NO852809L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.

Info

Publication number
NO852809L
NO852809L NO852809A NO852809A NO852809L NO 852809 L NO852809 L NO 852809L NO 852809 A NO852809 A NO 852809A NO 852809 A NO852809 A NO 852809A NO 852809 L NO852809 L NO 852809L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydroxy
phenyl
compounds
formula
Prior art date
Application number
NO852809A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848417897A external-priority patent/GB8417897D0/en
Priority claimed from GB848426200A external-priority patent/GB8426200D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO852809L publication Critical patent/NO852809L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av aminofenolderivater med en stimulerende virkning overfor 32~adrenoreseptorer, som kan inngå i farmasøytiske preparater og således ha medisinsk anvendelse.
Aminofenolderivater med en sulfonamido- eller ureido-substituent i fenolringen, er tidligere beskrevet som bronko-dilatorer med stimulerende virkning overfor 3~adrenoreseptorer.
Således beskriver Britisk patent 993584, forbindelser med den generelle formel
hvor R<1>betyr lavere alkyl, fenyl eller tolyl; X betyr bl.a.
2 3
hydroksy; Z betyr bl.a. -CH(OH)-; hver av R og R betyr bl.a. hydrogen; og R<4>betyr hydrogen, lavere alkyl, aralkyl eller aryloksyalkyl, hvor arylringen eventuelt kan være substituert med hydroksy, metoksy eller metylendioksy.
Britisk patent 1286225, beskriver forbindelser med den generelle formel
hvor R 1 betyr hydrogen, C. t-alkyl, fenyl, dimetylaminoetyl
2 3
eller dimetylaminopropyl; hver av R og R bl.a. betyr hydrogen; og R<4>betyr C^^alkyl, C3_6cykloalkyl, C3_gCykloalkylmetyl eller
gruppen
hvor hver av R~* og R^ betyr hydrogen,
hydroksy eller metoksy.
Vi har nå funnet en ny gruppe aminofenolderivater som adskiller seg strukturelt fra forbindelsene beskrevet i Britisk patent 993584 og 1286225 og som har en ønskelig og anvendelig virkningsprofil.
Gjennom foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
hvor
m er et heltall fra 2 til 8 og
n er et heltall fra 1 til 7, idet det forutsettes at summen m+n er 4 til 12;
Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^_galkyl-eller C|_^alkoksy-grupper, eller en alkylendioksygruppe med formel -0(CH9) 0-, hvor p betyr 1 eller 2;
1 2 p
R og R hver betyr et hydrogenatom eller en C1 _-.alkylgruppe,
1 2 idet det forutsettes at summen av karbonatomene i R og R ikke er mer enn 4;
Q3betyr4en R<3>CO-, R<3>NHCO-, R3R4NS0z 9- eller R<5>SO^„-gruppe, hvor R 5og R hver betyr et hydrogenatom eller en C. ^alkylgruppe og R betyr en 4alkylgruppe; samt fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav.
Forbindelsene med formel (I) har ett eller to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet i -CH-gruppen og, når R og
OH
R 2 utgjør forskjellige grupper, karbonatomet som disse er knyttet til.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen innbefatter således samtlige enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger av disse, herunder også racemater. Forbindelser hvor karbonatomet i -CH-gruppen har R-konfigurasjon, foretrekkes.
OH
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor m, n, R 1 og R 2 er som tidligere angitt, Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogenatomer, Cj^alkyl-eller C^_3alkoksy-grupper, eller en alkylendioksygruppe med formel -0(CH~) 0-, hvor p er 1 eller 2, og Q betyr gruppen
3 3 P 5 3 4
R CO-, R NHCO- eller R SO,-, hvor R og R er som angitt under formel (I), og R<5>betyr en C.j_3alkylgruppe.
I den generelle formel (I) kan kjeden~(CH2^m~for eksempel være -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)g-eller -(CH2)7~, og kjeden~(CH2^n~for eksempel være -(CH2)2~,
-(<CH>2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)g-.
Det totale antall av karbonatomer i kjeden -(CH„) og
J 2 m ^ -(CH2 „) n- er fortrinnsvis 6 til 12, f.eks. 7, 8, 9 eller 10. Forbindelser hvor summen m+n er 7, 8 eller 9 er spesielt foretrukne .
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er dessuten forbindelser hvor m er 2 eller 3 og n er 6, eller hvor m er 4 og n er 3, 4 eller 5, eller hvor m er 5 og n er 2, 3 eller 4, særlig forbindelser hvor m er 5 og n er 4.
1 2
I forbindelser med formel (I) kan R og R for eksempel være metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-grupper, bortsett
1 2
fra at nar en av R og R er en propyl- eller isopropyl-gruppe, må den andre være et hydrogenatom eller en metylgruppe. Eksempelvis kan R 1være et hydrogenatom eller en metyl-, etyl-eller propyl-gruppe. R<2>kan for eksempel være et hydrogenatom
1 2
eller en metylgruppe. R og R er begge fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe. 1 2 En foretrukket gruppe utgjør forbindelser hvor R og R begge er hydrogenatomer eller hvor R ier et hydrogenatom og R 2er en C1 _-.alkylgruppe, spesielt en metylgruppe.
I gruppen Q, kan R<3>og R 4for eksempel være et hydrogenatom eller en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppe og R^ for eksempel være en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- eller
r>4 butyl-gruppe. Fortrinnsvis står RJ for hydrogen eller metyl, R for hydrogen eller metyl og R<5>for C^^alkyl. Foretrukne betydninger for gruppen Q er HCO-, CH3CO-, NH2CO-, (CH3)2NS02-, og R<5>S02, hvor R5 er Cj^alkyl, spesielt metyl eller n-propyl. En fortrukket gruppe er forbindelser hvor Q er gruppen HCO-, NH2CO- eller, helst, CH3S02-.
Eksempler på eventuelle substituenter som kan forekomme på fenylgruppen Ar, innbefatter brom-, jod- eller særlig, klor-eller fluor-atomer, eller en Cj _3alkylgruppe (f.eks. metyl eller etyl) eller en C^_3alkoksygruppe (f.eks. metoksy eller etoksy). Fenylgruppen Ar kan for eksempel inneholde en eller to substituenter som kan forekomme i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene på fenylringen. Ar er fortrinnsvis en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent, særlig en metylgruppe eller et fluoratom. Men helst utgjør Ar en usubstituert fenylgruppe.
En foretrukket gruppe utgjøres av forbindelser med formel
(Ia)
hvor
m er et heltall fra 2 til 5; n er et heltall fra 2 til 6 og summen m+n er 7, 8 eller 9;
1 2
R betyr hydrogen og R et hydrogenatom eller en metylgruppe; Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en metylgruppe eller et fluoratom; og Q beetr yCr jH_C3Oa-lk, yClH; 3CoOg -f, yNsHio2ClOog-i, sk (CHak3s)e2NpSt0ab2- le elsalelr ter R5oS0g 2~so, lvhvatoerr derav.
En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formel (Ia), utgjøres av forbindelser hvor m er 5 og n er 4.
En annen spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med
5 5 formel (Ia) , utgjøres av forbindelser hvor Q er R S02~ og R er en metylgruppe.
I en ytterligere spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formel (Ia), er Ar en fenylgruppe som er substituert med et fluoratom, eller fortrinnsvis er usubstituert.
