2002年)を参照されたい。
(i)式Iの化合物と所望の酸又は塩基とを反応させること;
(ii)式Iの化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去すること、又は適した環状前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを所望の酸若しくは塩基を用いて開環すること;あるいは
(iii)適切な酸若しくは塩基との反応により、又は適したイオン交換カラムの手段により、式Iの化合物の1つの塩を別の塩に変換すること
の3つの方法のうちの1又はそれ以上によって製造することができる。
有機水和物について現在容認されている分類システムは、単離された部位、チャネル、又は金属イオンを配位した水和物を定義するものである−K.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain,Marcel Dekker編集,1995年)を参照されたい。単離された部位水和物は、有機分子を介入することによって、互いに直接接触から水分子が単離されるものである。チャネル水和物では、水分子が、他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオンを配位した水和物では、水分子は金属イオンと結合する。
本発明の化合物は、前記で定義したように、式Iの化合物を含み、その全ての多形及び晶癖、以下に定義されるそのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)、及び同位体で標識した式Iの化合物を含む。
本発明に従って、医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素的に置換されていてもよい溶媒和物、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOを含む。
好ましくは、R1は、H、メチル及びエチルから選択され、
より好ましくは、R1は、H及びメチルから選択され、
最も好ましくは、R1は、Hである。
より好ましくは、R2は、H及びメチルから選択され、
最も好ましくは、R2は、Hである。
部分(IIa)及び(IIb)が好ましい。
好ましくは、Aは、O又はCH2であり、
より好ましくは、Aは、Oである。
より好ましくは、R4は、場合によりフェニルで置換された(C1−C4)アルキルであり、
さらにより好ましくは、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、又はn−ブチルから選択され、
最も好ましくは、R4は、メチル、エチル、及びn−プロピルから選択される。
より好ましくは、R5は、H、メチル及びエチルから選択され;ここで、当該メチル及び当該エチルは、場合によりOR7基で置換されてもよく、
最も好ましくは、R5は、H、メチル及びエチルから選択される。
より好ましくは、R5は、メチル及びエチルから選択され;ここで、当該メチル及び当該エチルは、場合によりOR7基で置換されてもよく、
最も好ましくは、R5は、メチル及びエチルから選択される。
より好ましくは、R6は、H及びメチルから選択され、
最も好ましくは、R6は、Hである。
より好ましくは、R7は、H、メチル及びエチルから選択され;ここで、当該メチル及び当該エチルは、場合によりフェニル基で置換され、
最も好ましくは、R7は、H及び(CH2)フェニルから選択される。
好ましくは、nは1であり、
好ましくは、R4は、1又は2個のフェニルで場合により置換した(C1−C4)アルキル、置換されたフェニル又はヘテロアリール基を表す。
最も好ましくは、R4は、エチル又はプロピルを表し、当該基は、場合により、フェニル基で置換される。
好ましくは、R8は、H、メチル及びメトキシから選択され、
より好ましくは、R8は、H及びメトキシから選択され、
最も好ましくは、R8は、Hである。
より好ましくは、R9は、メチル、エチル及びn−プロピルから選択され、
最も好ましくは、R9は、n−プロピルである。
より好ましくは、R10は、H及びメチルから選択され、
最も好ましくは、R10は、Hである。
より好ましくは、R3は、部分(IIa)、(IIb)、及び(III)から選択され、
最も好ましくは、R3は、部分(IIa)及び(IIb)から選択される。
より好ましくは、ヘテロアリールは、5又は6員の芳香族環であり、1〜2個の窒素原子を含有する。
より好ましくは、
5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−アミン(実施例2);
5−[4−(3−フェニルプロピル)モルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン(実施例3);
5−[(2R,5S)−5−メチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン(実施例7a);
5−[(2S,5S)−5−メチル−4−(3−フェニルプロピル)モルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン(実施例9);
5−[(2S,5S)−4−ブチル−5−メチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン(実施例10);
5−{(2R,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−プロピルモルホリン−2−イル}ピリジン−2−アミン(実施例13);
[6−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−プロピルモルホリン−3−イル]メタノール(実施例14);
4−メチル−5−(4−プロピルモルホリン−2−イル)ピリジン−2−アミン(実施例18&19);
5−[(2S,5S)−4,5−ジエチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン(実施例21);
5−[(2R,5S)−4,5−ジエチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン(実施例22);
5−(2R,5S)−(4−エチル−5−メチルモルホリン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(実施例25)
である。
式(V)の化合物(ここで、例えば、NPGは、2,5−ジメチルピロール系である[J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1984,2801−2807に記載され、式(VIa)の化合物によって説明される通りである])は、水及び酸触媒、例えばパラ−トルエンスルホン酸の共沸除去を伴う還流で、トルエン中で式(V)のアミノピリジンと1−2当量の2,5−ヘキサンジオンとの反応を通じて導入することができる。
式(VI)の芳香族ハロゲン化物は、例えば、式(VI)のハロゲン化ピリジンから有機金属試薬の発生、続く、ジメチルホルムアミド又はモルホリン−4−カルバルデヒドのようなホルミル化剤との反応によって、式(VII)のアルデヒドへと変換することができる。
式(VIII)の化合物は、式(VII)のアルデヒドをシアン化カリウム若しくはトリメチルシリルシアニドのようなシアニド供給源、又はニトロメタン及び水酸化ナトリウムのような塩基と反応させることによって製造することができ、エーテル溶媒中のボラン、水素化リチウムアルミニウム、若しくは水素化による処理によって減少させることができる中間体付加化合物を形成する。典型的な条件は、室温で1.5当量の3M HCl中の1.0当量のアルデヒドを亜硫酸ナトリウム(1.5当量)、続くシアン化カリウム(1.5当量)と反応させることを含む。次に、得られるシアノヒドリン中間体は、還流でTHF中の1.2−3.0当量のボランで処理し、次に初期に形成した製造物のボロン複合体を加水分解するように強酸で処理することによって減少される。当業者は、他の非酸性法、例えばジエタノールアミンを用いた処理がボロン複合体を崩壊するために利用可能であることに気づくであろう。
式(IX)の化合物は、標準的なアミド結合形成条件を使用することによって、続くボラン又は水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド還元剤を用いて中間体アミドの減少によって、式(VIII)の化合物から製造することができる。
