ES2304599T3 - Derivados de bencofurano y su empleo como antidepresivos y ansioliticos. - Google Patents

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Timo Heinrich
Joachim Leibrock
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Abstract

Compuestos de la fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 significa CN, F, R significa OH, OA, NH2, NHA o NA2, R2 significa H, CH3, A significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos, Z significa CH2 o CO, Y significa un enlace o CH2, X significa CH2OH, CH2OA o COR, m significa 2, 3, 4, 5 o 6, así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Derivados de benzofurano y su empleo como antidepresivos y ansiolíticos.
La invención se refiere a derivados de benzofurano de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
significa una substitución simple o doble constituida por OH, por OA, por CN, por Hal, por COR o por CH_{2}R,
R
significa OH, OA, NH_{2}, NHA o NA_{2},
R^{2}
significa H, A, Ar, CH_{2}-Ar o CH_{2}-OH,
A
significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos,
Z
significa CH_{2} o CO,
Y
significa un enlace o CH_{2},
X
significa CH_{2}OH, CH_{2}OA o COR,
m
significa 2, 3, 4, 5 o 6,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que son utilizados para la fabricación de medicamentos.
Se conocen otros derivados de indol por las publicaciones EP 648767 (Merck), WO 00/78716 (Toray Industries, Inc.) o por la publicación WO 90/05721.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, y sus sales de adición con ácidos, fisiológicamente aceptables, tienen valiosas propiedades farmacológicas con una buena compatibilidad puesto que presentan efectos sobre el sistema nervioso central, especialmente presentan efectos inhibidores de la recaptación de la 5-HT, influenciando la transmisión serotoninérgica. De manera especial presentan una fuerte afinidad para los receptores de la 5-HT_{1A}.
Puesto que los compuestos inhiben también la reabsorción de la serotonina, son adecuados, de manera especial, como antidepresivos y como ansiolíticos. Los compuestos presentan propiedades agonistas y antagonistas de la serotonina. Éstos inhiben la formación de ligandos tritiados de serotonina sobre receptores del hipocampo (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) e inhiben la reabsorción sinaptosomal de la serotonina (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870).
Para demostrar ex-vivo la inhibición de la reabsorción de la serotonina se utiliza la inhibición de la absorción sinaptosomal (Wong et al., Neuropsycho-pharmacol. 8 (1993), 23-33) y el antagonismo a la p-cloroanfetamina (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 212 (1980), 115-119).
Las propiedades enlazantes de los compuestos de la fórmula I pueden determinarse por medio de los ensayos conocidos de enlace de la 5-HT_{1A}-(serotonina) (ensayo de enlace de la 5-HT_{1A}-(serotonina): Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000), especialmente página 1156 con referencia a la publicación Eur: J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987).
Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades, que estén relacionadas con el sistema neurotransmisor de la serotonina y en las que participen los receptores de la serotonina de alta afinidad (receptores de la 5-HT_{1A}).
Los compuestos de la fórmula I son adecuados, por lo tanto, tanto en la medicina veterinaria así como, también, en la medicina humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central así como de las inflamaciones. Éstos pueden emplearse para la profilaxis y para la lucha contra las secuelas de episodios de infarto cerebral (apoplexia cerebri) tales como la apoplejía y la isquemia cerebral así como para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidal-motores de los neurolépticos así como del Morbus Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. De igual modo son adecuados como terapéuticos para el tratamiento de traumas cerebrales y de la médula espinal. Sin embargo, son adecuados, de una manera especial, como productos activos para medicamentos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influenciar de manera positiva los comportamientos obsesivos (obsessive-compulsive disorder, OCD), los estados de ansiedad, los ataques de pánico, las psicosis, la anorexia, las ideas obsesivas maníacas, las migrañas, la enfermedad de Alzheimer, las perturbaciones del sueño, las disquinesias tardías, los trastornos del aprendizaje, los trastornos de memoria debidos a la edad, los trastornos de ingesta tal como la bulimia, el abuso de las drogas y/o los trastornos de la función sexual.
