JPH05117227A - ロイコトリエン阻害物質 - Google Patents
ロイコトリエン阻害物質Info
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- JPH05117227A JPH05117227A JP4102841A JP10284192A JPH05117227A JP H05117227 A JPH05117227 A JP H05117227A JP 4102841 A JP4102841 A JP 4102841A JP 10284192 A JP10284192 A JP 10284192A JP H05117227 A JPH05117227 A JP H05117227A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
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- C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 式：
【化１】
で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ハロフェ
ニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素及び
その製薬的に許容され得る塩、それを含有する組成物な
らびにその製造方法を提供する。 【効果】 本発明化合物はロイコトリエン阻害物質であ
り、ロイコトリエンが関連する種々の疾患の処置に有用
である。
ニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素及び
その製薬的に許容され得る塩、それを含有する組成物な
らびにその製造方法を提供する。 【効果】 本発明化合物はロイコトリエン阻害物質であ
り、ロイコトリエンが関連する種々の疾患の処置に有用
である。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−
［２−（ハロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エ
ンイル］尿素、それら化合物を含有する組成物、及びそ
れらの用途に関する。５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)
酵素は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する第
１段階の生化学的合成経路を触媒している。多くの、そ
して非常に強力な生物活性にロイコトリエン類が絡んで
いる。ロイコトリエン類は喘息、関節炎、乾癬、虚血、
アレルギー、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、及び炎症
性腸疾患(ＩＢＤ)などの種々の疾患症状に重要なメディ
エーターとして関係している。
［２−（ハロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エ
ンイル］尿素、それら化合物を含有する組成物、及びそ
れらの用途に関する。５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)
酵素は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する第
１段階の生化学的合成経路を触媒している。多くの、そ
して非常に強力な生物活性にロイコトリエン類が絡んで
いる。ロイコトリエン類は喘息、関節炎、乾癬、虚血、
アレルギー、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、及び炎症
性腸疾患(ＩＢＤ)などの種々の疾患症状に重要なメディ
エーターとして関係している。
【０００２】ロイコトリエンの生合成の制御を目的とし
て多大の努力が払われている。ロイコトリエン生合成の
制御を目的とする研究は、５−ＬＯ経路の阻害物質(イ
ンヒビター)、具体的には５−ＬＯ特異的な阻害物質の
発見をその課題としているのが一般である。英国特許出
願ＧＢ ２，１９６，６２９には、ある種の環置換−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−置換ベンズアミド及びシンナムアミ
ド化合物が抗ロイコトリエン物質として開示されてい
る。この環置換分は、式：(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ＝ＣＨ−［式
中、(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ＝ は炭素原子数３から１９を有す
る不飽和脂肪族ヒドロカルビレン基である］で示される
基、式：Ｒ3−Ｃ≡Ｃ−［式中、Ｒ３は水素原子又は炭
素原子数１から１８を有する飽和もしくは不飽和脂肪族
ヒドロカルビル基である］で示される基、又は式：Ｒ4
−Ｓ−［式中、Ｒ４は炭素原子数１から２０を有する脂
肪族ヒドロカルビル基である］で示される基であること
ができる。そのＮ−置換分は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ
3−Ｃ7シクロアルキル基、又は置換もしくは非置換アリ
ール基であることができる。
て多大の努力が払われている。ロイコトリエン生合成の
制御を目的とする研究は、５−ＬＯ経路の阻害物質(イ
ンヒビター)、具体的には５−ＬＯ特異的な阻害物質の
発見をその課題としているのが一般である。英国特許出
願ＧＢ ２，１９６，６２９には、ある種の環置換−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−置換ベンズアミド及びシンナムアミ
ド化合物が抗ロイコトリエン物質として開示されてい
る。この環置換分は、式：(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ＝ＣＨ−［式
中、(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ＝ は炭素原子数３から１９を有す
る不飽和脂肪族ヒドロカルビレン基である］で示される
基、式：Ｒ3−Ｃ≡Ｃ−［式中、Ｒ３は水素原子又は炭
素原子数１から１８を有する飽和もしくは不飽和脂肪族
ヒドロカルビル基である］で示される基、又は式：Ｒ4
−Ｓ−［式中、Ｒ４は炭素原子数１から２０を有する脂
肪族ヒドロカルビル基である］で示される基であること
ができる。そのＮ−置換分は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ
3−Ｃ7シクロアルキル基、又は置換もしくは非置換アリ
ール基であることができる。
【０００３】欧州特許出願０１９６１８４には、ある種
のシンナモヒドロキサム酸アナログを多くの他の化合物
の中に包含する特定のアリール化合物が開示されてお
り、実施例８１−９１には特定のＮ−ヒドロキシ尿素化
合物が記載されている。欧州特許出願０２９２６９９、
欧州特許出願０２７９２８１及び欧州特許出願０２７９
２６３には、尿素を基礎とする、又は尿素を含有するあ
る種の化合物が開示されており、それらはリポキシゲナ
ーゼを阻害すると言われている。これらの公報には、尿
素骨格における３−［２−（ハロフェニルチオ）フェニ
ル］プロパ−２−エンイル置換分の重要性についての認
識は何ら見いだされない。ＷＯ ９０/１２００８には、
特定の非置換及び置換フェニル、ナフチル及びチエニル
Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物が５−及び１２−リポキシゲ
ナーゼの阻害物質として記載されている。このような多
くの誘導体の製造法及び生物活性が開示されている。
のシンナモヒドロキサム酸アナログを多くの他の化合物
の中に包含する特定のアリール化合物が開示されてお
り、実施例８１−９１には特定のＮ−ヒドロキシ尿素化
合物が記載されている。欧州特許出願０２９２６９９、
欧州特許出願０２７９２８１及び欧州特許出願０２７９
２６３には、尿素を基礎とする、又は尿素を含有するあ
る種の化合物が開示されており、それらはリポキシゲナ
ーゼを阻害すると言われている。これらの公報には、尿
素骨格における３−［２−（ハロフェニルチオ）フェニ
ル］プロパ−２−エンイル置換分の重要性についての認
識は何ら見いだされない。ＷＯ ９０/１２００８には、
特定の非置換及び置換フェニル、ナフチル及びチエニル
Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物が５−及び１２−リポキシゲ
ナーゼの阻害物質として記載されている。このような多
くの誘導体の製造法及び生物活性が開示されている。
【０００４】本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−
［２−（４−ハロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２
−エンイル］尿素が極めて強力な５−ＬＯ阻害物質であ
るという発見に基づくものである。本明細書に説明して
いる本発明化合物は、驚くほどに有益な５−ＬＯの阻害
物質であり、有用な医療上の予防活性及び治療活性を有
している。本発明の化合物及び製薬的に許容され得る塩
は驚くべき高い活性を有している。
［２−（４−ハロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２
−エンイル］尿素が極めて強力な５−ＬＯ阻害物質であ
るという発見に基づくものである。本明細書に説明して
いる本発明化合物は、驚くほどに有益な５−ＬＯの阻害
物質であり、有用な医療上の予防活性及び治療活性を有
している。本発明の化合物及び製薬的に許容され得る塩
は驚くべき高い活性を有している。
【０００５】従って、本発明の第１の目的は、喘息及び
アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、虚血、
成人呼吸困難症(ＡＲＤＳ)及び関節炎の処置に有用な、
驚く程に強力かつ選択的な５−ＬＯ阻害物質を提供する
ことにある。本発明の他の目的は、これら疾患及び障害
を処置するための治療用組成物を提供することである。
また、本発明は該疾患及び障害の処置方法をも提供す
る。さらなる他の目的は、本明細書及び特許請求の範囲
の記載から発明の特徴及び利点を当業者に明らかにする
ことである。
アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、虚血、
成人呼吸困難症(ＡＲＤＳ)及び関節炎の処置に有用な、
驚く程に強力かつ選択的な５−ＬＯ阻害物質を提供する
ことにある。本発明の他の目的は、これら疾患及び障害
を処置するための治療用組成物を提供することである。
また、本発明は該疾患及び障害の処置方法をも提供す
る。さらなる他の目的は、本明細書及び特許請求の範囲
の記載から発明の特徴及び利点を当業者に明らかにする
ことである。
【０００６】本発明は式(Ｉ)：
【化２】 [式中、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、Ｘはフルオロ
又はクロロである]で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−
［３−［２−（ハロフェニルチオ）フェニル］プロパ−
２−エンイル］尿素、及びその製薬的に許容され得る塩
を提供するものである。式(Ｉ)で示される化合物に加
え、本発明は、製薬的に許容され得る担体、希釈剤又は
賦形剤と共に式(Ｉ)の化合物を含有してなる医薬製剤を
も提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における喘
息、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、Ａ
ＲＤＳ、及び関節炎を処置するための方法であって、こ
のような処置を必要としている哺乳動物に式(Ｉ)で示さ
れる化合物の５−ＬＯ阻害量を投与することを特徴とす
る方法を提供する。本発明はさらに、式(Ｉ)で示される
化合物を製造するのに有用である２−［２−（４−ハロ
フェニルチオ）フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾ
リン中間体の製造方法をも提供する。
又はクロロである]で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−
［３−［２−（ハロフェニルチオ）フェニル］プロパ−
２−エンイル］尿素、及びその製薬的に許容され得る塩
を提供するものである。式(Ｉ)で示される化合物に加
え、本発明は、製薬的に許容され得る担体、希釈剤又は
賦形剤と共に式(Ｉ)の化合物を含有してなる医薬製剤を
も提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における喘
息、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、Ａ
ＲＤＳ、及び関節炎を処置するための方法であって、こ
のような処置を必要としている哺乳動物に式(Ｉ)で示さ
れる化合物の５−ＬＯ阻害量を投与することを特徴とす
る方法を提供する。本発明はさらに、式(Ｉ)で示される
化合物を製造するのに有用である２−［２−（４−ハロ
フェニルチオ）フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾ
リン中間体の製造方法をも提供する。
【０００７】以下に例示する化合物が式(Ｉ)で示される
化合物に包含される：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２
−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロフェニ
ル］プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］
プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−５−フル
オロフェニル］プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチ
オ）−４−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２
−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−
エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−
（４−クロロフェニルチオ）−３−フルオロフェニル］
プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［３−［２−（４−クロロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。
化合物に包含される：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２
−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロフェニ
ル］プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］
プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−５−フル
オロフェニル］プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチ
オ）−４−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２
−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−
エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−
（４−クロロフェニルチオ）−３−フルオロフェニル］