式(X)の化合物は、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下で、式(IX)の化合物と塩化クロロアセチル又は2−置換のα−クロロアシル塩化物(例えば、塩化2−クロロプロピノイル又は塩化2−クロロブチリル)と反応によって製造することができる。典型的な条件は、25℃でジクロロメタン中の1.0当量のアミン(IX)、1.0−1.3当量の酸塩化物、1.2−2.0当量のトリエチルアミンを含み、次に、粗製反応混合物は1.2−3.0当量の水酸化カリウム水溶液を用いてIPAに溶解させる。
式(XI)の化合物は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて式(X)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、還流でTHF中の1.0当量のアミド(X)、1.2−3.0当量のボランを含み、続いて、初期に形成したボロン複合体を加水分解するように強酸を用いて処理する。当業者は、他の非酸性法、例えばジエタノールアミンを用いた処理がボロン複合体を崩壊するために利用可能であることに気づくであろう。
式(I)の化合物は、式(XI)の化合物から脱保護によって製造することができる。この反応の性質は、使用のために選択した保護基に依存するであろう。
例えば、2,5−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を脱保護するために使用される場合、それは、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中の1.0当量の化合物(XI)及び5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式(XII)のクロロケトン類は、反応性有機金属中間体の発生を通じて式(VI)のハロゲン化物から形成することができる。適した有機金属ピリジン誘導体は、グリニャール試薬(有機マグネシウム)又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン−金属交換によって、臭化物(又はヨウ化物)から製造することができる。つまり、低温(−78℃)でのtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒中の1.1(又はそれ以上)当量のブチルリチウムを用いた(VI)の処理は、次に2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドを用いて処理され得る有機金属中間体を提供し、式(XII)のクロロケトン類が提供される。
式(XII)のクロロケトン類は、中間体のクロロヒドリンへの還元、及び塩基によって促進したエポキシド形成を通じた式(XIII)のエポキシドに変換することができる。つまり、ジオキサン中の水素化ホウ素ナトリウム(0.3当量又はそれ以上)を用いた(XII)の反応とそれ続く過剰な水酸化ナトリウム水溶液による処理が式(XIII)のエポキシドを与える。
90℃でDMSOのような不活性な溶媒中で適した第一級アミンを用いて加熱した場合、式(XIII)のエポキシドは式(IX)の化合物を与える。
式(I)(ここで、R1、R2、R4、及びR5は上記で定義される通りであり、そして、R3、R6及びAは本明細書で記載される通りである)の化合物は、反応スキーム3に従って製造することができる。
式(XV)の化合物は、式(XIV)のアミノ酸エステルと酸塩化物(R=(C1−C6)アルキル)をトリエチルアミン及び4−メチルモルホリンのような適した塩基の存在下(又は他の適したアミド形成条件)で反応することによって製造することができる。典型的な反応条件は、25℃でジクロロメタン中の1当量のアミノ酸エステル(XIV)、1当量の酸塩化物及び3当量の塩基を含む。式(XV)の化合物の例はまた、商業的に利用可能である。
式(XVI)の化合物は、式(XV)の化合物とボラン−THF複合体との反応、続いて、製造物と共に得られたボロン複合体を加水分解するように強酸(例えば、5M HCl)で処理することによって製造することができる。他の非酸性法、例えば、ジエタノールアミンを用いた処理は、ボロン複合体を崩壊するために利用可能である。これは、形成したアミンのt−ブチルオキシカルボニル保護に続く。典型的な反応条件は、還流温度でTHF中の3当量のBH3−THFを用いた1当量のアミド(XV)、冷却、6M HCl水溶液の注意深い添加、及びさらに6時間還流温度まで加熱することを含む。続く溶媒の蒸発、メタノール:水(8:1)混合物への再溶解、及び5当量の水酸化カリウムのような塩基、及び1.5当量の重炭酸di−tert−ブチルの添加、及び、混合物の72時間の撹拌を含む。
式(XVII)の化合物は、式(XVI)の化合物とHClの有機溶液とを反応させることによって製造することができる。典型的な反応条件は、25℃でジオキサン中の1当量のカルバメート(XVI)と1−10当量の4MのHCl溶液を含む。式(XVII)の化合物の例はまた、商業的に利用可能である。
式(XVIII)の化合物は、必要であれば、トリエチルアミン又は4−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式(XVII)の化合物と式(XII)のα−ハロケトンとを反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、65℃で1−3当量のトリエチルアミン及び1当量の式(XII)の化合物と共に1当量のアミノアルコール(XVII)を含む。
式(XVIII)のモルホリノール中間体は、室温でエタノールのようなアルコール性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム(1当量又はそれ以上)のようなヒドリド還元剤を用いた反応によって、式(XIX)のジオールに還元することができる。
式(XIX)のジオール化合物は、多数の方法を用いて式(XI)のモルホリン化合物に閉環することができる。例えば、(XIX)のジクロロメタン溶液を過剰の濃縮した硫酸を用いて室温で反応させることは、結晶化を達成するであろう。
式(I)の化合物は、脱保護によって式(XI)の化合物から製造することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。
例えば、2,5−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、それは、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって、脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の1.0当量の化合物(XI)及び5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式(XX)の化合物は、脱保護によって式(XIX)の化合物から製造することができる。例えば、2,5−ジメチルピロール系は、アミノピリジン基を保護するために使用する場合、それは、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の1.0当量の化合物(XIX)及び5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
次に、式(I)の化合物は、酸による処理によって、式(XX)の化合物の結晶化により製造することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上で、濃硫酸及びジクロロメタンを使用する。
スキーム5は、式(XVIII)の化合物を式(XI)(ここで、R1、R2、R4、R5及びR6が上記で定義される通りである)の化合物へと変換する代替の方法を記載する。
式(XIX)の化合物の形成についての代替の手法は、スキーム6に示され、ここで、R1、R2、R4、R5及びR6は、上記で定義される通りである。
式(XXIV)の化合物は、反応工程28−N−保護によって製造することができる。式(XIX)(ここで、R4=Hである)の化合物をクロロギ酸ベンジルのような窒素原子保護剤と反応させて、保護された化合物を製造する。典型的な反応条件は、室温で、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中の1当量の第二級アミン(XIX)と(1当量又はそれ以上の)クロロギ酸ベンジル、並びにトリエチルアミン(1当量又はそれ以上)との反応を伴う。
