HU200160B - Process for producing phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU200160B
HU200160B HU841498A HU149884A HU200160B HU 200160 B HU200160 B HU 200160B HU 841498 A HU841498 A HU 841498A HU 149884 A HU149884 A HU 149884A HU 200160 B HU200160 B HU 200160B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
hydrogen
group
hydroxy
Prior art date
Application number
HU841498A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian F Skidmore
Lawrence H Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU200160(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU200160B publication Critical patent/HU200160B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

A találmány tárgya eljárás fenetanolamin-származékok előállítására, amelyek 02-adrenoreceptor-stimuláló hatással rendelkeznek, továbbá eljárás ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismeretesek fenetanolamin-származékok, amelyek 0-adrenoreceptor-stimuláló vagy blokkoló hatással rendelkeznek. Például a 1200886 sz. nagy-britanniai szabadalmi leirés az (A) képletü fenetanolaminokat ismerteti, amelyeknek képletében többek között Xi jelentése hidroxi-alkil-csoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil—, aralkil- vagy aril-oxi-alkil-csoport. Ezek közül a salbutamolt [(oCL-terc_butil-amino-metil)-4-hidroxi-m-xilén-cC1,oC3-diol, azaz ahol Xi jelentése -CH2OH, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése terc-butil-csoport] klinikai használatba vették, és igy széles körben alkalmazhatónak bizonyult hörgő-asztma és krónikus hörghurut kezelésére. A salbutamol eredményes használhatósága hatásprofiljának, különösen a 02-adrenoreceptor-stimuláló hatással párosuló hatékonyságának köszönhető.
A használatos 02-stimuláló szereknek általában hátránya, hogy inhalálás esetén viszonylag rövid ideig hatnak. Egy olyan 02-stimuláló szer tehát, amely viszonylag hoszszú hatású, jelentős előnyöket jelentene a hörgő-asztma és hasonló rendellenességek kezelésében.
Új 0-stimulálószerek utáni kutatásaink során olyan fenetanolamin-származékokat találtunk, amelyek szerkezetileg eltérnek a 1200886 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektöl, és amelyek kísérleteink tanúsága szerint szelektív 02-adrenoreceptor-stimuláló hatásúak, és emellett előnyős hatásprofillal rendelkeznek.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü vegyületek, valamint savaddiciós sóik és szolvátjaik (pl. hidrátjaik) előállítására. Az (I) általános képletben m értéke 2 és 7 közötti egész szám, n értéke 1 és 6 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m és n értékeinek összege 4 és 12 közötti szám,
Ar jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy -O(CH2)pO-képletű alkilén-dioxi-csoporttal - ahol p értéke 1 vagy 2 - helyettesített fenilcsoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az Rl és az R2 csoport együttes szénatomszáma nem több, mint 4.
Az (I) általános képletü vegyületek egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a -CHOH csoport szénatomját, továbbá abban az esetben, ha Rl és R2 jelentése eltérő, akkor azt a szénatomot, amelyhez ezek a szubsztituensek csatlakoznak.
A találmány' szerinti vegyületek tehát magukban foglalják az összes enantiomert, diasztereomert és ezek elegyét, beleértve a racemétokat is. Ezek közül a vegyületek közül azok előnyösek, amelyekben a -CHI
OH
-csoport szénatomja R konfigurációjú.
Az (I) általános képletben a -(CH2)·lánc például jelenthet - (CH2>3—, —(CH2)<—, -(CH2)s-, -(CH2)e- vagy -(CH2)i- csoportot, a -(CH2)n- lánc pedig -(CH2)2-, -(CHz)3-,
-(CH2>4—, ~(CH2)s- vagy -(CH2)í-csoportot.
A -(CH2)·- és a -(CH2)n- képletü csoportok összes szénatomszéma előnyösen 6 és 12 közötti szám, a 6-ot és a 12-t is beleértve, például 7, 8, 9 vagy 10. Azok a vegyületek, ahol ez az összeg 7, 8 vagy 9, különösen előnyösek.
Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, ahol m értéke 3 és n értéke 6; vagy m értéke 4 és n értéke 3, 4 vagy 5; vagy m értéke 5 és n értéke 2, 3, 4 vagy 5; vagy m értéke 6 és n értéke 2 vagy 3.
Rl és R2 jelentése lehet például metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, kivéve ha R1 és R2 közül az egyik propil- vagy izopropilcsoport, akkor a másik hidrogénatom vagy metilcsoport. így például R1 jelenthet hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy propilcsoportot. R2 jelenthet például hidrogénatomot vagy metilcsoportot.
Előnyös, ha R1 és R2 hidrogénatomot vagy metilc söpör tót jelent.
Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, ha R1 és R2 jelentése hidrogénatom, előnyösek azok is, ahol Rl jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, továbbá előnyösek még azok is, ahol Rl és R2 jelentése metilcsoport.
R1
I
Az (I) általános képletben a -C(CHz)·O(CH2)n-lánc |
R2 lehet például -(CH2)4O(CH2)4-, -(CHz)sO(CH2,2~. -{CH2)5O(CH2)3-, -(CH2)sO(CH2)4-,
-CH(CH2)4O(CH2)3-,
CHs
-CH(CH2)4O(CH2,4-, -CH(CH2)sO(CH2)3-,
I I
CH3 CH3
CH3
I
-CH(CH2)5O(CH2)4-, -C(CH2)50(CH2)2- vagy
I 1
CH3 CH3
R‘
I
-CH(CH2)sO(CH2)2- képletül csoport, ahol Rl jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
Az (I) általános képletben jelenlevő Ar csoport fenilcsoportján adott esetben jelenlevő helyettesítő lehet bróm-, jód- vagy különösen klór- vvagy fluoratom, vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport. Ar általában előnyösen nem-helyettesitett fenilcsoportot jelent, de előnyösek azok a vegyületek is, ahol Ar egyszeresen helyettesített fenilcsoport, és a helyettesítő különösen fluor- vagy klóratom vagy metoxi- vagy metilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös savaddíciós sói például a szervetlen vagy szerves savakkal képzett - előnyösen fiziológiailag elfogadható - savaddíciós sók, mint pl. hidrokloridok, hidrobroniidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, benzoátok, 4-metoxi-benzoátok, 2- vagy 4-hidroxi-benzoátok, 4-klór-benzoátok, p-toluol-szulfonátok, metán-szulfonátok, ászkorbátok, szalicilátok, acetátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, naftalin-karboxilátok, azaz 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalin-karboxilátok vagy oleátok.
A találmány szerinti vegyületek szelektív ű2-adrenoreceptor-stímuláló hatással rendelkeznek. A stimuláló hatást tengerimalacokon vizsgáltuk, ahol a vegyületek a PGF2oC által összehúzott izolált légcső elernyedését okozta. Egy másik tesztben a találmány szerinti vegyületek elősegítették a hisztaminnal indukált hórgószűkület elleni védelmet, amikor inhalációs vagy orális úton adagoltuk a készítményeket öntudatuknál levő tengerimalacoknak. Mindkét tesztben különösen hosszú ideig voltak hatásosak a találmány szerinti vegyületek. A vegyületek szelektív hatását patkányokon és tengerimalacokon vizsgáltuk, ahol a vegyületek nagyon csekély vagy semmilyen hatást sem mutattak patkány vagy tengerimalac izolált bal artériára (Bi-adrenoreceptor szövet) olyan koncentrációnál, amelynél a PGF2oC által összehúzott izolált légcső elernyedését okozták. A találmány szerinti vegyületek a szenzibilizált humán szövetek, pl. tüdődarabok esetén görcsöt vagy gyulladást okozó túlérzékenységi reakcióit szintén gátolják.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók a légutak reverzibilis elzáródásával, mint pl. asztmával vagy krónikus légcsóhuruttal kapcsolatos betegségek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen továbbá koraszülés, depresszió és szivszélhűdés kezelésére, továbbá alkalmasnak látszanak gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, pikkelysömör, sejtburjánzásos bőrbetegségek, glaukoma és olyan betegségek kezelésére, amelyekben előnyös a gyomorsav 4 csökkentése, ilyenek például különösen a gyomorsav és a pepszin által okozott fekélyek.
A találmány szerinti vegyületek közül az olyan (I) képletű vegyületek különösen előnyösen hosszan tartó hatást mutattak a tesztekben, ahol
Rl és R2 jelentése a fenti, m értéke 3 és 6 közötti egész szám, n értéke 2 és 6 közötti egész szám,
Ar jelentése fenil- vagy metoxi- vagy Betűcsoporttal vagy előnyösebben fluorvagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.
Ezen (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, szolvátjai szintén előnyösek. A képletben levő -(CHz)·és -(CH2)n- láncok szénatomszáma együttesen 7 és 10 közötti szám előnyösen 7, 8 vagy 9.
Az utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom.
Egy másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése metilcsoport.
Egy további előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom és Ar jelentése fenilcsoport vagy metoxicsoporttal vagy előnyösebben fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 4 vagy 5, n értéke 2, 3 vagy 4 és Ar jelentése fenil- vagy klór- vagy fluoratommal vagy metoxi- vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, valamint ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói és szolvátjai.
Különösen fontos vegyületek a kővetkezők:
47hidroxi-cC1-{/[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-amino/-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-tC1-{/[6-(3-fenil-propoxi)-hexil]-amino/-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-cC1-{/[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino/-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC1-{/[5-(4-fenil-butoxi)-pentil]-amino/-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-cCl-{/[l-metíl-6-(2-fenil-etoxi)-hexil ]-amino/-metil}-1,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC ^-(/( l-metil-5-(3-fenil-pro poxi)-pentil]-amino/-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-cC1-{/[l-metil-5-(4-fenil-butoxi)-pentil]-amino/-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC1-{/[l-etil-6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino/-metil}l,3-benzol-dimetanol;
°Cl-{/[l,l“<iimetil-6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino/- metil }-4-hidroxi-1,3- be nzol- dime tanol;
oCu{[(/6-{2-/4-fuor-fenil/-etoxi)-l-metil-hexil/-amino-metil)]}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol;
HU 200160 Β
4-hidroxi-oC1-{[(/6-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-l-metil-hexil/-amino)metil]}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oCL-{[(l-metil-6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-c<1-{[(/6-[2-(4-metil-fenil)-etoxi]-hexil/-anuno )-metil]}-1,3-benzol-dnnetanol;
aIl-{[(/6-[2-(3-klÓr-fenil)-etoxi]-hexil/-amino)metil]}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oCl-{[(/s_[2-(4-inetoxi-fenil)-etoxi]-hexil/-amino)-metü]}-l,3-benzol-dimetanol;
<xl{[(/6-[3-(4-fluor-fenil)-propoxi]-hexil/-amino)-metil]}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol és ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit vagy szolvátjait tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos módon készíthetők el, éspedig oly módon, hogy az (1) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik vagy szolvátjaik közül legalább egyet a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk, és inhalációs vagy inszuflációs vagy orális, bukkális, parenterális, topikális (beleértve az orron át történőt is) vagy rektális úton történő adagolásra alkalmas módon készítjük el. Az alkalmazási módok közül az inhalációs vagy inszuflációs mód előnyös.
Az inhalációs adagoláshoz előnyös, ha nyomás alatt levő aerosol formájában készítjük el, alkalmas hajtógáz, mint pl. diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más alkalmas gáz felhasználásával, vagy elkészíthetjük ködpermetezó formájában is. Nyomás alatti aerosolos kivitelben olyan szelepet alkalmazunk, amely kimért mennyiséget adagol.
Inhalációs és inszuflációs alkalmazás céljára a találmány szerinti készítmények por formában is elkészíthetők, például oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületeket laktóz vagy keményítő alapú szilárd vivóanyaggal keverjük. A por alakú készítmények adagolási egységenként zselatin kapszulába vagy hüvelybe tölthetők, ahonnan a por inhalátor vagy inszuflátor segítségével adagolható.
Orális adagoláshoz a találmány szerinti készítményeket tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el.
Bukkális adagoláshoz a találmány szerinti készítményeket tabletták, cseppek vagy cukorka formájában készíthetjük el.
Parenterális adagoláshoz a találmány szerinti készítményeket például injekciók formájában készíthetjük el, egyetlen adagot vagy több adagot és tartósítószert tartalmazó tartályokban szerelhető ki. Az injekciós készítmények tartalmazhatnak szuszpenziót, oldatot vagy olajos vagy vizes emulziót, amelyek formulázóezereket, úgymint szuszpendálószert, stabilizálószert és/vagy diszpergálószert is tartalmazhatnak. Az aktív anyag lehet por formájú is, amelyet alkalmazáskor rekonstituálunk alkalmas vivóanyaggal, pl. steril pirogén-mentes vízzel.
Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti készítmények vizes vagy olajos bázisú kenőcsök, lemosószerek vagy krémek formájában készíthetők el általában valamilyen alkalmas vivóanyaggal és/vagy oldószerrel. Nazális alkalmazáshoz a találmány szerinti készítményeket spray formájában készíthetjük el, vizes oldat vagy szuszpenzió vagy aerosol formájában valamilyen alkalmas hajtóanyag felhasználásával.
A találmány szerinti készítmények rektális alkalmazáshoz is elkészíthetők, például szuppozitóriumok vagy irrigátor formájában, például a szokásos kakaóvaj vagy más gliceridet tartalmazó szuppozitórium formájában.
A fenti, orális, bukkális, rektális vagy topikális alkalmazáshoz készített készítmények a szokásos szabályozott hatóanyagleadású formában is elkészíthetők.
A találmány szerinti hatóanyagok napi adagja ember esetén 0,0005-100 mg, amely egyetlen adagban is beadható. A pontos adagolás azonban függ a kezelendő személy életkorától, és állapotától, továbbá az alkalmazás módjától. így a megfelelő dózis inhaláció esetén 0,0005-10 mg, orális adagolás esetén 0,02-100 mg, parenterális adagolás esetén 0,001-2 mg.
A találmány szerinti vegyületek számos eljárással előállíthatok, melyeket a továbbiakban ismertetünk. Az a-c általános eljárásokban az utolsó lépés a védócsoport eltávolítása lehet. Alkalmas védőcsoportokat és azok eltávolítását ismertetünk a d általános eljárásban.
Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket alkilezéssel állítjuk elő, ahol a következő alkilezési eljárásokat végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyuletek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, a (II) általános képletű aminok alkilezéssel állíthatók elő. A (II) általános képletben R3, R5 és R® jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom. Az esetleg jelenlevő védócsoportokat azután eltávolítjuk.
Az alkilezést például a (III) általános képletű alkilezószerrel végezhetjük, ahol a képletben L egy kilépő csoportot képvisel, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoportot, pl. metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot.
Az alkilezést előnyösen egy alkalmas savmegkőtószer pl. szervetlen bázis, úgymint nátrium- vagy kálium-karbonát, szerves bázis, úgymint trietil-amin, diizoptopil-etil-amin vagy piridin, vagy alkilén-oxidok, úgymint etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében végezzük. A reakciót előnyös valamilyen oldószerben, például acetonitrilben vagy egy éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy ketonban, pl. butanonban vagy metil-izobutil-ketonban, egy szubsztituált aminban, pl. dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, pl. kloroformban szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyási hőmérséklete között végrehajtani.
Az olyan (I) általános képletü vegyűletek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, olyan (II) általános képletü aminok alkilezésével is előállíthatok, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, vagy ezzé alakítható csoport, és ahol reaktánsként (IV) általános képletü vegyületeket használunk egy redukálószer jelenlétében, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Hidrogénné alakítható előnyös R4 csoportok például az aril-metil-csoportok, például benzil-, cC-metil-benzil- és ben2hidril-csoport.