Spesielt viktige forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er: N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-[4-(4-fluorfenyl)butoksy]-heksyl]amino]etyl]feny1]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[1-metyl-6-(2-fenyletoksy)-heksyl]amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]formamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]-etyl]fenyl]urea; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[3-[(6-fenylheksyl)oksy]propyl]-amino]ety1]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]urea; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-[4-(4-metylfenyl)butoksy]-heksyl]amino]etyl]fenyl]metansulfonamid;
og de fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Passende fysiologisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter av uorganiske og organiske syrer, så som hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-metoksybenzoater, 2- eller 4-hydroksybenzoater, 4-klorbenzoater, p-toluensulfonater, metansulfonater, sulfa- mater, ascorbater, salicylater, acetater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, glukonater, trikarbalylater, hydroksy-naftalenkarboksylater, f.eks. 1-hydroksy- eller 3-hydroksy-2-naftalenkarboksylater, eller oleater. Forbindelsene kan også danne salter med egnede baser. Eksempler på slike salter er alkalimetall- (f.eks. natrium og kalium) og jordalkalimetall-(f.eks. kalsium eller magnesium) salter.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en selektiv stimulerende virkning på 32~ac^renoresePtorer• Denne har dessuten en spesielt fordelaktig virkningsprofil. Den stimulerende virkningen er blitt vist på isolert marsvin-trakea, hvor forbindelsene viste seg å forårsake avslapning av PGF2- a -induserte kontraksJjoner. I denne test har forbindelsene vist seg å ha en spesielt langvarig virkning.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes ved behandling av sykdommer som er forbundet med reversible luftveisobstruksjoner som astma og kronisk bronkitt.
De nye forbindelsene kan også benyttes for behandling av prematur fødsel, depresjon og kongestiv hjertesvikt, og kan også synes anvendelig ved behandling av inflammatoriske og allergiske hudlidelser og glaukom, samt ved behandling av til-stander hvor senkning av mavesaftens aciditet er en fordel, spesielt ved gastrisk og peptisk ulcerasjon.
Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter og solvater kan benyttes terapeutisk eller pro-fylaktisk overfor sykdommer forbundet med reversible luftveisobstruksjoner hos dyr eller mennesker.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan inngå i farmasøytiske preparater som kan inneholde minst en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, i formuleringer beregnet for bruk innen human- eller veterinær-medisinen. Slike preparater kan inn-befatte fysiologisk akseptable bæremidler eller hjelpestoff, eventuelt med innhold av ytterligere virkestoff.
Forbindelsene kan inngå i preparater i en administrasjons-form som egner seg for inhalering eller innblåsning, eller for peroral, bukkal, parenteral, lokal (innbefattet nasal) eller rektal administrasjon. Administrasjon ved inhalering eller
innblåsning er foretrukket.
Ved inhalasjonsadministrasjon kan forbindelsene lett gis
i form av en aerosol-spray fra en sprayboks med et passende drivmiddel, så som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller en annen passende gass, eller fra en nebulisator. Benyttes en aerosol, kan dosen bestemmes ved hjelp av en ventil som avgir en avmålt mengde.
Som alternativ ved inhalasjons- eller innblåsnings-administrasjon, kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, også ha form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av virkestoffet og en hensiktsmessig pulverbasis, f.eks. laktose eller stivelse. Pulverpreparatet kan foreligge i form av enhetsdoser som for eksempel kaspler av gelatin eller "blister"-pakninger som pulveret kan gis fra ved hjelp av en inhalasjons- eller innblåsnings-innretning.
For peroral administrasjon kan preparatene for eksempel ha form av tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, sirup eller suspensjoner fremstillet etter konvensjonelle metoder med akseptable hjelpestoffer.
For bukkal administrasjon kan preparatene ha form av
tabletter, dråper eller pastiller som er tilberedt på konvensjonell måte.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også inngå i formuleringer for parenteral administrasjon. Injeksjonsformuleringer kan foreligge i enhetsdoser i form av ampuller eller i hetteglass tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bæremidler og kan inneholde hjelpestoffer som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergerings-midler. Som et alternativ kan virkestoffet ha form av pulver som rekonstitueres med et passende bæremiddel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
For lokal administrasjon kan preparatene ha form av
salver, lotions eller kremer som er tilberedt på konvensjonell måte, for eksempel på vann- eller olje-basis, og i alminnelighet tilsatt et hensiktsmessig fortykningsmiddel og/eller oppløsnings-midler. For nasal anvendelse kan preparatene tilberedes i spray-form, for eksempel som en vandig oppløsning eller suspensjon eller som et aerosol sammen med et passende drivmiddel.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes rektalt ved at preparatene tilberedes som suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. basert på konvensjonelle suppositorie-hjelpestoffer, så som kakaosmør eller andre glycerider.
De ovenfor omtalte preparater for peroral, bukkal, rektal eller lokal administrasjon, kan på konvensjonell måte inn-arbeides i retardpreparater.
En foreslått humanmedisinsk døgndose er 0,005-100 mg virkestoff, som kan gis i form av en eller to doser. Den nøyaktige dose vil selvsagt avhenge av pasientens alder og tilstand og av administrasjonsmåten. En passende dosering ved inhalasjonsadministrasjon er 0,005-20 mg, ved peroral administrasjon 0,02-100 mg, og vil ved parenteral administrasjon utgjøre 0,01-2 mg ved injeksjon og 0,01-25 mg ved infusjon.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles etter en
rekke fremgangsmåter, omtalt i det følgende, hvor Q, m, n, Ar,
R 1 og R 2 er som definert for den generelle formel (I) om intet annet er angitt. Det kan i denne forbindelse nevnes at noen av de nedenfor beskrevne reaksjoner kan påvirke visse grupper i utgangsmaterialet som er ønsket i sluttproduktet. Dette gjelder spesielt i de beskrevne reduksjonsprosesser, særlig når det benyttes et reduserende hydrid og det fordres sluttprodukter hvor Q utgjør gruppen R 3CO-, og når det benyttes hydrogen og en metallkatalysator for fremstilling av mellomprodukter som inneholder en etylen- eller acetylen-binding. Det må derfor, i overensstemmelse med vanlig praksis, enten benyttes reagenser som ikke påvirker disse gruppene, eller sørges for at reaksjonen følger et skjema hvor bruken av reagenset unngås når slike grupper forekommer i utgangsmaterialet. I de nedenfor beskrevne generelle fremgangsmåter kan slutt-trinnet i reaksjonen bestå
i fjerning av en beskyttelsesgruppe. Hensiktsmessige beskyttelsesgrupper og fjerningen av disse er beskrevet i den generelle prosess (2) nedenfor.
I henhold til den generelle prosess (1), kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved alkylering. Herunder kan konvensjonelle alkyleringsmetoder benyttes.
I en fremgangsmåte (a) kan en forbindelse med formel (I), hvor R 1 er et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (II)
(hvor hver av R 6 og R 7 er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R g er et hydrogenatom), hvorpå en eventuelt foreliggende beskyttelsesgruppe fjernes. Alkyleringen (a) kan foretas med et alkyleringsmiddel som har den generelle formel (III)
hvor L betyr en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloksy-gruppe, så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.
Alkyleringen foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet syrebindende middel, for eksempel uorganiske baser så som natrium- eller kalium-karbonat, organiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, eller alkylenoksyder så som etylenoksyd eller propylenoksyd. Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som acetonnitril eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, en keton, f.eks. butanon eller metylisobutylketon, et substituert amid, f.eks. dimetylformamid eller et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, i området fra romtemperatur til oppløsningsmidlets kokepunkt.
I henhold til et annet eksempel (b) på en alkylerings-prosess, kan en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R^ utgjør et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (IV):
6 7 8 hvor R og R er som tidligere definert, R betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til hydrogen under reaksjonsbetingelsene, og X står for -CH(OH)- eller^-C=0 med en forbindelse med den generelle formel (V):
i nærvær av et reduksjonsmiddel, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes.