ジオール(XXIV)のモルホリン(XXV)への閉環は、本明細書で前述した多くの方法を用いて達成することができ、反応工程16、スキーム3を参照されたい。室温で、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬(1.1当量)+トリフェニルホスフィン(1.1当量)の作用を介したMitsunobu型閉環反応が、この場合において特に適している。
式(I)の化合物は、反応工程29−使用した保護基の性質に依存した条件下でのモルホリン(XXV)の脱保護によって製造することができる。例えば、次に、ベンジルオキシカルボニルを保護基として使用する場合、エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いて、1大気圧又はそれより高い水素圧下で水素添加分解によって除去することができる。モルホリンの窒素はベンジル基で保護される場合、移動水素化によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流で3時間、エタノール中、触媒(10%重量)としての炭素担持10%パラジウムの存在下で、1当量の式(XXV)の化合物をギ酸アンモニウム(10当量)で処理することを含む。
式(XXVII)の化合物は、反応工程31、適した塩基及び金属触媒、例えばPd複合体の存在下で式(XXVI)の化合物とベンゾフェノンイミンとの反応によって製造することができる。典型的な反応条件は、80〜120℃でトルエン中でクロロピリジン(XXVI)(1当量)とベンゾフェノンイミン(1.2当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.4当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1mol%)及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(3mol%)との反応を伴う。
式(XXVII)の化合物は、水素添加分解(水素の1大気圧又はそれ以上で不活性な溶媒、及び炭素担持パラジウムのような異種の触媒を用いる)、又は、その代わりに、水を混和したテトラヒドロフラン又はジオキサンのような有機溶媒の存在下で、酸水溶液、例えば、2M HClでの処理によって、式(I)の化合物に変換することができる。移動水素化はまた、この変換を達成するために使用することができる。典型的な条件は、還流で3時間、エタノール、及び触媒(10%重量)としての炭素担持10%パラジウムの存在下で、1当量の式(XXVII)の化合物をギ酸アンモニウム(10当量)を用いて処理することを含む。
式(XXX)の化合物は、式(XXIX)の化合物とZn/Cuカップル(又は他の活性化したZn供給源)とを超音波処理しながら反応させ、次に2−クロロ−4−ヨードピリジン及び適したパラジウム触媒及びリガンドの添加、そして、70℃で18時間加熱することによって製造することができる。典型的な条件は、室温で4時間、超音波処理しながらDMF中で40wt% Zn/Cuカップルと共に1当量のアゼチジン(XXIX)、1.05当量のハロゲン化ピリジン(VI)、0.05当量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び0.1当量のトリ−o−フリルホスフィンの添加、及び70℃まで18時間加熱を含む。式(XXIX)の化合物は、Synlett,4,1998,379に記載されるように製造することができる。
式(XXXI)の化合物は、室温又はそれ以上で、必要であれば、Et3SiHのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中で、式(XXX)の化合物をHCl又はTFAのような適した酸で反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、1当量のアゼチジン(XXX)とHClガスで飽和したCH2Cl2を0℃で含み、次に室温で一晩放置することを含む。
式(XXXII)の化合物は、酢酸の任意の添加を伴って、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適した1−5当量の還元剤の存在下で、室温で適した溶媒中で1−5当量の必要とされるアルデヒドを用いて式(XXXI)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で18時間、ジクロロメタン中で、1当量のアゼチジン(XXXI)を3.1当量のアルデヒド及び3.1当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることを含む。
式(XXXII)の化合物は、中間体(XXXIII)を介して式(I)の化合物に変換することができる。(XXXII)の(XXXIII)への変換は、ベンゾフェノンイミン、並びに適した塩及び金属触媒、例えばPd(0)複合体を用いて達成することができる。典型的な反応条件は、80℃〜120℃でトルエン中で、クロロピリジン(XXXII)(1当量)をベンゾフェノンイミン(1.2当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.4当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1mol%)及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(3mol%)と反応させることを含む。
式(XXXIII)の化合物は、水素添加分解(水素の1大気圧又はそれ以上で、不活性な溶媒、及び炭素担持Pdのような異種の触媒を用いる)、又は水を混和した、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような有機溶媒の存在下で酸性水溶液での処理のいずれかによって、式(I)の化合物に変換することができる。移動水素化はまた、この変換を達成するために使用することができる。典型的な条件は、エタノール中で、触媒(10%重量)として炭素担持10%パラジウムの存在下で、3時間還流して、1当量の式(XXVII)の化合物をギ酸アンモニウム(10当量)で処理することを伴う。
式(XXXIV)の化合物は、式(XXIX)の化合物を超音波処理しながらZn/Cuカップル(又は他の活性化したZn供給源)を用いて反応させ、続いて、式(VI)の化合物、及び適したパラジウム触媒及びリガンドの添加、そして、70℃まで18時間加熱することを含む。典型的な条件は、室温で4時間、超音波処理しながらDMF中で1当量のアゼチジン(XXIX)と40wt% Zn/Cuカップル、続く1.05当量のハロゲン化ピリジン(VI)、0.05当量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、及び0.1当量のトリス−o−フリルホスフィンの添加、及び70℃まで18時間加熱することを含む。式(XXIX)の化合物は、Synlett,4,1998,379に記載されるように製造することができる。
式(XXXV)の化合物は、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中で、室温又はそれ以上で、必要に応じて、Et3SiHのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、HCl又はTFAのような適した酸を用いて式(XXXIV)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、0℃で1当量のアゼチジン(XXXIV)とHClガスで飽和したCH2Cl2、次に室温で一晩放置することを含む。
式(XXXVI)の化合物は、室温で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような1−5当量の適した還元剤の存在下で、場合により酢酸の添加を伴い、適した溶媒中の1−5当量の必要とされるアルデヒドを用いて式(XXXV)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で18時間、ジクロロメタン中の3.1当量のアルデヒドと3.1当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて1当量nアゼチジン(XXXV)を反応させることを含む。