Alkalmas redukálószerek például a hidrogén, melyet fémkatalizátor, például hordozós, pl. aktívszén-hordozós platina, platina-oxid, palládium, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében alkalmazzuk, alkoholban, pl. etanolban, észterben, pl. etil-acetátban, vagy éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy vízben, vagy ezek elegyében normál vagy annál magasabb hőmérsékleten és nyomáson, pl. 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten és 101,3-1013 kPa nyomáson.
Abban az esetben, ha R3 és R4 vagy ezek közül az egyik hidrogénatomot képvisel, akkor redukálószerként hidridet, például díboránt, vagy fémhidridet, pl. nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy litium-aluminium-hidridet használhatunk. Az alkalmazott oldószer ebben az esetben az alkalmazott hidrid tulajdonságaitól függ, lehet például alkohol, mint pl. metanol vagy etanol, éter, mint pl. dietil-éter vagy terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán.
Ha olyan (IX) általános képletü vegyületet használunk, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor egy (V) általános képletü intermediert kapunk, ahol Rfi és R5 jelentése azonos a (II) képletnél megadottakkal.
A kapott imint azután a fent ismertetett körülmények között redukáljuk, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Abban az esetben, ha védőcsoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket használunk, akkor különösen előnyös, ha fémkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciót hajtunk végre olyan vegyületeken, amelyekben R3, R5 és R6 redukáló körülmények között hidrogénné alakítható, így a külön védőcsoport-eltávolítási lépést megtakaríthatjuk. Ilyen védócsoportok például aril-metil-csoportok, mint pl. benzil-, benzhidril- és oi-metil-benzil-csoport.
A b) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket redukcióval állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok a (VI) általános képletü vegyületek redukciójával, majd szükség esetén a védőcsoportok eltávolításával. A (VI) általános képletben R5 jelentése megegyezik a (II) képletnél megadottakkal, és X, X1, X2, X3 és X4 csoportok közül legalább az egyik redukálható csoport, mig a többi a kővetkező: X -CH2OR6 képletü csoportot, X1
-CH(OH)- képletü csoportot, X2 -CH2NR3képletü csoportot, X3 CRlR2(CH2)«-i- képletű csoportot és X4 -(CH2)n-i- képletü csoportot képvisel.
Alkalmas redukálható csoportok azok, ahol X jelentése -COzR7 képletü csoport (ahol R7 hidrogénatomot vagy alkil-, arilvagy aralkil-csoportot képvisel), vagy -CHO képletü csoport, X1 jelentése =C=O képletü csoport, X2 jelentése -CH2NY- képletü csoport (ahol Y egy, katalitikus hidrogénezéssel hidrogénné alakítható csoport, például aril-metil-csoport, pl. benzil-, benzhidril- vagy oC-metil-benzil-csoport) vagy iminocsoport (-CH=N-) vagy egy -CONH- képletü csoport, és X3 jelentése egy -CO(CH2)«-i- képletü csoport vagy egy -CRÍR2X5- képletü csoport, ahol X5 egy 2-6 szénatomos alkinilén-csoportot vagy egy 2-6 szénatomos alkiniléncsoportot képvisel, vagy X^X3 együttesen egy -CH2N=CR2(CH2)»-i- képletü csoportot jelent és X4 egy 2-5 szénatomos alkenilén vagy 2-6 szénatomos alkinilén-csoportot képvisel. A redukciós eljárás egyik előnyös módja, ha olyan vegyületet alkalmazunk, ahol R5 egy, a redukciós körülmények között hidrogénné alakítható csoportot képvisel, és ez például aril-metil-csoport lehet, pl. benzil-, benzhidril- vagy oC-metil-benzil-csoport.
A redukciót előnyösen olyan reagensek alkalmazásával végezzük, amelyek alkalmasak karbonsavak, aldehidek, észterek, ketonok, iminek, amidok, etilének, acetilének, és védett aminok redukálására, igy például, ha a (VI) általános képletben X egy -CO2R7 vagy -CHO képletü csoportot képvisel, akkor ezek a csoportok -CH2OH képletü csoporttá redukálhatok hidriddel, például diboránnal vagy egy komplex fém-hidriddel, például lítium-aluminium-hidriddel, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, diizobutil-aluminium-hidriddel vagy lítium-trietil-bór-hidriddel, oldószerben, például éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-óterben vagy halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban, 0 °C és forráspont közötti hőmérsékleten.
Ha a (VI) általános képletben X1 egy =C=0 képletü csoportot képvisel, akkor ez -CH(OH)- képletü csoporttá redukálható hidrogénnel egy az előzőekben, az a) eljárás alatt leírt fémkatalizátor alkalmazása mellett. Alkalmazhatunk azonban például hídrideket is, például diboránt, vagy fémhidridet, pl. li-59 tium-aluminium-hidridet, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy aluminium-hidridet. A redukciót oldószerben végezzük, előnyösen alkoholban, pl. metanolban, etanolban, vagy éterben pl. tetrahidrofuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban.
Ha (VI) általános képletben X2 egy -CH2NH- vagy -CH=N- képletü csoportot képvisel vagy X2 és X3 együttesen * egy -CH2N=CR2(CH2)e-i- képletü csoportot képvisel, akkor ezek -CH2NH- vagy -CH2NHCHR2(CH2)b-i- képletü csoporttá redukálhatok, ha az előbbiekben leirt fém-katalizátor jelenlétében hidrogént használunk. Ha X2 vagy X2 és X3 együttesen -CH=Nvagy -CH2N=CR2(CH2)b-i- képletü csoportot képvisel, ezek -CH2NH- vagy
-CHzNHCHR2(CH2)»-i- képletü csoporttá redukálhatok ügy is, hogy olyan reagenst alkalmazunk, mint amilyet az X2=C=0 csoport jelentése esetén leírtunk.
Ha a (VI) általános képletben X2 vagy X3 -CONH- vagy -C0(CH2)e-i- képletü csoportot képvisel, ezek -CH2NH- vagy -CH2(CH2).-i- képletü csoporttá redukálhatok, ha hidridet, pl. diboránt vagy komplex fém-hidridet, pl. lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használunk oldószerben, pl. éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben.
Ha a (VI) általános képletben X3 egy -CRM^X5- képletü csoportot képvisel, ez -CR1R2(CH2)b-i- képletü csoporttá redukálható, ha a redukciót fémkatalizátor, pl. hordozás (pl. aktív szenes) platina vagy palládium jelenlétében hidrogénnel végezzük oldószerben, például alkoholban, pl. etanolban vagy metanolban, vagy észterben pl. etil-acetátban, vagy éterben, pl. tetrahidrofuránban, normál vagy annál magasabb hőmérsékleten és nyomáson.
Ha X4 egy 2-6 szénatomos alkenilén vagy alkinilén-csoportot képvisel, ezek - (CH2)n-i- képletü csoporttá redukálhatok, ha az utóbb leírt katalizátor jelenlétében hidrogént alkalmazunk. Ebből a szempontból olyan (VI) általános képletü vegyületek alkalmasak kiindulási anyagként, amelyekben -CR1R2X5 és/vagy X4 egy szén-szén kettős vagy hármaskötést tartalmaznak. Ha mindkettő tartalmaz telítetlen kötést, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A redukciós eljárás különösen jelentős példája az, ahol az (I) általános képletben az -(CH2)·- csoport -(CH2)5- csoportot képvisel, ahol a kiindulási vegyületben
-CH=CH(CH2)3-, -C=C(CH2Í3-,
-(CH2)2CH=CHCHí- vagy -(CH2)2C=CCH2csoportokat tartalmazó vegyületek bői indulunk ki. További jelentős vegyületek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol -(CH2)n- - (CH2)4- vagy - (CH2)3- csoportot képvisel, amelyek olyan vegyületekból nyerhetők, ahol
-CH2CH=CH-CH2, -CH2C=CCH2-,
-CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2C=C-, -CH2CH=CHvagy -CH2CSC- csoportok fordulnak elő.
Az utóbb leirt redukciós eljárásokban a (VI) általános képletben X és R5 együttesen egy (a) képletü csoportot képvisel, ahol R® és R9 lehetnek azonosak vagy eltérőek, éspedig képviselhetnek hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoportot. Miután a redukció befejeződött, ezt a csoportot lehasithatjuk például hígított savval vizben normál hőmérsékleten, és igy az (I) általános képletü vegyülethez jutunk.
A c) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben Z egy (b) vagy (c) képletü csoportot képvisel, ahol L, valamint R5 és R6 jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletü aminnal reagáltatunk - a (VIII) általános képletben Y1 jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel azzá alakítható csoport -, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk.
Hidrogénné alakítható Yl csoportok előnyösen az aril-metil-csoportok, például benzil-, benzhidril- vagy oC-metil-benzilcsoport.
A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében, például alkohol, pl. etanol, halogénezett szénhidrogén, pl. kloroform, szubsztituált amid, pl. dimetil-formamid vagy éter, pl. tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, szobahőmérséklet és forráspont közötti hőmérsékleten, adott esetben egy bázis, pl. szerves amin, pl. diizopropil-etil-amin vagy szervetlen bázis, pl. nátrium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
A (VIII) általános képletü intermedier aminok és azok savaddiciós sói új vegyületek. A (VIII) általános képletü aminok különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknek képletében a -CRlR2-(CH2)·- és a -(CH2)n- csoportok együttesen 7-13 szénatomot tartalmaznak.
A d) eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletü, védőcsoportokat tartalmazó vegyület védócsoportjait eltávolítjuk. A (IX) általános képletben R3, R5 és R6 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ezek közül legalább egy védócsoportot képvisel.
A védőcsoport bármilyen szokásos védócsoport lehet, például olyan, mint amilyet a .Protecting Groups in Organic Chemistry (Kiadó: J. F. W. McOmie) (Plenum Press, 1973) helyen ismertettek. Alkalmas hidroxilcsoport védócsoportok például benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil- és tetrahidro-piranil-csoport. Az R3-mal kijelölt alkalmas aminocsoport- védőcsoportok például aralkilcsoportok, pl. benzil-, ος-metil-benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil-csoport és az acilcsopor-611 tok, pl. triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport.
Az (I) általános képletü vegyület előállítása céljából végzett védócsoport-eltávolítást bármilyen szokásos módszerrel végezhetünk, így például, ha R5, R® és/vagy R3 jelentése aralkilcsoport, akkor ezeket fém katalizátor (pl. szénhordozós palládium) jelenlétében végzett hidrogenolizissel lehasithatjuk. Ha R5 és/vagy R6 tetrahidropiranilcsoportot képvisel, akkor ennek hasítását savas közegben végzett hidrolízissel végezhetjük. Az R3 által képviselt acilcsoportokat hidrolízissel, például bázissal, úgymint nátrium-hidroxiddal távolíthatjuk el, a triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoportot pedig redukciós úton, például cink és ecetsav alkalmazásával.
A d) eljárás egy különös megvalósítási módja az, amikor az R5 és R® szubsztituens együttesen képvisel egy védócsoportot, mint például a (X) általános képletben, ahol R® és R9 jelentése a fenti. Ebben az esetben az (I) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az (X) általános képletü vegyületet híg savval, például sósavval kezeljük oldószerben, például vízben vagy alkoholban, pl. etanolban normál vagy annál magasabb hőmérsékleten.
Az a-d eljárásokban előállított (I) általános képletü vegyületeket savaddíciós só formájában, előnyösen fiziológiailag elfogadható savaddíciós só formájában állíthatjuk elő. Kívánt esetben ezek a sók a megfelelő szabad bázissá alakíthatók szokásos módszerrel.
Az (I) általános képletü vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletü vegyületeket alkalmas savval vagy bázissal reagáltatjuk alkalmas oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol, pl. metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében.
Fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat más sókból is, beleértve más, fiziológiailag elfogadható sókat is, előállíthatunk, szokásos módszerekkel.
Ha az (I) általános képletü vegyieteknek olyan enantiomerjét kívánjuk előállítani, amelyben egy aszimmetriás szénatom van, ezt úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületek enantiomerjeinek elegyét rezolváljuk szokásos módszerrel.
így például egy alkalmas optikailag aktív sav segítségével az (I) általános képletü vegyületek enantiomerjeinek elegyéből sót képezhetünk. Az izomer sók kapott elegye elválasztható például frakcionált kristályosítással, így a diasztereomer sókat kapjuk, amelyekből az előállítandó enantiomert a megfelelő szabad bázis előállításával elválaszthatjuk.
Vagy más módon az (I) általános képletü vegyületek egy aszimmetriás szénatomot tartalmazó enantiomerje úgy is előállítható, hogy a megfelelő optikailag aktív intermedierből indulunk ki, és az előzőekben ismertetett általános eljárások valamelyikével dolgozunk.
Amennyiben az (I) általános képletü vegyület két aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a diasztereomerek vagy enantiomerek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aszimmetriás kiindulási vegyületből állítjuk elő, vagy úgy, hogy a megfelelő elegyet az előbbiekben ismertetett módszerek valamelyikével szeparáljuk.
A fenti általános eljárásokban alkalmazott intermedier vegyületek előállítását a következőkben ismertetjük. A továbbiakban Ar, m, n, R1, R2, R3, R4, Y és Y1, Z, X, X1, X2, X3 és L jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, kivéve, ha külön jelöljük. .Hal' halogénatomot jelent. Amennyiben egy, védett hidroxil és/vagy aminocsoportokat tartalmazó intermedierre van szükség, akkor ez bármely szokásos módszerrel előállítható, például McOmie által ismertetett eljárásokkal [1. (d) eljárás].
A (III) általános képletü intermediert úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü alkoholt egy (XII) általános képletü diszubsztituált alkánnal rereagáltatunk, ahol L1 jelentése az L jelentésénél megadottakkal azonos, és L és L1 lehet azonos vagy eltérő. A reagáltatást- adott esetben oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban forráspontig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót úgy végezzük,. hogy először a (XI) általános képletü alkohol anionját képezzük, például nátrium, nátrium-hidrid vagy egy erős bázis, pl. nátrium-hidroxid és fázis-transzfer katalizátor, pl. tetrabutil-ammónium-szulfát adagolás útján. Adott esetben oldószert, például diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt is adagolhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (XI) és (XII) általános képletü vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő.
Azokat a (IV) általános képletü intermedier aldehideket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, (XIII) általános képletü alkoholok oxidációjával állíthatjuk eló. Az oxidációt valamilyen oxidálószerrel, például piridinium-klór-krométtal, oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban hajtjuk végre. A (XIII) általános képletü alkoholokat a (III) általános képletű vegyűletekból állíthatjuk eló, például oly módon, hogy nátrium-acetáttal reagáltatjuk, majd a terméket hidrolizáljuk, például nátrium-hidroxiddal.
Azokat a (IV) általános képletü intermedier ketonokat, amelyeknek képletében R2 alkilcsoportot jelent, úgy lehet előállítani, hogy egy (XIV) általános képletü Grignard-komplexet egy R2COC1 képletü acil-halogeniddel vagy egy (R^OJíO képletü anhidriddel reagáltatunk oldószerben, pl. éterben, úgymint dietil-éterben vagy tetrahidrofurán-713
HU 200160 Β bán. A (XIV) általános képletű halogenideket a (XI, általánoe képletű alkoholok alkilezésével végezhetjük, amit L(CH2)«Hal képletű diszubsztituált alkánok segítségével hajtunk végre ügy, mint a (III) általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk. Az L(CH2,aHal képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy azokhoz hasonló módon állíthatók elő.
A (VI) általános képletű intermediereket, melyeket a b) eljárásban használunk, ezámos eljárással lehet előállítani.