プロパ−２−エンイル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［３−［２−（４−クロロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。
【０００８】本発明の化合物又はそれらの前駆体は、以
下の反応によって製造することができる。
下の反応によって製造することができる。
【化３】 [式中、Ｙはブロモ又はクロロであり、ＴＨＰはテトラ
ヒドロピラニルであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであ
り、Ｒ１及びＸは式(Ｉ)における定義と同意義である]
ヒドロピラニルであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであ
り、Ｒ１及びＸは式(Ｉ)における定義と同意義である]
【０００９】上記反応式１では、２−ハロフェニルチオ
・シンナミル・ハライド化合物をＯ−テトラヒドロピラ
ニル・ヒドロキシルアミン化合物と反応させ、それは単
離してもよいし、又は不活性もしくは実質的に不活性な
溶媒又は溶媒混液中で、さらに酸と反応させ、対応する
Ｎ−シンナミル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを得てもよ
い。得られたＮ−（２−ハロフェニルチオ・シンナミ
ル）−Ｎ−ヒドロキシルアミンは単離してもよいし、又
は不活性もしくは実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中
で、さらにトリメチルシリル・イソシアネートと反応さ
せ、所望の式(Ｉ)で示される化合物を得てもよい。この
反応の第１の工程に使用するのに適当な溶媒は非プロト
ン系の溶媒であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
この反応は温度約０℃から約５０℃の範囲で実施するこ
とができるが、室温付近で行うのが好ましい。第２の工
程に使用するのに適当な酸は無機酸であり、濃塩酸が好
ましい。第２の工程に使用するのに適した溶媒はプロト
ン系溶媒であり、メタノールが好ましい。第２の工程は
約０℃から約３０℃の温度で行うことができ、好ましく
は室温付近で行う。イソシアネート縮合反応に適した溶
媒はエーテルなどであり、ジオキサンが好ましい。この
反応は約０℃から約５０℃の温度で行い、好ましくは室
温付近である。Ｈ2ＮＯＴＨＰ反応剤は、Angew.Chem.,
Int.編, 5, 511(1966)に記載の操作に従って製造した。
・シンナミル・ハライド化合物をＯ−テトラヒドロピラ
ニル・ヒドロキシルアミン化合物と反応させ、それは単
離してもよいし、又は不活性もしくは実質的に不活性な
溶媒又は溶媒混液中で、さらに酸と反応させ、対応する
Ｎ−シンナミル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを得てもよ
い。得られたＮ−（２−ハロフェニルチオ・シンナミ
ル）−Ｎ−ヒドロキシルアミンは単離してもよいし、又
は不活性もしくは実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中
で、さらにトリメチルシリル・イソシアネートと反応さ
せ、所望の式(Ｉ)で示される化合物を得てもよい。この
反応の第１の工程に使用するのに適当な溶媒は非プロト
ン系の溶媒であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
この反応は温度約０℃から約５０℃の範囲で実施するこ
とができるが、室温付近で行うのが好ましい。第２の工
程に使用するのに適当な酸は無機酸であり、濃塩酸が好
ましい。第２の工程に使用するのに適した溶媒はプロト
ン系溶媒であり、メタノールが好ましい。第２の工程は
約０℃から約３０℃の温度で行うことができ、好ましく
は室温付近で行う。イソシアネート縮合反応に適した溶
媒はエーテルなどであり、ジオキサンが好ましい。この
反応は約０℃から約５０℃の温度で行い、好ましくは室
温付近である。Ｈ2ＮＯＴＨＰ反応剤は、Angew.Chem.,
Int.編, 5, 511(1966)に記載の操作に従って製造した。
【００１０】反応式１における２−ハロフェニルチオ・
シンナミルハライドはそれが市販されていない場合、以
下の反応式２及び３に示す幾つかの経路のいずれかによ
り当業者に周知の操作によって入手される。
シンナミルハライドはそれが市販されていない場合、以
下の反応式２及び３に示す幾つかの経路のいずれかによ
り当業者に周知の操作によって入手される。
【化４】 反応式２は置換ベンズアルデヒドから出発する経路を示
している。経路Ｂでは、２−ハロフェニルチオ・ベンズ
アルデヒドを不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒
混液中でビニルグリニャール試薬と反応させ、対応する
１−ヒドロキシ−１−（２−ハロフェニルチオフェニ
ル）プロパ−２−エンを得る。これは単離してもよい
し、又は次に記載するようにさらに反応させてもよい。
この反応は当業者に既知のグリニャール反応の標準的な
条件下に実施する。同様に、経路Ａでは、２−ブロモベ
ンズアルデヒドを不活性又は実質的に不活性な溶媒又は
溶媒混液中でビニルグリニャール試薬と反応させ、対応
する１−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−オ
ールを得る。これは単離してもよいし、又は触媒、好ま
しくはＰＯＣl3 の存在下に適当なアルコール保護基、
好ましくはジヒドロピランとさらに反応させ、対応する
１−テトラヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブロモフ
ェニル）プロパ−２−エンを得てもよい。この１−テト
ラヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブロモフェニル）
プロパ−２−エンは単離してもよいし、又は不活性もし
くは実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で２位に置換
反応を行ない、対応する１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−１−（２−ハロフェニルチオフェニル）プロパ−２
−エンを得てもよい。これは単離してもよいし、又は不
活性もしくは実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中、酸
で加水分解して２−ハロフェニルチオ・シンナミルハラ
イドを得てもよい。
している。経路Ｂでは、２−ハロフェニルチオ・ベンズ
アルデヒドを不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒
混液中でビニルグリニャール試薬と反応させ、対応する
１−ヒドロキシ−１−（２−ハロフェニルチオフェニ
ル）プロパ−２−エンを得る。これは単離してもよい
し、又は次に記載するようにさらに反応させてもよい。
この反応は当業者に既知のグリニャール反応の標準的な
条件下に実施する。同様に、経路Ａでは、２−ブロモベ
ンズアルデヒドを不活性又は実質的に不活性な溶媒又は
溶媒混液中でビニルグリニャール試薬と反応させ、対応
する１−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−オ
ールを得る。これは単離してもよいし、又は触媒、好ま
しくはＰＯＣl3 の存在下に適当なアルコール保護基、
好ましくはジヒドロピランとさらに反応させ、対応する
１−テトラヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブロモフ
ェニル）プロパ−２−エンを得てもよい。この１−テト
ラヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブロモフェニル）
プロパ−２−エンは単離してもよいし、又は不活性もし
くは実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で２位に置換
反応を行ない、対応する１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−１−（２−ハロフェニルチオフェニル）プロパ−２
−エンを得てもよい。これは単離してもよいし、又は不
活性もしくは実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中、酸
で加水分解して２−ハロフェニルチオ・シンナミルハラ
イドを得てもよい。
【００１１】ビニルグリニャール試薬縮合は、当業者に
既知のグリニャール反応に標準的な条件下で実施する。
反応式２の経路Ａにはテトラヒドロピラニル化合物を示
しているが、テトラヒドロピラニルオキシ、メトキシエ
トキシメチル、メトキシメチル、シリル及び他の保護基
などの多くの塩基−安定性のアルコール保護基を使用す
ることができる。この反応は、アルコール保護基の種類
に応じた当業者に周知の適当な酸又は塩基触媒の存在下
に不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で実
施する。続いて１−テトラヒドロピラニルオキシ−１−
（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エンを（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルリチウム試薬及び適当なフェニルジスル
フィドで処理することにより、置換反応を行う。この置
換反応にとって適当な溶媒は、ジエチルエーテルなどの
非プロトン系溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフラ
ンである。この反応は約−１００℃から約−４０℃の温
度で行い、好ましくは約−５５℃から約−８５℃の温度
で行う。反応式２の経路Ａ及びＢではそれぞれ、得られ
た中間体化合物を濃酸、好ましくは塩酸又は臭化水素酸
などの無機酸と反応させ、２−ハロフェニルチオシンナ
ミル・ハライド中間体を得る。
既知のグリニャール反応に標準的な条件下で実施する。
反応式２の経路Ａにはテトラヒドロピラニル化合物を示
しているが、テトラヒドロピラニルオキシ、メトキシエ
トキシメチル、メトキシメチル、シリル及び他の保護基
などの多くの塩基−安定性のアルコール保護基を使用す
ることができる。この反応は、アルコール保護基の種類
に応じた当業者に周知の適当な酸又は塩基触媒の存在下
に不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で実
施する。続いて１−テトラヒドロピラニルオキシ−１−
（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エンを（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルリチウム試薬及び適当なフェニルジスル
フィドで処理することにより、置換反応を行う。この置
換反応にとって適当な溶媒は、ジエチルエーテルなどの
非プロトン系溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフラ
ンである。この反応は約−１００℃から約−４０℃の温
度で行い、好ましくは約−５５℃から約−８５℃の温度
で行う。反応式２の経路Ａ及びＢではそれぞれ、得られ
た中間体化合物を濃酸、好ましくは塩酸又は臭化水素酸
などの無機酸と反応させ、２−ハロフェニルチオシンナ
ミル・ハライド中間体を得る。
【００１２】経路Ａ及びＢの出発化合物が市販されてい
ない場合は、それらは当業者に周知かつ明らかな反応に
よって製造することができる。あるいは、そして好まし
いことであるが、経路Ｂの出発化合物は以下の反応式３
に示すようにして得ることができる。
ない場合は、それらは当業者に周知かつ明らかな反応に
よって製造することができる。あるいは、そして好まし
いことであるが、経路Ｂの出発化合物は以下の反応式３
に示すようにして得ることができる。
【化５】
【００１３】反応式３では、テトラヒドロフラン及びジ
エチルエーテルなどのエーテル中、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中、約−４０℃から約−１００℃の温度、好
ましくは約−５５℃から約−８５℃の温度で、４−ハロ
チオフェノールをメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウムなど
の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルリチウム試薬で処理し、対応す
るリチウム・チオレート化合物を得る。このリチウム・
チオレート化合物を、ＴＨＦ及びジエチルエーテルなど
のエーテルを包含する非プロトン系溶媒中、好ましくは
ＴＨＦ中、約０℃から約１００℃の温度、好ましくは約
２０℃から約７０℃の温度で２−（２−フルオロフェニ
ル）−４，４−ジメチルオキサゾリンと反応させ、フェ
ニル環におけるオルト４−ハロフェニルチオ置換分を得
る。次いで、得られた２−オキサゾリン化合物を４．５
Ｎ 塩酸を用いて加水分解するに当たり、２−オキサゾ
リン化合物の濃度を約０．０５Ｍ とし、それを還流さ
せて対応する２−（４−ハロフェニルチオ）安息香酸と
し、次いでその化合物を不活性又は実質的に不活性な溶
媒又は溶媒混液中で水素化リチウムアルミニウム又は他
の適当なハイドライド還元剤を用いて還元し、対応する
アルコール化合物を得る。これは単離してもよいし、又
は適当な不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液
中で重クロム酸ピリジンと反応させ、２−（４−ハロフ
ェニルチオ）べンズアルデヒドを得ることができる。
エチルエーテルなどのエーテル中、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中、約−４０℃から約−１００℃の温度、好
ましくは約−５５℃から約−８５℃の温度で、４−ハロ
チオフェノールをメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウムなど
の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルリチウム試薬で処理し、対応す
るリチウム・チオレート化合物を得る。このリチウム・
チオレート化合物を、ＴＨＦ及びジエチルエーテルなど
のエーテルを包含する非プロトン系溶媒中、好ましくは
ＴＨＦ中、約０℃から約１００℃の温度、好ましくは約
２０℃から約７０℃の温度で２−（２−フルオロフェニ
ル）−４，４−ジメチルオキサゾリンと反応させ、フェ
ニル環におけるオルト４−ハロフェニルチオ置換分を得
る。次いで、得られた２−オキサゾリン化合物を４．５
Ｎ 塩酸を用いて加水分解するに当たり、２−オキサゾ
リン化合物の濃度を約０．０５Ｍ とし、それを還流さ
せて対応する２−（４−ハロフェニルチオ）安息香酸と
し、次いでその化合物を不活性又は実質的に不活性な溶
媒又は溶媒混液中で水素化リチウムアルミニウム又は他
の適当なハイドライド還元剤を用いて還元し、対応する
アルコール化合物を得る。これは単離してもよいし、又
は適当な不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液
中で重クロム酸ピリジンと反応させ、２−（４−ハロフ
ェニルチオ）べンズアルデヒドを得ることができる。
【００１４】さらに、上記２−オキサゾリン化合物は、
ヨウ化メチルと反応させて４級化(quarternize)するこ
とができ、次いでそれを適当な不活性又は実質的に不活
性な溶媒又は溶媒混液中で水素化ホウ素ナトリウム又は
他の適当なハイドライド還元剤で還元し、次ぎに３Ｎ
塩酸で加水分解して２−（ハロフェニルチオ）ベンズア
ルデヒド化合物を得てもよい。本発明の方法はさらに、
式：
ヨウ化メチルと反応させて４級化(quarternize)するこ
とができ、次いでそれを適当な不活性又は実質的に不活
性な溶媒又は溶媒混液中で水素化ホウ素ナトリウム又は
他の適当なハイドライド還元剤で還元し、次ぎに３Ｎ
塩酸で加水分解して２−（ハロフェニルチオ）ベンズア
ルデヒド化合物を得てもよい。本発明の方法はさらに、
式：