Eksempler på passende R g-grupper, som kan omdannes til hydrogen, er arylmetylgrupper så som benzyl, a-metylbenzyl og benzhydryl.
Hensiktsmessige reduksjonsmidler innbefatter hydrogen i nærvær av en katalysator som platina, platinaoksyd, palladium, palladiumoksyd, Raney-nikkel eller rhodium, på et bæremiddel som f.eks. aktivkull, hvorunder det som oppløsningsmiddel benyttes en alkohol, f.eks. etanol, en ester, f.eks. etylacetat, en eter, f.eks. tetrahydrofuran, eller vann, eventuelt en blanding, f.eks. en blanding av to eller flere av de nevnte oppløsningsmidler, ved normale eller høyere temperatur- og trykk-betingelser, for eksempel 20-100°C og 1-10 atm.
Når én eller begge av R 7 og R 8 er hydrogenatomer, kan reduksjonsmidlet alternativt være et hydrid, så som diboran, eller et metallhydrid, så som natriumborhydrid, natriumcyano-borhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Egnede oppløsningsmidler for omsetningen med disse reduksjonsmidler vil avhenge av hvilket hydrid som benyttes, men kan være alkoholer så som metanol eller etanol, etere så som dietyleter eller tert-butylmetyleter, eller tetrahydrofuran.
Når det benyttes en forbindelse med formel (II), hvor R<7>
og R gbegge er hydrogenatomer, kan imin-mellomproduktet (VI)
dannes:
(hvor R<6>er som angitt for formel (II)) .
Reduksjon av iminet under de ovenfor beskrevne betingelser med eventuelt påfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper, gir en forbindelse med den generelle formel (I).
Når det er ønskelig å benytte et beskyttet mellomprodukt med formel (II) eller (IV), er det spesielt lettvint å benytte hydrogen og en katalysator slik som beskrevet ovenfor for
6 7
beskyttelsesgruppene R og R , som kan omdannes til et hydrogenatom under disse reduksjonsbetingelsene. På denne måte unngås behovet for et separat trinn for fjerning av beskyttelsesgruppene. Passende beskyttelsesgrupper av denne type innbefatter arylmetylgrupper som benzyl, benzhydryl og a-metylbenzyl.
I henhold til en annen generell prosess (2), kan en forbindelse med formel (I) oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen i et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (VII):
(hvor R 6 og R 7 er som tidligere angitt, bortsett fra at minst én av R<6>og R 7 er en beskyttelsesgruppe).
Beskyttelsesgruppen kan være en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Eksempler på egnede hydroksylbeskyttelses-grupper representert ved R , er aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl og tetrahydropyranyl.
Eksempler på egnede aminobeskyttelsesgrupper representert ved
R 7, er aralkylgrupper så som benzyl, a-metylbenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, og acylgrupper så som trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Avspaltningen av beskyttelsesgruppen, som gir en forbindelse med formel (I), kan foretas etter konvensjonell teknikk. Når R 6 og/eller R 7 er en aralkylgruppe, kan den for eksempel avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladium på kull). Når R^ er tetrahydropyranyl, kan den avspaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acylgrupper representert ved R 7, kan fjernes ved hydrolyse, for eksempel med en base som natriumhydroksyd, mens en gruppe som trikloracetyl kan fjernes ved reduksjon, for eksempel med sink og eddiksyre. Valget av acylgruppe R 7 og metoden for fjerning avhenger imidlertid av hvilken natur gruppen Q har.
I henhold til en annen generell prosess (3), kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved reduksjon. Således kan man for eksempel redusere et mellomprodukt med formel (VIII):
(hvor R er som angitt for den generelle formel (II) og hvor 12 3 4
minst én av X , X , X og X utgjør en reduserbar gruppe og
1 2
de(n) øvrige har følgende betydning: X er -CH(OH)-, X er -CH2NR7, X3 er -CR1 R2 (CH2) m_1 - og X4 er -(CH2) .j-, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes.
Egnede reduserbare grupper innbefatter de hvor X er
2
^C=0, X er gruppen -CH2NY- (hvor Y betyr en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering, for eksempel en arylmetylgruppe så som benzyl, benzhydryl eller a-metyl-
benzyl), eller en imin (-CH=N-)-gruppe eller en -CONH-gruppe,
X3 er -CO(CH2)m_1- eller gruppen -CR<1>R<2>X<5->, hvor X<5>er ^ 2- l~ alkenylen eller C9 7alkynylen, eller -X<2->X<3->er en -CH2N=CR 2 (CH2)^ -gruppe, eller X<4>er<C>2_6alkenylen eller C2-6~alkynylen. I en hensiktsmessig utførelsesform av reduksjonen kan gruppen R være en gruppe som kan omdannes til hydrogen under de anvendte reduksjonsbetingelsene, som f.eks. en arylmetylgruppe som benzyl, benzhydryl eller a-metylbenzyl.
Reduksjonen kan utføres med reduksjonsmidler som lett reduserer ketoner, iminer, amider, beskyttede aminer, alkener og alkyner. NårX<1>i den generelle formel (VIII) for eksempel betyr en ^C=0-gruppe, kan den reduseres til en -CH (OH) -gruppe med hydrogen i nærvær av en av katalysatorene omtalt i forbindelse med prosess (1) del (b). Reduksjonsmidlet kan alternativt være et hydrid, så som diboran eller et metallhydrid som litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Oppløsnings-midlet for reaksjonen kan være en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, en eter så som tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon så som diklormetan.
Nar X 2 i formel (VIII) betyr en -CH2NY-gruppe eller gruppen
-CH=N-, eller X<2->X<3>betyr -CH^ 9N f~\ =CR2(CH £ „) XII I kan den reduseres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR (CH2)m-1-gruppe med hydrogen i nærvær av en av katalysatorene omtalt i forbindelse med prosess
2 2 3 (1) del (b). Som et alternativ når X eller -X -X er gruppen e-ClHle=Nr - CHel2NlHeCr HR -C2 H(C2 0NH=2C)mR _2^(C-gHr 20. u) mpp-e 1 v, ekd ahn jedelp n arv edude serreeds uktsijl oenn sm-iCdHlez0NrH-og betingelser som nettopp er beskrevet for reduksjonen av X1 når den står for en ^C=0-gruppe. 2 3
Når X eller X i formel (VIII) betyr en -CONH- eller
-C0(CHo) .-gruppe, kan den reduseres til en -CH-NH- eller
Zm-1 2 -CH2(CH2) ^-gruppe med et hydrid, så som diboran, eller et komplekst metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, i f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter som oppløsningsmiddel.
Når X 3 i formel (VIII) betyr en -CR 1R 2 X 5-gruppe, kan den reduseres til en -CR 1 R 2(CH2)-gruppe med hydrogen i nærvær av en av de tidligere beskrevne katalysatorer for prosess (1), del (b) .
Når X 4 er C2_6alkenylen eller C2_6alkynylen, kan den reduseres til -(CH2)n med hydrogen og en av de nettopp omtalte katalysatorer. I denne reduksjonsprosess er egnede utgangsmaterialer med formel (VIII), forbindelser hvor hver av
12 5 4
CR R X og/eller X inneholder en -C=C- eller -C=C- binding. Inneholder begge umettede bindinger, kan disse være like eller forskjellige.