így például azokat a (VI) általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében X1 jelentése =C=O képletű csoport, a (XV) általános képletű halogén-ketonokból állíthatjuk elő, egy (VIII) általános képletű aminnal végzett reakcióban. A reakciót hideg vagy meleg oldószerben végezhetjük, oldószerként például tetrahidrofuránt, terc-butil-metil-étert, dioxánt, kloroformot, dimetil-formamidot, acetonitrilt vagy ketonokat, pl. butanont vagy metil-izobutil-ketont vagy észtereket, pl. etil-acetátot használhatunk, előnyösen bázis, pl. diizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy más savmegkötőszer, pl. propilén-oxid jelenlétében dolgozunk. Ha a (Vili) általános képletű aminban a -(CH2)·- és/vagy a -(CH2,n- csoportok telítetlen kötést tartalmaznak, akkor ezzel az eljárással olyan (VI) képletű intermediert kapunk, amelyeknek képletében X3 jelentése -CRlR2X5- és/vagy X4 jelentése 2-6 szénatomos alkenilén- vagy alkiniléncsoport.
Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, ahol X1 jelentése =C=0 képletű csoport, a megfelelő olyan intermedierekké lehet redukálni, amelyeknek képletében X1 jelentése -CH(OH)- képletű csoport. A redukciót például fémhidriddel, úgymint nátrium-bór-hidriddel, oldószerben, pl. etanolban végezhetjük.
A (VI) általános képletű iminoketonokat, azaz azokat a vegyületeket, amelyeknek képletében X2 jelentése -CH=N- képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képletű fenil-glioxál-származékokat olyan (VIII, általános képletű aminokkal reagáltatjuk, amelyekben Y1 jelentése hidrogénatom, a reagáltatást oldószerben, pl. benzolban, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, úgymint etanolban az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. A (XVI) általános képletű fenil-glioxál-származékokat a (XV) általános képletű halogénezett ketonokból lehet előállítani dialkil-szulfoxid, pl. dinietil-szulfoxid segítségével.
Ha a (XVI) általános képletben X és R5 együttesen (a) képletű csoportot képvisel, az így képzett (VI) általános képletű iminoketont fém-hidriddel, pl. nátrium-bór-hidriddel például etanolban lehet redukálni, és így a (X) képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (VI, általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében X3 jelentése -CCXCH2)·- képletű csoport, a (XVII) általános képletű aminok acilezésével lehet előállítani. Az acilezést a (XVIII) általános képletű karbonsav észterével vagy aktivált származékával lehet elvégezni.
Alkalmas aktivált származékok például a savkloridok, anhidridek vagy imidazolidok. A reakciót adott esetben oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban vagy kloroformban, adott esetben egy bázis, pl. piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A (XVIII, képletű savakat közvetlenül is használhatjuk, ha egy kapcsoló reagenst, pl. diciklohexil-karbodiimidet is alkalmazunk.
A (XVIII) általános képletű savakat úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű alkoholt alkalmas oxidálószerrel, például piridinium-dikromáttal oxidálunk oldószerben, például dimetil-formamidban.
Azokat a (VI) általánoe képletű intermediereket, amelyeknek képletében -X^X3együttesen egy -CH2N=CR2(CH2)«-i-képletű csoportot képviselnek, úgy állíthatjuk eló, hogy egy (XVII) általános képletű amint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy (IV, általános képletű vegyülettel reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, oldószerben, pl. acetonitrilben.
Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében X2 egy -CONH-képletű csoportot képvisel, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű amint egy (XIX) általános képletű savval reagáltatunk, egy kapcsolószer például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése -CH(OH)-CH2Hal képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX, általános képletű halogénezett ketont redukálunk, például fémhidridet, úgy mint nátrium-bór-hidridet alkalmazva, oldószerben, pl. etanolban.
A haló gé na tómat eltávolíthatjuk, és így más (VII) általános képletű vegyületet állíthatunk eló, amelyben Z egy -CH(OH)-CH2L képletű csoportot képvisel, ahol L kilépő csoport és más mint halogén.
Azokat a (VIII) általános képletű aminokat, amelyekben Y1 hidrogénatommá alakítható csoportot képvisel, és Rl és R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk eló, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, egy YNH2 képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót oldószerben vagy oldószer jelenléte nélkül hajthatjuk végre. Az oldószer lehet keton, pl. butanon vagy metil-izobutil-keton, éter, pl. tetrahidrofurán vagy szubsztituált amid, pl. dimetil-formamid. Adott esetben bázis jelenlétében dolgozunk, a bázis lehet például nátrium-karbonát vagy szerves amin, pl. trietil-amin vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, és a reakciót 0 °C és visszafolyási hőmérséklet közötti hófokon hajtjuk végre. Kívánt esetben fém katalizátor, pl. platina jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel oldószerben, 9
-815 például alkoholban, pl. etanolban olyan (VIII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol Y1 jelentése hidrogénatom.
Emellett az olyan (Vili) általános képletű aminokat, amelyekben Rl jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy YXNH2 képletű aminokat, ahol Y1 jelentése hidrogénatommá alakítható csoport, reduktív alkilezésnek vetünk alá egy (IV) általános képletű vegyület segítségével, majd kívánt esetben az Y1 csoportot az előbbi módon hidrogénatommá alakítjuk.
A reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben, például alkoholban, pl. etanolban, fém katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében hidrogén segítségével, vagy komplex fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid segítségével végezzük.
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R1 és R2 jelentése alkilcsoport, a (XXI) általános képletű savakból lehet előállítani.
A savat savkloridján és azidján keresztül Curtius-reakcióban alakítjuk (VIII) általános képletű aminokká, amelyeknek képletében Yl jelentése hidrogénatom. A reakció magában foglalja az azidnak termikus átrendezéssel végzett átalakítását izocianáttá, amelyet azután szervetlen bázissal, például vizes nátrium-hidroxiddal, adott esetben oldószer, például etanol jelenlétében hidrolizálunk.
A (XXI) általános képletű savakat a (XXII) általános képletű sav alkilezésével lehet előállítani, dilitium-származékaikon keresztül, (XIV) képletű alkilezőszer segítségével oldószerben, például éterben, pl. tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, pl. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon.
A (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) és (XXII) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy a fenti eljárásokkal azonos módon előállíthatok.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
A példákban ismertetett eljárások esetén a vékonyréteg-kromatográfiát szilícium-dioxidon végeztük. A .szárítás' kifejezés magnézium-szulfáton végzett szárítást jelent, hacsak másképp nem adjuk meg.
A példákban a kővetkező rövidítéseket
használtuk:
DMF dimetil-formamid,
THF tetrahidrofurán,
EA etil-acetát,
ER dietil-éter,
CX ciklohexán,
HX hexán,
BR sósvíz,
FCS fles oszlopkromatográfia oxidon, szilícium-di-
FCTS fles oszlopkromatográfia trietilaminnal
dezaktivált szilícium-dioxidon, tlc vékonyréteg-kromatográfia, tlcEN vékonyréteg-kromatográfia tríetil-amin1Ü nal dezaktivált szilícium-dioxidon,
A használt eluálószerek:
[A] - CX-ER (19 : 1), (B] - CX-ER (9 : 1), [Cl - ER-CX-trietil-amin (60 : 40 : 1), [D] - CX-ER (1 : 4), [E] - CX-EA (19 : 1), [FI - CX-ER (4 : 1), [G] - ER, [Hl - EA, [I] - EA-metanol-trietil-amin (9:1: 0,1), [J] - CX-ER (7 : 3), [KI - CX-EA (9 : 1), [L] - CX-ER (3 : 1), [Ml - EA-metanol-ammónia (9:1: 0,1), [N] - EA-metanol (9 : 1), [O] - CX-ER (1 : 1).
1. intermedier: atl-(amino-metiJJ-4-bidroxi-l,3- benzol- dimetanol
2. intermedier {2-[( 6-Bröm-hexil)-oxi ]-e til}- benzol g fenetil-alkohol, 195 g 1,6-dibróm-hexán és 3,0 g tetrabutíl-ammónium-biszulfát 100 ml 50 töm/térf%-os nátrium-hidroxiddal készült elegyét 4 óra hosszat 65 és 70 °C közötti hőmérsékleten hevítjük. A lehűtött reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, és kétszer 300 ml CX-nal extraháljuk. A megszárított extraktumot vákuumban bepároljuk, igy sárga folyadékot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson végzett desztillációval tisztítunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen folyadék formájában (26 g), f.p.:
110 °C (13,33 Pa), tlc. (EA) Rf = 0,62.
3. intermedier {4-[ (6-Bróm-hexil)-oxi]-butil}-benzol
6,5 g nátrium-hidridet (olajjal készült 46%-os diszperzió formájában) részletekben adagolunk 15,0 g 4-fenil-l-butanol és 48,8 g
1,6-dibróm-hexán 200 ml THF-nai készült oldatához, nitrogénatmoszférában. A kapott szuszpenziót 27 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 80 ml vízzel kezeljük. Az elegyet kétszer 200 ml ER-rel extraháljuk, majd a szárított extraktumot bepároljuk, maradékként narancssárga olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon 800 ml [A]-val tisztítjuk, így sárga olajat nyerünk, melyet ledesztillálunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (15,0 g), f. p.: 90-95 °C (0,1 Hgmm).
4. intermedier cCl-{[bisz(benzil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol
-917
HU 200160 Β
5. intermedier
6-(4-Fenil-butoxi)-hexán-l-oI g 3. intermedier, 34,8 g nátrium-acetát-trihidrát, 25 ml viz és 2 g trioktil-propil-ammónium-klorid elegyét 2,5 óra hosszat erőteljesen keverjük gőzfürdőn. A lehűtött elegyhez 50 ml 2 mól/l-es nátrium-hidroxidot és 50 ml etanolt adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml BR-rel hígítjuk, ER-rel extraháljuk, a szerves fázist mossuk 200 ml vízzel és 200 ml BR-rel, megszáritjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában (7,16 g), tlc [G] Rf = 0,73.
6. intermedier
6-t4-Fenil-butoxi)-hexanal
4,1 g piridinium-klór-kromátot adunk 3 g 5. intermedier 25 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet háromnegyed óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 75 mi ER-rel trituréljuk, majd gyorsan leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 ml ER-rel felvesszük, szilicium-dioxidon leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, igy halvány sárga olajat kapunk, melyet FCS módszerrel (120 g töltet) tisztítunk, [B] eluálószerrel, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (1,65 g), tlc [B] Rf = 0,3.
7. intermedier
N-[B-( 4-fenil- b u toxi)-hexil]-benzil-aniin
16,64 g benzilamint és 11,27 g 3. intermediert 45 ml THF-ben 4 napig szobahőmérsékleten tartunk, majd 450 ml ER-rel hígítjuk, leszűrjük, és a szúrletet bepároljuk, így színtelen olajat kapunk, melyet FCS módszerrel [C] eluálószerrel tisztítunk, igy a cím szerinti vegyületet kanjuk színtelen olaj formájában (9,94 g).
Elemzési eredmény a C23H33NO képlet alapján (%):
talált: C 81,60 H 10,1 N 4,2 számított: 81,35 9,80 4,15
8. intermedier l-[ 4-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-( 6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-(benzil)-amino]-ebanon g 2-bróm-l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etanon, 1,4 g 7. intermedier és 0,8 g N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml THF-fel készült oldatát 3 napig 23 °C-on tartjuk. Az elegyet 60 ml ER-rel hígítjuk, mossuk 80 ml
8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat FCS módszerrel (40 g töltet) [DJ eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus sárga olaj formájában (1,68 g), tlc [D] RF = 0,42.
9. intermedier
2-Bróm-l-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxán-6-il)-etanon g 2-metoxi-propént 15 perc alatt hozzáadunk 5 g 2-bróm-l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etanon és 0,5 g toluol-4-szulfonsav 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 23 °C-on. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, leszűrjük trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen, és bepároljuk. A kapott olajos terméket FCTS módszerrel (300 g töltet) [E] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti terméket kapjuk olaj formájában (4,8 g), amely hülés közben megdermed. Kőnnyübenzinből (f.p.: 60-80 °C) átkristályositva fehér kristályokat kapunk, o.p.: 47-48 °C.
10. intermedier l-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxán-6-il)-2-{[6-(4-fenil-butoxi)-hexil]-benzil-amino}-etanon
1,6 g 9. intermedier, 2,1 g 7. intermedier és 1,2 g N,N-diizopropil-etil-amin 15 ml THF-nal készült oldatát 2 napig 23 °C-on tartjuk. Az elegyet 80 ml EA-val hígítjuk, mossuk 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így sárga olajat kapunk. A terméket FCS módszerrel (150 g töltet) [F] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában (2,2 g), tlc [F] Rf = 0,27.
11. intermedier
6-(4-Fenil-butoxi)-hexánsav g 5. intermedier és 20,40 g piridinium-dikromát 50 ml DMF-ben készült oldatát 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hígítjuk 300 ml vízzel, és kétszer 100 ml ER-rel extraháljuk. Az extraktumot kétszer 250 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szilikagélen leszűrjük, vákuumban bepároljuk, így színtelen olajat kapunk. A kapott terméket FCS módszerrel (80 g töltet) [F] eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk színtelen olaj formájában (0,85 g), tlc [FJ Rf = 0,27.
-1019
12. intermedier
N-{2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil}-etil}-l-(4-fenil-butoxi)-hexán-amid
0,89 g 11. intermedier 17 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,003 ml DMF-t és 0,5 ml tionil-kloridot. A kapott oldatot 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, igy a savkloridot kapjuk. 0,934 g 1. intermedier THF-fel készült oldatát 3,57 ml etil-ltrimetil-szilil)-acetáttal kezeljük, a 0 °C-ra hűtött és kevert szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 0,9 ml tetrabutil-ammónium-fluoridot. A kapott oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a fenti savklorid 10 ml THF-fel készült oldatához adjuk nitrogénatmoszférában. Az elegyhez ezután 3,4 ml trietil-amint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, 30 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és 15 percig keverjük. A terméket háromszor 25 ml EA-val extraháljuk, az extraktumot 25 ml vízzel, 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml BR-rel mossuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist szárazra pároljuk, így barna olajat kapunk, melyet szilicium-dioxidon (Merck, 7754, 40 g) [H] eluálószerrel kromatografálunk, és így halványsárga olajat kapunk. A megszárított olaj a cím szerinti amid, fehér szilárd anyag formájában (1,06 g), o.p.: 96-97,5 °C.
13. intermedier
6-(4-Fenil-butoxi)-hexánamin
250 ml absz. etanolban oldott 25 g 7. intermediert 1 g szénhordozós palládium és 1 g szénhordozós platina katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az elegyet Hyflo segédanyagon keresztül leszúrjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és így a cím szerinti amint kapjuk színtelen olaj formájában (16,49 g), tlc EN(CH3OH) Rí = 0,3.
IS. intermedier oC- (Bróm-metil)-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-metanol
0,6 g 9. intermedier 20 ml etanollal készült oldatához 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 0,1 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük, hígítjuk, 50 ml vízzel, és kétszer 25 ml EA-val extraháljuk. Az extraktumot 25 ml BR-rel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk, így olajat kapunk, melyet HX-szel triturálunk. igy a cim szerinti brómhidrint kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,55 g), o.p.: 84-85 °C, HX-ból átkristályositva ugyanennyi.