式(XXXVI)の化合物は、脱保護によって式(I)の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。例えば、2,5−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中の1.0当量の化合物(XXXVI)及び5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式I(ここで、R3は部分IVであり、他に指示がない限り、R1、R2、R8、R9及びR10は上記で定義される通りである)の化合物は、スキーム19−29で記載した方法を用いて製造することができる。
式(VII)の化合物は、トシルメチルイソシアニド(TosMic)を用いた反応によって、式(XXXVII)のニトリル化合物に変換することができる。典型的な条件は、−45℃で、エチレングリコールジメチルエーテル中のTosMic(1当量)及びカリウムtert−ブトキシド(2当量)を用いてアルデヒド(VII)(1当量)を処理し、30分後、メタノールを添加し、反応混合物を室温に達するようにすることを伴う。
式(XXXVII)のニトリルは、ニトリル基の還元によって式(XXXVIII)のアミン類に変換することができる。この還元は、NiCl2又はCoCl2のような遷移金属塩の存在下で、水酸化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤の作用を通じて達成することができる。その代わりに、ニトリル基は、ラネーニッケル(Raney Nickel)又は炭素担持Pdのような遷移金属触媒を用いて水素化によって還元することができる。
第一級アミン(XXXVIII)は、還元アミノ化法、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのようなアルデヒド及び水酸化還元剤を用いた反応によって、式(XXXIX)の化合物に変換することができる。
式(XXXIX)の化合物は、化合物(I)のNH2を遊離するように、アミノピリジン基(PGN)の窒素を脱保護するための反応を用いることによって、式Iの化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用するために選択される保護基に依存するであろう。例えば、2,5−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中に1.0当量の化合物(XXXIX)及び5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式(XXXVII)の中間体は、カルボン酸無水物のようなアルキル化剤の存在下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケルを用いて還元することができ、式(XL)のアミド中間体が得られる。典型的な条件は、メタノール中でニトリル(XXXVII)(1当量)を塩化ニッケル(1当量)及びカルボン酸無水物(1当量又はそれ以上)と反応させ、続く0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3当量又はそれ以上)の注意深い添加を伴う。
一般式(XL)のアミド類は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いてアミン類に還元することができる。典型的な条件は、還流で、THF中の1.0当量のアミド(XL)、1.2−3.0当量のボラン、続く5M HClのような強酸水溶液中での加熱を含む。次に、反応工程7に前述されるように、得られるアミン中間体を脱保護して、式(I)のアミノピリジン化合物を得る。
式(XLII)の保護されたアミド類は、J.Org.Chem.1999,64,8743−8744に記載される方法に類似したやり方で、カルバミン酸ビニル(XLI)とハロゲン化ピリジン(VI)との間のB−アルキルSuzukiカップリングによって利用可能である。典型的な方法において、カルバミン酸ベンジルビニル[商業的に利用可能であり、又はJ.Org.Chem.1999,64,8743−8744に記載されるように製造される]は、−10℃でテトラヒドロフラン中の1当量の9BBN溶液で処理した。ヒドロホウ素化段階の完了後、得られる有機ホウ素中間体は、水酸化ナトリウムで処理される。PdCl2(dppf)CH2Cl2複合体は、式(VI)のハロゲン化ピリジンと一緒に添加される。
式(XLII)の化合物は、脱保護によって式(XXXVIII)の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。例えば、次に、ベンジルオキシカルボニルを保護基として使用する場合、エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いて水素添加分解によって除去することができる。典型的な反応条件は、炭素担持Pdのような遷移金属触媒の存在下で、水素(1大気圧又はそれ以上で)を用いてアルコール溶媒(例えばエタノール)中で式(XLII)の化合物を反応させることを含む。
式(VII)のアルデヒドは、室温で、エタノールのようなアルコール性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤を用いた処理によって還元することができる。得られるアルコールは、基X(一般的にはハロゲン化物又はスルホン酸エステル)への変換によって、求核置換に対して活性化することができる。典型的な条件は、0℃でジクロロメタンのような不活性な溶媒中で1当量の塩化メタンスルホニル及び1当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基の反応を伴う。
式(XLIII)の中間体は、US5914319に記載されるのと類似した方法で、室温又はそれ以上で、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、KCNのようなシアニドの求核供給源の作用によって式(XXXVII)の化合物に変換することができる。
式(VI)のハロゲン化ピリジン類は、初めにブチルリチウム(又はハロゲン金属交換反応を促進することができる他の試薬)を用いて処理し、そして、得られる有機金属中間体をアセチルモルホリン又は酢酸から誘導されるワインレブ(Weingreb)アミドで処理することによって、式(XLIV)のメチルケトン類に変換することができる。
式(XLIV)のメチルケトン類は、硫黄及びモルホリンを用いた処理によって式(XLV)のアリール酢酸に変換することができる。典型的な方法は、還流で過剰のモルホリン中で1当量のメチルケトン(XLIV)と硫黄(2当量)を反応させ、続く2M 塩酸又は2M NaOHのいずれかを還流することで加水分解することを伴う。
式(XLV)のピリジル酢酸は、式(XLVII)のアミンと適したアミドカップリング反応との反応、例えば、酸性塩化物又は無水物との反応、次の適したアミンの添加、又はジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは他のカルボジイミド試薬のようなペプチドカップリング試薬を用いて、式(XLVI)のアミドに変換することができる。例えば、トリエチルアミン又は4−メチルモルホリンのような適した塩基の存在下で、酸塩化物は、アミド形成段階に使用することができる。典型的な反応条件は、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中で触媒として微量のジメチルホルムアミドを用いて塩化オキサリルで処理することによる酸塩化物への酸(XLV)の変換を含む。溶媒及び過剰の塩化オキサリルの蒸発後、1.0当量のアミン(XLVII)、1.2−2.0当量の塩基(好ましくは、トリエチルアミン)は25℃でジクロロメタン中の1.0当量の酸塩化物と反応させる。
一般式(XLVI)のアミド類は、ボラン−テトラヒドロフラン複合体のようなヒドリド還元剤を用いた還元によって、式(XXXIX)の化合物に変換することができる。典型的な条件は、還流でTHF中の1.0当量のアミド(XLVI)、1.2−3.0当量のボラン、次に製造物と共に初期に形成したボラン複合体を加水分化するために、昇温で5M HClのような強酸を用いた処理を含む。他の非酸性法は、ボロン複合体を分解すること、例えば、ジエタノールアミンを用いた処理に利用することができる。