【化６】 [式中、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、Ｘはフルオロ
又はクロロである]で示される２−［２−（４−ハロフ
ェニルチオ）フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリ
ンを製造するための方法を包含するものであり、この方
法は、(a) ４−フルオロチオフェノール又は４−クロ
ロチオフェノールをＣ1−Ｃ4アルキルリチウム試薬と非
プロトン系溶媒中、約−４０℃から約−１００℃の温度
で反応させ、対応するリチウム・チオレート化合物を
得、(b) 工程(a)により得られたリチウム・チオレート
化合物を式：
又はクロロである]で示される２−［２−（４−ハロフ
ェニルチオ）フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリ
ンを製造するための方法を包含するものであり、この方
法は、(a) ４−フルオロチオフェノール又は４−クロ
ロチオフェノールをＣ1−Ｃ4アルキルリチウム試薬と非
プロトン系溶媒中、約−４０℃から約−１００℃の温度
で反応させ、対応するリチウム・チオレート化合物を
得、(b) 工程(a)により得られたリチウム・チオレート
化合物を式：
【化７】 [式中、Ｒ１は水素又はハロゲンである]で示される２−
（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾ
リン化合物と、非プロトン系溶媒中、約０℃から約１０
０℃の温度で反応させ、当該２−［２−（４−ハロフェ
ニルチオ）フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン
化合物を得ることを特徴としている。
（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾ
リン化合物と、非プロトン系溶媒中、約０℃から約１０
０℃の温度で反応させ、当該２−［２−（４−ハロフェ
ニルチオ）フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン
化合物を得ることを特徴としている。
【００１５】「不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶
媒混液」なる用語は、反応が起こり得るが、その反応に
は実質的に関与しない媒質を提供する物質を意味する。
個々の置換分の反応性を容易にするために上記反応に修
飾を施す必要のある場合がある。このような修飾は当業
者に明らかな周知のものであろう。上記のように、本発
明は式(Ｉ)で示される化合物の製薬的に許容され得る塩
を包含している。本発明の化合物は一般には中性である
が、特定の化合物は、多くの非毒性の無機塩基、及び非
毒性の無機及び有機酸と反応して製薬的に許容され得る
塩を形成するに充分な酸性又は塩基性の官能基を有する
ことができる。酸付加塩を形成するのに通常使用する酸
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸
である。このような製薬的に許容され得る塩の例とし
て、硫酸塩、ピロ硫酸酸、重硫酸酸、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、
ヨウダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カ
プリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプ
ロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ
オエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
が挙げられる。好ましい製薬的に許容され得る酸付加塩
は、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸から形成されるも
の、ならびにマレイン酸及びメタンスルホン酸などの有
機酸から形成されるものである。
媒混液」なる用語は、反応が起こり得るが、その反応に
は実質的に関与しない媒質を提供する物質を意味する。
個々の置換分の反応性を容易にするために上記反応に修
飾を施す必要のある場合がある。このような修飾は当業
者に明らかな周知のものであろう。上記のように、本発
明は式(Ｉ)で示される化合物の製薬的に許容され得る塩
を包含している。本発明の化合物は一般には中性である
が、特定の化合物は、多くの非毒性の無機塩基、及び非
毒性の無機及び有機酸と反応して製薬的に許容され得る
塩を形成するに充分な酸性又は塩基性の官能基を有する
ことができる。酸付加塩を形成するのに通常使用する酸
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸
である。このような製薬的に許容され得る塩の例とし
て、硫酸塩、ピロ硫酸酸、重硫酸酸、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、
ヨウダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カ
プリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプ
ロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ
オエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
が挙げられる。好ましい製薬的に許容され得る酸付加塩
は、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸から形成されるも
の、ならびにマレイン酸及びメタンスルホン酸などの有
機酸から形成されるものである。
【００１６】塩基付加塩には、アルカリもしくはアルカ
リ土類金属、ヒドロキシド、炭酸塩、重炭酸塩などから
誘導されるものがある。本発明の塩を製造するのに有用
な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどがあ
る。カリウム及びナトリウム塩形態が特に好ましい。式
(Ｉ)で示される化合物には種々の異性体が存在し得るこ
とは理解されよう。本発明は個々の異性体に限定される
ものでなく、むしろあり得るすべての異性体及びその混
合物を包含するものである。式(Ｉ)で示される化合物及
びその製薬的に許容され得る塩は、水、メタノール、エ
タノール、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒和
物としても存在することができる。このような溶媒和物
の混合物も製造することができる。このような溶媒和物
は結晶化の溶媒から得ることができ、また製造もしくは
結晶化の溶媒に本来的なものであり得、又はこのような
溶媒に副次的なものであり得る。これらの溶媒和物も本
発明の範囲内に包含される。
リ土類金属、ヒドロキシド、炭酸塩、重炭酸塩などから
誘導されるものがある。本発明の塩を製造するのに有用
な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどがあ
る。カリウム及びナトリウム塩形態が特に好ましい。式
(Ｉ)で示される化合物には種々の異性体が存在し得るこ
とは理解されよう。本発明は個々の異性体に限定される
ものでなく、むしろあり得るすべての異性体及びその混
合物を包含するものである。式(Ｉ)で示される化合物及
びその製薬的に許容され得る塩は、水、メタノール、エ
タノール、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒和
物としても存在することができる。このような溶媒和物
の混合物も製造することができる。このような溶媒和物
は結晶化の溶媒から得ることができ、また製造もしくは
結晶化の溶媒に本来的なものであり得、又はこのような
溶媒に副次的なものであり得る。これらの溶媒和物も本
発明の範囲内に包含される。
【００１７】式(Ｉ)で示される本発明の製薬的に許容さ
れ得る塩は、当モル量又は過剰量の酸又は塩基を適当な
相互溶解性の不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒
混液中で式(Ｉ)の化合物と反応させることにより製造さ
れる。具体的に選択する溶媒は出発物質及び得られる塩
の相対的な溶解度によって変わるが、塩を得るためには
特定の試薬の溶液よりも、むしろスラリーを使用する場
合がある。塩形成反応は、約−１０℃から約１００℃
で、好ましくはおよそ室温で実施し、常法により溶媒を
除去する。以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらはいかなる意味においても本発明を
限定するものでない。
れ得る塩は、当モル量又は過剰量の酸又は塩基を適当な
相互溶解性の不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒
混液中で式(Ｉ)の化合物と反応させることにより製造さ
れる。具体的に選択する溶媒は出発物質及び得られる塩
の相対的な溶解度によって変わるが、塩を得るためには
特定の試薬の溶液よりも、むしろスラリーを使用する場
合がある。塩形成反応は、約−１０℃から約１００℃
で、好ましくはおよそ室温で実施し、常法により溶媒を
除去する。以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらはいかなる意味においても本発明を
限定するものでない。
【００１８】実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 Ａ． ２−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン ４−フルオロチオフェノール(３．６４ｇ、２８．４mmo
l)の乾燥ＴＨＦ溶液５０ml (−７８℃)にｎ−ブチルリ
チウム(１．６Ｍ ヘキサン溶液１７．８ml)を加えた。
３０分後、乾燥ＴＨＦ１０ml 中、２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
(５．０ｇ、２３．７mmol)を滴加した。この反応混合物
を室温にまで暖め、次いで５．５時間６０℃に加熱し
た。冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ、次いでジエ
チルエーテルで抽出した。得られた抽出液を水で、次い
で塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製の生
成物を得た。ヘキサン／酢酸エチル１０：１で溶出する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより、副標題の化合
物を得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ６３．９３ ４．７３ ４．３９ １０．０４ １１．９０ 実測値： ６３．６９ ４．７５ ４．３９ １０．４１ １１．６１ 融点：１１８−２０℃
ニルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 Ａ． ２−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン ４−フルオロチオフェノール(３．６４ｇ、２８．４mmo
l)の乾燥ＴＨＦ溶液５０ml (−７８℃)にｎ−ブチルリ
チウム(１．６Ｍ ヘキサン溶液１７．８ml)を加えた。
３０分後、乾燥ＴＨＦ１０ml 中、２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
(５．０ｇ、２３．７mmol)を滴加した。この反応混合物
を室温にまで暖め、次いで５．５時間６０℃に加熱し
た。冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ、次いでジエ
チルエーテルで抽出した。得られた抽出液を水で、次い
で塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製の生
成物を得た。ヘキサン／酢酸エチル１０：１で溶出する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより、副標題の化合
物を得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ６３．９３ ４．７３ ４．３９ １０．０４ １１．９０ 実測値： ６３．６９ ４．７５ ４．３９ １０．４１ １１．６１ 融点：１１８−２０℃
【００１９】Ｂ． ２−（４−フルオロフェニルチオ）
−６−フルオロ安息香酸 ２−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン化合物
(５．０ｇ、１５．６６mmol)を４．５Ｎ 塩酸水溶液３
１０ml に加え、それを一晩還流させた。冷却した反応
混合物を酢酸エチルで２回抽出した。得られた抽出液を
水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
副標題化合物を得た。 Ｃ． ２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロベンジルアルコール 氷浴中で冷却しながら乾燥ジエチルエーテル３０ml 中
にＬiＡlＨ4(０．７７ｇ、２０．４mmol)を懸濁した。
次いで、ジエチルエーテル６ml 及びＴＨＦ６ml中、２
−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロ安息香
酸(４．５３ｇ、１７．０mmol)を加え、得られた反応混
合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に水０．８
ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．８ml、及び水
２．４mlを順次用いてクエンチした。得られた白色沈殿
物を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。得ら
れた濾液及び洗液をまとめ、濃縮して副標題の化合物を
得た。
−６−フルオロ安息香酸 ２−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン化合物
(５．０ｇ、１５．６６mmol)を４．５Ｎ 塩酸水溶液３
１０ml に加え、それを一晩還流させた。冷却した反応
混合物を酢酸エチルで２回抽出した。得られた抽出液を
水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
副標題化合物を得た。 Ｃ． ２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロベンジルアルコール 氷浴中で冷却しながら乾燥ジエチルエーテル３０ml 中
にＬiＡlＨ4(０．７７ｇ、２０．４mmol)を懸濁した。
次いで、ジエチルエーテル６ml 及びＴＨＦ６ml中、２
−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロ安息香
酸(４．５３ｇ、１７．０mmol)を加え、得られた反応混
合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に水０．８
ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．８ml、及び水
２．４mlを順次用いてクエンチした。得られた白色沈殿
物を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。得ら
れた濾液及び洗液をまとめ、濃縮して副標題の化合物を
得た。
【００２０】Ｄ． ２−（４−フルオロフェニルチオ）
−６−フルオロベンズアルデヒド 重クロム酸ピリジン(８．３４ｇ、２２．２mmol)を塩化
メチレン３０ml に懸濁した。次いで、２−（４−フル
オロフェニルチオ）−６−フルオロベンジルアルコール
(３．７３ｇ、１４．８mmol)の塩化メチレン溶液(１０m