Spesielle eksempler av reduksjonsprosessen er slike hvor
en forbindelse med formel (I), hvor~(CH2^m~ketYr ~^ Cii2^ 5~' fremstilles fra en korresponderende forbindelse, hvor -(^H2^m~betyr -CH=CH(CH2)3~, -C<=>C(CH2)3~, -(CH2)2CH=CHCH2~ eller
-(CH2)2C-CCH2~. I andre eksempler kan en forbindelse med formel (I), hvor -(CH„) - betyr -(CH0).- eller -(CH0),-, fremstilles
zn z 4 z j
ved reduksjon av en korresponderende forbindelse med formel (I), hvor"(CH2)n- betyr -CH2CH=CH-CH2-, -CH2C<=>CCH2-, -CH2CH2CH=CH-,
-CH2CH2C=C-, -CH2CH=CH- eller -CH2C=C-.
I de generelle fremgangsmåter som ovenfor er beskrevet, kan forbindelsen (I) oppnås i form av et salt, fortrinnsvis et fysiologisk akseptabelt salt. Slike salter kan eventuelt omdannes til de korresponderende frie syrer ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) med en passende syre eller base i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, så som acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol.
Fysiologisk akseptable salter kan også fremstilles ut fra andre salter, herunder også andre fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I), ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Når det er behov for en spesifikk enantiomer av en forbindelse med formel (I), kan den oppnås ved at et korresponderende racemat av forbindelsen med formel (I) spaltes etter konvensjonelle metoder.
Som eksempel kan en passende optisk aktiv syre benyttes for
å danne salter med racematet av en forbindelse med formel (I). Den resulterende blanding av isomere salter kan spaltes i de diastereoisomere salter, for eksempel ved fraksjonert krystal-lisasjon, hvorpå den ønskede enantiomer av en forbindelse med
formel (I) isoleres ved omdannelse til den ønskede frie base.
Enantiomerer av en forbindelse med formel (I) kan alternativt syntetiseres fra de rette optiske aktive mellomprodukter ved hjelp av en av de her beskrevne generelle fremgangsmåter.
Spesifikke diastereoisomerer av en forbindelse med formel (I) kan oppnås etter vanlige fremgangsmåter, som for eksempel ved syntese fra et passende asymmetrisk utgangsmateriale ved hjelp av de fremgangsmåter som her er beskrevet, eller ved å omdanne en blanding av isomerer av en forbindelse med formel (I) i passende diastereoisomere derivater, f.eks. salter, som så kan adskilles på konvensjonell måte, f.eks. ved fraksjonert krystal-lisasjon.
Hensiktsmessige fremgangsmåter for fremstilling av de mellomforbindelsene som benyttes i de ovenfor angitte generelle fremgangsmåter, er beskrevet nedenfor. I den følgende diskusjon
1 2 "7 1 2 A R
er Ar,R,R,R,R,R,Q,X,X,X,X,X,Y og L som definert ovenfor om intet annet er angitt. "Hal" står for et halogenatom. Når et mellomprodukt med beskyttet hydroksyl-og/eller amino-gruppeønskes, kan det oppnås ved å benytte konvensjonelle beskyttelsesmetoder, som f.eks. beskrevet av McOmie (se prosess (2) ovenfor).
Mellomprodukter med formel (VIII) for anvendelse i den generelle fremgangsmåte (3), kan fremstilles etter en rekke fremgangsmåter. Således kan for eksempel mellomprodukter med formel (VIII), hvor X -] er gruppen^C=0, fremstilles fra et halogenketon med formel (IX): ved omsetning med et amin med den generelle formel (X):
hvor R 7 er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering.
Reaksjonen kan utføres i et kaldt eller varmt oppløsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran, tert-butylmetyleter, dioksan, kloroform, dimetylformamid, acetonitril eller et keton så som butanon eller metylisobutylketon, eller en ester, for eksempel etylacetat, fortrinnsvis i nærvær av en base så som diisopropyletylamin, natriumkarbonat eller et annet syreopp-fangende middel, så som propylenoksyd.
Mellomproduktene med formel (II) og (IX) er forbindelser som enten er kjent eller som kan fremstilles etter fremgangsmåter som er beskrevet av Kaiser et al. i J. Med. Chem., 1974, 17, 49, og Larsen et al., i J. Med. Chem., 1967 , W, 462.
1
Mellomprodukter med formel (VIII), hvor X er gruppen ^C=0, kan reduseres til det korresponderende mellomprodukt, hvor X er en -CH(OH)-gruppe, for eksempel ved bruk av et metallhydrid, så som natriumborhydrid i f.eks. etanol som opp-løsningsmiddel .
2
Iminoketoner med formel (VIII), dvs. hvor X er en -CH=N-gruppe, kan oppnås fra et fenylglyoksalderivat med formel (XI):
ved omsetning med et amin med formel (X), hvor Y betyr et hydrogenatom, i et oppløsningsmiddel, så som benzen, tetrahydrofuran eller en alkohol, f.eks. etanol, ved temperaturer opp til kokepunktet. Fenylglyoksalderivater med formel (XI), kan oppnås fra et halogenketon med formel (IX), ved hjelp av et dialkylsulfoksyd, så som dimetylsulfoksyd. Mellomprodukter med formel (VIII), hvor X 3 er en -CO(CH2^m_i_gruppe, kan fremstilles ved acylering av et amin med formel (XII):
ved hjelp av en ester eller et aktivert derivat av en syre med formel (XIII) :
Hensiktsmessige aktiverte derivater innbefatter syre-kloridet, et anhydrid eller imidazolid. Reaksjonen kan eventuelt utføres i oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, benzen eller kloroform, eventuelt i nærvær av en base så som pyridin eller trietylamin. Syrene (XIII) kan benyttes direkte dersom det til-settes et koblingsmiddel så som dicykloheksyl-karbodidimid.
Syrer med formel (XIII) kan oppnås ved behandling av en alkohol med formel (XIV):
med et egnet oksydasjonsmiddel, for eksempel pyridiniumdikromat i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Mellomprodukter med formel (VIII), hvor -X 2 -X<3->betyr -CH2N=CR 2(CH2)m_^/ kan oppnås ved omsetning av et amin (XII), hvor R7 er et hydrogenatom, med en forbindelse (V) i et opp-løsningsmiddel, så som acetonitril.
Mellomprodukter med formel (VIII), hvor X 2er -CONH-, kan oppnås ved omsetning av et amin med formel (X), hvor R 7er hydrogen, med en syre med formel (XV)
i nærvær av et koblingsmidde1, så som dicykloheksylkarbodiimid. Syrene med formel (XV) kan fremstilles analogt med konvensjonelle metoder for fremstilling av a-keto- og a-hydroksy-karboksylsyrer. 3 12 5 Mellomprodukter med formel (VIII), hvor X er -CR R X - og/eller X<4>er C2_6alkenylen eller C2_galkynylen, kan fremstilles analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet her for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Mellomprodukter med formel (III), (V), (X) og (XIV), kan fremstilles som beskrevet i UK-patent 2140800A eller analogt med de fremgangsmåter som der er beskrevet.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Temperaturene er angitt i °C. Med "tørket" menes tørking ved hjelp av magnesiumsulfat om intet annet er angitt. Tynnskikt-kromatografi (TLC) ble foretatt på Si02- [C]-søylekromatografi og [FCS]-"flash" søylekromatografi ble i begge tilfeller utført på kiselgel (Merck 9385).
Følgende forkortelser er benyttet: EA - etylacetat;
ER - dietyleter; CX - cykloheksan; ME - metanol; THF - tetrahydrofuran; T - toluen; ET - etanol; A - 0,88 ammoniakkoppløsning; DMF - dimetylformamid.