16. intermedier
2,2-Dimetil-6-oxiranil-4H-l,3-benzodioxin
0,45 g 15. intermedier, 10 ml metanol és 0,25 g vízmentes kálium-karbonát elegyét 23 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 50 ml ER-rel hígítjuk, kevés szilicium-dioxid-vattán leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 50 ml ER-ben feloldjuk, szárítjuk, és bepároljuk, így a cim szerinti epoxidot kapjuk olaj formájában (0,27 g), tlc (CX-EA 7 : 3) Rf = 0,56.
17. intermedier [4-( 2-Propinil-oxi)- b u tilj—benzol
10,0 g propargil-alkohol, 38,0 g (4-bróm-butil)-benzol, 80 ml 50 töm/térf%-os vizes nátrium-hidroxid, és 1,0 g tetrabutil-aminónium-biszulfát elegyét erőteljesen keverjük 3 napig, majd hozzáadunk 100 ml vizet, és extraháljuk kétszer 200 ml ER-rel. A megszáritott extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 500 ml) [H] eluálószerrel tisztítjuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (18,3 g), tlc (A) Rf = 0,2.
14. intermedier
Metíl-2-hidroxi-5-{[ ( 6-/4-fenil-butoxi/-hexil>-iminol]-acetil}-benzoát ml metanolban feloldott 0,49 g 13. intermediert 15 perc alatt 23 °C-on metil-5-(dihidroxi-acetil)-2-hidroxi-benzoát 10 ml metanollal készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. Az elegyet 10 percig keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot FCTS módszerrel (40 g töltet) [G] eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti imint kapjuk sötét narancsszínű olaj formájában (0,61 g). Az imin nem stabil, és előállítás után azonnal felhasználjuk. Tlc EN[G] Rf = 0,37.
18. intermedier {[4-(6- Klór-2-hexinil)-oxil]- b u til}-benzol
0,61 g lítium és 50 ml folyékony ammónia szuszpenziójához -33 °C-on cseppenként hozzáadunk 15,0 g 17. intermediert. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, és cseppenként hozzáadjuk 13,9 g bróm-klór-propán 10 ml ER-rel készült oldatát. A kapott szuszpenziót -33 °C-on 3 óra hosszat keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és hagyjuk az ammóniát elpárologni. A maradékot óvatosan kezeljük 30 ml vízzel, és extraháljuk háromszor 50 ml ER-rel. A megszáritott extraktu-1121
HU 200160 Β mot bepároljuk, és a maradékot ledesztilláljuk, így a cím szerinti vegyúletet kapjuk színtelen olaj formájában (12,9 g), f.p.: 140-150 °C/40 Pa, tlc [A] Rf = 0,2.
19. intermedier {[4-(6-Jó d-2-hexinil)-oxi)- buti]}- benzol
12,0 g 18. intermedier, 20,0 g nátrium-jodid és 50 ml butanon elegyét 6 óra hoszszat visszafolyató hütő’alatt forraljuk, majd 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml ER-ben, és mossuk 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-tioszulfát-oldattal. A megszáritott szerves fázist bepároljuk, és igy a cím szerinti vegyúletet kapjuk halványsárga olaj formájában (12,6 g).
20. intermedier
4-fíidroxi-d7-{[ (6-/4-fenil-butoxi/-4-hexinil)~ -amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
6,7 g 1. intermedier és 3,9 g N,N-diizopropil-etil-amin 250 ml DMF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 8,66 g 19. intermediert 70 °C-on. Az elegyet 2 óra hoszazat 70 °C-on hevítjük, majd a DMF-t csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 200 ml 1 mól/l-es vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal kezeljük, majd háromszor 250 ml EA-val extraháljuk. A megszáritott extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 250 ml) (I) eluálószerrel tisztítjuk, így sárga olajat kapunk. Az olajat ER-rel trituráljuk, és igy a cím szerinti vegyúletet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (4,3 g), o.p.: 89-90 °C, tlc [M] Rf = 0,2.
21. intermedier
3-{[ (6-Bróm-hexil)-oxi]-propil}-benzol
3,00 g 3-fenil-propanol és 16,10 g (10,2 ml) 1,6-dibróm-hexán elegyét szobahőmérsékleten 30 percig gyorsan keverjük 0,5 g tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és 16 ml 12,5 mól/l-es nátrium-hidroxiddal. Az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk, extraháljuk háromszor 100 ml ER-rel, és az egyesített szerves fázist mossuk 80 ml vízzel és 80 ml BR-rel. A szárított extraktumot bepároljuk, és a maradék olajat FCS módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 1 oszloptérfogatnyi CX-t, majd EA-CX 1 : 20 arányú elegyet használunk, igy a cím szerinti vegyúletet kapjuk (5,35 g) színtelen olaj formájában. Elemzési eredmény a CisHaBrO képlet alapján (X):
talált: C 60,25 H 7,8 Br 26,45 számított: 60,2 7,75 26,7
22. intermedier
N-(6-(3-Fenil-propoxi)-hexil]-benzil-amin-hidrobromid
1116 ml benzil-aminhoz 115-125 °C-on keverés közben, nitrogénatmoszférában 317 g 21. intermediert adunk. A benzil-amin fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1280 ml metil-izobutil-ketonnal kezeljük, hőmérsékletét 50 °C-ra állítjuk be, és 50-55 °C-on 800 ml vízben oldott 115 ml hidrogén-bromidot adunk hozzá. A vizes fázist eltávolítjuk, és a szerves fázist 50 °C-on mossuk háromszor 800 ml vízzel. Az oldatból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot propán-2-ol-ból átkristályositjuk, és igy a cím szerinti vegyúletet kapjuk (318 g), o.p.: 135-136 °C.
23. intermedier
Metil-2-hidroxi-5-{[(benzü)-[6-(3-fenil-prop“ oxi)-hexil ]-amino]-acetil}-benzoá t g metil-5-bróm-acetil-2-hidroxi-benzoát és 14,87 g 22. intermedier 256 ml diklór-metánnal készült oldatához 16 °C-on hozzáadjuk 9,93 g N,N-diizopropil-etil-amin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az oldatot 23 óra hosszat 20 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd ötször 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és leszűrjük, igy a cim szerinti vegyület oldatát kapjuk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel (tlc [ER] Rf = 0,7).
24. intermedier l-{4-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-butil}-2-metoxi-benzol
5,0 g 2-metoxi-benzol-butanol és 13,8 g
1,6-dibróm-hexán 50 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,36 g nátrium-hidrid 46X-os olajos diszperzióját. A szuszpenziót 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd óvatosan kezeljük 20 ml vízzel. A kapott emulziót kétszer 50 ml ER-rel extraháljuk, a szárított extraktumot bepároljuk, igy sárga olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon (Merck 9385, 600 ml) [A) eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti vegyúletet kapjuk színtelen olaj formájában (5,6 g), tlc [B] Rf = 0,2.
-1223
HU 200160 Β
2-t
25. intermedier
2-( (4-Klór-butil)-oxi]-tetrahidropirán g 4-klór-butanol és 1 csepp 18 mól/1-es sósav elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 15,5 g dihidropiránt. Az elegyet 30 percig keverjük, majd mossuk 100 ml vízzel, 50 ml 1 mól/l-es vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel. A megszáritott elegyet csökkentett nyomáson hevítjük, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen folyadék formájában (31,9 g), tlc [L] Rf = 0,5.
26. intermedier
2-{2-[ (6-Bróm-hexil)-oxi]-etil}-l,3-dimetil- benzol
6,0 g 2,6-dimetil-benzol-etanol és 19,52 g 1,6-dibróm-hexán 50 ml THF-fel készült oldatához nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadunk 4,2 g nátrium-hidridet 46%-olajos diszperzió formájában. Az elegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd óvatosan kezeljük 20 ml vízzel. A kapott emulziót háromszor 100 ml ER-rel extraháljuk és a szárított extraktumot bepároljuk. igy sárga olajat kapunk. Az 1,6-dibróm-hexán fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (300 ml) [B] eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (6,6 g) f.p.: 110-115 °C/53,3 Pa.
A 21. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
27. intermedier l-{3-[(6-Bröm-hexil)-oxi]-propil}-4-fluor-benzol (2,22 g), f.p.: 170 °C/93,3 Pa, 8,82 g 1,6-dibróm-hexán és 2,0 g 29. intermedier felhasználásával.
28. intermedier
- {2-[ (6-Bróm-hexil)-oxi ]-e til }-3-klár- benzol
11,71 g 1,6-dibróm-hexán és 2,5 g 3-klór-benzol-etanol felhasználásával, 4,12 g tlc [ER-HX (1 : 79)] Rf = 0,16.
29. intermedier
4-Fluor-benzol-propanol
8,0 g 4-bróm-l-fluor-benzol, 1,10 g magnézium-forgács és 1 kis jódkristály 40 ml THF-fel készült oldatához (Grignard-reagens) szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,3 g oxetán 10 ml THF-fel készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot 100 ml telitett vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, kétszer 150 ml ER-rel extraháljuk, az egyesített extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen (Merck 9285, 5,0 cm széles oszlop), fles-oezlopkromatográf iával ER-CX (1:5 - 1:3) eleggyel eluálva tisztítjuk. A maradék olajat tovább tisztítjuk desztillációval, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (3,15 g) színtelen olaj formájában, f.p.: 150 °C/0,8 torr.
30. intermedier (E/Z)-4-[ l,3-Benzodioxol-5-il ]-3-butenol, (E : Z=3 :2)
1,6 mól n-butil-litium 6,5 ml HX-szel készült oldatát 5 perc alatt, 0 °C alatti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk
4,8 g [3-(l-metoxi-l-metil-etoxi)-propil]-trifenil-foszfónium-bromid 25 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához keverés közben. Az elegyet 45 percig 0 °C-on keverjük, hozzáadjuk 1,2 g piperonal 5 ml vízmentes THF-fel készült oldatát, és 0 és 23 °C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez hozzáadunk 70 ml ER-t, szilikagélen szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, igy sárga olajos terméket kapunk, amelyet THF, viz és 2 mól/l-es sósav 25 : 5 : 1 arányú 31 ml elegyével feloldunk, és 23 °C-on tartunk fél óra hosszat. Az elegyet 30 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, kétszer 50 ml ER-rel extraháljuk, az extraktumot 50 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk vákuumban, így a cím szerinti alkoholt kapjuk sárga olaj formájában (1,05 g), Ε : Z arány: 3 : 2 tlc [0] Rf=0,22.
31. intermedier l,3-Benzodioxol-5-bu tanai
3,5 g 30. intermedier 50 ml abszolút etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten hidrogénezzük atmoszferikus nyomású hidrogénnel 200 mg, 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátoron. A hidrogén-abszorpció (392 ml) 45 perc múlva megszűnik, ekkor az oldatot leszűrjük, a szürletet vákuumba bepároljuk, és így a cim szerinti alkoholt kapjuk színtelen olaj formájában (3,5 g), tlc [EA-CX (3 : 2)] Rf = 0,49.
-1325
HU 200160 Β
A 21. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő a következő intermediereket.
32. intermedier
6-Bróm-hexil)-oxi ]-etil}-4-metil-benzol
24,2 g 1,6-dibróm-hexánból és 4,5 g 4-metil-benzetanolból, termelés: 8,51 g, tlc [K] Rf=0,56.
33. intermedier {2-[( 5-Bröm-pen til)-oxi]-etil}~ benzol
11,3 g 1,5-dibróm-pentánból és 2 g benzol-etanolból, termelés: 3,8 g, tlc [K] Rf=0,46.
34. intermedier {4-[ (5-Bróai-pentil)-oxi]-butil}-benzol
5,80 g 4-fenil-butanolt elkeverünk 52 ml 1,5-dibróm-pentán és 50 ml 5 n nátrium-hidroxid elegyében, és hozzáadunk 0,87 g tetrabutil-ammónium-biszulfátot, és a reakcióelegyet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. (42 óra után a nátrium-hidroxidos réteget friss oldattal helyettesítjük). A két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist háromszor 50 ml ER-rel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk, igy színtelen folyadékot kapunk. Az 1,5-dibróm-pentán fölöslegét 60 °C-on, 133,3 Pa nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon 0,062-0,210 mm, 30 g) lassan emelkedő mennyiségű ER-t tartalmazó CX eluálószerrel kromatografáljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, bepárlás után színtelen olaj formájában (3,26 g), tlc [CX-ER (99 : 1)] Rf=0,15.
35. intermedier l—{2—[ (6-bróm-hexil)-oxi]-etil}-4-metoxi-benzol
5,0 g 4-metoxi-benzol-etanol és 23,7 g
1,6-dibróm-hexán elegyét szobahőmérsékleten gyorsan keverjük 0,94 g tetrabutil-ammónium-biszulfát és 30 ml 12,5 mól/l-es nátrium-hidroxiddal 16 óra hosszat. Az elegyet 125 ml vízzel hígítjuk, háromszor 150 ml ER-rel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat mossuk rendre 125 ml vízzel, 125 ml BR-rel, szárítjuk, bepároljuk, és így 24,6 g olajos terméket kapunk. Az olajat FCS módszerrel ER-CX 0 : 100-tól 4 : 96-ig változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (8,30 g), tlc [CX-ER (40 : 1)] Rf=0,33.
36. intermedier
7-[2- (Fenil-etoxi) J-2-heptanon
2,0 g 33. intermedier 15 ml ER-rel készült oldatát cseppenként 0,18 g magnéziumhoz adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és 40 perc alatt 1,4 g ecetsav-anhidrid 10 ml ER-rel készült oldatához adjuk -78 °C-on. A szuszpenziót -78 °C-on 2 óra hosszat keverjük, -10 °C-ra melegítjük, és 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük. Az elegyet kétszer extraháljuk ER-rel, és az extraktumot mossuk 20 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal és 20 ml BR-rel. A szárított extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (100 ml) [L] eluálószerrel tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formjában (0,70 g), tlc [L] Rf=0,25.
Hasonló módon állítjuk elő a következő ketonokat:
37. intermedier
7-[4-(Fenil-butoxi) ]-2-hepba.non
3,0 g 34. intermedierből és 2 g ecetsavanhidridból, termelés 1,15 g, tlc [L] Rf = = 0,25.
38. intermedier
6- (3-Fenil-propoxi)-2-hexanon
3,5 g 43, intermedierből és 2,6 ecetsavanhidridból, termelés 1,3 g, tlc [L] Rf = 0,25.
39. intermedier
6- í 4-Fenil- b u toxi)-2-hexanon
3,0 g 56. intermedierből és 2,3 g ecetsavanhidridből, termelés 1,3 g, tlc [L] Rf = = 0,35.
40. intermedier
8-(2-Fenil-etoxi)-3-oktanon
7,0 g 33. intermedierből és 6,53 g propionsavanhidridból, termelés 4,35 g, tlc [CX-ER (7 : 1)) Rf = 0,22.
-1427
HU 200160 Β
41. intermedier
7-[ 2-(4-Fluor-fenil)-etoxi J-2-heptanon
6,0 g 44. intermedierből és 4,2 g ecetsavanhidridböl, termelés: 1,88 g, f.p.: 172 °C/0,7 torr.
42. intermedier
7-(3-(4-Metoxi-fenil)-propoxi]-2-heptanon
5,5 g 45. intermedierből és 3,66 g ecetsavanhidridböl, termelés 2,17 g, tlc [F] Rf = 0,18.