l )をその懸濁液に滴加した。その反応混合物を一晩撹
拌した。得られた反応混合物を珪藻土[セライトR]で濾
過し、次いでシリカゲルに通して副標題化合物を得た。
融点：９４−９７℃。 Ｅ． １−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］プロパ−２−エン−１−オール ２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロベン
ズアルデヒド(２．０６ｇ、８．２３mmol)を乾燥ＴＨＦ
２１ml に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、ビニ
ルマグネシウム・ブロミド溶液(１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１
２．４ml)を滴加し、その反応混合物を室温にまで暖め
た。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に
注加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。得られた抽
出を水で、次ぎに塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、副標題化合物を得た。
−６−フルオロベンズアルデヒド 重クロム酸ピリジン(８．３４ｇ、２２．２mmol)を塩化
メチレン３０ml に懸濁した。次いで、２−（４−フル
オロフェニルチオ）−６−フルオロベンジルアルコール
(３．７３ｇ、１４．８mmol)の塩化メチレン溶液(１０m
l )をその懸濁液に滴加した。その反応混合物を一晩撹
拌した。得られた反応混合物を珪藻土[セライトR]で濾
過し、次いでシリカゲルに通して副標題化合物を得た。
融点：９４−９７℃。 Ｅ． １−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］プロパ−２−エン−１−オール ２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロベン
ズアルデヒド(２．０６ｇ、８．２３mmol)を乾燥ＴＨＦ
２１ml に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、ビニ
ルマグネシウム・ブロミド溶液(１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１
２．４ml)を滴加し、その反応混合物を室温にまで暖め
た。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に
注加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。得られた抽
出を水で、次ぎに塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、副標題化合物を得た。
【００２１】Ｆ． １−［２−（４−フルオロフェニル
チオ）−６−フルオロフェニル］−３−ブロモプロパ−
１−エン １−（２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール(２．２９
ｇ、８．２３mmol)をヘキサン１０ml 及びジエチルエー
テル１０ml に溶解し、氷浴中で冷却した。次いで、濃
臭化水素酸(４．６ml、４１．２mmol)を滴加し、室温で
５時間その反応混合物を激しく撹拌した。次いで、得ら
れた反応混合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで２
回抽出した。得られた抽出を水で、次ぎに塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、副標題化合物を得た。 Ｇ． Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）
−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ
−テトラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(２．８
８ｇ、２４．６mmol)を乾燥ＤＭＦ１５ml に溶解した。
１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル］−３−ブロモプロパ−１−エン(２．８０
ｇ、８．２mmol)のＤＭＦ溶液(６ml)を加え、その反応
物を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を水２
００ml 中に注ぎ、次いでジエチルエーテルで２回抽出
した。得られた抽出液を水で、次いで塩水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を得た。ヘキ
サン／酢酸エチル５：１で溶出するシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより、副標題の化合物を得た。
チオ）−６−フルオロフェニル］−３−ブロモプロパ−
１−エン １−（２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール(２．２９
ｇ、８．２３mmol)をヘキサン１０ml 及びジエチルエー
テル１０ml に溶解し、氷浴中で冷却した。次いで、濃
臭化水素酸(４．６ml、４１．２mmol)を滴加し、室温で
５時間その反応混合物を激しく撹拌した。次いで、得ら
れた反応混合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで２
回抽出した。得られた抽出を水で、次ぎに塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、副標題化合物を得た。 Ｇ． Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）
−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ
−テトラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(２．８
８ｇ、２４．６mmol)を乾燥ＤＭＦ１５ml に溶解した。
１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−フルオ
ロフェニル］−３−ブロモプロパ−１−エン(２．８０
ｇ、８．２mmol)のＤＭＦ溶液(６ml)を加え、その反応
物を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を水２
００ml 中に注ぎ、次いでジエチルエーテルで２回抽出
した。得られた抽出液を水で、次いで塩水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を得た。ヘキ
サン／酢酸エチル５：１で溶出するシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより、副標題の化合物を得た。
【００２２】Ｈ． Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフ
ェニルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エ
ンイル］ヒドロキシルアミン Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ−テト
ラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン(１．２６ｇ、
３．３４mmol)をメタノール１７ml に溶解し、氷浴中で
冷却した。次いで、濃塩酸１．７ml を滴加し、反応混
合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発
乾固し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液中でスラリ
ー化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。得られた抽
出液を水で、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、副標題の化合物を得た。 Ｉ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２
−エンイル］尿素 Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］ヒドロキシ
ルアミン(０．９１ｇ、３．１mmol)を乾燥ジオキサン１
６ml に溶解した。次いで、トリメチルシリル・イソシ
アネート(０．３６ｇ、３．１mmol)を滴加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ 塩酸
溶液に注加し、次いでジエチルエーテルで抽出した。得
られた抽出液を水で、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶
し、副標題の化合物を得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．１９ ８．３３ ９．５３ １１．２９ 実測値： ５７．４２ ４．３２ ８．１８ ９．２７ １１．１１ 融点：１３８−１３９．５
ェニルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エ
ンイル］ヒドロキシルアミン Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ−テト
ラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン(１．２６ｇ、
３．３４mmol)をメタノール１７ml に溶解し、氷浴中で
冷却した。次いで、濃塩酸１．７ml を滴加し、反応混
合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を蒸発
乾固し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液中でスラリ
ー化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。得られた抽
出液を水で、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、副標題の化合物を得た。 Ｉ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２
−エンイル］尿素 Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−６−
フルオロフェニル］プロパ−２−エンイル］ヒドロキシ
ルアミン(０．９１ｇ、３．１mmol)を乾燥ジオキサン１
６ml に溶解した。次いで、トリメチルシリル・イソシ
アネート(０．３６ｇ、３．１mmol)を滴加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ 塩酸
溶液に注加し、次いでジエチルエーテルで抽出した。得
られた抽出液を水で、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶
し、副標題の化合物を得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．１９ ８．３３ ９．５３ １１．２９ 実測値： ５７．４２ ４．３２ ８．１８ ９．２７ １１．１１ 融点：１３８−１３９．５
【００２３】実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製
造 Ａ． １−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−
１−オール 乾燥テトラヒドロフラン中、２−ブロモベンズアルデヒ
ド(２７ｇ、０．１４６mmol)をドライアイス／イソプロ
ピルアルコール浴中で−７８℃に冷却し、それにビニル
グリニャール試薬の１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液
１７５ml を滴加し、得られた反応物を室温にまでゆっ
くりと一晩暖めた。その反応混合物を塩化アンモニウム
の飽和溶液でクエンチ処理し、テトラヒドロフランを濃
縮除去した。得られた反応混合物を水に注加し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出し、得られた抽出液を水で、次ぎ
に塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、副標題化合物
を得た。 Ｂ． １−テトラヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブ
ロモフェニル）プロパ−２−エン 乾燥ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)１５０ml 中、１−
（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
(３１．０ｇ、０．１４５mol)に３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン(２０ml)を加え、次いでＰＯＣｌ3(１ml)を
加え、得られた混合物を室温で週末まで撹拌した。その
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、濃縮し
た。得られた物質を水とジエチルエーテルとに分配し、
水層を再びジエチルエーテルで抽出した。有機層をまと
め、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥し、濃縮した。得られた粗製の副標題化合物を、純
ヘキサンからヘキサン中５％酢酸エチルの溶媒グラジエ
ントを使用するＨＰＬＣのクロマトグラフィーにかけ、
副標題の化合物を得た。
ニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製
造 Ａ． １−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−
１−オール 乾燥テトラヒドロフラン中、２−ブロモベンズアルデヒ
ド(２７ｇ、０．１４６mmol)をドライアイス／イソプロ
ピルアルコール浴中で−７８℃に冷却し、それにビニル
グリニャール試薬の１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液
１７５ml を滴加し、得られた反応物を室温にまでゆっ
くりと一晩暖めた。その反応混合物を塩化アンモニウム
の飽和溶液でクエンチ処理し、テトラヒドロフランを濃
縮除去した。得られた反応混合物を水に注加し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出し、得られた抽出液を水で、次ぎ
に塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、副標題化合物
を得た。 Ｂ． １−テトラヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブ
ロモフェニル）プロパ−２−エン 乾燥ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)１５０ml 中、１−
（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
(３１．０ｇ、０．１４５mol)に３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン(２０ml)を加え、次いでＰＯＣｌ3(１ml)を
加え、得られた混合物を室温で週末まで撹拌した。その
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、濃縮し
た。得られた物質を水とジエチルエーテルとに分配し、