式(VI)のハロゲン化ピリジン化合物は、式(XLIV)のメチルケトン化合物の形成に類似の方法(スキーム25)を用いて、式(XLIX)のケトンに容易に変換することができる。つまり、まずブチルリチウム(又はハロゲン金属交換反応を促進することができる他の試薬)を用いて処理し、及びアシルモルホリン又はワインレブアミド(両者は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される)のような適したアシル供給源を用いて得られる有機金属中間体を処理することによる。
式(XLIX)のケトンは、次に、トシルメチルイソシアニド(TosMic)との反応によってニトリル(XXXVII)に変換することができる。典型的な条件は、−45℃でエチレングリコールジメチルエーテル中のTosMic(1当量)及びカリウムtert−ブトキシ(2当量)でケトン(XLIX)(1当量)を処理することを伴う。30分経過後、メタノールを添加し、反応混合物を室温になるようにする。
式(I)(ここで、R1、R2、R4及びR5は上記で定義される通りであり、そして、R3、R5及びAは本明細書で定義される通りである)の化合物は、反応スキーム30に従って製造することができる。
式(LI)のチオエーテルは、アルコール性溶媒中の塩基の存在下で、式(L)の化合物[商業的に利用可能であるか、又はJ.Chem.Soc Perkin I,1987,111−120に記載したように製造される]を用いて式(XLIII)(ここで、Xは、一般的に、ハロゲン又はスルホン酸エステル)の化合物を反応させることによって形成することができる。
式(LII)の化合物は、室温又はそれ以上で、必要であれば、Et3SiHのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中のHCl又はTFAのような適した酸を用いて式(LI)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、0℃でHClガスで飽和したCH2Cl2に1当量の保護したアミン(LI)を添加し、次に室温で一晩放置することを含む。
式(LIII)の化合物は、標準的なアミド結合形成条件を使用し、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド還元剤を用いた中間体アミドの還元によって式(LII)の化合物から製造することができる。
式(LIV)(ここで、R11はベンジル又は(C1−C6)アルキルである)の化合物は、塩基の存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような不活性な溶媒中でクロロギ酸アルキル又はベンジルを用いて式(LIII)の化合物を処理することによって形成することができる。
式(LV)の化合物は、ジエチルエーテル又はTHFのような不活性な溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基を用いてチオエーテル(LIV)を処理することによって形成することができる。
式(LVI)の化合物は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて式(LV)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、還流でTHF中で1.0当量のアミド(LV)、1.2−3.0当量のボラン、続く初期に形成したボロン複合体を加水分解するように強酸で処理することを含む。他の非酸性法は、ボロン複合体を崩壊すること、例えばジエタノールアミンを用いた処理に利用することができる。
式(LVI)の化合物は、脱保護によって、式(I)の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。
式(LVII)の化合物は、第一級ヒドロキシル基の基X(一般的にハロゲン化物又はスルホン酸エステル)への選択的変換によって、式(XXIV)(ここで、PG’はtert−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート保護基である)の化合物から形成することができる。典型的な条件は、0℃で、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、1当量の塩化トルエンスルホニン及び1当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基の反応を伴う。
式(LVIII)の化合物は、適した塩基の存在下で、アセトニトリルのような不活性な溶媒中でチオ酢酸のような適した求核試薬との反応によって、式(LVII)(ここで、PG’はtert−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート保護基である)の化合物から形成することができる。典型的な条件は、アセトニトリルのような不活性な溶媒中で、1.0−1.5当量のカルボン酸カリウムのような適した塩基の存在下で、1当量の式(LVII)の化合物と1.0−2.0当量のチオ酢酸との反応、及び還流温度で混合物を加熱することを伴う。
式(LVIII)の化合物は、基X(一般的にはハロゲン化物又はスルホン酸エステル)への変換によってベンゼン中心で求核置換に対して達成することができる。次に、元の位置で閉環を生じ、式(LIX)の化合物が提供され得る。典型的な条件は、0℃でジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、1当量の塩化トルエンスルホニル、及び1当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基を反応させることを伴う。溶媒の除去、続くカルボン酸カリウムのような0−5.0当量の適した塩基と共にアセトニトリルのようなより高い沸点の溶媒中に再度溶解させ、還流温度まで混合物を加熱することは閉環を達成するために必要であるかもしれない。
式(LX)の化合物は、−10℃から反応混合物の還流温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性な溶媒中で、N−ベンジル−N−(メトキシメチル)−トリメチルシリルメチルアミン及びトリフルオロ酢酸のような酸の触媒量で反応させることによって式(XXIII)のアルケンから形成することができる。代替の触媒は、無水カリウム又はセシウムフッ化物、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びヨードトリメチルシランを含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中で、1当量のアルケン(XXIII)と1.5当量のN−ベンジル−N−(メトキシメチル)−トリメチルシリルメチルアミン及び0.1当量のトリフルオロ酢酸との反応を伴う。
式(LX)の化合物は、1大気圧又はそれ以上の水素圧で、エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素上のパラジウムのようなパラジウム触媒で水素添加分解によって、式(LXI)の第二級アミン類に脱保護することができる。その代わりに、移動水素化によって脱保護が可能である。典型的な条件は、エタノール中で、触媒(10%重量)として炭素担持10%のパラジウムの存在下で、1当量の式(LX)の化合物をギ酸アンモニウム(10当量)で処理することを伴う。
式(LXII)の化合物は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中の1−5当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適した還元剤の存在下で、場合により酢酸を添加して、室温で適した溶媒中の1−5当量の必要とされるアルデヒドを用いて式(LXI)の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で18時間、ジクロロメタン中の3.1当量のアルデヒド及び3.1当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて1当量のピロリジン(LX)を反応させることを含む。