Una indicación importante para la administración del compuesto de la fórmula general I consiste en las psicosis de cualquier tipo, especialmente incluso de las enfermedades mentales relativas a la etiología de la esquizofrenia. De igual modo, los compuestos pueden emplearse, también, disminuir los trastornos funcionales cognitivos, es decir para mejorar la capacidad de aprendizaje y de la memoria. De igual modo, los compuestos de la fórmula general I son adecuados para la lucha contra los síntomas del Morbus-Alzheimer. Asimismo las substancias de la fórmula general I, de conformidad con la invención, son adecuadas para la profilaxis y para el control de los infartos cerebrales (Apoplexia cerebri), tales como la apoplejía y la isquemia cerebral. De igual manera, las substancias entran en consideración para el tratamiento de enfermedades tales como los estados de ansiedad patológicos, la sobreexcitación, la hiperactividad y los trastornos de atención en el caso de los niños y de los jóvenes, los trastornos profundos del desarrollo y los trastornos del comportamiento social con retardo mental, la depresión, las enfermedades obsesivas en el sentido estricto de la palabra (OCD) y en el sentido amplio de la palabra (OCSD), determinados trastornos funcionales sexuales, perturbaciones del sueño y perturbaciones en la ingesta de alimentos, así como de los síntomas psiquiátricos en el ámbito de la demencia senil y de la demencia de tipo Alzheimer, es decir enfermedades del sistema nervioso central en el sentido más amplio de la palabra.
Los compuestos de la fórmula I son adecuados, de igual modo, para el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los efectos secundarios que se presentan con los medicamentos convencionales anti Parkinson en el caso del tratamiento de las enfermedades motoras extrapiramidales o para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales (EPS), que son inducidos por los neurolépticos.
Las enfermedades motoras extrapiramidales son, por ejemplo, enfermedades de Parkinson idiopáticas, el síndrome de Parkinson, el síndrome disquinético coreático o distónico, el temblor, el síndrome de Gilles de la Torette, el balismo, el miopasmo, el síndrome de las piernas inquietas (Restless Legs), la enfermedad de Wilson, la demencia del cuerpo de Lewy (Lewy bodies), el síndrome de Huntington y de Tourette.
Los compuestos, de conformidad con la invención, son adecuados, de manera especial, también para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, tales como por ejemplo el latirismo, el Alzheimer, el Parkinson y el Huntington.
Los compuestos de la fórmula I son adecuados, de manera especial, para el tratamiento de los efectos secundarios que se presentan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática con medicamentos convencionales para el Parkinson. Por lo tanto éstos pueden emplearse también como terapia adicional (add-on therapy) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los medicamentos conocidos para el Parkinson son medicamentos tales como el L-Dopa (levodopa) y el L-Dopa combinado con benserazida o con carbidopa, agonistas de la dopamina tales como la bromocriptina, la apomorfina, la cabergolina, el pramipexol, el ropinirol, el pergolido, la dihidro-\alpha-ergocriptina o el lisurido y todos los medicamentos, que provoquen una estimulación del receptor de la dopamina, los inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa (COMT) tal como el entacapon o el tolcapon, los inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO) tal como la selegilina y los antagonistas de los receptores del D-aspartato de N-metilo (NMDA) tales como la amantadina o la budipina.
Los compuestos de la fórmula general I y sus sales y solvatos compatibles pueden emplearse, por lo tanto, como componentes activos para medicamentos tales como ansiolíticos, antidepresivos, neurolépticos y/o antihipertónicos.
Una medida de la absorción de un producto activo para medicamentos en un organismo consiste en su biodisponibilidad.
Cuando se aporte al organismo por vía intravenosa el producto activo para medicamentos en forma de una solución inyectable, se presentará su biodisponibilidad absoluta, es decir que es del 100% la proporción del fármaco que llega sin modificaciones hasta la sangre sistémica, es decir hasta el sistema circulatorio mayor.