Mellomprodukt 1
N-[ 2-( fenylmetoksy)- 5-[[( fenylmetyl)[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] acetyl] fenyl] formamid
En oppløsning av N-[5-(bromacetyl)-2-(fenylmetoksy)fenyl]-formamid (0,53 g), N-[6-(3-fenylpropoksy)heksylJbenzenmetanamin-hydrobromid (0,68 g) (forbindelse A) og N,N-diisopropyletylamin (0,65 g) i diklormetan (10 ml), ble holdt ved 23° i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml), ekstrahert med ER
(30 ml) og den organiske fase vasket med vann (20 ml), salt-oppløsning (20 ml), tørket og inndampet til en olje. Rensing ved hjelp av [FCS] under eluering med ER-CX (3:2), førte til det ønskede produkt i form av en gul olje (0,72 g). TLC
(ER-CX 3:2) Rf 0,28.
På tilsvarende måte ble det fremstillet:
Mellomprodukt 2
N-[ 2-( fenylmetoksy)- 5-[[( fenylmetyl)[ 6-( 3- fenylpropoksy)-heksyl] amino] acetyl] feny1] urea (1,01 g)
TLC. Et3N-deaktivert silika (EA-CX 4:1) fra N-[5-(bromacetyl) -2-(fenylmetoksy)fenyl]urea (0,8 g) og forbindelse A (0,91 g).
Mellomprodukt 3
N-[ 2-( fenylmetoksy)- 5-[[( fenylmetyl)[ 6-( 3- fenylpropoksy)-heksyl] amino] acetyl] fenyl] metansulfonamid (0,5 g)
TLC. (CX-ER 3:2) Rf 0,36 fra N-[5-(bromacetyl)-2-(fenylmetoksy) f enyl] metansulf onamid (0,45 g) og forbindelse A (0,46 g).
Mellomprodukt 4
N-[ 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]( fenylmetyl)-amino] etyl]- 2-( fenylmetoksy) fenyl] metansulfonamid
Til en oppløsning av N-[5-(bromacetyl)-2-(fenylmetoksy)-fenyl]metansulfonamid (1,9 g) og N-[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]-benzenmetanamin (1,62 g) i THF (100 ml) ble det under omrøring i nitrogenatmosfære tilsatt N,N-diisopropyletylamin (1,23 g) og blandingen omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 40 timer. Oppløsningen ble fortynnet med ER (50 ml), filtrert og inndampet under vakuum til en brun olje (4,2 g) som ble løst opp i ME (50 ml) og behandlet med natriumborhydrid (0,74 g). Blandingen ble omrørt under nitrogen i 1 time, fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med ER (2 x 150 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket og inndampet under vakuum til en brun olje. Rensing ved hjelp av [FCS] under eluering med CX-EA (2:1) ga tittelforbindelsen som en gul olje (1,92 g). TLC (CX-EA 2:1) Rf 0,23.
Beregnet for C3gH5QN205S•0,75H20: C, 70,0; H, 7,7; N, 4,2 % Funnet: C, 69,8; H, 7,8; N, 4,2 %
Mellomprodukt 5
[ 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]( fenylmetyl) amino]-etyl]- 2-( fenylmetoksy) fenyl] urea
En oppløsning av N-[5-bromacetyl)-2-(fenylmetoksy)fenyl]-urea (2 g) og N-[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]benzenmetanamin
(1,87 g) i THF (100 ml) omrørt under nitrogen, ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (1,42 g) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 19 timer, fortynnet med ER (50 ml) og filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet under vakuum. En oppløsning av den resulterende orange olje (4,4 g)
i ME (100 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (1,2 g) og omrørt under nitrogen i 19 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert med ER (2 x 150 ml) og den organiske fase vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet under vakuum til en orange olje. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-CX (2:1) ga tittelforbindelsen som en gul olje (1,72 g). TLC (EA-ME 3:1) Rf 0,7.
Mellomprodukt 6
( E)- 4-( 4- fluorfenyl)- 3- buten- 1- ol
n-butyllitium (1,6M i heksan, 100 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av (3-hydroksypropyl)trifenylfosfonium-bromid (32,1 g) i tørr THF (200 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen. En oppløsning av 4-fluorbenzaldehyd (9,93 g) i tørr THF (100 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt under nitrogen ved 0°C i 3 0 minutter og ved romtemperatur i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet forsiktig med vann (25 ml) og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum ved 40°, hvorpå residuet ble fordelt mellom EA (200 ml) og vann (200 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med EA (200 ml) og de organiske fasene kombinert, tørket og inndampet under vakuum til en brun olje. Rensing ved [FCS] under eluering med CX-ER (1:1) ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (6,33 g).
TLC. (CX-ER 1:1) Rf 0,13.
Mellomprodukt 7
( E)- 1-[[ 4-( 6- bromheksyl) oksy]- 2- butenyl]- 4- fluorbenzen
En blanding av Mellomprodukt 6 (5,73 g) , 1,6-dibromheksan (25,2 g), tetrabutylammonium-bisulfat (1,5 g) og 40 % natrium-hydroksydoppløsning (45 ml), ble omrørt i 18 timer, fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med EA (2 x 150 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (100 ml), saltoppløsning
(100 ml), tørket og inndampet under vakuum til en gul olje. Rensing ved [FCS] under eluering med CX-EA (10:0 —> 9:1) ga
en gul olje (8,49 g). TLC. (CX-EA 9:1) Rf 0,34.
Mellomprodukt 8
( E)- N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-[[ 4-( 4- fluorfenyl)-3- butenyl] oksy] heksyl] amino] etyl] fenyl] metansulfonamid
Mellomprodukt 7 (1,34 g) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av [5-[(2-amino-1-hydroksyetyl)]-2-hydroksyfenyl]metan-sulf onamid (1,50 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,57 g) i DMF
(25 ml) ved 70° under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt ved 70° i 5 timer, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med EA (2 x 100 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum til en brun olje, som ble renset ved [FCS] på trietylamin-deaktivert silika (Merck 9385, 100 g) under eluering med EA-ME (9:1), for å gi et brunt skum (0,5 g). Utgnidning med ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,47 g), smp. 79-80° (dekomp.).
Mellomprodukt 9
N-[ 5- acetyl- 2-( fenylmetoksy) fenyl] propansulfonamid
Propansulfonylklorid (2,8 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1-[3-amino-4-(fenylmetoksy)fenyl]etanon (3,95 g)
og trietylamin (3,58 g) i tørr diklormetan (80 ml) ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, fortynnet med ER
(200 ml), vasket suksessivt med 2N saltsyre (100 ml) og 8 % natriumbikarbonatoppløsning (100 ml), tørket og inndampet under vakuum for å gi et kremgult faststoff. Dette ble oppslemmet i CX for å gi et faststoff som ble omrørt i 1N natriumhydroksyd (100 ml) og frafiltrert. Filtratet ble surgjort med 2N saltsyre
og ekstrahert med EA (2 x 150 ml). De kombinerte tørkede organiske ekstraktene ble inndampet under vakuum til et kremgult faststoff som ble omkrystallisert fra EA for å gi et hvitt faststoff (3,40 g), smp. 130-130,5°.
Mellomprodukt 10
N-[ 5- bromacetyl- 2-( fenylmetoksy) fenyl] propansulfonamid
En oppløsning av brom (1,52 g) i kloroform (25 ml) ble i løpet av 1,5 timer dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 9 (3 g) i kloroform (25 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble vasket med vann (30 ml), 8 % natriumbikarbonat-oppløsning (30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi et produkt som ble omkrystallisert fra EA og førte til tittelforbindelsen i form av et blekorange faststoff (2,75 g), smp. 99,5-100,5°.