43. intermedier {[ 3-(4-Bröm-bu toxi)]-propil}-benzol g 3-fenil-propanol, 0,5 g tetrabutil-ammónium-biszulfát, 9,5 g 1,4-dibróm-bután és 11 ml 50%-os nátrium-hidroxid elegyét 22 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 250 ml vízzel hígítjuk, és 250 ml ER-rel extraháljuk. A szerves fázist mossuk 250 ml vízzel és 250 ml BR-rel, megszáritjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy színtelen olajat kapunk, melyet FCS módszerrel (120 g) CX-szel, majd [K] eluálószerrel tisztítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen olaj formájában 2,72 g), tlc [CX-EA(1 : 9)] Rf = 0,51.
vizes nátrium-hidroxiddal 16 óra hosszat. Az elegyet hígítjuk 170 ml vízzel, extraháljuk háromszor 200 ml ER-rel, és az egyesített szerves extraktumokat mossuk 170 ml vízzel és 170 ml BR-rel, szárítjuk és bepároljuk, igy 34,8 g olajat kapunk. A kapott olajat FCS módszerrel ER-CX 0 : 100-tól 4 : 96-ig változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (8,83 g), tlc [CX-ER(79 : 1)] Rf = 0,1.
46. intermedier l,l-Dimetil-7-( 2-fenil-e toxi)-h eptánsav
1,6 mól n-butil-litium 172 ml HX-szel készült elegyét cseppenként hozzáadjuk 27,5 g diizopropil-amin 40 ml THF-fel készült oldatához -78 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 0 °C-ra melegítjük, 45 percig keverjük, és hozzáadunk 12,0 g izovajsavat cseppenként. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, és cseppenként hozzáadunk 25,0 g 33. intermediert. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük majd lassan hozzáadunk 350 ml 2 mól/l-es sósavat, extraháljuk kétszer 250 ml ER-rel. A szárított extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 300 ml) [B] eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (17,0 g), tlc [L] Rf = 0,35.
44. intermedier l-{2-[(5-Bróm-pentil)-oxi]-etil}-4-fluor-benzol
10,0 g 4-fluor-benzol-etanol, 29 ml 1,5— -dibróm-pentán, 3,2 g (9 mmól) tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát és 109 ml
12,5 mól/l-es vizes nátrium-hidroxid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Az elegyet ezután 400 ml vízzel hígítjuk, extraháljuk háromszor 200 ml ER-rel, és az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradék olajat FCS módszerrel CX-ER 100 : O-tól 100 : 6-ig változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (14,37 g), tlc [ER-CX (19 : 1)] Rf = 0,22.
45. intermedier l-{3-[ í5-Bróm-pentil)-oxi]-propil}-4-metoxi- benzol
1,5 g 4-metoxi-benzol-propanolt és
30,5 g 1,5-dibróm-pentánt szobahőmérsékleten gyorsan keverünk 1,02 g tetra-n-butil-ammónium-biszulfáttal és 36 ml 12,5 mól/l-es 16
47. intermedier l,l-Dimetil-6-(2-fenil-etoxi)-hexil-karbaminsa v-fenil-me til-észter
3,26 g etil-kloroformát 10 ml acetonnal készült oldatát 8,0 g 46. intermedier és 3,03 g trietil-amin 100 ml acetonnal és 10 ml vízzel készült oldatához adjuk 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 40 percig keverjük, és cseppenként hozzáadjuk 2,25 g nátrium-azid 25 ml vízzel készült oldatát. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 200 ml toluollal extraháljuk. A nátrium-szulfáton szárított extraktumot felére bepároljuk, 70-80 °C-on 2 óra hosszat hevítjük, és a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott izocianátot 20 ml benzil-alkoholban 80-83 °C-on 60 óra hosszat hevítjük, és a benzil-alkoholt csökkentett nyomáson (133,3 Pál eltávolítjuk. A maradék szilikagél oszlopon (Merck 9385, 300 ml) CX-ER (17 : 3) eluálószerrel tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (7,45 g), tlc [L] Rf = 0,25.
-1529
48. intermedier
1,1-Dime til-6- ( 2-fenil-etoxi)-hexil-amin
6,8 g 47. intermedier 100 ml etanollal készült oldatát 40 percig 0,5 g, 10%-os szénhordozós palládium katalizátor fölött hidrogénezzük, leszűrjük, és bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (4,3 g).
49. intermedier
Metil-5-[2-(dimetil-amino)-l-hidroxi-etil]-2-(fenil-metoxi)-benzoát
Dimetil-amin 33%-os etanolos oldata 156 ml-ét hozzáadjuk 105,8 g metil-5-(bróm-acetil)-2-(fenil-metoxi)-benzoát 1 1 abszolút etanollal és 1 1 THF-fel készült kevert szuszpenziójához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 25 g nátrium-bór-hidridet, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, hozzáadunk 500 ml vizet a maradékhoz. Az elegyet kétszer 500 ml EA-val extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel és BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket FCS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 80 : 20 : 1 arányú elegyével eluálva kétszer tisztítjuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásbarna szilárd anyag formájában (59,8 g), o.p.: 79-81 °C.
50. intermedier ( R)-Metil-5-[2- (dimetil-amino)-l -hidroxi-etil ]-2- (fenil-metoxi)-benzoá t-[S-( R*,R*)-2,3- bisz-[ (4-metil-benzoil)-oxi]-butándioát g 49. intermedier 250 ml forró metanollal készült oldatát 60 g (-)-di-p-toluol-tartársav-monohidrát 250 ml forró metanollal készült oldatával elegyítjük. A kapott csapadékot leszúrjuk, és metanolból háromszor átkristályosltjuk (25 ml/gramm), igy a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér tűs kristály formájában (16,4 g), o.p.: 169-170 °C, [oC]18.2b = -103,3° (c = 0,51 g/ml metanolban).
51. intermedier (R)-Metil-5-[2-(dimetil-amino)-l-hidroxi-etil]-2-(fenil-metoxi)-benzoát
16,4 g 50. intermediert megosztunk 175 ml EA és 8,4 ml 6 n ammónium-hidroxid között 175 ml vízben. A szerves fázist kétszer 100 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában (7,9 g), tlc [EA-metanol-trietil-amin (80 : 20 : 1)] Rf = 0,23.
52. intermedier (R)-j3-Hidroxi-3-(metoxi-karbonil)-N,N,N-trimetil-4-(fenil-metoxi)-benzol-etán-amin-jodid
7,85 g 51. intermedier és 17,5 ml metil-jodid 55 ml acetonnal készült oldatát 3 óra hosszat nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő' alatt forraljuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és 100 ml kloroformot adunk a maradékhoz. A kapott csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, és 12,2 g terméket kapunk, melyet metanolból átkristályositunk, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk (4,5 g) fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 85-120 °C, [oC]2°.2d = -32,2° (c = 0,7 g/ml
DMSO-ban).
53. intermedier (R)-Me til-5-oxiranil-2- (fenil-metoxi )-benzoá t
52. intermedier 200 ml acetonitrillel készült meleg szuszpenziójához hozzáadunk
5,5 g tetrametil-ammónium-fluorid-bi-metanol-szolvátot, és visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, mialatt a desztillátumot folyamatosan szedjük, 2,5 óra hosszat. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban szemiszilárd állapotig bepároljuk. Hozzáadunk 100 ml vízmentes ER-t, és az elegyet újra leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott olajat FCS módszerrel CX-EA-trietil-amin 80 : 20 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (1,98 g), [cC ]23'3u = +19,9° (c = 0,86, benzolban), tlc [CX-EA-trietil-amin (80 : 20 : 1)] Rf = 0,14.
-1631
HU 200160 Β
54. intermedier (R)-Metil-5-{l-hidroxi-2-[(benzil)-(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-etil}-2-(fenil-metoxi)-benzoát
1,9 g 53. intermedier és 2,17g szabad bázis formájában levő 22. .intermedier 50 ml metanollal készült oldatát 6 óra hosszat nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradék olajat FCS módszerrel CX-EA-trietil-amin 75 : 25 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában (2,1 g), (oC]26d = -62,4° (c = 0,74 g/ml), tlc. [CX-EA-trietil-amin (80 : 20 : 1)] Rf = = 0,12.
55. intermedier (R)-(-)-4-(Fenil-metoxi)-oO-{[ (benzil )-(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil)-l, 3-benzol-dimetanol
2,0 g 54. intermedier 40 ml THF-fel készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 300 mg litium-aluminium-hidrid 40 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk. A reakcióelegyet olajfürdőn 80 °C-ra melegítjük, és visszafolyatás mellett 5 percig keverjük. A lehűtött reakcióelegyhez óvatosan hozzáadunk 40 ml vizet és 40 ml ER-t. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml ER-rel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vá: ::iban bepároljuk. A maradékot FCS mó zerrel CX-EA-trietil-amin 66 : 33 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk tiszta, színtelen olaj formájában (1,70 g), [oC]2d = -64,6° (c = 0,6 g/ml kloroformban), tlc [CX-EA-trietil-amin(66 : 33 : 1)] Rf = 0,15.
56. intermedier [4-( 4-Bróm-b u taxi)- b u tilJ-benzol
A 21. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő 8,6 g 1,4-dibróm-butánból és 2 g benzol-butanolból, termelés: 2,44 g, tlc [CX-EA (9 : 1)] Rf = 0,68.
57. intermedier {4-[(6-Bróm-bexil)-oxiJ-l-bu tini!}-benzol
2,0 g 4-fenil-3-butin-l-ol, 10,0 g 1,6-dibróm-hexán 15 ml 50 tömeg/térf%-oe vizes nátrium-hidroxid és ) 0,25 g tetrabutil-ammónium-biszulfát elegyét 18 óra hosszat szoba18 hőmérsékleten keverjük, 30 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 70 ml ER-rel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 300 ml) [A] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cim szerinti terméket kapjuk színtelen olaj formájában (3,43 g). T.l.c [A] Rf = 0,2.
58. intermedier
4-hidroxi-aj-[/(/6-/(4-fenil-3-butinil)-oxi/-hexil}-amino/-metil]-l,3-benzol-dimetanol- hidrát
3,1 g 57. intermediert 70 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,0 g cCMamino-metil)-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol és 2,58 g N,N-diizopropil-etil-amin 50 ml DMF-fel készült oldatához. Az oldatot 70-75 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd a DMF-t ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 150 ml, EA : metanol : trietil-amin : 7 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. A kapott narancsszínű olajat 80 ml ER-rel trituráljuk, így a cim szerinti terméket kapjuk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában (0,50 g), o.p.: 67-69 °C. T.l.c. [M] Rf = 0,15.
59. intermedier
5-{4-[6-(Bróm-hexil)-oxi]-butil}-l,3-benzodioxo Ián
A 21. intermedierhez hasonló módon,
9,5 g 1,6-dibróm-hexánból és 2,5 g 31. intermedierből állítjuk elő. A kapott termék menynyisége 3,2 g. T.l.c. [CX-EA] 4 : 1, Rf = 0,43.
1. példa
4-Hidroxi-o3-{[(6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-aminoj-metil}-l,3-benzol-dimetanol-hidrát
0,93 g 1. intermedier, 1,6 g 2. intermedier, 1 ml piridin és 25 ml DMF elegyét 2 hétig szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 250 ml [I] eluálószerrel tisztítjuk, és sárga olajat kapunk. Az olajat ER-rel trituráljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásfehér szilárd anyag formájában (0,20 g) o.p.: 89-91 °C, tlc [M] Rf = 0,1.
2. példa
4-Hidroxi-txlí-{[ (6-/4-fenil-b u toxi/-h exil )-aminoj-metil)-l,3-benzol-dimetanol
-1733
8,9 g 1. intermedier, 4,0 g kálium-jodid, 5 ml trietil-amin és 250 ml DMF elegyéhez 70 °C-on cseppenként hozzáadunk 7,5 g 3. intermediert. Az oldatot 1 óra hosszat 65-70 °C-on hevítjük, majd a DMF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a kapott emulziót háromszor 300 ml EA-val extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 50 ml vízzel és 50 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 200 ml, 10% EA-t tartalmazó ER-rel trituráljuk 16 óra hosszat, az igy kapott szuszpenzióból' a cim szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában különítjük el (2,6 g), o.p.: 75,5-76,5 °C, tlc [M] Rf = 0,2.
3. példa
4-Hidroxi-oC-{[ (6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3- benzol- dimetanol
2,2 g 4. intermedier és 1,0 g 6. intermedier 25 ml abszolút etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 0,2 g, 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet Hyflo segédanyagon leszúrjuk, és olajos maradékig bepároljuk. Az olajos maradékot FCTS módszerrel (40 g), [N] eluálószerrel tisztítjuk, majd ER-rel trituráljuk, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen szilárd anyag formájában (0,77 g), o.p.: 75-76 °C, a 2. példa termékével keverve o.p.: 74-76°, tlc ΕΝ [N] Rf = 0,31.
4. példa
4-Hidroxi-t&-{[ ( 6-/4-fenil-butoxi/-hexiI)-amino]-rnietil}-l,3-benzol-dimetanol
0,5 g 6. intermediert hozzáadunk 0,5 g 1. intermedier 5 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben 23 °C-on. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, hozzáadunk 0,5 g nátrium-bór-hidridet, és a keverést 7 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, kétszer 25 ml EA-val extraháljuk, és a szerves fázist 25 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat FCTS módszerrel (30 g) tisztítjuk, a kapott olajat ER-rel trituráljuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,25 g), o.p.: 76-77 °C, tlc EN[N] Rf = 0,31.
5. példa
I
4-Hidroxi-tí)-{((6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-(benzil)-aniino]-tnetil}-l,3-benzol-diinetanol g 7. intermedier és 35,25 g 4-acetil-2-(hidroxi-metil)-fenol-díacetátból előállított
4-(bróm-acetil)-2-(hidroxi-metil)-fenol-diacetát 410 ml kloroformmal készült elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 75 ml toluolban feloldjuk, és bepároljuk. A maradék olajat 125 ml toluolban feloldjuk, 150 ml vízzel és 50 ml BR-rel mossuk. A vizes oldatot 30 ml toluollal extrahéljuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, ás bepároljuk. A nyers ketoamin-diacetátot 155 ml etanollal elkeverjük, és keverés közben, 20 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 48 ml 10 n sósavat 58 ml vízben. Az elegyet 0 °C-on 2 napig állni hagyjuk, majd hozzáadunk 180 ml etanolt, 17,6 g nátrium-hidroxid 18 ml vízzel készült oldatát, mialatt a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Ezután hozzáadunk 11,06 g nátrium-bór-hidridet és 2,11 g nétrium-hidroxidot vízben, majd 24 óra múlva 48 óra alatt hozzáadunk további 9,5 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 2 n kénsavval semlegesítjük, bepároljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml 2 n nátrium-karbonát és 200 ml EA között. A szerves fázishoz hozzáadunk újabb 100 ml nátrium-karbonátot és 200 ml EA-t. Az egyesített szerves extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers trióit Sorbsilon (700 g) kromatografáljuk [G] eluálószerrel, és igy 26,5 g cím szerinti terméket kapunk, melyet az NMR spektrumával azonosítunk.
6. példa
4-Hidroxi-aj-{[( 6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-aniino]-n>etil}-l,3-benzol-dimetanol
0,4 g 8. intermedier 25 ml abszolút etanollal készült oldatát 23 °C-on, atmoszferikus nyomáson 0,2 g 10% palládiumtartalmú és 0,2 g 10% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron hidrogénezzük. Az elegyített Hyflo segédanyagon leszűrjük, és bepároljuk. A kapott olajat FCTS módszerrel (20 g töltet) [N] eluálószerrel tisztítjuk, az igy kapott olajat trituráljuk ER-rel, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,21 g), o.p.: 76,5-77,5 °C, tlc EN [N] Rf = 0,31.