En el caso de la administración oral de un producto activo terapéutico, el producto activo se presenta, por regla general, en forma de producto sólido en la formulación y tiene que disolverse, por lo tanto, previamente con el fin de que pueda traspasar las barreras de penetración, por ejemplo el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, especialmente el Stratum corneum, o bien para que pueda ser resorbido por el cuerpo. Pueden obtenerse los datos relativos a la farmacocinética, es decir a la biodisponibilidad de manera análoga a la de los métodos de J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
Otra medida para la capacidad de resorción de un producto activo terapéutico consiste en el valor logD, puesto que este valor es una magnitud de la lipofilia de una molécula.
En tanto en cuanto los compuestos de la fórmula general I sean ópticamente activos, la fórmula I abarcará tanto los antípodas ópticos aislados así como, también, las correspondientes mezclas, en caso dado racémicas, en cualquier composición imaginable.
Se entenderá por solvatos de los compuestos de la fórmula I los productos de adición de moléculas inertes de disolventes sobre los compuestos de la fórmula I, que se formen como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los compuestos de adición con alcoholes, tal como, por ejemplo, con metanol o con etanol.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y en sus sales y solvatos según la reivindicación 1, así como en un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros, caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, Y y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{2} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1 o
b)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
\quad
en la que
\quad
R^{1}, Hal y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
5
\quad
en la que
\quad
R^{2}, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
\quad
y/o
\quad
se transforma un compuesto básico o ácido de la fórmula I en una de sus sales o en uno de sus solvatos mediante tratamiento con un ácido o con una base.
Se entenderá por derivados farmacéuticamente empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad con la invención así como, también, los denominados compuestos profármacos.
Se entenderá por derivados profármacos los compuestos de la fórmula I que han sido modificados por ejemplo con grupos alquilo o acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se disocien rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos de conformidad con la invención.
A éstos pertenecen también los derivados polímeros biodegradables de los compuestos de conformidad con la invención, como los que se han descrito por ejemplo en la publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, de manera preferentemente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o 1,1,1-triflúoretilo. De forma especialmente preferente significa metilo o etilo.
De igual modo, A significa cicloalquilo.
De manera preferente, cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
De manera preferente, Ar abarca un anillo bencénico no substituido o monosubstituido o polisubstituido, por ejemplo un anillo de fenilo no substituido o substituido o un sistema no substituido o monosubstituido o polisubstituido constituido por anillos de benceno, tales como, por ejemplo, los sistemas anulares de antraceno, de fenantreno o de naftaleno. Ejemplos de substituyentes adecuados abarcan los restos alquilo, alcoxi, oxo, hidroxi, mercapto, amino, nitro, ciano y halógeno.
De manera preferente, Hal significa F, Cl, Br así como también I.
De manera preferente, OA significa metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc.-butoxi.
De manera preferente, R significa NH_{2}, O-metilo y O-etilo.
De manera preferente, R^{1} significa CN o F.
De manera preferente, R^{2} significa H o metilo.
De manera preferente, Z significa CH_{2} o CO.
De manera preferente, X significa COOC_{2}H_{5}, CONH_{2} o CH_{2}OH.
De manera preferente, Y significa un enlace o CH_{2}.
De manera preferente, m significa 2 o 4
Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, de manera especial, aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales uno de los restos citados tenga, al menos, uno de los significados preferentes, que han sido indicados precedentemente.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, así como también los productos de partida para su obtención se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente, bajo condiciones de la reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido citadas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse, en caso deseado, también in situ, de tal manera, que no son aislados de la mezcla de la reacción sino que se convierten inmediatamente a continuación en los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1.
Los compuestos de partida de la fórmula II y III son conocidos por regla general. Sin embargo, cuando sean nuevos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III bajo condiciones normalizadas.