式(LXI)の化合物は、脱保護によって式(I)の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。例えば、2,5−ジメチルピロール系をアミノピリジン基を保護するために使用する場合、ヒドロキシルアミンによる処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中の1.0当量の化合物(LXI)及び5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式(LXIII)の化合物は、適した塩基及び適したパラジウム触媒の存在下で、3−ピリジルボラン(又は類似のボロン酸)との反応によって、式(VI)の化合物から製造することができる。典型的な条件は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及びカルボン酸ナトリウムの存在下で、溶媒としてトルエン/エタノール中の式(VI)の化合物に3−ピリジルボランの添加、続く還流温度まで加熱することを含む。3−ピリジルボラン類(又は類似のボロン酸)の例は、商業的に利用可能である。
式(LXIV)の化合物は、ヨウ化アルキルの添加によって、式(LXIII)の化合物から製造することができる。典型的な条件は、アセトニトリルのような適した溶媒中で、式(LXIII)の化合物にヨウ化アルキルを添加し、次の還流温度までの加熱を含む。
式(LXV)の化合物は、水素化によって式(LXIV)の化合物から製造することができる。典型的な条件は、昇圧で、エタノールのような適した溶媒中で、PtO2のような適した触媒の存在下で、式(LXIV)の化合物の水素化を含む。
式(LXV)の化合物は、脱保護によって式(I)の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。
例えば、2,5−ジメチルピロール系をアミノピリジン基を保護するために使用する場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の1.0当量の化合物(LXV)及び5当量の塩酸ヒドロキシルアミンを含む。
上記方法がラセミ生産物へと導く場合には、多くの方法が、ラセミ体を構成要素の鏡像異性体に分離するために利用可能である。これらは、下記を含む。
(1)ラセミ塩基及び鏡像異性的に純粋なキラル酸成分との間の塩形成によって製造したジアステレオマーの塩の形成及び選択的結晶(又は逆の場合)
(2)キラル固定相を用いるHPLC−多くは商業的に利用可能である
(3)ラセミ化合物と鏡像異性的に純粋なキラル化合物又は試薬との反応によるジアステレオマー付加物の形成、その後の物理的方法による構成要素の鏡像異性体の分離、鏡像異性的に富んだ形態で所望の化合物を放出するための分離した付加物の結晶化又はクロマトグラフィー、及び分割することを含む。これは、しばしば、古典的な分析と呼ばれる。例えば、ラセミアルコールは、鏡像異性的に純粋なキラル酸と反応させて、標準的なエステル形成反応を用いてジアステレオマーエステルを形成することができる。次に、これらのエステルは、例えば選択的な結晶化によって分離することができる。分離したジアステレオマーエステルは、次いで、標準的なエステル加水分解条件下で個別的に加水分解して、鏡像異性的に富んだ形態でキラルアルコールを放出することができる。
(4)キラル試薬(酵素を含む)とラセミ混合物の1つの鏡像異性体との選択的反応−動力学的分析と称する。
本発明は、選択的D3アゴニスト類を提供する。予期せずに、これらは、有効であるこが見出された;一方、非選択的な先行技術の化合物と関係した副作用を減少する。
本発明の化合物は、特に、性機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害及び性的疼痛障害を含む女性の性機能不全、男性の勃起不全、高血圧、神経変性障害、うつ病、及び精神病の治療に有用である。
本発明の化合物は、男性の性機能不全、特に、男性の勃起不全に有用である。男性の勃起不全(MED)、男性の勃起障害として既知の他のものは、
「十分な性行為のためのペニスの勃起を達成し及び/又は維持することができない」(NIH Consensus Development Panel on Impotence,1993)
として定義される。
したがって、本発明は、性機能不全の治療又は予防のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
したがって、本発明は、性機能不全に対するPDE5阻害剤と併用した医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、女性の性機能不全(FSD)、特に女性の性的喚起障害(FSAD)、性的欲求低下障害(HSDD;セックスへの関心の欠如)、付随的なHSDDを伴うFSAD、及び女性のオルガスムス障害(FOD;オルガスムに達することができない)の治療又は予防に有用である。
女性の性的興奮障害(FSAD)は、アメリカ精神学会の診断及び統計マニュアル(DSM)IVにより
「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態。この障害は、著しい不安感と個人間の困難を引き起こすにちがいない。」
であるとされる。
喚起応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び/又は個人間の困難を引き起こす。
本発明の化合物は、正常な性的喚起応答、即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加を回復させる手段を提供することによって有利である。これは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び性器感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明の化合物は、正常な性的喚起応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
本発明の化合物は、下記より生じるFSDの患者への適用を見出す:
i)血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
ii)脊髄損傷又は中枢神経系の疾患のような神経原性の病因(多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管系の事故、末梢性ニューロパシー、外傷、又は根治骨盤手術を含む)。
iii)視床下部/下垂体/性腺軸の機能不全、又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は内科的去勢術、アンドロゲン欠乏、高循環レベルのプロラクチン、例えば、高プロラクチン血症、自然閉経、早熟卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症のようなホルモン/内分泌腺の病因。
iv)うつ病、強迫異常症、不安異常症、産後うつ病/「ベビーブルー」、感情及び関係の課題、パフォーマンス不安、性の不一致、性機能不全の態度、セックス恐怖症、宗教上の阻害、又は過去のトラウマ経験のような心因性の病因。
v)選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)での治療や他の抗うつ療法(三環系化合物とメジャートランキライザー)、降圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬療法より生じる薬剤誘導の性機能不全。
ドーパミンD3受容体は、脳の周辺領域、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程においてほとんど過剰に発現される。抗うつ剤のいくつかのクラスを用いた慢性的な治療は、周辺領域におけるD3の発現を増加することで知られており、デシプラミンの抗うつ剤の効果は、側坐核(D3に富んだ領域)にスルピリド(D2/D3アンタゴニスト)を注射した場合に遮断することでき、尾状核被殻(ドーパミンD2受容体に富んだ領域)に注射した場合には遮断することができなかった。加えて、抗うつ剤の効果は、うつ病の臨床前モデル、プラミペキソール(D3優先のD2/D3アゴニスト)で処置した患者で観察された。利用可能な情報は、D3受容体は、抗うつ活性を仲介し、選択的D3受容体アゴニストが抗うつ剤の新規クラスを表すことを示唆する。抗うつ剤は他の精神障害に有効であることが知られているので、D3アゴニストは、精神病を治療する潜在能力を有する。
適したうつ病症状及び精神障害は上述される。
追加の更なる態様において、本発明は、肥満の治療のための医薬の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