7. példa
2,2-Diinetil-a:-{[(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-netil}-4H-l, 3- benzodioxin-6-metanol g 10. intermedier 20 ml abszolút etanollal készült oldatát 23 °C-on, atmoszferikus nyomáson 0,1 g 10% palládiumtartalmú és 0,1 g 10% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron hidrogénezzük. A reakcióelegyet Hyflo segédanyagon leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a kapott olajat lassan kristályo19
-1835 sitjuk. A kapott terméket HX-ben felzagyoljuk, leszúrjuk, szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos formában kapjuk (0,72 g), o.p.: 68-70 °C, tlc EN (EA-metanol) 19 : 1 Rf = 0,45.
8. példa
4-Hi droxi-oC1 -{[(6-/4-fenil- b u toxi/-h exil)-aminő]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
0,3 g 12. intermedier 5 ml vízmentes THF-fel készült oldatát 0,26 g litium-aluminium-hidrid 15 ml vízmentes THF-fel készült oldatához adjuk 0 °C-on, keverés közben, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 23 °C-on 20 óra hosszat keverjük, óvatosan 30 ml vizzel hígítjuk, pH-ját 5-re állítjuk 2 mól/l-es sósavval, majd 8-ra állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal, és háromszor 50 ml EA-vál extraháljuk. A szerves fázist 50 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszáritjuk, bepároljuk, a kapott olajat FCTS módszerrel [N] eluálószerrel tisztítjuk. A kapott olajat hideg ER-rel trituráljuk, igy a cira szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk (0,064 g), o.p.: 75-76,5 °C, a 2. példa termékével kevert o.p.: 75-76 °C, tlc ΕΝ [N] Rf = 0,31.
9. példa
4-Hidroxi-c&-{[ ( 6-/4-fenil- b u toxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dinaetanol
0,91 g 13. intermedier 10 ml THF-fel készült oldatát 15 perc alatt, 0 °C-on hozzáadjuk 1 g metil-5-(bróm-acetil)-2-hidroxi-benzoát és 0,85 g N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml THF-fel készült oldatához. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 óra hosszat keverjük, 50 ml éterrel hígítjuk, 50 ml 0,5 mól/l-es sósavval, 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat FCS módszerrel (60 g töltet) [0] eluálószerrel tisztítjuk, így 0,6 g intermedier glicil-vegyületet kapunk olaj formájában. Ezt az olajat 5 ml THF-fel feloldjuk, és 0,25 g litium-aluminium-hidrid 25 ml vízmentes THF-fel készült elegyéhez adjuk 23 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük, óvatosan hígítjuk 50 ml vízzel, pH-ját 2 mól/l-es sósavval 5-re, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk, kétszer 100 ml EA-val extraháljuk. A megszárított extraktumot bepároljuk, a kapott olajat FCTS módszerrel (20 g töltet) [N] eluálószerrel tisztítjuk, ER-rel trituráljuk, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér por formájában (0,12 g), o.p.: 75,5-76,5 °C, a 2. példa termékével keverve o.p.: 75-76 °C, tlc EN [NI Rf = 0,31.
10. példa
4-Hidroxi-oCl-{[ (6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-me til}-1,3- benzol-dimetanol
0,58 g 14. intermedier 10 ml vízmentes THF-fel készült oldatát 10 perc alatt, 0 °C-on, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 0,5 g litium-aluminium-hidrid 25 ml vízmentes THF-fel készült elegyéhez. A reakcióelegyet 18 óra hosszat 23 °C-on keverjük, óvatosan hígítjuk 50 ml vizzel, pH-ját 2 mól/l-es sósavval 5-re, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal
8-ra állítjuk, és háromszor 50 ml EA-vel extraháljuk. Az extraktumot 50 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A kapott olajat FCTS módszerrel [N] eluálószerrel tisztítjuk, igy halvány sárga olajat kapunk, melyet hideg ER-rel triturálunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,115 g), o.p.: 76-77 °C, a 2. példa termékével keverve o.p.: 75,5-76,5 °C, tlc EN[N]
Rf = 0,31.
11. példa
2,2-Dimetil-c£-{[ (6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-(benzil)-amino]-metil}-4H-l,3-benzodioxin-6-metanol
0,24 g 16. intermedier és 0,8 g 7. intermedier 3 ml vízmentes THF-fel készült oldatát nitrogénatmoszférában 24 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és maradékot FCS módszerrel [J] eluálószerrel tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában (0,18 g), tlc [0] Rf = 0,49.
12. példa
2,2-Dimetil-oC- {[( 6-/4-fenil- b u toxi/-hexü)~
-(benzil)-amino]-metÍl}-4H-l,3-benzodioxin-6-metanol
0,2 g 15. intermedier és 0,7 g 7. intermedier 5 ml vízmentes THF-fel készült oldatát nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 15 ml ER-rel hígítjuk, 15 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 10 ml BR-rel mossuk, megszárítjuk, bepároljuk, és így 0,8 g olajat kapunk, melyet FCS módszerrel (20 g töltet) [J] eluálószerrel tisztítunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga olaj formájában (0,09 g), tlc [O] Rf = 0,49.
-1937
13. példa
4-Hidroxi-oP· -{[(6-/4 -fenil- b u toxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
0,3 g 7. példa szerinti vegyület 2 mi metanollal készült oldatát 2 ml 2 mól/l-es sósav-oldattal hígítjuk, és az oldatot 5 óra hosszat 23 °C-on tartjuk. Az elegyhez 15 ml EA-t adunk, és az elegyet 15 ml 8%-oe nátrium-hidrogén-karbonáttal és 15 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, 'vákuumban bepároljuk, Így színtelen olajat kapunk, melyet ER-rel triturálunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,23 g), o.p.: 76-77 °C, 2. példa termékével keverve o.p.: 75,5-77 °C, tlc ΕΝ [N]
Rf = 0,31.
14. példa
4-Hidroxi-oj-{[(6-/4-feniI-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
230 g 5. példa szerinti vegyület 1,3 1 etanollal készült oldatát 60 g 10X palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor (vízzel készült 46,5%-os szuszpenzió) fölött hidrogénezzük. A katalizátort és a2 oldószert eltávolítjuk, és a maradékhoz 2 1 ER-t adunk. Az oldatot dekantáljuk a kevés oldhatatlan gyantaszerü anyagról, és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat leszűrése után a cím szerinti vegyületet kapjuk (147 g), o.p.: 75-77 °C.
15. példa
4-Hidroxi-cP—{[(6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol-hidrát mg 20. intermedier 20 ml EA-val készült oldatát mintegy 20 mg 10X palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor fölött 5 óra hosszat hidrogénezzük, Hyflo segédanyagon leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga szilárd anyag formájában (27 mg), tlc (EA-etanol-NHj 10 : 1 : 1) Rf = = 0,3.
Hplc oszlop: 5 μ Hypersil 5 mm x 10 mm, Xau: 276 nm, áramlási arány: 2 ml/perc, eluálószer: HX-EA-izopropanol-NH3 10 : 1 : 1 :: 0,15, retenciós idő: 11,5 perc.
16. példa (l-Hidroxi-xj -{[(6-/4-fenil- b u toxi/-b exilj-aminoj-iaetil}-l,3-benzol-diaetanol)-benzoát
2,3 g 2. példa szerinti vegyület 5 ml EA-val készült oldatát 40 °C-on 0,7 g benzoesav 5 ml EA-val készült oldatához adjuk. Az oldatot 0 °C-ra hútjük, és az oldószert dekantáljuk a keletkezett szilárd anyagról. A szilárd anyagot háromszor 5 ml ER-rel mossuk, EA-ból átkristályosltjuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 117-117,5 °C.
17. példa (4-Hi droxi-oő -{[( 6-/4-fenil-b u toxi/-h exil)-amino]-metil}-l,3-benzöl-dimetanol)-2-hidroxi-benzoát
0,83 g 2-hidroxi-benzoesav 10 ml meleg izopropanollal készült oldatát 2,50 g 2. példa szerinti vegyület 10 ml izopropanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a képződött terméket összegyűjtjük, háromszor 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumban megszáritjuk 60 °C-on, így a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen szilárd anyag formájában, o.p.: 134-135 °C.
A 2. példa szerinti vegyületből a következő példákban (18-21.) felsorolt sókat hasonló módon állítjuk elő.
18. példa (4-Hidroxi-cO—{[(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol)-4-klói—benzoát
117-119 °C-nál megolvad, részben újraszilárdul és újraolvad 134 °C-nál.
19. példa (4-Hidroxi-c&-{[(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-anü~ no]-metil/-l,3-benzol-dimetanol)-4-hidroxi-benzoát
o.p.: 136,5-138 °C.
20. példa ( 4-Hidroxi-oO-~[[ ( 6-/4-fenil-butoxi/-hexill-aniino]-metil}-l,3-benzol-dinietanol)-l-hidroxi-2-naftalin-karboxilét
o.p.: 137-138 °C.
21. példa (4-Hidroxi-aj-{[l6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-nietil}-l,3-benzol-dinietanol)-3-hidroxi-2-naftalin-karboxilát
o.p.: 135-137 °C.
-2039
22. példa ( 4-Hidroxi-oÜ -{[(6-/4 -fen il- b u toxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol)-szulfát (2 : 1)
613 mg 98 s%-os kénsavat adunk 10 ml etanolhoz, és ennek az oldatnak egy részét (5,2 ml) hozzáadjuk 2,5 g 2. példa szerinti vegyület 10 ml etanollal készült meleg oldatához. Az oldatot 24 óra hosszat nyitott lombikban állni hagyjuk, a kivált fehér tű formájú kristályokat leszűrjük, kétszer 25 ml etanollal mossuk, vákuumban 50 °C-on megszáritjuk, így a cím szerinti sót kapjuk (1,89 g), o.p.: 117,5-119,5 °C.
23. példa
4-Híd roxi-af1 - ([ (6-/3-fenil-p ropoxi/-h exil) -amino]-atetil}-l,3-benzol-dimetanol
0,84 g 1. intermedier, 1,0 g 21, intermedier, 0,706 g (0,95 ml) N,N-diizopropil-etil -amin 7,3 ml DMF-fel készült oldatát 1 óra hosszat 80 °C-on hevítjük. A tiszta, barna oldatot 75 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 2 n sósavval 4-re, majd szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be. A zavaros vizes fázist kétszer 75 ml EA-val extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 75 ml vízzel, és 35 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradék olajat FCS módszerrel [I] eluálószerrel tisztítjuk, majd ER-rel (25 ml) trituráljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,279 g) fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 77-78 °C, tlc [I] Rf = 0,13.
24. példa
4-Hidroxi-«j-{[(benzil)-(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-aiDÍno]-metil}-l,3-benzol-dimetanol)
Nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid
3,4 mól/l-es toluolos oldata 33 ml-éhez és 50 ml diklór-metánhoz 15 perc alatt 23. intermediert adunk, mialatt a hőmérsékletet 4 és 18 °C között tartjuk, és nitrogénatmoszférában dolgozunk. 1,75 óra hosszat 15 °C-on tartjuk az elegyet, majd 5 °C-ra hűtjük, és nagyon óvatosan 10 ml vizet adunk hozzá. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 250 ml EA-ban feloldjuk, majd 250 ml 2 n sósavval kezeljük. A szerves fázist 200 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal, és 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában (15,8 g), tlc [ER] Rf = 0,3.
25. példa
4-Hidroxí-oC1-{[(6-/3-fenil-propoxí/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol g 24. példa szerinti vegyület 150 ml etanollal készült oldatát 5,2 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 2 óra 40 perc eltelte után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így színtelen olajat kapunk, melyet EA-ból kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (10,1 g), o.p.: 82-84 °C.
Elemzési eredmény a C25H35NO4 képlet alapján {%):
talált: C 71,76 H 8,60 N 3,43 számított: 71,78 8,79 3,49
26. példa
4-Hidroxi-aj-([ ( benzil)-(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-aietil}-l,3-benzol-dimetanol g 4-acetil-2-(hidroxi-metil)-fenol-diacetátból készített 4-bróm-acetil-2-(hidroxi-metil)-fenol-diacetát 221 ml kloroformmal készült oldatát 16,7 g propilén-oxiddal és
43,4 g 22. intermedierrel kezeljük. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 200 ml toluolban feloldjuk, és kétszer 50 ml vízzel mossuk. A toluolos fázist szárazra pároljuk, és a maradékot 270 ml etanol, 117 ml víz és 89 ml 10 n sósav elegyében feloldjuk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A kapott olaj formájú nyers hidrokloridot 283 ml etanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben 3,53 ml vízben oldott 3,53 g nátrium-hidroxiddal kezeljük, mialatt a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az oldatot 10 °C alá hűtjük, és fél óra alatt hozzáadjuk 9,15 g nátrium-bór-hidrid és 1,26 g nátrium-hidroxid 34,9 ml vízzel készült oldatát, mialatt a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet 20 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd pH-ját 5 n kénsavval 7,3-ra állítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 291 ml EA és 176 ml 2 n nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A vizes fázist kétszer 117 ml EA-val extraháljuk, az egyesített extraktumot 162 ml 1 n nátrium-karbonát-oldattal és nyolcszor 162 ml vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával (Sorbsil, 500 g töltet) [0] eluálószerrel tisztítjuk,' és így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában (17,0 g). A kapott vegyületet a 25. példánál ismertetett módon redukáljuk, és Így a 23. példa szerinti vegyületet kapjuk.
-2141
27. példa
4-Hidroxi-oCl-{[(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol-szulfát (2 : 1)
0,3 g koncentrált kénsav 5 tnl etanollal készült elegyét 2,4 g 23. példa szerinti vegyűlet 10 ml etanollal készült meleg oldatához adjuk. A cím szerinti só fehér szilárd anyag formájában kicsapódik (1,9 g), o.p.: 111-112 °C.
28. példa
6-/2- (2,6-Dimetil-fenil)-e toxi/-hexil)~ -amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol-hemihidrát
2,0 g 26. intermediert adunk 2,34 g 1. intermedier 0,9 g kálium-jodid és 4 g trietil-amin 60 ml DMF-fel készült oldatához 60 °C-on. Az oldatot 60-70 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 800 ml vízhez adjuk. Az emulziót bepároljuk, így sárga olajat nyerünk. Az olajat szilikagél oszlopon (100 ml) [I] eluálószerrel tisztítjuk, és így színtelen olajat kapunk, melyet 25 ml ER-rel triturálunk, és igy fehér szilárd anyagot kapunk, melyet EA-ból átkristályosítunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,43 g), o.p.: 83-86 °C, tlc [M] Rf = 0,15.
A 23. példában leirt módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
29. példa <&-{[( 6-/3-(4-Fluoz—fenil)-propoxi/-hexil)-aminoJ-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol
1. és 27. intermedierből, FCS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 89 : 10 : 1 arányú elegyével eluálva o.p.: 63-67 °C.
30. példa cOl-{[(6-/2-(3-klór-feni)-etoxi/-hexil)-aniino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dinietanol
1. és 28. intermedierből, FCS módszerrel tisztítva, EA-metan'ol-trietil-amin 89 : 10 : 1 arányú elegyével eluálva, o.p.: 76-78 °C.
31. példa
4-Hidroxi-oO-{[(6-/2-(4-nietil-fenil)-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
1. és 32. intermedierből, FCTS módszerrel tisztítva, EA-metanol 3 : 1 arányú elegyével eluálva, o.p.: 88,5-93,5 °C.
32. példa
4-Hidroxi-dj-([(5-/4-fenil-butoxi/-pen til)-aioino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
1,15 g 1. intermedier 10 ml DMF, 1,2 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 0,9 g 34. intermedier elegyét 75 °C-on 2 óra hosszat hevítjük. Az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 2 mól/l-es sósavval 4-re, majd szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk, kétszer 80 ml EA-val extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel, 50 ml BR-rel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így olajat kapunk, melyet FCTS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 85 : 15 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítunk, a kapott olajat 15 ml meleg EA-ban feloldjuk, lehűtjük, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,35 g), o.p.: 117-119 °C, tlc EN (EA-metanol 17 : 3) Rf = 0,32.
33. példa
4-Hidroxi-oP—{[(6-/2-(4-metoxi-fenil)-etoxi/-hexil)-aaino]-nietil}-l,3-benzol-diiaetanol
0,95 g 1. intermedier, 1,50 g 35. intermedier, és 1,35 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin 11 ml molekulaszürőn szárított DMF-fel készült oldatát 1 óra hosszat nitrogénáramban 80 °C-on hevítjük. A tiszta barna oldatot 36 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgositjuk, és a zavaros oldatot háromszor 110 ml EA-val extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 110 ml vízzel, 50 ml BR-rel moesuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A kapott 2,43 g olajat FCS módszerrel [I] eluálószerrel tisztítjuk, a kapott szilárd anyagot 25 ml ER-rel trituráljuk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,582 g), o.p.: 101-102 °.
Elemzési eredmény a C24H35NO5 képletre (%): talált: C 68,65, H 8,55, N 3,35 számított: 69,05 8,45 3,35.
34. példa
4-Hidroxi-d3-{[ (l-metil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-aminoj-ioetil}-l,3-benzol-din>etanol
0,94 g 4. intermedier és 0,6 g 36. intermedier 40 ml etanollal készült oldatát 0,25 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor és 0,25 g 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében 20 óra hosszat hidrogénezzük, leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 50 ml töltet) [I] eluálószerrel tisztítjuk, így színtelen olajat kapunk, melyet 10 ml ER-rel
-2243
HU 200160 Β triturálunk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,3 g), o.p.: 68-76 °C, tlc IM] Rf = 0,2.
35. példa
4-Hidroxi-a.'i-([(l-metil-6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-ben2ol-dimetanol
1,39 g 4. intermedier és 1,0 g 37. intermedier 40 ml etanollal készült oldatát 0,2 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor és 0,2 g 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron 26 óra hosszat hidrogénezzük, majd leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 100 ml töltet) [I] eluálószerrel tisztítjuk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,62 g), o.p.: 57-60 °C, tlc [M] Rf - 0,2.
36. példa
4-Hidroxi-cP—{[l l-metil-5-/3-fenil-propoxi/-pentü)-amino]-inetil}-l,3-benzol-dinietanol
1,6 g 4. intermedier és 1,0 g 38. intermedier 60 ml etanollal készült oldatát 0,3 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor és 0,3 g 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében 20 óra hosszat hidrogénezzük, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 90 ml töltet) [I] eluálószerrel tisztítjuk, és igy színtelen olajat kapunk, melyet 20 ml ER-rel triturálunk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,8 g), o.p.: 86-93 °C, tlc [M] Rf = 0,25.
37. példa
4-Hidroxi-aj—d (l-etil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-antino]-metil}-l,3-benzol-dinietanol
1,0 g 40. intermedier és 2,19 g 4. intermedier 60 ml abszolút etanollal készült oldatát 200 mg szénhordozós palládium'és 200 mg szénhordozós platinakatalizátor elegye jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. 18 óra múlva az elegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk, melyet FCTS módszerrel (120 g töltet) EA-metanol-trietil-amin 95 : 5 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítunk, és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (480 rag), o.p.: 82-84 °C, tlc EN (EA-metanol) (19 : 1) Rf = 0,37.
38. példa
4-Hidroxi-xl-{[(l-metil-5-/4-fenil-butoxi/-pentil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
1,45 g 4. intermedier és 1,0 g 39. intermedier 60 ml etanollal készült oldatát 0,3 g 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor és 0,3 g 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében 20 óra hosszat hidro10 génezzük, majd leszúrjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 100 ml) [X] eluálószerrel tisztítjuk, és így színtelen olajat kapunk, melyet 20 ml ER-rel triturálunk, és így a cím szerinti vegyületet 15 kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,9 g), o.p.: 64-66 °C, tlc [M] Rf = 0,2.
39. példa <&-{[( 6-/2-(4-Fluoi—fenil)-etoxi/-l-iaetil-hexil)-aniÍno]-inetil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol
623 mg 41. intermedier és 896 mg 4. intermedier 20 ml etanollal készült oldatát 0,3 g 5% elöredukált platina-oxid tartalmú szénhordozós katalizátor és 0,35 g (vízzel 50% pasztává dolgozva) 10% elöredukált pal30 ládium-oxid-tartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében addig hidrogénezzük, ameddig a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort Hyflo segédanyaggal leszúrjuk, és a maradékot FCS módszerrel EA-metanol-trietil35 -amin 94 : 5 : 1-ról 89 : 10 : 1-re változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, majd triturálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű szilárd anyag formájában (652 mg), o.p.: 60-62 °C.
Elemzési eredmény a C24H34FNO4 képlet alapján (%):
talált: C 68,75 H 8,45 N 3,25 számított: 68,7 8,15 3,35.
40. példa
4-Hid roxi-x1 -{[(6-/3- (4- m e toxi-fenil )-propoxi/- l-metil-hexil)-aniino]-nietil}-l ,3-benzol50 -dimetanol
1,45 g 42. intermedier és 0,954 g 4. intermedier 0,311 g ecetsav és 22 ml metanol elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten
0,228 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük.
Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd 30 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és háromszor 30 ml EA-val extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, a kapott 1,06 g olajat FCS módszerrel [I] eluálószerrel tisztítjuk. A kapott olajat 25 ml ER-rel trituráljuk, bepároljuk és így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,713 g), o.p.: 75-77 °C, tlc [I] Rf = 0,19.
-2345
41. példa cTl-{[tl,l-Dimetil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol
2,2 g metil-5-(bróm-acetil)-2-hidroxi-benzoát, 2,0 g 48. intermedier és 1,16 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amin 40 ml EA-val készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml ER-ben feloldjuk, leszűrjük, és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 1,6 g litium-ammónium-hidrid 100 ml ER-rel készült szuszpenziójához, 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, 10 ml vizet adunk hozzá óvatosan, pH-ját 2 mól/1-es sósavval 1-re, majd szilárd kálium-karbonáttal 8-ra állítjuk. A kapott szuszpenziót négyszer 200 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 150 ml töltet) tisztítjuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk bézsszinű szilárd anyag formájában (0,3 g), o.p.: 68-71 °C, tlc [M] Rf = 0,2.
42. példa (R)-(-)-4-Hidroxi-cC—{[(6-/3-fenil-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol
750 mg 55. intermedier 60 ml abszolút etanollal készült oldatát 150 mg (vízzel 50%-os pasztává eldolgozva) 10% palládium-oxid tartalmú előredukált szénhordozós katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 2 óra alatt 70 ml hidrogént vesz fel az elegy. A katalizátort Hylfo segédanyaggal leszúrjuk, a szürletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket FCS módszerrel EA-metanol-trietil-amin 80 : : 20 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk nagyon viszkózus olaj formájában (270 mg), faji. forg. [c<]21589 = -25,7° (C = 0,39 g/ml CHCb)
Tlc (EA-metanol-trietil-amin 80 : 20 : 1) Rf = 0,22.
Elemzési eredmény C24H35NO4 képlet alapján (%):
talált: C 71,44 H 8,34 N 3,40 számított: 71,79 8,79 3,49.
43. példa
4-Hidroxi-a?--{[ (6-/4-fenil-butoxi/-hexü)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol-l-hidroxi-2-nattalin-karboxilát
66,5 mg 58. intermedier 8 ml etanollal készült oldatát 34 mg 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük, majd leszűrjük és bepároljuk.
54,6 mg maradék és 23,2 mg 1-hidroxi-naftalinsav 1 ml izopropanollal készült oldatát bepároljuk, igy barna gumiszerű terméket kapunk. T.l.c. [EA, izopropanol, viz, NH3, 25 : 15 : 2 : 2] Rf = 0,68 és 0,50. Az NMR spektrum szerint a termék a cim szerinti vegyület és a 20. példa szerinti vegyület elegye.
44. példa t&—{[( 6-/4-(l,3-Benzodioxol-5-il)-bu toxi/-hexil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol
Az 1. intermedierből és az 59. intermedierből előállítva. FCTS [EA-CH3OH] 4 : 1, o.p.: 68-70 °C.
A találmány szerinti vegyületek 02-adrenoreceptorra kifejtett stimuláló hatását a következő módszerekkel határoztuk meg.
Tengerimalac légcső-preparátum
Légcsőgyűrűket helyeztünk szuperfuzionáló berendezésbe, és folyamatosan szuperfuzionáltuk oxigénnal telitett fiziológiás (Kreb-féle) oldattal, amely 2,4.10*® möl/1 indometacint és 4.10-7 mól/1 atropint tartalmazott. A szuperfuzionálást 37 °C-on 2 ml/perc sebességgel végeztük. A preparátum tenziójában beálló változásokat izometriás feszültségmérő eszközzel mértük. A preparátumokat a teszt idejére összehúzódásra késztettük oly módon, hogy a szuperfu2ionáló folyadékba 2,9.10*® mól/1 prosztaglandin F2oC-t oldottunk. Standard izoprenalinnal két dózisnál (1.10*12 - 1.10-9 mól) görbét vettünk fel mindkét teszt kezdeténél kumulatív módon, mindkét esetben az elért relaxéciöt hagytuk maximumig növekedni, mielőtt a kővetkező emelést végeztük volna. Ezután hagytunk időt (15-30 perc) a szövetnek a regenerálódásra. Majd koncentrációfüggő görbéket vettünk fel, először izoprenalinnal, majd a tesztvegyülettel. Ezeket a következő módon készítettük: alacsony koncentrációjú oldatokat (3.10*10 mól/1 izoprenalin; 1.10*10 mól/1 tesztvegyület) infuzionáltunk, amíg a szövet reakciója el nem érte maximumát, ekkor az infúziót leállítottuk, és a szövetet maximum 30 percig hagytuk regenerálódni. Ezután az eljárást megismételtük progressziven emelkedő koncentráció értékeknél, és így felvettük az egész koncentráció-görbét. A hatékonyságot úgy határoztuk meg, hogy az így felvett koncentráció-görbét összehasonlítottuk az előzőleg izoprenalinnal felvitt görbével, ée az izoprenalinra vonatkoztatott hatékonyságban fejeztük ki,
EC50 tesztvegyület azaz------------------ ---------- értéket számoltunk.
EC50 izoprenalin
-2447
Minden reakció esetén mértük a hatás idejét is, itt az infúzió leállításától az 50%-os regenerálódásig mért időt vettük. Hatásidógrafikont vettünk fel a szővetreakció terjedelmének függvényében, és ebből az 50%-os reakció hatásidejét határoztuk meg.
Öntudatuknál levő tengerimalacok vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeknek a hisztamin által kiváltott hörgő-összehúzódás elleni hatását vizsgáltuk ezzel a módszerrel.
A módszer elve az, hogy a hörgóősszehúzódás a belélegzett levegő térfogatának csökkenéséhez, és így a légvétel arányának emelkedéséhez vezet. A tengerimalacokat teljes test plezitmográfba helyeztük, azaz olyan kamrába, amely egy gallérral két részre van osztva, egy fej- és egy test-kamrára. A test kamrában fellépő nyomásváltozást egy kisnyomás átalakító segítségével figyeltük meg, ahonnan egy, a légzési arány folyamatos lineáris regisztrálására alkalmas készülék vezetett, amely egy pillanatnyi arányméröbői és ahhoz kapcsolt grafikus rögzítőből állt. A fej-kamra egy expanziós kamrához volt kapcsolva, amelybe előre beállított koncentrációjú (általában 5 mg/ml) előre megállapított ideig (általában 10-15 másodpercenként) hisztamin-aeroszolt permeteztünk. Ezen idő elteltével a permetezést leállítottuk, de az állatot ebben a térben hagytuk, míg légzési aránya 40%-kal nem emelkedett, vagy 4 perc el nem telt (mindig a rövidebb időt vettük figyelembe). A hörgó-össehúzódás mértékét a légzési arány görbéje alatti terület adja. A tengerimalacokat időközönként kezeltük a fenti módon, míg légzési arányukban bekövetkezett változás konstans nem lett, ezután egy dózis tesztvegyületet kaptak, vagy aeroszol vagy orális adagolás formájában, és a hisztamin-vélaszt az adagolás után először 30 perccel mértük újra, majd azonos időközönként 24 óra hosszat. A tesztvegyület dózishatárainak kimérésekor a maximális védóhatás dózis-függését mértük ki, és mértük a hisztamin-válasznak a tesztvegyület adagolása előtti szintre való visszatérésének idejét. Minden vegyületnél, minden dózist 4 állattal mértünk.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletü fenetanol-amin-származékok - a képletben m értéke 2-töl 7-ig terjedő egész szám, n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m + n értéke 4—tői 12-ig terjedő egész szám, Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy
-O(CHz)pO- képletü alkilén-dioxi-csoporttal ahol p értéke 1 vagy 2 - helyettesített fenilcsoport,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 és R2 csoportok együttes szénatomszáma legfeljebb 4
- és savaddiciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü amint - a képletben R3, R5 és R® jelentése hidrogénatom vagy védócsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidrogénné alakítható csoport - egy (III) általános képletü alkilezószerrel - a képletben m, n, R2 és Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, és L egy kilépő csoportot képvisel - vagy redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletü vegyülettel - a képletben R2, m, n és Ar jelentése azonos az (1) általános képletnél megadottakkal - alkilezünk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) egy (VI) általános képletü vegyületet
- a képletben Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, R5 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és X, X1, X2, X3 és X4 közül legalább az egyik redukálható csoportot képvisel, éspedig
X jelentése alkoxi-karbonil-csoport,
XI jelentése karbonilcsoport,
X2 jelentése -CH=N- vagy -CO-NH- csoport,
X3 jelentése -C0-(CH2)«-i, vagy m szénatomszámú alkenilén- vagy alkiniléncsoport,
X4 jelentése n-1 szénatomszámú alkenilénvagy alkiniléncsoport, míg a többi csoport jelentése a következő:
X jelentése -CH2OR6 képletü csoport,
XI jelentése -CH(CH)- képletü csoport,
X2 jelentése -CH2NR3- képletü csoport,
XJ jelentése -CR1R2(CH2)·-!- képletü csoport,
X4 jelentése (CH2)»-i képletü csoport ahol R®, R3, R2, Rl és m jelentése megegyezik az előbb megadottakkal - vagy egy védőcsoportokat tartalmazó származékát redukáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
c) egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben Z jelentése (b) vagy (c) képletü csoport, ahol L kilépő csoportot képvisel, R5 és R® jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy egy védőcsoport
- egy (VIII) általános képletü aminnal - a képletben
Yl jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel azzá alakítható csoport, R1, R2, m, n és Ar jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
-2549
HU 200160 Β
d) egy (IX) általános képletü, védócsoportokat tartalmazó vegyületről - a képletben Rl, R2, m, n és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal megegyezik, R3, R5 és R® védócsoportokat vagy hidrogénatomot képvisel, feltéve, hogy ezek közül legalább az egyik védőcsoport - a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületeket savaddiciós sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
2. Eljárás (I) általános képletü fenetanol-amin-származékok - a képletben m értéke 2-től 7-ig terjedő egész szám, n értéke 1-tól 6-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m + n értéke 4-től 12-ig terjedő egész szám, Ar jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy -O(CH2)pO- képletü alkilén-dioxi-csoporttal ahol p értéke 1 vagy 2 - helyettesített fenilcsoport,
Rl és R2 jelentése hidrogénatom és savaddiciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü amint - a képletben R3, R5 és R® jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidrogénné alakítható csoport - egy (III) általános képletü alkilezószerrel - a képletben m, n, R2 és Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, és L egy kilépő csoportot képvisel - vagy redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletü vegyülettel - a képletben R2, m, n és Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal - alkilezünk, majd az adott esetben jelenlevő védócsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) egy (VI) általános képletü vegyületet - a képletben Ar jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottal és X4 jelentése -(CH2)n-i- képletü csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és X, X1, X2 és X3 közül legalább az egyik redukálható csoportot képvisel, éspedig
X jelentése alkoxi-karbonil-csoport,
XI jelentése karbonilcsoport,
X2 jelentése -CH=N- vagy -CO-NH- csoport,
X3 jelentése -C0-(CH2 )-!-, m szénatomszámú alkenilén- vagy alkiniléncsoport, mig a többi csoport jelentése a következő:
X jelentése -CH2OR® képletü csoport,
XI jelentése -CH(CH)- képletü csoport,
X2 jelentése -CHaNR3- képletü csoport,
X3 jelentése -CR1R2(CH2)»-i- képletü csoport, ahol R®, R3, R2, R1 és m jelentése megegyezik az előbb megadottakkal - vagy egy védőcsoportokat tartalmazó származékát redukáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védócsoportokat eltávolítjuk, vagy
c) egy (VII) általános képletü vegyűletet - a képletben Z jelentése (b) vagy (c) képletü csoport, ahol L kilépő csoportot képvisel, R® és R® jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy egy védőcsoport - egy (VIII) általános képletü aminnal - a képletben Y1 jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel azzá alakítható csoport, R1, R2, m, n és Ar jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védócsoportokat eltávolítjuk, vagy
d) egy (IX) általános képletü, védőcsoportokat tartalmazó vegyületről - a képletben R1, R2, m, n és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal megegyezik, R3, R® és R® védócsoportokat vagy hidrogénatomot képvisel, feltéve, hogy ezek közül legalább az egyik védőcsoport - a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületeket savaddiciós sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 18.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1J általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 3 és n értéke 6; vagy m értéke 4 és n értéke 3, 4 vagy 5; vagy m értéke 5 és n értéke 2, 3, 4 vagy 5; vagy m értéke 6 és n értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 18.)
4-hidroxi-c<1-{[(6-/2-(4-metoxi-fenil)-et- 5 oxÍ/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
oC'-{[(6-/3-(4-fluor-fenil)-propoxi/-hexil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol .Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest
R 4932 és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
11. Az 2-10. igénypontok bármelyike
5 szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az
a) eljárásban az amin és a (III) általános képletü alkilezöszer reakcióját szervetlen vagy szerves bázis vagy egy alkilén-oxid jelenlétében, oldószerben, szobahőmérséklet és 0 az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
12. Az 2-10. igénypontok bármelyike szerinti a, eljárás, azzal jellemezve, hogy az
a) eljárásban a (II) általános képletü amin és
5 a (IV) általános képletü vegyület reakcióját hidrogén és szénhordozós fémkatalizátor és oldószerként alkalmazott, legalább egy alkohol és adott esetben víz jelenlétében 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 9,8.104 0 9,8.105 Pa közötti nyomáson hajtjuk végre.
(Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
13. Az 2-10. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az a, eljárásban, amennyiben R3 és R4 közül az
5 egyik vagy mindkettő hidrogénatomot képvisel, az amin (IV) általános képletü vegyülettel végzett alkilezését diborán vagy fémhidrid, valamint oldószer jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
0 14. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a
b) eljárásban olyan (VI) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek képletében az X3 és/vagy az X4 szubsztituensek
4-hidroxi-oC1-{[(6-/2-(4-metÍl-fenil)-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
oC!-{[ (6-/2-( 3-klór-fenil)-eto xi/-hexil)-amino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-c<1-{[(l-metil-6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol; 5
4-hidroxi-s<1-{[(6-/3-(4-metoxi-feriil)-propoxi/-l-metil-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC1-{[{l-etil-6-/2-fenil-etoxÍ/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol; 4 oC1-{[(l,l-dimetil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-araino]-metil}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol;
°£l{[(/6“[2-(4-fluor-fenil)-etoxi]-l-metil-hexil/-amino)-metil]}-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol; 4
4-hidroxi-oC1-{[(l-metil-5-/4-fenil-butoxi/-pentil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oCL-{[ (l-metil-5-/3-fenil-propoxi/-pentil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol; 3
4-hidroxi-oCl-{f (l-metil-6-/2-fenil-etoxi/-hexil,-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC1-{[(5-/4-fenil-butoxi/-pentil 1 -amino ]- me til}-1,3- b e nzol- dimetanol; 3
4-hidroxi-oC1-{l(6-/2-fenil-etoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC1-{[(6-/3-fenil-propoxi/-he- 2 xil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4-hidroxi-oC1-([(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol;
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m + n értéke 7, 8, 9 vagy 10, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 18.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
6. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ar jelentése fenilcsoport, vagy egyszeresen, klór- vagy fluoratommal, metoxi- vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 18.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek - a képletben
R1 és R2 jelentése a 2. igénypont szerinti, m értéke 3-tól 6-ig terjedő egész szám, n értéke 2-tól 6-ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m + n értéke 7-tól 10-ig terjedő egész szám, Ar jelentése fenilcsoport, metil- vagy metoxicsoporttal, klór27
-2651 vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport - vagy savaddiciós sóik vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 18.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anya- i gokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 18.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (X) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rl és R2 jelentése hidrogénatom, m értéke 4 vagy 5, n értéke i 2, 3 vagy 4 és Ar jelentése fenilcsoport vagy klór- vagy fluoratommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 04. j 18.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5 egy szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaznak, amelyeket hidrogén és katalizátor segítségével -CRJR2- (CH2)»-i vagy -(CHz)n-i— képletü csoporttá redukálunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
0 15. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) eljárásban olyan (VIII) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Y1 jelentése benzilcsoport és a reakciót al5 kohol, halogénezett szénhidrogén, helyettesített amid vagy éter és adott esetben bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984. 04. 18.)
0 16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol m, n, Ar, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti 5 vagy savaddiciós sóját vagy szolvátját a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU841498A 1983-04-18 1984-04-18 Process for producing phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU200160B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU200160B true HU200160B (en) 1990-04-28

Family

ID=27449465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841498A HU200160B (en) 1983-04-18 1984-04-18 Process for producing phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (hu)
JP (2) JPS63264443A (hu)
KR (1) KR920004186B1 (hu)
AR (3) AR244199A1 (hu)
AT (1) AT390611B (hu)
AU (1) AU573212B2 (hu)
BE (1) BE899448A (hu)
BG (1) BG61490B2 (hu)
CA (2) CA1335999C (hu)
CH (2) CH661497A5 (hu)
CY (1) CY1482A (hu)
CZ (1) CZ285602B6 (hu)
DE (4) DE3448452C2 (hu)
DK (2) DK167493B1 (hu)
ES (2) ES8505641A1 (hu)
FI (1) FI85011C (hu)
FR (1) FR2545482B1 (hu)
GB (2) GB2140800B (hu)
GR (1) GR79925B (hu)
HK (1) HK36889A (hu)
HU (1) HU200160B (hu)
IE (1) IE57237B1 (hu)
IL (1) IL71569A (hu)
IT (1) IT1199112B (hu)
KE (1) KE3864A (hu)
LU (2) LU85329A1 (hu)
MX (1) MX9203226A (hu)
MY (1) MY102087A (hu)
NL (2) NL188406C (hu)
NO (2) NO159016C (hu)
NZ (2) NZ221999A (hu)
PH (1) PH21574A (hu)
PT (1) PT78443B (hu)
SE (1) SE462594B (hu)
SG (1) SG12289G (hu)
SK (1) SK278120B6 (hu)
ZW (1) ZW6584A1 (hu)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
IL74940A (en) * 1984-04-17 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0278727A3 (en) * 1987-02-10 1990-03-14 Glaxo Group Limited 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-(substituted amino)ethanol derivatives and their use in the treatment of respiratory disease
EP0286242A3 (en) * 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
DE3884363T2 (de) * 1987-12-18 1994-01-20 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivate.
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
JPH03178929A (ja) * 1989-09-07 1991-08-02 Glaxo Group Ltd 炎症及びアレルギー治療用化合物
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
DK0416950T3 (da) * 1989-09-08 1993-10-11 Glaxo Group Ltd Medikamenter
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
PT95542B (pt) * 1989-10-10 1999-09-30 Glaxo Group Ltd Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina
MY105368A (en) 1990-03-02 1994-09-30 Glaxo Group Ltd Inhalation device.
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
ATE171169T1 (de) * 1993-12-10 1998-10-15 Novartis Ag Substituierte oxazolidine mit stimulierende wirkung auf beta-adrenergic rezeptoren
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
CZ296209B6 (cs) * 1995-04-14 2006-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor a inhalacní systém
ATE373613T1 (de) 1995-04-14 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Verfahren zur herstellung eines dosierinhalators
TR199701168T1 (xx) 1995-04-14 1998-05-21 Glaxo Wellcome Inc. Flutikazon Propionat i�in �l��lm�� doz inhaleri.
PL180880B1 (pl) * 1995-04-14 2001-04-30 Glaxo Wellcome Inc Inhalator z dozymetrem
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
WO1999062451A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Verbiscar Anthony J Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
AU4417500A (en) 1999-04-14 2000-11-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
ATE447952T1 (de) * 1999-08-21 2009-11-15 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AR032361A1 (es) * 2000-08-05 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
JP2004509031A (ja) 2000-09-18 2004-03-25 グラクソ　グループ　リミテッド フルオロカーボンポリマーで２回以上コーティングした定量式吸入缶
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
BR0208012A (pt) * 2001-03-20 2004-03-02 Glaxo Group Ltd Usos de pelo menos duas drogas e um propelente hfa e de pelo menos uma composição farmaceêutica, e, inalador acondicionado para tratar asma
ATE381537T1 (de) * 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
JP4446661B2 (ja) * 2001-04-30 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド 抗炎症性の、１７α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの１７β−カルボチオ酸エステル誘導体
WO2002098404A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
EP1429751A1 (de) * 2001-09-14 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
JP2005519110A (ja) * 2002-03-04 2005-06-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なケイ皮酸塩、その調製方法及び医薬品としての使用
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
WO2003088961A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
JP2005523920A (ja) * 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE60320007T2 (de) 2002-10-28 2009-06-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
US20060076010A1 (en) * 2002-12-18 2006-04-13 King Michael L Drug delivery system with vented mouthpiece
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
WO2005016410A2 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AU2004268847A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
AU2004294889B2 (en) * 2003-12-03 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1732526A2 (en) * 2004-03-12 2006-12-20 Cipla Ltd. Salmeterol inhalation formulations
CN1984876A (zh) * 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
EP1811981B1 (en) 2004-10-12 2008-08-13 Merck Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007045857A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Generics (Uk) Limited Novel process
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US20090054382A1 (en) * 2005-10-19 2009-02-26 Abhijit Ray Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
WO2007079466A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US20070219223A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-20 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
JP5399902B2 (ja) 2006-08-22 2014-01-29 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
BRPI0717058A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-15 Ranbaxy Lab Ltd Composto, composição farmacêutica, método para tratar, prevenir, inibir ou suprimir uma condição inflamatória ou doença ou doenças do sistema nervoso central e método para a preparação de um composto
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
DK2124944T3 (da) 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
US9522916B2 (en) 2007-12-21 2016-12-20 Constance Neely Wilson A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2662046B1 (en) * 2008-05-09 2023-03-15 Nuvaira, Inc. Systems and assemblies for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
AR076621A1 (es) * 2009-05-29 2011-06-22 Pearl Therapeutics Inc Composiciones para el suministro de antagonistas muscarinicos de accion prolongada y agonista del receptor adrenergico b2 de accion prolongada. metodo de tratamiento. sistemas asociados. inhalador dosificador
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN107049479B (zh) 2009-10-27 2020-10-16 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
KR101820542B1 (ko) 2009-11-11 2018-01-19 호라이라 인코포레이티드 조직을 치료하고 협착을 제어하기 위한 방법, 기구 및 장치
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
UY33373A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?.
CA2796826A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
CA2812319A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
CN105188679B (zh) 2013-03-15 2018-10-16 珍珠治疗公司 用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
PT2815739T (pt) 2013-06-17 2020-01-13 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de enchimento de composição de inalação
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CA3226153A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
IL74940A (en) * 1984-04-17 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR840009063A (ko) 1984-12-24
ATA129184A (de) 1989-11-15
AU573212B2 (en) 1988-06-02
IT1199112B (it) 1988-12-30
DE3414752C2 (hu) 1993-03-25
IL71569A (en) 1987-10-30
FI85011B (fi) 1991-11-15
AT390611B (de) 1990-06-11
SG12289G (en) 1989-07-07
PT78443B (en) 1986-08-28
NZ221999A (en) 1988-11-29
GR79925B (hu) 1984-10-31
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
DK175083B1 (da) 2004-05-24
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
BE899448A (fr) 1984-10-18
NZ207885A (en) 1988-11-29
JPH0569817B2 (hu) 1993-10-01
NL188406B (nl) 1992-01-16
MX9203226A (es) 1992-07-01
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
NO841568L (no) 1984-10-19
GB2140800A (en) 1984-12-05
MY102087A (en) 1992-03-31
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
US5126375A (en) 1992-06-30
NL188406C (nl) 1992-06-16
CA1335999C (en) 1995-06-20
FI85011C (fi) 1992-02-25
NO159016C (no) 1988-11-23
DK201784A (da) 1984-10-19
NL8401258A (nl) 1984-11-16
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
PH21574A (en) 1987-12-11
PT78443A (pt) 1984-05-01
GB2140800B (en) 1987-09-23
AR244199A1 (es) 1993-10-29
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
GB2176476B (en) 1987-12-31
ES531722A0 (es) 1985-06-01
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
SE8402188L (sv) 1984-10-19
SE462594B (sv) 1990-07-23
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
AR245687A1 (es) 1994-02-28
US4992474A (en) 1991-02-12
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
IE57237B1 (en) 1992-06-17
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
IL71569A0 (en) 1984-07-31
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
IE840965L (en) 1984-10-18
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
KE3864A (en) 1989-05-19
DK158092D0 (da) 1992-12-30
DK201784D0 (da) 1984-04-18
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
DE3448338C2 (hu) 1993-05-19
LU88265I2 (hu) 1994-02-03
GB2176476A (en) 1986-12-31
DK158092A (da) 1992-12-30
CY1482A (en) 1989-12-08
US5091422A (en) 1992-02-25
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
SK402891A3 (en) 1995-07-11
CA1336004C (en) 1995-06-20
US5225445A (en) 1993-07-06
SK278120B6 (en) 1996-02-07
AR247721A1 (es) 1995-03-31
US5243076A (en) 1993-09-07
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
NO159016B (no) 1988-08-15
FI841548A (fi) 1984-10-19
HK36889A (en) 1989-05-12
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200160B (en) Process for producing phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
IE60157B1 (en) 2-Hydroxy-3-phenoxypropyl amines
DE3513885A1 (de) Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4997986A (en) Phenethanolamine derivatives
NO852809L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
JPH03858B2 (hu)
JPH01301673A (ja) エタノールアミン誘導体
GB2230525A (en) 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives
PL141883B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenylethanolamine
PL141862B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenyloethanoloamine
HU209285B (hu) Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU221500B (en) 3-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]-5-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-oxazolidine, use thereof, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing the same
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628