La reacción se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido, preferentemente de un hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o en presencia de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio. De igual modo puede ser favorable la adición de una base orgánica tal como la etildiisopropilamina, la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina. El tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción se encuentra comprendida entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente se encuentra comprendida entre 20º y 130º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el monometiléter o el monoetiléter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), el dimetiléter de etilenglicol (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la N-metilpirrolidona, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes citados.
De la misma manera, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse haciéndose reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V.
Los compuestos de partida de la fórmula IV y V son conocidos por regla general. Sin embargo, cuando sean nuevos podrán prepararse también según métodos en sí conocidos.
Las condiciones de la reacción son análogas a las de la reacción entre los compuestos de la fórmula II y los compuestos de la fórmula III.
Los ésteres pueden saponificarse por ejemplo con ácido acético o con NaOH o con KOH en agua, en agua-THF o en agua-dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.
De igual modo, pueden acilarse los grupos amino libres, de manera usual, con un cloruro o con un anhídrido de ácido o pueden alquilarse con un halogenuro de alquilo no substituido o substituido o pueden transformarse con CH_{3}-C(=NH)-OEt, convenientemente en un disolvente inerte tal como el diclorometano o el THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina, a temperaturas comprendidas entre - 60 y + 30º.
Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol y a continuación concentración por evaporación. Para la reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo pueden emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso, el ácido ditiónico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal como, por ejemplo, el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido hexanoico, el ácido octanoico, el ácido decanoico, el ácido hexadecanoico, el ácido octadecanoico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido trimetoxibenzoico, el ácido adamantanocarboxílico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido glicólico, el ácido embónico, el ácido clorofenoxiacético, el ácido asparagínico, el ácido glutámico, la prolina, el ácido glioxílico, el ácido palmítico, el ácido paraclorofenoxiisobutírico, el ácido ciclohexanocarboxílico, el 1-fosfato de glucosa, el ácido naftalinmonosulfónico y el ácido naftalindisulfónico o el ácido laurilsulfúrico. Las sales con los ácidos que no son fisiológicamente aceptables, tales como los picratos, pueden emplearse para el aislamiento y/o para la purificación de los compuestos de la fórmula I. Por otro lado pueden transformarse los compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo con el hidróxido o con el carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales metálicas, especialmente las sales de los metales 
\hbox{alcalinos o de los metales  alcalinotérreos o en
las correspondientes sales de amonio.}
El objeto de la invención está constituido, de igual modo, por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y por sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como productos activos para medicamentos.
De la misma manera, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y por sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como antagonistas de la 5-HT_{1A} y como inhibidores de la reabsorción de la 5-HT.
De igual manera, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y por sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la aplicación en la lucha contra enfermedades.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, pueden ser quirales como consecuencia de su estructura molecular y pueden presentarse, de manera correspondiente, en diversas formas enantiómeras. Éstos pueden presentarse por lo tanto en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos, de conformidad con la invención, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos puede separarse el producto final o bien ya los productos intermedios en los compuestos enantiómeros con ayuda de medidas químicas o físicas conocidas por el técnico en la materia, o pueden emplearse ya como tales en la síntesis.
De igual manera, el objeto de la invención consiste en el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento (preparación farmacéutica), especialmente por vía no química. En este caso pueden llevarse a una forma de administración adecuada junto con, al menos, un excipiente o un producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos de otro tipo.