水層を再びジエチルエーテルで抽出した。有機層をまと
め、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥し、濃縮した。得られた粗製の副標題化合物を、純
ヘキサンからヘキサン中５％酢酸エチルの溶媒グラジエ
ントを使用するＨＰＬＣのクロマトグラフィーにかけ、
副標題の化合物を得た。
【００２４】Ｃ． １−テトラヒドロピラニルオキシ−
１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］プ
ロパ−２−エン −７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ６０ml 中、１−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブロモフェニル）プ
ロパ−２−エン(５．３９ｇ、１８．１mmol)にｎ−ブチ
ルリチウム(１．６Ｍ ヘキサン溶液１２．５ml)を加
え、その反応混合物を５分間撹拌した。その反応混合物
に乾燥ＴＨＦ１５ml 中、４−フルオロフェニルジスル
フィド(５．５４ｇ、１８mmol)を加えた。冷却浴を取り
除き、その反応混合物を室温にまで暖めた。飽和塩化ア
ンモニウムで混合物をクエンチ処理し、ジエチルエーテ
ルで２回抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。ヘキサン、次いでヘキサン／ジエチルエーテル２
０：１を用いてその粗製の副標題化合物をＨＰＬＣにか
け、副標題化合物を得た。 Ｄ． １−［（２−（４−フルオロフェニルチオ）フェ
ニル］−３−ブロモプロパ−１−エン 窒素雰囲気下に氷浴中で冷却したジエチルエーテル２０
ml 中、１−テトラヒドロピラニルオキシ−１−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−
エン(２．７１ｇ、７．８７mmol)に濃臭化水素酸を加
え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。氷浴を取
り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混
合物を水中に注加し、ヘキサンで２回抽出した。有機層
を採取し、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮し、副標題化合物を得た。
１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］プ
ロパ−２−エン −７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ６０ml 中、１−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−（２−ブロモフェニル）プ
ロパ−２−エン(５．３９ｇ、１８．１mmol)にｎ−ブチ
ルリチウム(１．６Ｍ ヘキサン溶液１２．５ml)を加
え、その反応混合物を５分間撹拌した。その反応混合物
に乾燥ＴＨＦ１５ml 中、４−フルオロフェニルジスル
フィド(５．５４ｇ、１８mmol)を加えた。冷却浴を取り
除き、その反応混合物を室温にまで暖めた。飽和塩化ア
ンモニウムで混合物をクエンチ処理し、ジエチルエーテ
ルで２回抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。ヘキサン、次いでヘキサン／ジエチルエーテル２
０：１を用いてその粗製の副標題化合物をＨＰＬＣにか
け、副標題化合物を得た。 Ｄ． １−［（２−（４−フルオロフェニルチオ）フェ
ニル］−３−ブロモプロパ−１−エン 窒素雰囲気下に氷浴中で冷却したジエチルエーテル２０
ml 中、１−テトラヒドロピラニルオキシ−１−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−
エン(２．７１ｇ、７．８７mmol)に濃臭化水素酸を加
え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。氷浴を取
り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混
合物を水中に注加し、ヘキサンで２回抽出した。有機層
を採取し、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮し、副標題化合物を得た。
【００２５】Ｅ． Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフ
ェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ−
テトラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン 乾燥ジメチルホルムアミド１０ml 中、Ｏ−テトラヒド
ロピラニルヒドロキシルアミン(２．７７ｇ、２３．６m
mol)にジメチルホルムアミド１０ml 中、１−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−３−ブロモ
プロパ−１−エン(２．５４ｇ、７．８７mmol)を滴加し
た。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混
合物を水２００ml 中に注ぎ、ジエチルエーテルで２回
抽出した。有機層を採取し、水で２回洗浄し、次いで塩
水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。得られ
た粗製の副標題化合物をヘキサン／酢酸エチル３：１か
らヘキサン／酢酸エチル２：１を使用するＨＰＬＣのク
ロマトグラフィーにかけ、副標題の化合物を得た。 Ｆ． Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）
フェニル］プロパ−２−エンイル］ヒドロキシルアミン メタノール２５ml 中、Ｎ−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］−
Ｏ−テトラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン(１．
７６ｇ、４．９mmol)を氷浴中で冷却し、それに濃塩酸
２．５ml を滴加した。その反応混合物を室温で一晩撹
拌し、次いで濃縮乾固した。得られた混合物をジエチル
エーテル及び飽和重炭酸ナトリウム間に分配し、水層を
ジエチルエーテルで１回以上抽出した。得られた有機層
をまとめ、水及び塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、副標題の化合物を得た。
ェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ−
テトラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン 乾燥ジメチルホルムアミド１０ml 中、Ｏ−テトラヒド
ロピラニルヒドロキシルアミン(２．７７ｇ、２３．６m
mol)にジメチルホルムアミド１０ml 中、１−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−３−ブロモ
プロパ−１−エン(２．５４ｇ、７．８７mmol)を滴加し
た。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混
合物を水２００ml 中に注ぎ、ジエチルエーテルで２回
抽出した。有機層を採取し、水で２回洗浄し、次いで塩
水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。得られ
た粗製の副標題化合物をヘキサン／酢酸エチル３：１か
らヘキサン／酢酸エチル２：１を使用するＨＰＬＣのク
ロマトグラフィーにかけ、副標題の化合物を得た。 Ｆ． Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）
フェニル］プロパ−２−エンイル］ヒドロキシルアミン メタノール２５ml 中、Ｎ−［３−［２−（４−フルオ
ロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］−
Ｏ−テトラヒドロピラニル・ヒドロキシルアミン(１．
７６ｇ、４．９mmol)を氷浴中で冷却し、それに濃塩酸
２．５ml を滴加した。その反応混合物を室温で一晩撹
拌し、次いで濃縮乾固した。得られた混合物をジエチル
エーテル及び飽和重炭酸ナトリウム間に分配し、水層を
ジエチルエーテルで１回以上抽出した。得られた有機層
をまとめ、水及び塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、副標題の化合物を得た。
【００２６】Ｇ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−
フルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素 乾燥ジオキサン２４ml 中、Ｎ−［３−［２−（４−フ
ルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］ヒドロキシルアミン(１．３０ｇ、４．７mmol)にト
リメチルシリル・イソシアネートを滴加し、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。その混合物を飽和塩化アンモニ
ウムに注加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機
層をまとめ、１Ｎ 塩酸で洗浄し、水で２回洗浄し、次
いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得ら
れた固形物を酢酸エチルから再結晶し、冷ジエチルエー
テルで洗浄し、副標題の化合物０．７６ｇを得た。融
点：１２４−１２５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．３６ ４．７５ ８．８０ １０．０７ 実測値： ６０．５４ ４．７５ ８．６６ ９．８５
フルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素 乾燥ジオキサン２４ml 中、Ｎ−［３−［２−（４−フ
ルオロフェニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］ヒドロキシルアミン(１．３０ｇ、４．７mmol)にト
リメチルシリル・イソシアネートを滴加し、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。その混合物を飽和塩化アンモニ
ウムに注加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機
層をまとめ、１Ｎ 塩酸で洗浄し、水で２回洗浄し、次
いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得ら
れた固形物を酢酸エチルから再結晶し、冷ジエチルエー
テルで洗浄し、副標題の化合物０．７６ｇを得た。融
点：１２４−１２５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．３６ ４．７５ ８．８０ １０．０７ 実測値： ６０．５４ ４．７５ ８．６６ ９．８５
【００２７】実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−４−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 Ａ． ２−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−４−
フルオロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ中、４−フルオロチオフェノ
ール(９．２６ｇ、７２．２mmol)を−７８℃に冷却し、
それにｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍ ４５．２ml)を滴
加し、白色スラリーを得た。この混合物に、乾燥ＴＨＦ
２０ml 中、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
４，４−ジメチルオキサゾリン(７．６３ｇ、３６．１m
mol)を滴加した。この反応混合物を室温にまで一晩暖め
た。ＴＨＦ５０ml を追加して溶液とし、その反応物を
週末まで撹拌した。得られた混合物を水中に注加し、１
Ｎ 塩酸を用いてpＨ５にまで酸性にした。その混合物を
ジエチルエーテルで２回抽出し、得られた有機層をまと
め、水で洗浄し、次いで０．２Ｎ 水酸化ナトリウムで
洗浄した。有機層を再び水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物１３．２ｇ
を得た。これをヘキサンから再結晶し、副標題化合物
８．８２ｇを得た。
ニルチオ）−４−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 Ａ． ２−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−４−
フルオロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ中、４−フルオロチオフェノ
ール(９．２６ｇ、７２．２mmol)を−７８℃に冷却し、
それにｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍ ４５．２ml)を滴
加し、白色スラリーを得た。この混合物に、乾燥ＴＨＦ
２０ml 中、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
４，４−ジメチルオキサゾリン(７．６３ｇ、３６．１m
mol)を滴加した。この反応混合物を室温にまで一晩暖め
た。ＴＨＦ５０ml を追加して溶液とし、その反応物を
週末まで撹拌した。得られた混合物を水中に注加し、１
Ｎ 塩酸を用いてpＨ５にまで酸性にした。その混合物を
ジエチルエーテルで２回抽出し、得られた有機層をまと
め、水で洗浄し、次いで０．２Ｎ 水酸化ナトリウムで
洗浄した。有機層を再び水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物１３．２ｇ
を得た。これをヘキサンから再結晶し、副標題化合物
８．８２ｇを得た。
【００２８】Ｂ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−
（４−フルオロフェニルチオ）−４−フルオロフェニ
ル］プロパ−２−エンイル］尿素 上記実施例１の工程Ｂから最終工程までの操作に実質的
に従い、副標題化合物を得た。酢酸エチルから再結晶
し、所望の副標題化合物０．９４ｇを得た。融点：１５
１−１５３℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．２０ ８．３３ ９．５３ １１．３０ 実測値： ５７．１１ ４．３９ ８．５２ ９．３６ １１．６０
（４−フルオロフェニルチオ）−４−フルオロフェニ
ル］プロパ−２−エンイル］尿素 上記実施例１の工程Ｂから最終工程までの操作に実質的
に従い、副標題化合物を得た。酢酸エチルから再結晶
し、所望の副標題化合物０．９４ｇを得た。融点：１５
１−１５３℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．２０ ８．３３ ９．５３ １１．３０ 実測値： ５７．１１ ４．３９ ８．５２ ９．３６ １１．６０
【００２９】実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−５−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 適切に置換した２−（２，５−ジフルオロフェニル）−
４，４−ジメチルオキサゾリン化合物を使用し、実施例
３に記載の操作に実質的に従い、酢酸エチルから再結晶