Mellomprodukt 11
N-[ 2-( fenylmetoksy)- 5-[ 2-[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]( fenylmetyl) amino]- 1- oksoetyl] fenyl] propansulfonamid
Mellomprodukt 10 (0,65 g), N-[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-benzenmetanamin (0,5 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,22 g) i DMF (10 ml), ble rørt sammen under nitrogen i 2,5 timer, opp-løsningen ble fortynnet med vann (50 ml), ekstrahert med EA
(2 x 50 ml), hvorpå den organiske fase ble vasket med 2N saltsyre (30 ml), 8 % natriumbikarbonatoppløsning (30 ml) og deretter tørket (Na2S04). Inndampning under vakuum førte til en gul olje som ble renset ved [FCS] under eluering med T-EA (9:1) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (0,77 g) .
TLC. (T-EA 9:1) Rf 0,15.
Mellomprodukt 12
1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- 4- metylbenzen
En blanding av 4-metylbenzenbutanol (6,5 g), 1,6-dibrom-heksan (24,4 g), vandig natriumhydroksyd (50 % vekt/volum; 25 ml) og tetrabutylammoniumbisulfat (0,5 g) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med ER (2 x 100 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet og residuet renset ved [C] under eluering med CX og deretter med CX-ER (93:7) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (9,8 g). TLC. (CX-ER 9:1) Rf 0,5.
Mellomprodukt 13
N-[ 6-[ 4-( 4- me tylfenyl) butoksy] heksylJbenzenmetanamin- hydroklorid
Mellomprodukt 12 (5,0 g) ble dråpevis tilsatt til benzylamin (25 ml) ved 110°. Oppløsningen ble oppvarmet til 110-120°
i 2 timer, avkjølt, helt over i saltsyre (2M; 250 ml) og filtrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (5,3 g), smp. 119-121°.
Mellomprodukt 14
3-[( 6- fenylheksyl) oksy]- 1- propanol
Natrium (0,95 g) ble løst opp i varm 1,3-propandiol
(9,47 g) og deretter dråpevis tilsatt (6-bromheksyl)benzen (10 g). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 100° i 3 timer, helt over i vann (200 ml) og 2N saltsyre (30 ml) og ekstrahert med ER (2 x 150 ml), tørket og inndampet under vakuum til en gul olje. Rensing ved [FCS] under eluering med CX-ER (3:1 —> 0:1)
ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (5,46 g). TLC.
(CX-ER 3:1) Rf 0,08.
Mellomprodukt 15
[ 6-( 3- brompropoksy) heksyl] benzen
Trifenylfosfin (7,50 g) i tørr diklormetan (50 ml), ble i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 14 (5,2 g) og karbontetrabromid (9,49 g) i tørr diklormetan (90 ml), holdt ved 0°C under nitrogen. Opp-løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, adsorbert til silika (40 g) og renset ved [FCS]. Eluering med CX-ER (8:1)
førte til en farveløs olje som ble destillert for å gi tittelforbindelsen i form av en farveløs olje (6,58 g). TLC. (ER)
Rf 0,63.
Mellomprodukt 16
N, N- dimetyl- N'-[ 5-[ 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]( fenylmetyl)-amino]- 1- oksoetyl]- 2-( fenylmetoksy) fenyl] sulfamid
N-[5-bromacetyl-2-(fenylmetoksy)fenyl]-N,N<1->dimetyl-sulfamid (0,8 g), N-[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]benzenmetanamin (0,64 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,27 g) i DMF (10 ml), ble rørt sammen ved romtemperatur under nitrogen i 4,5 timer. Opp-løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og residuet oppløst i EA (100 ml) og vasket med vann (75 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt medEA(2 x 50 ml) og de kombinerte organiske fasene tørket og inndampet under vakuum til en gul olje. Rensing ved [FCS] under eluering med T-EA (10:1) ga tittelforbindelsen som en gul olje (0,66 g). TLC. (T-EA 5:1) Rf 0,35.
Mellomprodukt 17
N-[ 5-( 4- fenylbutoksy) pentyl] benzenmetanamin
[4-[(5-brompentyl)oksy]butyl]benzen (4,0 g) ble dråpevis tilsatt til benzylamin (20 ml) ved 110°. Oppløsningen ble oppvarmet til 110-120° i 90 minutter og avkjølt. Saltsyre (2M;
125 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med EA (2 x 100 ml). Det organiske ekstrakt ble vasket med vandig natriumkarbonat (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket og inndampet. Residuet ble destillert for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (3,3 g), kp. 190-195°/0,1 mm Hg. TLC. (CX-ER 1:1) Rf 0,25.
Eksempel 1
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] etyl] fenyl] formamid
En oppløsning av Mellomprodukt 1 (0,25 g) i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk over 10 % palladium på kull (0,15 g) og 10 % platina på kull (0,15 g) som katalysatorer. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum. Residuet ble utgnidd med ER og avkjølt for å gi produktet som et hvitt faststoff (0,092 g), smp. 85-86°
(dekomp.). TLC. Et3N-deaktivert silika (EA-ME 7:3) Rf 0,68.
På lignende måte ble det fremstillet:
Eksempel 2
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] etyl] fenyl] urea, smp. 78-80°.
TLC. Et3N-deaktivert silika (EA-ME 7:3) Rf 0,62 (0,26 g) fra Mellomprodukt 2 (0,6 g) .
Eksempel 3
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] etyl] fenyl] metansulfonamid, smp. 130-134° (dekomp.). TLC. Et3N-deaktivert silika (EA-ME 7:3) Rf 0,62 (0,13 g) fra Mellomprodukt 3 (0,3 g).
Eksempel 4
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]-amino] etyl] fenyl] metansulfonamid
Mellomprodukt 4 (0,98 g) i absolutt etanol (20 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på kull (50 mg) og 5 % platina på kull (50 mg) som katalysatorer. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum. Den gjenværende brune olje (0,72 g) gikk over i fast form ved utgnidning med ER. og førte til tittelforbindelsen (0,34 g), smp. 89-91°.
Beregnet for C^H^N^S • 0,25H20: C, 62,1; H, 8,0; N, 5,8 % Funnet: C, 61,8; H, 7,7; N, 5,55 %
Eksempel 5
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]-amino] ety1] fenyl] urea
En oppløsning av Mellomprodukt 5 (0,7 g) i etanol (15 ml), ble hydrogenert over 10 % palladium på kull (50 mg) og 5 % platina på kull (50 mg) som katalysatorer. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum for å gi en gul olje som ble utgnidd med ER og førte til et lysegrått faststoff (0,32 g), smp. 87-89°.
TLC. (EA-ME 1:1) Rf 0,18.
Eksempel 6
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 1- metyl- 6-( 2- fenyletoksy)-heksyl] amino] etyl] fenyl] metansulfonamid
En oppløsning av [7-[2-fenyletoksy]heptan-2-on (0,70 g)
og N-[5-[2-[bis(fenylmetyl)amino]-1-oksoetyl]-2-(fenylmetoksy)-fenyl]metansulfonamid (1,54 g) i absolutt etanol (50 ml), ble hydrogenert over en blanding av pre-redusert 5 % platina på kull (250 mg) og 10 % palladium på kull (250 mg) som katalysatorer i etanol (25 ml). Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum til et hvitt faststoff (1,3 g). Rensing ved [FCS] på trietylamin-deaktivert silika (Merck 9385, 50 g) under eluering med EA-ME (9:2) etterfulgt av utgnidning med ER, førte til tittelforbindelsen som hadde form av et hvitt faststoff (0,88 g), smp. 122,5-123,5°.