De la misma manera, el objeto de la invención está constituido por los medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
Otro objeto de la invención está constituido por el empleo de un compuesto de la fórmula general I y/o de sus derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento, que sea adecuado para el tratamiento las enfermedades de los seres humanos o de los animales, especialmente de las enfermedades del sistema nervioso central tales como los estados de tensión patológicos, la depresión y/o la psicosis, para reducir los efectos secundarios en el tratamiento de la presión elevada sanguínea (por ejemplo con a-metildopa), para el tratamiento de enfermedades endocrinológicas y/o ginecológicas, por ejemplo para el tratamiento de la agromegalia, del hipogonadismo, de la amenorrea secundaria, del síndrome postmenstrual y de la lactancia no deseada en la pubertad y para la profilaxis y la terapia de las enfermedades cerebrales (por ejemplo de migrañas), especialmente en geriatría de manera similar a la de determinados alcaloides del cornezuelo y para el control y la profilaxis del infarto cerebral (Apoplexia cerebri) tal como la apoplejía y la isquemia cerebral, para el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los efectos secundarios que se presentan en el tratamiento de las enfermedades motoras extrapiramidales con medicamentos anti Parkinson convencionales o para el tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS), que son inducidos por los neurolépticos. De la misma manera, las preparaciones farmacéuticas y los medicamentos, que contengan un compuesto de la fórmula general I, son adecuados para mejorar la capacidad funcional cognitiva y para el tratamiento de los síntomas del Morbus-Alzheimer.
De manera especial, tales medicamentos son adecuados para el tratamiento de enfermedades mentales de la etiología de la esquizofrenia y para la lucha contra los estados de ansiedad psicóticos. El concepto de tratamiento abarca, en el ámbito de la invención, la profilaxis y la terapia de las enfermedades de los seres humanos y de los animales.
De la misma manera, el objeto de la invención está constituido por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento para la lucha contra enfermedades, que estén relacionadas con el sistema neurotransmisor de la serotonina y en las que participen los receptores de la serotonina de alta afinidad (receptores de la 5-HT_{1A}).
El objeto de la invención está constituido, de la misma manera, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento como ansiolítico, antidepresivo, neuroléptico y/o antihipertensivo.
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Las substancias de la fórmula general I son administradas, normalmente, de manera análoga a la de las preparaciones farmacéuticas conocidas, que pueden ser adquiridas en el comercio (por ejemplo de bromocriptina y de dihidroergocornina), de manera preferente en dosis comprendidas entre 0,2 y 500 mg, de manera especial comprendidas entre 0,2 y 15 mg por unidad de dosificación. La unidad de dosificación diaria está comprendida entre 0,001 y 10 mg por kg de peso corporal. Son especialmente adecuadas dosis bajas (comprendidas entre 0,2 y 1 mg por unidad de dosificación, desde 0,001 hasta 0,005 mg por kg de peso corporal) para aquellas preparaciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la migraña. Para otras indicaciones será preferente una dosis comprendida entre 10 y 50 mg por unidad de dosificación. Desde luego, la dosis que debe ser administrada depende una pluralidad de factores, por ejemplo de la actividad del componente correspondiente, de la 
\hbox{edad, del peso corporal y del 
estado general del paciente.}
De la misma manera, el objeto de la invención está constituido por aquellos medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro producto activo para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido, de igual modo, por un estuche (kit), constituido por envases separados de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados, tales como bolsitas o envases de cartón, viales, bolsas o ampollas individuales. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas individuales, en las cuales se encuentre de forma disuelta o en forma liofilizada
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
y una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
En lo que antecede y a continuación se han indicado todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes el concepto de "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, mediante HPLC preparativa y/o mediante cristalización. Los compuestos purificados se someten, en caso dado, a un secado por liofilización.
Espectrometría de masas (MS):
EI (ionización por choque electrónico) M^{+}
\quad
FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)^{+}
\quad
ESI (ionización por electropulverización) (M+H)^{+} (cuando no se diga otra cosa).
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Ejemplo 1
Obtención de la 3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-N-(2-hidroximetilbenzofuran-5-il)-propionamida
6
Se disuelven 320 mg del ácido 3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilaminol-propiónico y 147 mg de (5-amino-benzofuran-2-il)-metanol en 30 ml de DMF. Se añaden 290 mg de TBTU (tetraflúorborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) y 41 mg de HOBt (1-hidroxibenzotriazol). La solución se neutraliza con 0,3 ml de trietilamina. La carga se agita durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de la reacción se concentra por evaporación, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava 3 veces con solución semiconcentrada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en el evaporador rotativo. Para la elaboración se lleva a cabo una HPLC preparativa.