することで標題化合物０．３１ｇを得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．２０ ８．３３ ９．５３ １１．３０ 実測値： ５７．３２ ４．１６ ８．１０ ９．５７ １１．５０
ニルチオ）−５−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 適切に置換した２−（２，５−ジフルオロフェニル）−
４，４−ジメチルオキサゾリン化合物を使用し、実施例
３に記載の操作に実質的に従い、酢酸エチルから再結晶
することで標題化合物０．３１ｇを得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．２０ ８．３３ ９．５３ １１．３０ 実測値： ５７．３２ ４．１６ ８．１０ ９．５７ １１．５０
【００３０】実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニ
ルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製造 実施例１の工程Ｅから最後の工程までに記載の操作に実
質的に従い、市販されている２−［（４−クロロフェニ
ル）チオ］ベンズアルデヒド化合物から、標題化合物を
得た。 融点：１２６−１２８℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： ５７．４０ ４．５２ ８．３７ 実測値： ５７．５４ ４．４１ ８．３７
ルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製造 実施例１の工程Ｅから最後の工程までに記載の操作に実
質的に従い、市販されている２−［（４−クロロフェニ
ル）チオ］ベンズアルデヒド化合物から、標題化合物を
得た。 融点：１２６−１２８℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： ５７．４０ ４．５２ ８．３７ 実測値： ５７．５４ ４．４１ ８．３７
【００３１】実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 上記実施例１に記載の操作に実質的に従い、標題化合物
を製造した。融点：１２７−１２８℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．１９ ８．３３ ９．５３ １１．３９ 実測値： ５７．１２ ４．１５ ８．２７ ９．６９ １１．８５
ニルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素の製造 上記実施例１に記載の操作に実質的に従い、標題化合物
を製造した。融点：１２７−１２８℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５７．１３ ４．１９ ８．３３ ９．５３ １１．３９ 実測値： ５７．１２ ４．１５ ８．２７ ９．６９ １１．８５
【００３２】実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニ
ルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素の製造 上記実施例３に記載の操作に実質的に従い、標題化合物
を製造した。融点：１２５−１２７℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ Ｆ 理論値: ５４．４７ ４．００ ７．９４ ９．０９ １０．０５ ５．３８ 実測値: ５４．３９ ４．００ ７．６５ ８．８３ １０．００ ５．６９
ルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素の製造 上記実施例３に記載の操作に実質的に従い、標題化合物
を製造した。融点：１２５−１２７℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ Ｆ 理論値: ５４．４７ ４．００ ７．９４ ９．０９ １０．０５ ５．３８ 実測値: ５４．３９ ４．００ ７．６５ ８．８３ １０．００ ５．６９
【００３３】実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニ
ルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素の製造 上記実施例３に記載の操作に実質的に従い、標題化合物
を製造した。融点：１３７−１３９℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ Ｆ 理論値: ５４．４７ ４．００ ７．９４ ９．０９ １０．０５ ５．３８ 実測値: ５４．６７ ４．００ ７．７８ ９．２４ １０．０３ ５．６６
ルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素の製造 上記実施例３に記載の操作に実質的に従い、標題化合物
を製造した。融点：１３７−１３９℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ Ｆ 理論値: ５４．４７ ４．００ ７．９４ ９．０９ １０．０５ ５．３８ 実測値: ５４．６７ ４．００ ７．７８ ９．２４ １０．０３ ５．６６
【００３４】既述のように、本発明の化合物は、アラキ
ドン酸から５−ヒドロペルオキシ−６，８，１１，１４
−エイコサテトラエン酸(５−ＨＰＥＴＥ)への５−リポ
キシゲナーゼによる変換を阻害するのに有用である。従
って、本発明の他の態様は、５−リポキシゲナーゼ阻害
を必要とする哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を投与することを特
徴とする、アラキドン酸のロイコトリエン類への変換を
阻害するための方法である。
ドン酸から５−ヒドロペルオキシ−６，８，１１，１４
−エイコサテトラエン酸(５−ＨＰＥＴＥ)への５−リポ
キシゲナーゼによる変換を阻害するのに有用である。従
って、本発明の他の態様は、５−リポキシゲナーゼ阻害
を必要とする哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合
物又はその製薬的に許容され得る塩を投与することを特
徴とする、アラキドン酸のロイコトリエン類への変換を
阻害するための方法である。
【００３５】本明細書に使用している「有効量」なる用
語は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する、５
−リポキシゲナーゼ酵素によって触媒される生化学合成
経路の第１段階を阻害できる、具体的には５−リポキシ
ゲナーゼを阻害できる本発明化合物の量を意味する。本
発明方法の目的である５−リポキシゲナーゼ阻害は、医
療的な治療及び／又は予防処置と適切に関係する。この
本発明方法によって投与される化合物の具体的な量の決
定は当然ながら、患者を取り巻く個々の環境、例えば投
与する化合物、投与経路、及び処置する症状などに基づ
いて行う。通常の１日投与量は、本発明の活性化合物約
０．０１mｇ/kg から約２０mｇ/kg である。好ましい１
日投与量は一般に約０．０５から約１０mｇ/kg であ
り、約０．１から約５mｇ/kg が理想である。
語は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する、５
−リポキシゲナーゼ酵素によって触媒される生化学合成
経路の第１段階を阻害できる、具体的には５−リポキシ
ゲナーゼを阻害できる本発明化合物の量を意味する。本
発明方法の目的である５−リポキシゲナーゼ阻害は、医
療的な治療及び／又は予防処置と適切に関係する。この
本発明方法によって投与される化合物の具体的な量の決
定は当然ながら、患者を取り巻く個々の環境、例えば投
与する化合物、投与経路、及び処置する症状などに基づ
いて行う。通常の１日投与量は、本発明の活性化合物約
０．０１mｇ/kg から約２０mｇ/kg である。好ましい１
日投与量は一般に約０．０５から約１０mｇ/kg であ
り、約０．１から約５mｇ/kg が理想である。
【００３６】本発明化合物は、経口、経直腸、皮内、皮
下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内などの種々の投与経路
から投与することができる。本発明の化合物の特記すべ
き特徴は、非常に活性が高いため、低用量でも５−ＬＯ
触媒反応を有効に阻害できることである。種々の生理学
的機能がロイコトリエン類に関係している。従って、本
発明化合物は、哺乳動物における喘息、アレルギー疾患
(アレルギー性鼻炎など)、炎症性腸疾患、乾癬、虚血、
卒中、成人呼吸困難症候群、及び関節炎などのロイコト
リエンが関連する種々の障害を処置できるものと考えら
れる。このように、本発明はさらに、喘息、アレルギー
疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、虚血、成人呼吸困難
症候群、又は関節炎を緩解させる量の本発明化合物を投
与することを特徴とする、５−リポキシゲナーゼ触媒に
よるアラキドン酸からロイコトリエン類への変換を阻害
するために上記の程度のこれら障害を処置する方法をも
提供するものである。
下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内などの種々の投与経路
から投与することができる。本発明の化合物の特記すべ
き特徴は、非常に活性が高いため、低用量でも５−ＬＯ
触媒反応を有効に阻害できることである。種々の生理学
的機能がロイコトリエン類に関係している。従って、本
発明化合物は、哺乳動物における喘息、アレルギー疾患
(アレルギー性鼻炎など)、炎症性腸疾患、乾癬、虚血、
卒中、成人呼吸困難症候群、及び関節炎などのロイコト
リエンが関連する種々の障害を処置できるものと考えら
れる。このように、本発明はさらに、喘息、アレルギー
疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、虚血、成人呼吸困難
症候群、又は関節炎を緩解させる量の本発明化合物を投
与することを特徴とする、５−リポキシゲナーゼ触媒に
よるアラキドン酸からロイコトリエン類への変換を阻害
するために上記の程度のこれら障害を処置する方法をも
提供するものである。
【００３７】本発明の化合物は、投与する前に製剤化す
るのが好ましい。従って、本発明の他の態様は、式(Ｉ)
で示される化合物又はその製薬的に許容され得る塩の有
効量、及び製薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形
剤を含有してなる医薬製剤に関する。このような製剤中
の活性成分は、製剤の重量当たり０．１％から９９．９
％である。「製薬的に許容され得る」なる用語は、担
体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなけ
ればならず、そしてその受容者にとって有害でないこと
を意味する。本発明の医薬製剤は、周知の既知の操作に
よって、容易に入手され得る成分から製造される。本発
明の組成物を製造するには、活性成分を担体と混合する
か、又は担体で希釈するか、又はカプセル剤、サシエ
剤、ペーパー剤もしくは他のコンテナ形態とすることの
できる担体内に封入するのが普通である。担体を希釈剤
として使用する場合、それは、ビヒクル、賦形剤もしく
は活性成分のための媒体として機能する固体、半固体又
は液状物質であることができる。従って、本発明の組成
物は、錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤（ロゼン
ジ）、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳
化剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体とし
て、又は液体媒質中)の形態をとることができ、さらに
例えば活性化合物を１０重量％で含有する軟膏剤、ゼラ
チン軟カプセル及びゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌
注射用溶液剤、滅菌封入粉末剤などの形態をとることが
できる。
るのが好ましい。従って、本発明の他の態様は、式(Ｉ)
で示される化合物又はその製薬的に許容され得る塩の有
効量、及び製薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形
剤を含有してなる医薬製剤に関する。このような製剤中
の活性成分は、製剤の重量当たり０．１％から９９．９
％である。「製薬的に許容され得る」なる用語は、担
体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなけ
ればならず、そしてその受容者にとって有害でないこと
を意味する。本発明の医薬製剤は、周知の既知の操作に
よって、容易に入手され得る成分から製造される。本発
明の組成物を製造するには、活性成分を担体と混合する
か、又は担体で希釈するか、又はカプセル剤、サシエ
剤、ペーパー剤もしくは他のコンテナ形態とすることの
できる担体内に封入するのが普通である。担体を希釈剤
として使用する場合、それは、ビヒクル、賦形剤もしく
は活性成分のための媒体として機能する固体、半固体又
は液状物質であることができる。従って、本発明の組成
物は、錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤（ロゼン
ジ）、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳
化剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体とし
て、又は液体媒質中)の形態をとることができ、さらに
例えば活性化合物を１０重量％で含有する軟膏剤、ゼラ
チン軟カプセル及びゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌
注射用溶液剤、滅菌封入粉末剤などの形態をとることが
できる。
【００３８】適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アラビアゴス、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカントゴス、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、シロップ水、メチルセルロース、メチルヒ
ドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油など
が例示される。本発明の製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤
化剤、矯味剤、芳香剤なども含有させることができる。
本発明の製剤は、患者に投与した後に迅速に、徐放的
に、又は遅延して活性成分を放出するよう、当業界周知
の方法によって製剤化することができる。本発明の組成
物は単位投与剤形の形態に製剤化するのが好ましく、そ
れぞれに約０．１−約５００mｇの活性成分を含有させ
るのが普通であるが、約１−約２５０mｇが好ましい。
「単位投与剤形」なる用語は、ヒト対象又は他の動物に
個別に投与するのに適した物理的に分離した単位であっ
て、各単位が、適当な医薬賦形剤と一緒になって所望の
治療効果を得るために前もって計算された規定量の活性
物質を含有しているものを意味する。以下に製剤例を挙
げて、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範
囲の限定を意図するものではない。「活性成分」とは当
然ながら、式(Ｉ)で示される化合物、又はその製薬的に
許容され得る塩を意味する。
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アラビアゴス、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカントゴス、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、シロップ水、メチルセルロース、メチルヒ
ドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油など
が例示される。本発明の製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤
化剤、矯味剤、芳香剤なども含有させることができる。
本発明の製剤は、患者に投与した後に迅速に、徐放的
に、又は遅延して活性成分を放出するよう、当業界周知
の方法によって製剤化することができる。本発明の組成
物は単位投与剤形の形態に製剤化するのが好ましく、そ
れぞれに約０．１−約５００mｇの活性成分を含有させ
るのが普通であるが、約１−約２５０mｇが好ましい。
「単位投与剤形」なる用語は、ヒト対象又は他の動物に
個別に投与するのに適した物理的に分離した単位であっ
て、各単位が、適当な医薬賦形剤と一緒になって所望の
治療効果を得るために前もって計算された規定量の活性
物質を含有しているものを意味する。以下に製剤例を挙
げて、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範
囲の限定を意図するものではない。「活性成分」とは当
然ながら、式(Ｉ)で示される化合物、又はその製薬的に
許容され得る塩を意味する。
【００３９】製剤例１ 以下の成分からゼラチン硬カプセル剤を製造する： 上記の各成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して
内容量４６０mｇのゼラチン硬カプセル剤とする。製剤例２ 以下の成分から錠剤を製造する： 上記の各成分を混合し、打錠して各々６６５mｇ重量の
錠剤とする。
内容量４６０mｇのゼラチン硬カプセル剤とする。製剤例２ 以下の成分から錠剤を製造する： 上記の各成分を混合し、打錠して各々６６５mｇ重量の
錠剤とする。
【００４０】製剤例３ 以下の成分からエアロゾル溶液剤を製造する： 活性化合物をエタノールと混合し、得られた混合物を噴
射剤２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に
移し換える。次いで、その所要量をステンレス鋼の容器
に送り込み、残りの噴射剤で希釈する。次ぎに、バルブ
器材（valve units）を容器に備え付ける。
射剤２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に
移し換える。次いで、その所要量をステンレス鋼の容器
に送り込み、残りの噴射剤で希釈する。次ぎに、バルブ
器材（valve units）を容器に備え付ける。
【００４１】製剤例４ 活性成分６０mｇを含有する錠剤はそれぞれ以下のよう
にして製造される： 活性成分、デンプン及びセルロースをＮｏ.４５メッシ
ュ米国ふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液をこの粉末と混合し、次いで得
られた混合物をＮｏ.１４メッシュ米国ふるいに通し
た。このようにして製造した粒状物を５０℃で乾燥し、
Ｎｏ.１８メッシュの米国ふるいに通した。次ぎに、Ｎ
ｏ.６０メッシュの米国ふるいに前もって通しておいた
ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マ
グネシウム及びタルクをこの粒状物に加え、混合した
後、打錠機にかけて、各重量が１５０mｇである錠剤を
製する。
にして製造される： 活性成分、デンプン及びセルロースをＮｏ.４５メッシ
ュ米国ふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液をこの粉末と混合し、次いで得
られた混合物をＮｏ.１４メッシュ米国ふるいに通し
た。このようにして製造した粒状物を５０℃で乾燥し、
Ｎｏ.１８メッシュの米国ふるいに通した。次ぎに、Ｎ
ｏ.６０メッシュの米国ふるいに前もって通しておいた
ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マ
グネシウム及びタルクをこの粒状物に加え、混合した
後、打錠機にかけて、各重量が１５０mｇである錠剤を
製する。
【００４２】製剤例５ 活性成分８０mｇを各々含有するカプセル剤は以下のよ
うにして製造される： 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュの米国ふるいに
通して容量２００mｇのゼラチン硬カプセルに充填す
る。
うにして製造される： 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュの米国ふるいに
通して容量２００mｇのゼラチン硬カプセルに充填す
る。
【００４３】製剤例６ 活性成分２２５mｇを含有する坐剤は以下のようにして
製造される： 活性成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し、必
要最小限の熱によって予め融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド類に懸濁する。次いで、得られた混合物を公称
２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
製造される： 活性成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し、必
要最小限の熱によって予め融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド類に懸濁する。次いで、得られた混合物を公称
２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００４４】製剤例７ 投与量５ml 当たりに活性成分５０mｇをそれぞれ含有す
る懸濁剤は、以下のようにして製造される： 活性成分 ５０mｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０mｇ シロップ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 芳香剤 適量 色素 適量 精製水を加えて全量を５ml とする． 活性成分をＮｏ.４５メッシュ米国ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロース・ナトリウム及びシロップと混
合し、滑らかなペーストを製する。安息香酸溶液、芳香
剤及び色素をいくらかの精製水で希釈し、それを撹拌下
に得られたペーストへ加える。次いで、十分量の水を加
え、所要の容量にする。
る懸濁剤は、以下のようにして製造される： 活性成分 ５０mｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０mｇ シロップ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 芳香剤 適量 色素 適量 精製水を加えて全量を５ml とする． 活性成分をＮｏ.４５メッシュ米国ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロース・ナトリウム及びシロップと混
合し、滑らかなペーストを製する。安息香酸溶液、芳香
剤及び色素をいくらかの精製水で希釈し、それを撹拌下
に得られたペーストへ加える。次いで、十分量の水を加
え、所要の容量にする。
【００４５】製剤例８ 静脈内用の製剤は以下のようにして製造することができ
る： 活性成分 １００mｇ アルギン酸ナトリウム ５００mｇ 等張性食塩水 １，０００ml 活性成分の溶液は一般には、１ml／分の速度で被験者に
静注するのが普通である。
る： 活性成分 １００mｇ アルギン酸ナトリウム ５００mｇ 等張性食塩水 １，０００ml 活性成分の溶液は一般には、１ml／分の速度で被験者に
静注するのが普通である。
【００４６】本発明化合物における５−リポキシゲナー
ゼ阻害能を証明するため、以下に記載の実験を行った。感作操作 ハートレイ(Hartley)種の雄性モルモット(２００−２５
０ｇ)に卵白アルブミン(ＯＡ、１０mｇ/kg )を３回注射
することにより、能動的に感作した。ＯＡは、１日目及
び３日目に腹腔内投与し、５日目に皮下投与した。その
２１−２５日後にインビトロ実験を行った。インビトロ実験の概説 実験の日にモルモットを二酸化炭素で窒息させて殺し、
気管を取り出し、回りの結合組織をきれいに取り除き、
それを切断して渦巻き小片とする。二重試験を行うた
め、各小片を半分に分割した。温度３７℃に維持した１
０ml 容量のジャケット組織浴に組織を入れ、綿糸でＧr
ass力−置換トランスデューサー(ＦＴ０３Ｃ)に結び付
けた。Ｇrassポリグラフ(７Ｄ型)により等尺性張力の変
化を記録した。気管小片を以下の組成を有する改変クレ
ブス溶液に浸した： 改変クレブス溶液(ミリモル濃
度)：ＮaＣl、１１８．２；ＫＣl、４．６；ＣaＣl2・
２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１．２；ＮaＨ
ＣＯ3、２４．８；ＫＨ2ＰＯ4、１．０；及びデキスト
ロース、１０．０。この緩衝液にはインドメタシン(５
μＭ)を含有させる。それは、シクロオキシゲナーゼ産
物の影響を取り除くことにより、システイニル・ロイコ
トリエン(ＬＴ)の収縮作用を増大させるものである。組
織浴に９５％Ｏ2：５％ＣＯ2を通気させた。気管小片を
休み張力２ｇにおき、実験を行う前の６０分間、その組
織を最小限安定にさせておいた。この安定化の間、浴の
液を１５分間隔で交換した。
ゼ阻害能を証明するため、以下に記載の実験を行った。感作操作 ハートレイ(Hartley)種の雄性モルモット(２００−２５
０ｇ)に卵白アルブミン(ＯＡ、１０mｇ/kg )を３回注射
することにより、能動的に感作した。ＯＡは、１日目及
び３日目に腹腔内投与し、５日目に皮下投与した。その
２１−２５日後にインビトロ実験を行った。インビトロ実験の概説 実験の日にモルモットを二酸化炭素で窒息させて殺し、
気管を取り出し、回りの結合組織をきれいに取り除き、
それを切断して渦巻き小片とする。二重試験を行うた
め、各小片を半分に分割した。温度３７℃に維持した１
０ml 容量のジャケット組織浴に組織を入れ、綿糸でＧr
ass力−置換トランスデューサー(ＦＴ０３Ｃ)に結び付
けた。Ｇrassポリグラフ(７Ｄ型)により等尺性張力の変
化を記録した。気管小片を以下の組成を有する改変クレ
ブス溶液に浸した： 改変クレブス溶液(ミリモル濃
度)：ＮaＣl、１１８．２；ＫＣl、４．６；ＣaＣl2・
２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１．２；ＮaＨ
ＣＯ3、２４．８；ＫＨ2ＰＯ4、１．０；及びデキスト
ロース、１０．０。この緩衝液にはインドメタシン(５
μＭ)を含有させる。それは、シクロオキシゲナーゼ産
物の影響を取り除くことにより、システイニル・ロイコ
トリエン(ＬＴ)の収縮作用を増大させるものである。組
織浴に９５％Ｏ2：５％ＣＯ2を通気させた。気管小片を
休み張力２ｇにおき、実験を行う前の６０分間、その組
織を最小限安定にさせておいた。この安定化の間、浴の
液を１５分間隔で交換した。
【００４７】濃度−応答曲線 器官浴中におけるアゴニスト濃度を片対数増分だけ増大
させると共に、組織に接触させた前濃度は維持させ、気
管小片から累積濃度−応答曲線を得た[vanRossum, Arc
h.Int.Pharmacodyn.Ther.,143,299−330(1963)]。前濃
度によって誘起された収縮が安定した後に、アゴニスト
濃度を増大させる。各組織から１つの濃度−応答曲線を
得た。組織間の変化を最小に抑えるため、収縮性応答
は、カルバコール(１０μＭ)を浴に加えることによって
得られる収縮−応答曲線の終点における最大応答のパー
センテイジとして表した。最初にカルバコール(１０μ
Ｍ)を組織にチャレンジし、次いで６０分間安定させて
組織を使用可能にした。最初のカルバコールチャレンジ
に対する最大応答を記録した後、組織を洗浄し、実験プ
ロトコールを開始する６０分前に再度平衡化した。
させると共に、組織に接触させた前濃度は維持させ、気
管小片から累積濃度−応答曲線を得た[vanRossum, Arc
h.Int.Pharmacodyn.Ther.,143,299−330(1963)]。前濃
度によって誘起された収縮が安定した後に、アゴニスト
濃度を増大させる。各組織から１つの濃度−応答曲線を
得た。組織間の変化を最小に抑えるため、収縮性応答
は、カルバコール(１０μＭ)を浴に加えることによって
得られる収縮−応答曲線の終点における最大応答のパー
センテイジとして表した。最初にカルバコール(１０μ
Ｍ)を組織にチャレンジし、次いで６０分間安定させて
組織を使用可能にした。最初のカルバコールチャレンジ
に対する最大応答を記録した後、組織を洗浄し、実験プ
ロトコールを開始する６０分前に再度平衡化した。
【００４８】ＥＣ50及び阻害％の測定 新規な５−リポキシゲナーゼ阻害物質のシュルツ−デー
ル(Schultz-Dale)反応における作用を評価するため、曲
線開始前３０分に各化合物を組織と共にインキュベート
した。ビヒクル(ＤＭＳＯ)を対照である対の組織に投与
した。この時点ですべての浴にピリラミン(pyrilamine)
(１０μＭ)を加え、遊離ヒスタミンの作用をブロックし
た。薬物の存在及び不存在下における抗原濃度３０nｇ
／ml にて得られた応答を記録し、各対組織について阻
害％を計算した。ＩＣ50値を回帰直線により測定した。
ＬＴ又はカルバコール濃度−応答曲線を使用し、薬物の
５−リポキシゲナーゼ阻害物質としての特異性を測定し
た。この実験では、既述のようにして被検化合物をイン
キュベートした。最大応答の５０％を誘発するのに必要
とされるアゴニストのモル濃度を表すＥＣ50値を回帰直
線により測定した。被検化合物が存在する場合と存在し
ない場合とのＥＣ50値の差をスチューデントのｔ検定に
より分析すると、有意差Ｐ＜０．０５であった。
ル(Schultz-Dale)反応における作用を評価するため、曲
線開始前３０分に各化合物を組織と共にインキュベート
した。ビヒクル(ＤＭＳＯ)を対照である対の組織に投与
した。この時点ですべての浴にピリラミン(pyrilamine)
(１０μＭ)を加え、遊離ヒスタミンの作用をブロックし
た。薬物の存在及び不存在下における抗原濃度３０nｇ
／ml にて得られた応答を記録し、各対組織について阻
害％を計算した。ＩＣ50値を回帰直線により測定した。
ＬＴ又はカルバコール濃度−応答曲線を使用し、薬物の
５−リポキシゲナーゼ阻害物質としての特異性を測定し
た。この実験では、既述のようにして被検化合物をイン
キュベートした。最大応答の５０％を誘発するのに必要
とされるアゴニストのモル濃度を表すＥＣ50値を回帰直
線により測定した。被検化合物が存在する場合と存在し
ない場合とのＥＣ50値の差をスチューデントのｔ検定に
より分析すると、有意差Ｐ＜０．０５であった。
【００４９】インビボ試験 実験の２日前に雄性ハートレイ(Hartley)モルモット(３
５０−５００ｇ)を抗血清０．３ml の腹腔内投与により
卵白アルブミンに対して受動的に感作した。１日目及び
５日目に５０％フロイントの完全アジュバント中、卵白
アルブミン２mｇの腹腔内投与により条件化することに
より能動的に感作した雄性モルモットから、高度免疫血
清を調製した。２１日目に動物から採血し、血清を採取
し、−２０℃で保存した。実験を行う日に受動的に感作
したモルモットに３５−４０mｇ/kg ペントバルビター
ルナトリウムを腹腔内投与してモルモットを麻酔した。
選択した薬物を投与するためのシリンジに連結したＴyg
on微小口径チューブ(o.d.＝０３)を右頚静脈にカニュー
レ挿入した。左頚動脈に設置したＴygonカテーテルに連
結したスタサム(Statham)血圧トランスデューサーを用
いて、血圧を測定した。気管にカニューレ挿入し、ハー
バードげっ歯類呼吸器(Harvard rodent respirator)に
より各モルモットに部屋空気を通気し、６０呼吸／分の
速度で換気量１ml／１００ｇ体重を供給できるようにし
た。スクシニルコリン(５mｇ/kg)を静脈内投与し、自発
呼吸を抑制した。全肺抵抗の指標となる気管内圧を気管
カニューレのＴ−チューブに連結したＳtatham圧トラン
スデューサーを用いて測定した。圧トランスデューサー
から得られる出力信号をＧrassポリグラフ上に表示させ
た。デルタフェイズ(Deltaphase)等温パッドにより、体
温を正常域内に維持した。手術前に経口的ガバージュ(o
ral gavage)により被検化合物又はビヒクル(ＰＥＧ４０
０)を各モルモットに投与し、その経口投与後の指定時
間にＯＡチャレンジした。ピリラミン(５mｇ/kg)、プロ
プラノロール(１mｇ/kg)及びインドメタシン(１０mｇ/k
g)の静脈内投与により、ＯＡチャレンジの５分前にモル
モットを前処理した。ヘミスタット(hemistat)により気
管を締め付けることにより得た最大圧に対するパーセン
テイジとして、気管圧のＯＡ誘発増加を表した。各薬物
の効果を測定するため、阻害％の値を試験した濃度ごと
にビヒクル及び薬物処置動物から計算した。得られた結
果を以下の表１に示す。
５０−５００ｇ)を抗血清０．３ml の腹腔内投与により
卵白アルブミンに対して受動的に感作した。１日目及び
５日目に５０％フロイントの完全アジュバント中、卵白
アルブミン２mｇの腹腔内投与により条件化することに
より能動的に感作した雄性モルモットから、高度免疫血
清を調製した。２１日目に動物から採血し、血清を採取
し、−２０℃で保存した。実験を行う日に受動的に感作
したモルモットに３５−４０mｇ/kg ペントバルビター
ルナトリウムを腹腔内投与してモルモットを麻酔した。
選択した薬物を投与するためのシリンジに連結したＴyg
on微小口径チューブ(o.d.＝０３)を右頚静脈にカニュー
レ挿入した。左頚動脈に設置したＴygonカテーテルに連
結したスタサム(Statham)血圧トランスデューサーを用
いて、血圧を測定した。気管にカニューレ挿入し、ハー
バードげっ歯類呼吸器(Harvard rodent respirator)に
より各モルモットに部屋空気を通気し、６０呼吸／分の
速度で換気量１ml／１００ｇ体重を供給できるようにし
た。スクシニルコリン(５mｇ/kg)を静脈内投与し、自発
呼吸を抑制した。全肺抵抗の指標となる気管内圧を気管
カニューレのＴ−チューブに連結したＳtatham圧トラン
スデューサーを用いて測定した。圧トランスデューサー
から得られる出力信号をＧrassポリグラフ上に表示させ
た。デルタフェイズ(Deltaphase)等温パッドにより、体
温を正常域内に維持した。手術前に経口的ガバージュ(o
ral gavage)により被検化合物又はビヒクル(ＰＥＧ４０
０)を各モルモットに投与し、その経口投与後の指定時
間にＯＡチャレンジした。ピリラミン(５mｇ/kg)、プロ
プラノロール(１mｇ/kg)及びインドメタシン(１０mｇ/k
g)の静脈内投与により、ＯＡチャレンジの５分前にモル
モットを前処理した。ヘミスタット(hemistat)により気
管を締め付けることにより得た最大圧に対するパーセン
テイジとして、気管圧のＯＡ誘発増加を表した。各薬物
の効果を測定するため、阻害％の値を試験した濃度ごと
にビヒクル及び薬物処置動物から計算した。得られた結
果を以下の表１に示す。
【００５０】
【表１】 ５−ＬＯの阻害作用 実施例 インビトロＩＣ50 ２時間後の３０mｇ/kg 番号 μＭ におけるインビボ阻害％ １ ０．０５ ９７ ２ ０．１０ ９６ ３ ０．１９ ４３a) ４ ０．２３ ５２ ５ ０．１４ ９５ ６ ０．１３ ８１ ７ ０．０９ ７７a) ８ ０．１３ ４６ 注：ａ＝投与量１０mｇ/kg
【００５１】本明細書に記載している発明の詳細な説明
及び実施例は本発明を説明するためのものであって、本
発明を限定するものではないと解釈されるべきであり、
また特許請求の範囲に規定される本発明の思想を逸脱す
ることなく、種々の改変及び修飾が可能であることは理
解されるところであろう。
及び実施例は本発明を説明するためのものであって、本
発明を限定するものではないと解釈されるべきであり、
また特許請求の範囲に規定される本発明の思想を逸脱す
ることなく、種々の改変及び修飾が可能であることは理
解されるところであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＤＡ 8413−4Ｃ (72)発明者 エドワード・デイビツド・ミヘリツク アメリカ合衆国46032インデイアナ州カー メル、スプリング・ミル・レイン10998番 (72)発明者 デイビツド・ウエルズ・シユナイダー アメリカ合衆国46256インデイアナ州イン デイアナポリス、ノース・スキツパーズ・ ウエイ8807番 (72)発明者 トウリオ・スアレス アメリカ合衆国46142インデイアナ州グリ ーンウツド、オールド・ステイト・ロード 37、1750番
Claims (3)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、 Ｘはフルオロ又はクロロである]で示されるＮ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［３−［２−（ハロフェニルチオ）フェニ
ル］プロパ−２−エンイル］尿素、及びその製薬的に許
容され得る塩。 - 【請求項２】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４
−フルオロフェニルチオ）−６−フルオロフェニル］プ
ロパ−２−エンイル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−５−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−４−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニ
ルチオ）−６−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニ
ルチオ）−３−フルオロフェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニ
ルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素、及び
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェ
ニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の中
から選ばれる請求項１に記載の化合物、及びその製薬的
に許容され得る塩。 - 【請求項３】 １つ又はそれ以上の製薬的に許容され得
る担体、希釈剤又は賦形剤と共に活性成分として請求項
１又は２に記載の化合物を含有する、抗喘息、抗関節
炎、抗乾癬、抗アレルギー、抗虚血、抗炎症性腸疾患、
又は抗成人呼吸困難症候群用製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69020491A | 1991-04-23 | 1991-04-23 | |
| US690204 | 1991-04-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117227A true JPH05117227A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=24771539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4102841A Withdrawn JPH05117227A (ja) | 1991-04-23 | 1992-04-22 | ロイコトリエン阻害物質 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5283361A (ja) |
| EP (1) | EP0510948A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05117227A (ja) |
| KR (1) | KR920019740A (ja) |
| CN (1) | CN1066062A (ja) |
| AU (1) | AU638641B2 (ja) |
| BR (1) | BR9201452A (ja) |
| CA (1) | CA2066508A1 (ja) |
| CS (1) | CS119492A3 (ja) |
| FI (1) | FI921786A (ja) |
| HU (1) | HUT62557A (ja) |
| IE (1) | IE921279A1 (ja) |
| IL (1) | IL101625A0 (ja) |
| MX (1) | MX9201808A (ja) |
| NO (1) | NO921530L (ja) |
| TW (1) | TW199141B (ja) |
| ZA (1) | ZA922873B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117573A (en) * | 1997-10-27 | 2000-09-12 | Ngk Insulators, Ltd. | Corrosion-resistant member and a producing process thereof |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05294921A (ja) * | 1992-04-17 | 1993-11-09 | Pfizer Pharmaceut Co Ltd | 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 |
| AU1120795A (en) * | 1993-12-22 | 1995-07-10 | Pfizer Inc. | Phenylthiophenyl cycloalkenyl hydroxyureas as lipoxygenase inhibitors |
| US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| CN102659637B (zh) * | 2012-05-21 | 2014-05-14 | 上海大学 | 一种制备双羟基脲的新方法 |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
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| US5185363A (en) * | 1986-04-25 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Urea based lipoxygenase inhibiting compounds |
| GB8619593D0 (en) * | 1986-08-12 | 1986-09-24 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| EP0279263B1 (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-04 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| EP0384594B1 (en) * | 1989-02-03 | 1993-10-27 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-inflammatory aryl derivatives |
| CA2050597A1 (en) * | 1989-03-30 | 1990-10-01 | Dee W. Brooks | Urea based lipoxygenase inhibiting compounds |
| US5130485A (en) * | 1991-04-23 | 1992-07-14 | Eli Lilly And Company | N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents |
-
1992
- 1992-04-08 US US07/865,005 patent/US5283361A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1992-04-17 TW TW081103011A patent/TW199141B/zh active
- 1992-04-17 CS CS921194A patent/CS119492A3/cs unknown
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- 1992-04-21 NO NO92921530A patent/NO921530L/no unknown
- 1992-04-21 CA CA002066508A patent/CA2066508A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-21 ZA ZA922873A patent/ZA922873B/xx unknown
- 1992-04-21 AU AU15009/92A patent/AU638641B2/en not_active Ceased
- 1992-04-21 KR KR1019920006703A patent/KR920019740A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 JP JP4102841A patent/JPH05117227A/ja not_active Withdrawn
- 1992-04-22 HU HU9201343A patent/HUT62557A/hu unknown
- 1992-04-22 IE IE127992A patent/IE921279A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 CN CN92102892A patent/CN1066062A/zh active Pending
- 1992-04-22 FI FI921786A patent/FI921786A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 EP EP92303615A patent/EP0510948A1/en not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117573A (en) * | 1997-10-27 | 2000-09-12 | Ngk Insulators, Ltd. | Corrosion-resistant member and a producing process thereof |
| US6447842B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-10 | Ngk Insulators, Ltd. | Process for producing a corrosion-resistant member |
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|---|---|
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| IE921279A1 (en) | 1992-11-04 |
| HUT62557A (en) | 1993-05-28 |
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| EP0510948A1 (en) | 1992-10-28 |
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| HU9201343D0 (en) | 1992-07-28 |
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| NO921530L (no) | 1992-10-26 |
| CN1066062A (zh) | 1992-11-11 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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