適した神経変性症状は、上述される。
性機能不全、うつ病、神経変性及び精神障害の治療におけるそれらの役割に加えて、本発明の化合物は、多数の付加的な適応症に有効であるかもしれない。
本明細書における治療に対する全ての参照は、治療、苦痛緩和及び予防処置を含むことが認識されるべきである。
ドーパミンD3受容体での活性は、WO2004/052372に記載された方法を用いて決定することができる。このアッセイを用いて、本発明の化合物は全て、EC50として表現されるD3受容体での機能的潜在能力を提示することができ、1000nMより低く、D2と比べてD3に対して10倍の選択性がある。選択性は、D2のEC50値をD3のEC50値で割ったものとして計算される。D2のEC50が10000より大きかった場合は、10000の数字は計算に使用した。
本発明の組み合わせにおいての使用のために適した予備の活性試薬は、下記を含む。
6)トロンボキサンA2アゴニスト類。
7)CNS活性剤。
12)LアルギニンのようなNOシンターゼに対する基質。
13)アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤。
15)スタチン(例えばアトルバスタチン/リピター(Lipior)−商標)及びフィブラートのようなコレステロール低下剤。
17)レズリンのようなインスリン感作剤、及びグリピジドのような血糖降下剤。
18)ドネジピル(donezipil)のようなアセチルコリンステラーゼ阻害剤。
20)エストロゲン受容体調節剤及び/又はエストロゲンアゴニスト及び/又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソホキシフェン(lasofoxifene)、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール及び医薬として許容されるその塩、その製造はWO96/21656に詳述される。
28)プリン受容体アゴニスト及び/又は調節剤。
30)オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはORL−1受容体に対するアゴニスト。
32)カンナビノイド受容体の調節剤。
好ましくは、本発明に係るSEP阻害剤は、中性エンドペプチダーゼNEP EC3.4.24.11及びアンジオテンシン変換酵素(ACE)と比べてSEPに対する30倍より大きい、より好ましくは50倍より大きい選択性を有する。好ましくは、SEPiはまた、エンドセリン変換酵素(ECE)と比べて100倍より大きい選択性を有する。
35)結合からエストロゲン及び/又はアンドロゲンを阻害する性ホルモン結合グロブリンアンタゴニスト又は調節剤。
37)バソプレッシン受容体に対する、好ましくはV1a受容体に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、特にクエン酸シルデナフィル;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351又はタダラフィル);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及び、
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(TA−1790);
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA8159)
及び、医薬として許容されるその塩を含む。
39)2−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール(ABT724)のような選択的ドーパミンD4受容体アゴニスト。
式Iの化合物は、提案された指示の治療のために最も適した服用形態及び投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的な特性、例えば溶解性、及び溶液安定性(pHの全域で)、浸透性などについて評価されるべきである。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを伴い、及び/又は、口、舌、若しくは舌下投与によって、化合物が口から直接的に血流に入る。
典型的な錠剤は、約80%までの薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、及び役0.25重量%〜約10重量%の潤滑剤を含有する。
非経口用の溶液の調製において使用される式Iの化合物の溶解性は、適切な製剤技術、例えば溶解性増強剤の導入の使用によって増加させることができる。
吸入/鼻腔内投与用の製剤は、例えば、PGLAを用いた即座の及び/又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明され、下記の省略形及び定義が使用される。
実施例7bによるモルホリン化合物の混合物(240mg、1.2mmol)をテトラヒドロフラン(45mL)に溶解させ、撹拌した溶液に、3−フェニルプロピオンアルデヒド(165μL、1.2mmol)をテトラヒドロフラン(45mL)中の溶液として滴下して添加した。添加が完了した時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(270mg、1.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発して、トランス:シスジアステレオマーのおよそ2:1の混合物の透明な油状物を得た。
ジアステレオマーは、メタノール:エタノール 50:50の移動層で流速15ml/分でキラルセルAD−Hカラム上でHPLCによって分離した。
製造例31によるジオール(350mg、1.3mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、撹拌した溶液に濃縮H2SO4(2.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し続け、次に水(10mL)の注意深い添加によって反応を停止させ、その後、0.880NH3の添加によってpH8−9まで塩基性にした。次に、混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発して、シス及びトランスのモルホリンジアステレオマーの混合物の茶色の油状物を得た(275mg、85%)。
MS(ES+)250(MH+)
ジアステレオ異性体をキラルパックADカラム上で、移動層0.1%のDEAを含む20:80のIPA/ヘキサンで、HPLCによって分離し、4種の立体異性体を得た。
これにより2つの鏡像異性体を得た。
製造例24によるジオール(990mg、3.9mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、室温で濃硫酸で処理した。混合物を2時間撹拌し続け、氷の添加によって反応を停止させ、880NH3の添加によってpHが約9になるまで塩基性にした。その後、混合物をジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタン/メタノール/880NH3(95:5:0.5)を用いて溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(470mg、51%)。
ジアステレオ異性体を0.1%ジエチルアミンを含むヘキサン中の30%IPAを用いて溶出するキラルセルOD−Hカラム上でキラルHPLCを用いて溶出させて得た。
Tlc Rf=0.24(90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH UV視覚化)。
5−(2R,5S)−4−エチル−5−メチルモルホリン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン&5−(2S,5S)−4−エチル−5−メチルモルホリン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
ジアステレオマー1−保持時間5.47分(実施例24、(2S,5S)ジアステレオ異性体)
この物質を70:30のヘキサン:IPAの移動層で、流速18ml/分でキラルセルOJカラム(250×21.5)上のHPLCによって分離し、2種の鏡像異性体を得た。
基礎分析+0.55H2O 総MW=237.24