Rendimiento: 17 mg de substancia sólida blanca, sal de TFA
[M+H]^{+} 431 (HPLC-MS)
Rf = 0,7 (CH_{2}Cl_{2} : MeOH (8 : 2)
Ácido 3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propiónico
Se disuelven 470 mg del éster de terc.-butilo del ácido 3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propiónico en 10 ml de HCl/dioxano (4N) y se agita durante cinco horas. La solución se concentra en el evaporador rotativo. Se obtiene la sal de HCl del compuesto deseado.
Rf = 0,1 (CH_{2}Cl_{2}: MeOH (8:2)
Éster de terc.-butilo del ácido 3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propiónico
Se disuelven 1,5 g del 3-(4-cloro-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 1,1 g del éster de terc.-butilo de la \beta-alanina en 30 ml de acetonitrilo y se combinan con 2,1 ml de trietilamina. La mezcla se hierve durante 3 días bajo reflujo.
La solución de la reacción se concentra en el evaporador rotativo tras enfriamiento, el residuo se recoge en agua. La solución alcalina se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se concentra en el evaporador rotativo. Se obtiene un aceite, que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Rendimiento: 470 mg del producto deseado.
[M+H]^{+} 342 (HPLC-MS)
Rf = 0,6 (CH_{2}Cl_{2} : MeOH (8 : 2)
(5-Amino-benzofuran-2-il)-metanol
Se suspenden 2 g del éster de etilo del ácido 5-aminobenzofuran-2-carboxílico en 129 ml de THF. Se disponen 660 mg de hidruro de litio y de aluminio en 120 ml de THF y se añade lentamente, gota a gota, la suspensión del éster. Se hierve durante 3 horas a reflujo.
La solución de la reacción se enfría y se añaden, gota a gota, bajo refrigeración con hielo y nitrógeno, 160 ml de agua y se prosigue la agitación durante 15 minutos. A continuación se combina el conjunto con 200 ml de acetato de etilo y se extrae en total con 600 ml (3x 200 ml) de acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra por evaporación. Rendimiento: 1,5 g de la substancia deseada.
Rf = 0,5 (CH_{2}Cl2 : MeOH (9: 1)
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Ejemplo 2
Obtención del 3-(4-{[2-(2-hidroximetil-benzofuran-5-ilamino)-etil]-metil-amino}-butil)-1 H-indol-5-carbonitrilo
7 
\newpage
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Se disuelven 54 mg del 3-(4-cloro-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 59 mg del [5-(2-metilamino-etilamino)-benzofuran-2-il]-metanol en 30 ml de acetonitrilo y se combinan con 0,07 ml de trietilamina. La mezcla se hierve a reflujo durante aproximadamente 3 días.
La solución de la reacción se concentra en el evaporador rotativo tras el enfriamiento y el residuo se recoge en agua. La solución alcalina se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se concentra en el evaporador rotativo.
Para la purificación se lleva a cabo una HPLC preparativa.
Rendimiento: 5,9 mg de substancia blanca, sal de TFA.
[M+H]^{+} 417 (EI-MS)
[5-(2-Metilamino-etilamino)-benzofuran-2-il]-metanol
Se disuelven 74 mg del éster de terc.-butilo del ácido [2-(2-hidroximetil-benzofuran-5-ilamino)-etil]-metil-carbámico en 10 ml de HCl/dioxano (4N) y se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Tras la concentración en el evaporador rotativo se obtienen 59 mg del producto deseado (sal de HCl).
Éster de terc.-butilo del ácido [2-(2-hidroximetil-benzofuran-5-ilamino)-etil]-metil-carbámico
Se suspenden 380 mg de hidruro de litio y de aluminio en 40 ml de THF y se añaden lentamente, gota a gota, bajo nitrógeno, 750 mg del éster de etilo del ácido 5-[2-(terc.-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-benzofuran-2-carboxílico en 30 ml de THF. La mezcla se hierve a reflujo durante 30 horas.