Beregnet for C24H36<N>2<0>5S•0,75H20:C, 60,3; H, 7,9; N, 5,9 % Funnet: C, 60,3; H, 7,7; N, 5,9 %
Eksempel 7
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-[ 4-( 4- fluorfenyl) butoksy]-heksyl] amino] etyl] fenyl] metansulfonamid
En oppløsning av Mellomprodukt 8 (0,25 g) i absolutt etanol (10 ml), ble hydrogenert over en pre-redusert blanding av 10 % palladium på kull (40 mg) og 5 % platina på kull (40 mg) som katalysatorer i etanol (5 ml). Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum for å gi en brun olje, som ved utgnidning med ER ga tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff (0,15 g), smp. 84-85° (dekomp.).
Beregnet for C^H^FN^S-2H20: C, 56,4; H, 7,8; N, 5,3 % Funnet: C, 56,5; H, 7,4; N, 5,4 %
Eksempel 8
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] etyl] fenyl] propansulfonamid
En oppløsning av Mellomprodukt 11 (0,65 g) i absolutt etanol (40 ml), ble hydrogenert over en pre-redusert blanding av 10 % palladium på kull (150 mg) og 5 % platina på kull
(150 mg) som katalysatorer, i etanol (10 ml). Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum for å gi en
gul olje, som ved utgnidning med ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (170 mg), smp. 82-83,5° (dekomp.).
Beregnet for C26<H>40<N>2°5S"0'5H2°: C'62,2; H'8,2; N'5,6 % Funnet: C, 62,3; H, 7,9; N, 5,5 %
Eksempel 9
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 3-[( 6- fenylheksyl) oksy] propyl]-amino] etyl] fenyl] metansulfonamid- benzoat ( salt)
Mellomprodukt 15 (0,69 g) i.DMF (2 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av N-[5-[(2-amino-1-hydroksyetyl)]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid (0,85 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,33 g) i DMF (20 ml) ved 80°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 80° i 3 timer og deretter inndampet under vakuum. Den gjenværende olje ble løst opp i EA (50 ml) og vasket med
vann (100 ml). Den vandige fase ble ekstrahert på nytt med EA
(75 ml), de kombinerte organiske fasene tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum til en olje. Rensing ved [FCS] under eluering med T-ET-A (39:10:1) ga en brun olje som ble løst opp i ME (10 ml) og behandlet med benzosyre (0,08 g) . Oppløsnings-midlet ble fordampet under vakuum og residuet utgnidd med ER
for å gi tittelforbindelsen som et elfenbensfarvet faststoff (140 mg), smp. 133-133,5°.
Beregnet for C24H36N2°5S 'C7H6°2"0' 5H20: C'62'50; H'7'28'" N'4/70% Funnet: C, 62,79; H, 7,27; N, 4,77
Eksempel 10
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 5-( 4- fenylbutoksy) pentyl]-amino] ety1] fenyl] acetamid
En oppløsning av N-[5-bromacetyl-2-(fenylmetoksy)fenyl]-acetamid (1,00 g), Mellomprodukt 17 (0,9 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,46 g) i DMF (50 ml) ble omrørt under nitrogen i 6 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EA(2 x 100 ml) og vasket med 2N saltsyre (50 ml),
2N natriumbikarbonat (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum til en gul olje som krystalliserte ved henstand.
Det resulterende kremgule faststoff (1,67 g) ble løst opp i etanol (90 ml) og hydrogenert over en blanding av pre-redusert 10 % palladiumoksyd på kull (300 mg) og 5 % platinaoksyd på kull (300 mg) som katalysatorer i etanol (25 ml). Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum til en olje som ved utgnidning med ER, ga et brunt skum. Rensing ved [FCS] under eluering med T-ET-A (39:10:1), førte til en olje som ved utgnidning med ER, ga tittelforbindelsen som et brunt skum (0,31 g). TLC (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,26.
Beregnet for C25H36N2°4 *0' 5H20: C'68'62'" H'8,52; N, 6,40 % Funnet: C, 68,66; H, 8,53; N, 6,39
Eksempel 11
N'-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]-aminojetyl] fenyl]- N, N- dimetylsulfamid
En oppløsning avMellomprodukt 16 (0,61 g) i absolutt etanol (30 ml), ble hydrogenert over en blanding av pre-redusert 5 % platinaoksyd på kull (150 mg) og 10 % palladiumoksyd på kull (150 mg) som katalysatorer i etanol (10 ml). Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet under vakuum til en olje. Rensing ved [FCS] under eluering med T-ET-A (39:10:1), ga en brun olje som ved utgnidning med ER, ga et kremgult faststoff (0,20 g), smp. 75-77°.
Beregnet for C^H^N^S: C, 61,51; H, 8,14; N, 8,28 % Funnet: C, 60,96; H, 8,12; N, 8,16
Eksempel 12
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-[ 4-( 4- metylfenyl) butoksy]-heksyl] amino] etyl] fenyl] metansulfonamid
En oppløsning av N-[5-(bromacetyl)-2-(fenylmetoksy)fenyl]-metansulfonamid (1,0 g), aminet (0,9 g) oppnådd ved alkalisering av Mellomprodukt 13, og N,N-diisopropyletylamin (0,4 g) i THF (20 ml), ble hensatt ved romtemperatur i 18 timer, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved [C] under eluering med CX-ER (1:1) for å gi en gul olje (1,0 g). Oljen i etanol (50 ml) og THF (30 ml), ble hydrogenert over 10 % palladium på kull (0,4 g) og 5 % platina på kull (0,3 g) i 5 timer, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved [c] under eluering med T-ET-A (80:20:1) for å gi et gult gummiaktig produkt som ble utgnidd med ER
(40 ml), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff (0,2 g), smp. 65-67°. TLC (T-ET-A 80:20:1) Rf 0,2.
Eksempel 13
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 1- hydroksy- 2-[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]-amino] etyl] fenyljmetansulfonamid- acetatsalt
En oppløsning av N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]etyl]fenyl]metansulfonamid (4,0 g) i kloroform (50 ml), ble behandlet med eddiksyre (0,8 g), hvorpå kloroformen ble fordampet. Residuet ble utgnidd med ER (50 ml)
og etterlot et gult faststoff som ble omkrystallisert fra EA-ME for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,7 g), smp. 121-123°.