計算値C(50.63)、H(7.69)、N(17.71)
実測値C(50.90、50.79)、H(7.48、7.51)、N(17.35、17.38)
基礎分析+1H2O 総MW=245.35
計算値C(48.96)、H(7.81)、N(17.13)
実測値C(49.05、49.07)、H(7.83、7.85)、N(17.00、16.99)
製造例5
N−ベンジル−2−クロロ−N−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}アセトアミド
MS(APCI+)398(MH+、クロロアミド)、362(MH+、環化モルホリノン)。
MS(ES+)446(MNa+)
MS(ES−)422(M−H+)
tert−ブチル[(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}カルバメート
(2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−[{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル(ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}(プロピル)アミノ]プロパン−1−オール
MS(ESI+)346(MH+)、368(MNa+)
MS(ESI+)254(MH+)
Tlc Rf=0.13(10%EtOAc/トルエン UV視覚化)
Tlc Rf=0.39(CH2Cl2:MeOH:NH4OH 90:10:1 UV視覚化)
Tlc Rf=0.22(90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH UV視覚化)
観測値C(77.85、78.12)H(7.04、7.04)N(11.18、11.28)
2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−[オキシラニル]ピリジン
Claims (15)
- 式(I):
R1は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R2は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R3は、
Aは、O、S又はCH2を表し;
nは、1又は2であり;
R4は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、(C1−C6)アルキル、OR7、フェニル、置換されたフェニル及びヘテロアリールから各々独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されてもよく;
R5は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、場合により、1又は2個のOR7基で置換されてもよく;
R6は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R7は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、場合により、フェニル、又は置換されたフェニル基で置換されてもよく;
R8は、H、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R9は、(C1−C6)アルキルを表し;そして、
R10は、H及び(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、OR7、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されてもよく;
ここで、ヘテロアリールは、5〜7員の芳香族環を意味し、1〜4個のヘテロ原子を含有し、当該へテロ原子は、独立して、O、S及びNから選択され;前記ヘテロアリールは、(C1−C6)アルキル、ハロ及びOR7から各々独立に選択される1又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく;そして、
ここで、置換されたフェニルは、(C1−C6)アルキル、ハロ及びOR7から各々独立に選択される1又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく;
ただし:
R1及びR2がHであり、R3が部分(II)であり、AがOであり、R5がH又は(C1−C6)アルキルであり、及びR6がH又は(C1−C6)アルキルである場合、R4はn−プロピルであることができない}
から選択される]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、多形若しくはプロドラッグ。 - R1及びR2が、各々、独立して、H及びメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、部分(II)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、O又はCH2から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R4が、フェニルで場合により置換された(C1−C4)アルキルであり;R5が、メチル及びエチルから選択され、ここで、前記メチル及び前記エチルが、OR7基で場合により置換されてもよく;そして、R6が、H及びメチルから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R3が、部分(III)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが1であり、及びR4が、エチル、プロピル又はブチルから選択され、前記アルキル基がフェニル基によって場合により置換される、請求項6に記載の化合物。
- R3が、部分(IV)であり、R8が、H及びメトキシから選択され;そして、R10が、H及びメチルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- 5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−アミン;
5−[4−(3−フェニルプロピル)モルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[(2R,5S)−5−メチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[(2S,5S)−5−メチル−4−(3−フェニルプロピル)モルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[(2S,5S)−4−ブチル−5−メチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−{(2R,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−プロピルモルホリン−2−イル}ピリジン−2−アミン;
[6−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−プロピルモルホリン−3−イル]メタノール;
4−メチル−5−(4−プロピルモルホリン−2−イル)ピリジン−2−アミン;
5−[(2S,5S)−4,5−ジエチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン;
5−[(2R,5S)−4,5−ジエチルモルホリン−2−イル]ピリジン−2−アミン;及び
5−(2R,5S)−(4−エチル−5−メチルモルホリン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 性機能不全を治療するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 性機能不全が、男性の勃起不全又は女性の性機能不全である、請求項11に記載の使用。
- うつ病又は精神障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 神経変性を治療するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
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