La mezcla de la reacción se enfría y se añaden cuidadosamente, tras enfriamiento y N_{2}, 50 ml de H_{2}O. A continuación se añade diclorometano, se separan mediante filtración por succión las partes no disueltas y se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca y se concentra en el evaporador rotativo. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Rendimiento: 77 mg del producto deseado.
[M+H]^{+} 321 (HPLC-MS)
Éster de etilo del ácido 5-[2-(terc.-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-benzofuran-2-carboxílico
Se añaden 50 ml de DMF a 0,95 g de Boc-sarcosina y 1,21 g del éster de etilo del ácido 5-aminobenzofuran-2-carboxílico. A continuación se añaden 1,77 g de TBTU y 0,23 g de HOBt y se neutraliza con 4 ml de trietilamina. Se agita durante la noche a la temperatura ambiente.
La DMF se elimina por destilación y el residuo se combina con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo, se lava 3 veces con ácido cítrico al 5%, 1 vez con 50 ml de solución saturada de NaCl, 3 veces con 30 ml de solución semisaturada de bicarbonato de sodio y 1 vez con 50 ml de solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo. Se cristaliza el aceite remanente.
Rendimiento: 1,49 g de substancia pardo rojiza.
Los compuestos siguientes se preparan según rutinas análogas.
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Ejemplo 3
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8 
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Éster de etilo del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 459 (MALDI-MS)
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Ejemplo 4
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9 
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Éster de etilo del ácido 5-{2-[3-(5-ciano-1H-indol-3-il)-propilamino]-etanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 445 (MALDI-MS)
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Ejemplo 5
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de etilo del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 445 (EI-MS)
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Ejemplo 6
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de etilo del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 473 (EI-MS)
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Ejemplo 7
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de etilo del ácido (R)-5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 473 (MALDI-MS)
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Ejemplo 8
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de etilo del ácido 5-{3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 473 (MALDI-MS)
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Ejemplo 9
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de etilo del ácido 5-(2-{[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-metil-amino}-etanoilamino)-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 473 (ESI-MS)
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Ejemplo 10
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15 
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Éster de etilo del ácido (S)-5-{2-[3-(5-ciano-1H-indol-3-il)-propilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 459 (MALDI-MS)
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Ejemplo 11
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16 
\vskip1.000000\baselineskip
2-[4-(5-Ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-N-(2-hidroximetil-benzofuran-5-il)-acetamida
[M+H]^{+} 417 (ESI-MS)
\newpage
Ejemplo 12
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17 
\vskip1.000000\baselineskip
C-{[4-(5-Ciano-1H-indol-3-il)-butil]-metil-amino}-N-(2-hidroximetilbenzofuran-5-il)-acetamida
[M+H]^{+} 431 (EI-MS)
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Ejemplo 13
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18 
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Amida del ácido 5-(2-{[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-metil-amino}-etanoilamino)-benzofuran-2-carboxílico
[M+H]^{+} 444 (EI-MS)
EI-MS: Espectroscopia de masa con impacto electrónico
ESI-MS: espectroscopia de masa con electropulverización
MALDI-MS: espectroscopia de masa con matriz asistida por láser de desorción/ionización
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
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Ejemplo A
Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
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Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
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Ejemplo C
Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución puede ser empleada en forma de colirio.
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Ejemplo D
Ungüento
Se mezclan 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
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Ejemplo E
Tabletas
De manera usual se prensa en forma de tabletas una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
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Ejemplo F
Grageas
Se prensan tabletas, de manera análoga a la del ejemplo E, que se revisten a continuación, de modo usual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
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Ejemplo G
Cápsulas
Se envasan 2 kg del producto activo de la fórmula I, de manera usual, en cápsulas de gelatina dura de tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
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Ejemplo H
Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
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Ejemplo I
Aerosol para inhalación
Se disuelve 14 g de producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores, usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverización (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (16)

1. Compuestos de la fórmula I
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19 
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en la que
R^{1}
significa CN, F,
R
significa OH, OA, NH_{2}, NHA o NA_{2},
R^{2}
significa H, CH_{3},
A
significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos,
Z
significa CH_{2} o CO,
Y
significa un enlace o CH_{2},
X
significa CH_{2}OH, CH_{2}OA o COR,
m
significa 2, 3, 4, 5 o 6,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R
significa NH_{2}, O-metilo u O-etilo,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en los que
R^{2}
significa H o metilo,
A
significa metilo o etilo,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3,
en los que
Z
significa CH_{2} o CO,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\newpage
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4,
en los que
X
significa COOC_{2}H_{5}, CONH_{2} o CH_{2}OH,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5,
en los que
m
significa 2 o 4,
así como sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos según la reivindicación 1
éster de etilo del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido 5-{2-[3-(5-ciano-1H-indol-3-il)-propilamino]-etanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etilamino}-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido (R)-5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido 5-{3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido 5-(2-{[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-metil-amino}-etanoilamino)-benzofuran-2-carboxílico
éster de etilo del ácido (S)-5-{2-[3-(5-ciano-1H-indol-3-il)-propilamino]-propanoilamino}-benzofuran-2-carboxílico
2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-N-(2-hidroximetilbenzofuran-5-il)-acetamida
3-(4-{[2-(2-hidroximetil-benzofuran-5-ilamino)-etil]-metil-amino}-butil)-1H-indol-5-carbonitrilo
C-{[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-metil-amino}-N-(2-hidroximetil-benzofuran-5-il)-acetamida
amida del ácido 5-(2-{[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butil]-metil-amino}-etanoilamino)-benzofuran-2-carboxílico
3-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-N-(2-hidroximetil-benzofuran-5-il)-propionamida
8. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 a 7, así como de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
20
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, Y y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
21
\quad
en la que
\quad
R^{2} y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1 o
b)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
22
\quad
en la que
\quad
R^{1}, Hal y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
23
\quad
en la que
\quad
R^{2}, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
\quad
y/o
\quad
se transforma un compuesto básico o ácido de la fórmula I en una de sus sales o en uno de sus solvatos mediante tratamiento con un ácido o con una base.
9. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, como antagonistas de la 5-HT_{1A} y como inhibidores de la reabsorción de la 5-HT.
10. Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
11. Medicamento, que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y, al menos, otro producto activo para medicamentos.
12. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento.
13. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento para la lucha contra enfermedades, que estén relacionadas con el sistema neurotransmisor de la serotonina y en las que participen los receptores de la serotonina de alta afinidad (receptores de la 5-HT_{1A}).
\newpage
14. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento como ansiolítico, antidepresivo, neuroléptico y/o antihipertónico.
15. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento para la lucha contra la psicosis, contra los síntomas del Morbus-Alzheimer, contra los estados de ansiedad patógenos, contra la sobreexcitación, contra la hiperactividad, contra los trastornos de la atención en el caso de los niños y de los jóvenes, contra los trastornos profundos del desarrollo y contra los trastornos del comportamiento social con retardo mental, contra la depresión, contra las enfermedades obsesivas en el sentido estricto de la palabra (OCD) y en el sentido amplio de la palabra (OCSD), contra los trastornos de la función sexual, contra los trastornos del sueño, contra los trastornos en la ingesta de los alimentos, así como contra aquellos síntomas psiquiátricos en el ámbito de la demencia senil y de la demencia del tipo Alzheimer, para disminuir los trastornos funcionales cognitivos o para la profilaxis y el control de los infartos cerebrales (Apoplexia cerebri), para el tratamiento de las enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los efectos secundarios, que se presentan en el tratamiento de las enfermedades motoras extrapiramidales con medicamentos convencionales anti Parkinson o para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales (EPS), que están inducidos por los neurolépticos.
16. Estuche (kit), constituido por envases separados de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
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