Beregnet for C2"5H38N2°5S "C2H4°2'0' 5H20: C'59'2'* H'7'85'"N'5'1 % Funnet: C, 59,3; H, 7,9; N, 5,1

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
hvor m er et heltall fra 2 til 8 og n er et heltall fra 1 til 7, idet det forutsettes at summen m+n er 4 til 12; Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^ _6 alkyl-eller C,_galkoksy-grupper, eller en alkylendioksygruppe med formel -0(CH9) 0-, hvor p betyr 1 eller 2;
1 2 p R og R hver betyr et hydrogenatom eller en C. _-.alkylgruppe, idet det forutsettes at summen av karbonatomene i R 1 og R 2 ikke er mer enn 4; Q betyr en R <3> C0-, R <3> NHC0-, R <3> R <4> NS09 - eller R <5> S09 -gruppe, hvor 3 4 R og R hver betyr et hydrogenatom eller en C _alkylgruppe 5 og R betyr en _4alkylgruppe; samt fysiologisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved (1a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor R er et hydrogenatom, alkylering av et amin med den generelle formel (II)
(hvor hver av R 6 og R <7> er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R g er et hydrogenatom), med et alkyleringsmiddel med den generelle formel (III) LCH(CH0) 0(CH„) Ar (III) , ~ 2 . m 2 . n R (hvor L betyr en utgående gruppe), eventuelt etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen; eller (1b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor R 1 er et hydrogenatom, alkylering av et amin med den generelle formel (IV)
(hvor hver av R 6 og R 7 er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, R gbetyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til hydrogen under reaksjonsbetingelsene, og X1 står for -CH(OH)- eller ^C=0), med en forbindelse med den generelle formel (V)
i nærvær av et reduksjonsmiddel, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; eller (2) fjerning av beskyttelsesgruppen i et beskyttet mellomprodukt med formel (VII)
(hvor hver av R 6 og R 7 er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, men minst en av dem er en beskyttelsesgruppe); eller (3) reduksjon av et mellomprodukt med formel (VIII) (hvor R er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, X 1 er, eller kan reduseres til, en -CH(OH)-gruppe,
2 7 X er, eller kan reduseres til, en -CH-NR -gruppe,
3 T 2 X er, eller kan reduseres til, en -CR R (CH2)m_1-gruppe, og idet mX i4nest r, én elalv er X k1 a, n X r2 e, dx u3 seorg es X 4 tilst, år en fo-r (CeHn 9) rned1u-gserrubppar e, gruppe) etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; hvorpå den resulterende forbindelse med formel (I) eller et salt derav, eventuelt omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor det totale antall karbonatomer i kjedene~ (<--H2 ^m~°^~ ^H2 ^n~ er 7 til 10.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor m er 2 eller 3 og n er 6, eller hvor m er 4 og n er 3, 4 eller 5, eller hvor m er 5 og n er 2, 3 eller 4.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor m er 5 og n er 4.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert 1 2 ved at det fremstilles forbindelser hvor R og R uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom eller en metylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R i er et hydrogenatom og R <2> er et hydrogenatom eller en metylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Q er HCO-, CH3 CO-, NH2 CO-, (CH3 )NS02 -, ellerR<5>S02" , hvor R5 er C^ alkyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Q er R^SO„-, hvor R 5 står for metyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Ar er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en metylgruppe eller et fluoratom.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel (Ia)
hvor m er et heltall fra 2 til 5, n er et heltall fra 2 til 6 og summen m+n er 7, 8 eller 9; R 1 betyr hydrogen og R <2> betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en metylgruppe eller et fluoratom; og Q R5 beer tyCr | HC3Oa-lk, yClH; 3Cog O-f, yNsHio2ClOog-i, sk (CHak3s)e2NptS0ab2~ le elsalelr ter R5So0g 2~so, lvhvatoerr derav.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (Ia) hvor m er 5 og n er 4, Q er CH3 S02~ og Ar er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et fluoratom.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen: N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]-etyl]fenyl]metansulfonamid og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en av følgende forbindelser fremstilles: N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-[4- (4-fluorfenyl)butoksy]-heksyl]amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[1-metyl-6-(2-fenyletoksy)-heksyl]amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]formamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]-etyl]fenyl]urea; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[3-[(6-fenylheksyl)oksy]propyl]-amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]urea; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]-amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[6-[4-(4-metylfenyl)butoksy]-heksyl]amino]etyl]fenyl]metansulfonamid; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert 1 2 ved at det fremstilles forbindelser hvor m, n, R og R er som angitt i krav 1, Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt har én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, C^ _3 alkyl-eller ^alkoksy-grupper, eller en alkylendioksygruppe med formel -0(CH„) 0-, hvor p er 1 eller 2, og hvor Q betyr 3 P 3 3 4 gruppen R CO-, R NHCO5 - eller R S0z~-, hvor R og R er som angitt i krav 1 og R er C^^ alkyl.
NO852809A 1984-07-13 1985-07-12 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater. NO852809L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848417897A GB8417897D0 (en) 1984-07-13 1984-07-13 Chemical compounds
GB848426200A GB8426200D0 (en) 1984-10-17 1984-10-17 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852809L true NO852809L (no) 1986-01-14

Family

ID=26287982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852809A NO852809L (no) 1984-07-13 1985-07-12 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.

Country Status (19)

Country Link
AU (1) AU582369B2 (no)
BE (1) BE902876A (no)
CH (1) CH665632A5 (no)
DE (1) DE3524990A1 (no)
DK (1) DK319885A (no)
ES (2) ES8609216A1 (no)
FI (1) FI852755L (no)
FR (1) FR2567510B1 (no)
GB (1) GB2162842B (no)
GR (1) GR851733B (no)
IL (1) IL75794A (no)
IT (1) IT1182061B (no)
LU (1) LU86002A1 (no)
NL (1) NL8502012A (no)
NO (1) NO852809L (no)
NZ (1) NZ212726A (no)
PH (1) PH22666A (no)
PT (1) PT80806B (no)
SE (1) SE8503466L (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8426206D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4937268A (en) * 1987-03-12 1990-06-26 Glaxo Group Limited Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
NZ227365A (en) * 1987-12-18 1990-10-26 Glaxo Group Ltd Aromatic amino ethers and pharmaceutical compositions
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
USRE44874E1 (en) 2001-09-14 2014-04-29 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
SI1556342T1 (sl) 2002-10-28 2008-08-31 Glaxo Group Ltd Fenetanolaminski derivat za zdravljenje respiratornih bolezni
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4290M (no) * 1964-06-05 1966-07-18
GB1531718A (en) * 1974-11-20 1978-11-08 Pharmacia As Phenylethanolamines
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FI851523L (fi) * 1984-04-17 1985-10-18 Glaxo Group Ltd Fenetanolaminderivat.
GB8426206D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES545162A0 (es) 1986-09-01
FR2567510A1 (fr) 1986-01-17
PH22666A (en) 1988-11-14
SE8503466D0 (sv) 1985-07-12
BE902876A (fr) 1986-01-13
AU582369B2 (en) 1989-03-23
NL8502012A (nl) 1986-02-03
DK319885A (da) 1986-01-14
IT8548348A0 (it) 1985-07-12
ES8609216A1 (es) 1986-09-01
FR2567510B1 (fr) 1989-02-10
IL75794A0 (en) 1985-11-29
AU4486085A (en) 1986-01-16
FI852755L (fi) 1986-01-14
FI852755A0 (fi) 1985-07-12
ES552109A0 (es) 1987-09-01
PT80806A (en) 1985-08-01
GR851733B (no) 1985-11-26
GB2162842A (en) 1986-02-12
IL75794A (en) 1989-01-31
ES8707925A1 (es) 1987-09-01
SE8503466L (sv) 1986-01-14
NZ212726A (en) 1989-02-24
DE3524990A1 (de) 1986-01-23
PT80806B (en) 1987-03-26
GB8517674D0 (en) 1985-08-21
LU86002A1 (fr) 1986-08-04
DK319885D0 (da) 1985-07-12
IT1182061B (it) 1987-09-30
GB2162842B (en) 1988-01-13
CH665632A5 (fr) 1988-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO852809L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.
DK167493B1 (da) Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf
US4963564A (en) Phenethanolamine derivatives
US5284850A (en) Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
US4990505A (en) Phenethanolamine compounds
US4730008A (en) Aminophenol derivatives
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
IE59524B1 (en) Dichloroaniline derivatives
EP0181709B1 (en) Dichloroaniline derivatives
US4937268A (en) Chemical compounds
US4853381A (en) Ethanolamine compounds
DE3880628T2 (de) Phenethanolamin-derivate.
NO824335L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere.
EP0223410A2 (en) Ethanolamine Derivatives
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
US4990664A (en) Ethanolamine derivatives
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
EP0322164B1 (en) Ethanolamine derivatives
JPH05117227A (ja) ロイコトリエン阻害物質
US4996218A (en) Chloroaniline derivatives
EP0118974B1 (en) 3,4-dihydroxyphenyl ethyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
GB2230525A (en) 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives