TW199141B - - Google Patents

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Ά .V丨"1Q91I1正M价， 五、發明説明（） 本發明ί糸有關某些N -羥基-N - [ 3 - : 2 - ( 4 -鹵苯硫基）笨基 ]丙-2 -烯基]腺，含彼等化合物之組合物及彼等之使用方 法。 5-脂氧合酶（5-L0)催化生化合成途徑之第一步，藉其將 花生油酸轉化成白三烯素。許多及很強之生物活性與白三 烯素有關。白三烯素在各種疾病狀態如氣喘、關節炎、牛 皮癣、局部缺血、過敏、成人呼吸困難症候URDS)^發炎 性腸疾病（IBD)中涉及為重要之介體。 已針對控制白三烯素生合成做相當努力。一般而ΐ针對 控制白三烯生合成之研究努力已針對5-L0途徑抑制劑且尤 其是5-L0特異性抑制劑之發現。 於英國專利申讅案GB2.196,629中，揭示某些環經取代 -Ν-羥基-Ν-經取代苯醯胺及桂皮醯胺化合物為抗白三烯素 劑。環取代基可為具式（Ra)(Rb)C = CH-之基其中 (Ra)(Rb)C =為含3至19個碳原子之不飽和脂族次烴基，具 式R3-C曰C-之基其中R3為氫原子或含1至18個碳原子之飽 和或不飽fg脂族烴基，或具式R4-S-之基其中R4為含1至 20個碳原子之脂族烴基。N-取代基可為“-CQ烷基、 C 3-C7環烷基或經取代或未锂取代芳基。 於歐洲專利申請察0 1 9 6 1 8 4中，揭示某些芳基化合物， 其尤其包括某些肉桂氧肟酸類似物及某些實例81- 91之 羥基脲。據稱抑制脂氧合_之某些基於脲或含脲化合物 揭示於歐洲專利公開申請案ΕΡ0 0292699; ΕΡ0 0279281; 及ΕΡ0 0279263 。這些參考不含有對腺骨架上3-[2-(鹵笨 -3 - ί請先《讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· •訂· .汰. 甲 4 (210X297 公潘） Λ 6 η 6 199141 五、發明説明（2) 疏基）笨基]丙-2-烯基取代基重要性之認知。 於W0 90/ 12008中揭示某些未取代及经取代苯基、萘基 及嘩吩基Ν-羥基脲為5及12-脂氧合ϋ之抑制劑。揭示許多 此等衍生物之製備與生物活性。本發明針對Ν -羥基 -Ν_[3-[2-(4-鹵苯硫基）笨基]丙-2-烯基]腺之選擇基為極 強之5-LO抑制劑之發現。如本文所定義之本發明化合物為 令人驚訝地有利之5-L0抑制劑，且具有有用之Β學預防與 治療性霣。本發明化合物及彼等之蕖用鼸具令人驚異地方 效力。 於是，本發明主要之目的為有用於治療氣喘及過敏性疾 病、發炎性腸疾病、牛皮癖、沐克、局部缺血、成人呼吸 困難症候（ARDS)及闥節炎之令人驚異地強的埋擇性5-L0抑 制劑。’ 本發明另外之目的為庞供治療該病及失調之治療性姐合 物。 ih 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項

本 I 巨 之 外 另 及將 明者 說道 列此 下於 再從精 於 對 處 好 及 〇 性 法持 方、 之的 調目 失他 及其 病’ 該圃 療範 治利 供專 提請 為申 的 的 見 易 而 顯 是 之 I 式 供 提 明 發 本 蚁濟部屮央桴準.-工消许合作社印3i 基 烯 基 ： 羥明 N J 用 稱 其 及 0 基 笨 基 疏 苯 鹵 丙 81. 4. 10,000張（Η) 本紙張尺度逡用中國《家《準（CNS)甲4規格(210x297公;it) 199141 Λ 6 η 6 五、發明説明（3) Λ R1· NH2

OH

經濟部中央櫺準，^β工消费合作社印虹 其中 R1為氫 X為氟 除式f 劑、稀 本發 疾病、 需此種 本發 笨硫基 下列 N -羥 或鹵基； 基或氯基； 化合物外，本發明提供包含式I化合物與藥用載送 釋劑或賦形劑聯合之翳藥調配物。 明亦提供治療哺乳類之氣喘、過敏性疾病發炎性腸 牛皮癖、体克、ARDS及闞節炎之方法，包括投藥予 治療之哺乳類5-L0抑制劑ft之根據式I化合物。 明另提供製備有用於製備式I化合物之2-[2-(4 -鹵 )苯基]-4,4 -二甲基吗唑啉中間體之方法。 化合物說明涵蓋於式I範圍内之化合物： 基-N-[3-[2-(4-氟基笨碲基）-6-氣基苯基]丙- 烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氛基苯疏基）苯基]丙-2-烯基]豚 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基笨碗基）-5-氟基笨基]丙-2- 本紙Λ尺度遑用中B國家«率(CNS) T4規格(2丨0X297公《) 81. 4. 10,000張（Η) 1?199141 五、發明説明（A·) 烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-4-氟基苯基]丙- 2-烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-3-氟基苯基]丙-2-烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）苯基]丙-2-烯基]腺 N-羥基- N-[3-[2-(4-氛基苯硫基）-3-氟基笨基]丙-2-烯基]脲 N-羥基- N-[3-[2-(4-氛基苯硫基）-6-氟基苯基]丙-2- 烯基]腺 本發明化合物或彼等之前驅體可根據下列方法製備。 簡圖1 :

1. h2n-o-thp -1 2. 醃

閲 in 背 而 )ί 意 事 項 再 本 I 裝 線 經濟部屮央榀準χ,(π工消费合作社印31

TMS-NCO

6 - 本紙張尺度遑中ββ家樣準(CNS)lM規格(210x297公Λ) 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5 ) 其中Υ為溴基或氯基；ΤΗΡ為四氫哌喃基 矽烷基；且队與乂如上對式I之定義。 於簡圖1中，將2-鹵苯碲基桂皮基氯與 胺反愿，可將其單離，或進一步與酸於檐 溶劑或溶劑混合物反應，提供對應之Ν-桂 可將提供之Ν-(2-鹵苯硫基桂皮基）Ν-羥胺 異氰酸三甲基矽烷酯於情性或實質上惰性 合物中反應，提供所須之式I化合物。 用於上述方法之第一個反應之逋宜溶劑 較佳為二甲基甲醯胺。 此反應可在約與約50它之間之溫度 此反懕在約室溫進行。 用於第二個反懕之適宜之酸為無機酸’ ;TMS為三甲基 邮四籯哌喃基羥 性或實質上憤性 皮基-N-羥胺。 單雕或進一步與 之溶劑或溶繭混 為非質子溶劑， 進行。較佳地， 且較佳為濃HC 1 先 閱 讀 背 而 注 意 事 再

本 W 酵 用於第二画反懕之適宜溶劑包括質子溶劑’且較佳為甲 0 溫度進行。較佳 經濟部屮央標準XJKS工消费合作社印製 第二涸反應可於約Of 與約30T：之間之 地，反應於約室溫進行。 供氰酸脂縮合反應之適宜溶劑包括醚較 反應可在約Ot：與約50C之間之溫度，較 。根據 A n g e w . Chem. t I. nt, Ed.· 511 法製備H2N0THP反應_。 簡函中之2 -鹵苯硫基桂皮基鹵，至於彼 之程度•可«由示於下面籣画2與3之嫌種 佳地二嗶烷。此 佳地室溫下ϋ行 (1966 )中所述方 等無法得自商業 途徑中之任一棰 本紙張尺度遑用f钃*家»準(《«5)1*4規格(210x297公*) 81. 4. 1〇,〇〇0張 (H) 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明（6) ’使用热知於精於此道者之方法製得 藺_ 2:

及觸媒

閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 典-1¾. 本 頁 裝 π 經濟邱屮央榀準XJn工消货合作社印製 簡圖2 將2-鹵苯 惰性溶劑 -卜（2-鹵 反應。此 件下進行 基格利雅 應•提供 進一步與 POC 1 3 存 顯示Μ 硫基苯 或溶劑 苯硫苯 反應在 。類似 試劑於 對懕之 適宜酵 在下反 基笨基）丙-2-烯 經取代苯甲醛開始之 甲醛與乙烯基格利雅 混合物中反應，提供 基）丙-2-烯，將其單 已知於精於此道者之 地，於途徑Α中，將 惰性或寶筲上愔性溶 1 - ( 2 -溴基笨基）丙-保雜基較佳為二氫哌 應•提供對應之1 -四 。可將1 -四筮哌喃氧 途徑。於途 試劑於惰性 對應之卜羥 離，或如下 格利雅反應 2 -溴基苯甲 劑或溶劑混 2 -烯g?，將 徑B中， 或莨質上 基 述進一步 之標準條 醛與乙烯 合物中反 其單離或 喃於觸媒較好為 氮哌喃氧基-1-(2 -澳 基-1 - ( 2 -澳基笨基） 線 -8 本紙5t尺度遑用中《困家«準(CNS) T4規格(210X297公《) 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 199141 五、發明説明（7) 丙-2-烯單離或於惰性或實質上惰性溶劑或溶劑混合物中 ，進行2-位之取代反應*提供對應之1-四氫畈喃氧基 -1-(2-鹵苯硫苯基）丙-2-烯，可將其單離或與酸於情性或 實霣上惰性溶劑或溶劑混合物中水解•提供2-鹵苯硫基桂 皮基鹵。 乙烯基格利雅試劑縮合反應在已知於精於此道者之格利 雅反懕摞準條件下進行。雖然四氫哌喃基示於籣鼸2途徑 A ，但許多驗安定性酵保護基之任何一者可使用，如四氬 哌喃氧基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、矽烷基及其 他’反懕於惰性或實質上惰性溶劑或溶劑混合物中，適宜 酸或鹼觸媒之存在下進行，依熟知於精於此道者之酵保護 基而定。取代反應藉由依次地Μ 烷基鋰試劑及以 適當二硫苯處理卜四氫哌喃氧基-溴基苯基）丙一 2 -烯來進行。取代反應之適宜溶劑為非質子醚如乙键及較 佳地四氫呋喃。反應在約-100 =至約-4〇亡之間，較佳地 在約-5 5 t：與約-8 5 C之間進行。 於簡圖2中各個途徑Α與Β中，將中間體化合物與濃酸， 較佳地無機酸如HC1或HB「反®，提供2_鹵苯硫基桂皮基鹵 中間體。 至無法得自商業之程度，途徑A與B之最初化合物可翱由 對《於此m者為顯然且热知之反應製痈、、替代地，且為較 * 佳地’途徑Β之起始ib合物可如下面簡圃3中所示製得。 本紙Λ足度遑用t钃國家«竿（CNS) T4規格（210x297公*) ······♦·····* (請先wift背而之注意事項洱h本頁) 裝· 線· 經濟部屮央榀準>{.]=!:工消许合作社印31 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λβ Π 6 五、發明説明（8 ) 藺匾3 :

(請先閱讀背而之注意事項#本頁) 装· 訂· 經濟部屮央標肀A卩工消#合作社印製 於簡圖3中，將4-鹵基硫酚M (Ci-U)烷基鋰試萷如甲 基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰及第三丁基鋰於非質子溶劑 包括如四氫呋喃及乙链之醚，較好是四氫呋喃中，於由約 -40Ό 至約-100T：較佳地由約- 55C至約- 85f之溫度下處 理，提供對應之琉酸鋰。將琉酸鋰與2- (2 -氟基苯基 )-4,4 -二甲基吗唑啉於非質子溶劑包括如THF及乙醉之醚 *較好為THF中、由約Ot至約100¾，較佳地由約2〇t至 約70TC之溫度下反應，提供8M -鹵笨硫基取代基於苯基環 上。 再用4.5N HC1將2 -啤唑啉水解，其中2 -啤唑啉以約 0.05H之濃度並迺流，提供對應之2-U -鹵笨硫基）笨甲酸 -10- 線- 本紙Λ尺度遑用中《國家«準(CNS)T4規格(210x297公；it) 81. 4. 10,000張（H) 199141 五、發明説明（9) ，將其以氫化铝鋰•或其他遇宜氳化物還原劑 質上惰性溶劑或溶劑混合物中堪原，提供對應 單離或進一步與二铭酸吡绽於逋宜惰性或實質 或溶劑混合物中反麽，提供2-(4 -鹵苯硫基）苯 替代地，可將2-嗶唑啉藉由將其與甲基碘反 *再將其以氫_化納或其他逋宜S化物埋原劑 性或實霣上情性溶劑或溶劑混合物中堪原*再 解，提供2-(鹵苯硫基）苯甲醛。本發明另涵蓋 之2 - [ 2 - (4 -鹵苯硫基）笨基]-4，4 -二甲基嗶唑 於惰性或實 之酵，將其 上惰性溶靦 甲醛。 應使四级化 *於缠宜憤 K 3N HCI 水 製餚具下式 啉之方法

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X 經濟部屮央榀準而A工消t合作杜印製 其中： R1為氪或鹵基及X為氣基或氯基 包括： a) 將4 -氟基硫酚或4 -氯基疏酚與Ci-C*烷基鋰試劑於非 笛子溶劑中、由約- 401C 至約- lOOt之溫度下反應，提供 對®之蒱酸鋰；及 b) 將得自（ai之琉酸鋰與具下式之2-(2-氟荃苯基） -4.4-二甲基啤唑啉 -11-

(請先IU1請背而之注意事項#堝t乃頁) 本紙Λ尺度遑用中《圃家«準(CHS>T4規格(210X297公货) 81. 4. 10,.000張（H) 199111——— 五、發明説明（10)

經濟邝屮央樑^工消费合作社印奴 其中： R1為氫或鹵基，於非質子溶劑中、由約〇*C至約lOOt:之 溫度下反應，提供該2-C2-U-鹵苯硫基）苯基]-4*4-二甲 基晖唑啉。 措辭”惰性或實宵上惰性溶劑”為徒供一媒質於其中反應 可發生但其他方面並無S質上幫助反應之物質。 對上述方法之修飾可能為必需的以適應特別取代基之反 懕性官能度。此棰修飾可能對精於此道者為顯然且已知的 〇 如上所提•本發明包括由式I定義之化合物之蕖用》。 雖然通常為中性，但本發明之特別化合物可具充分酸性或 «6性官能基，與許多非毒性無機》及非毒性無拥及有機酸 之住何一者反應，形成稱用鹽。通常用來形成酸加成鹽之 酸為無拥酸如藤酸、氫溴酸，氫碘酸、硫酸，磷酸之類， 及有拥酸如對甲苯-磺酸、甲烷磺酸、单酸、對溴基-苯 基_磺酸、碳酸、琥珀酸、摔撖酸、笨甲酸、乙酸之類。 此専獬用《之《例於S為硫酸《、焦碗酸鹽、碲酸氮Η、 亞硫酸鹽、亞碲酸氳》、磷酸鹽、ί»酸-氫鹽、磷酸二氫 -12- (請先閲讀背而之注意事項本頁) 装- 訂_ 線- 本紙尺度遑和中《飄家«率(CNS> 規格(210x297公*> 81. 4· 10,000張（ii) 199141 五、發明説明（U) 鹽、鵂磷酸 酸鹽、丙酸 丁酸鹽、己 、琥珀酸鹽 、丁炔-1， 苯甲酸鹽、 鹽、甲氧基 苯基乙酸鹽 鹽、Υ-羥丁 烷磺酸鹽、 。較佳第用 與有機酸如 驗加成鹽 氫鹽之類衍 括氬氧化納 酸氫钾、氫 要認知的 限於任持別 其混合物。 鹽、焦磷酸鹽、氛化物、溴 鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯 酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、 、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富 4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸 甲基笨甲酸鹽、二硝基苯甲 笨甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸醱 、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽 酸Η、乙酵酸鹽、酒石酸鹽 萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽 酸加成鹽為與礦酸如鹽酸及 馬來酸及甲烷磺酸形成者。 包括自驗或Μ 土金鼷氫氧化 生者。這些有用於製備本發 、氫氧化鲆、碳酸鉀、碳酸 氧化鈣、碳酸鈣之類。鉀及 是可存在式I化合物之各種 之異構物，但反而包括所有 化物、 酸锂、 草酸鹽 馬酸鼸 鹽、笨 酸鹽、 、二甲 、檸樺 、甲烷 、苯乙 氫溴酸 碘化物、乙 甲酸鹽、異 、丙二酸鹽 、馬來酸邇 甲酸盟、氛 羥基苯甲酸 苯磺酸馥、 酸鹽、乳酸 磺酸鹽、丙 醇酸鹽之類 形成者，及 物、碳酸鹽、碳酸 明之蘧之鹼因此包 納、碳酸氫钠、碳 納鹽型式特佳。 異構型。本發明不 可能個別異構物及 間 in 背 而 之 >主 意 事 項 本 裝 ΤΓ 線 經濟部屮央標準·-:工消费合作杜印製 、之製。 .水物-的 與合劑來 如媒溶外 . 等之為 在此用劑 存備作溶 物製晶種 合可结此 媒亦自對 棰。來或 各頮為 、。 Μ 之可有内 可胺源固函 馥醯來所範 用甲之中明 藥基物劑發 其甲合溶本 及二媒之在 物、播用亦 合醉此作物 化乙。晶合 I 、 物结媒 式醉合或些 甲混備這 本紙Λ尺A遑用中《«家《準(CNS>T4規格(210x29·/公；it) 81. 4. 10.〇〇〇張⑻ 199141 Λ 6 η 6 五、發明説明（12) 由本發明式I包含之藥用鹽藉由將等莫耳或過量之酸或 驗與式I化合物於適宜之完全惰性或寅質上惰性溶劑或溶 劑混合物中反應製備。溶劑之特別選擇依起始物質與所成 之鹽之相對溶解度而定.且某些試劑之漿吠物而非溶液可 用來得鹽。形成鹽反應在約-10¾至約100它，較佳地約室 溫下進行•且溶劑藉由習用式除去。 下列霣例將進一步說明本發明，但無論如何並非意欲限 制本發明。 g例1 N-羥基-N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基笨基]-丙-2 - 先 閱 請 背 而 之 注 意 % 項 本 Μ;濟-VI'屮央柃準XJn工消1ν·合作杜印¾. 烯基]腺之製備。 八.2-[2-(4-氟基笨确基）-6-氟基苯基]-4,4-二 啉。 4 -氟基硫酚（3.64克，28.4奄萁耳）於50奄升無 之溶液於-78它下加正丁基鋰（17.8奄升之1.6 Μ溶 烷中>)。30分鑌後，遘加於10奄升無水THF中之 二氟基笨基）-4,4-二甲基晖唑啉（5.0克· 23.7奄 令反懕混合物溫至室溫，再加熱至6 0 t歷5 . 5小 後，將反應混合物倒入水中•再Μ乙醚抽提。抽 再以豳水洗，並於MgS04上乾燥，提供粗產物。 以1 0 : 1己烷/乙酸乙醅溶離之曆析法促供副棵題 元索分析 計蓴值 c 63.93 Η ί . 73 14- 本紙诋尺度遑和中《國家ttJMCNS)T4規格(210x297公*> 裝 甲基啤唑 水THF中 液（於己 2-(2,6-莫耳）。 時。冷部 提物以水 於矽Ίϋ上 化合物。 H S F 4.39 10.04 11.90 81. 4. 10,000¾ (Η) 玎 線 Λ 6 Π 6 199141 五、發明説明（13) «測值 63.69 4.75 4.39 10.41 11.61

熔點 118-201C B. 2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基笨甲酸 將化合物2-[2-(4 -氟基笨硫基）-6 -氟基苯基]-4,4 -二甲 基嗶唑啉（5.0克，15.66毫莫耳）加至310毫升之於水中之 4.5N HC1溶液，並迴流遇夜。以乙酸乙酯抽提冷卻之反應 混合物2次。抽提物Μ水再K鹽水洗並於MgS(U上乾堞， 提供副標題化合物。 C. 2-(4-氟基苯硫基）-6-氣基苄醇。 將LiAlH4(0.77克，20.4毫莫耳）懸浮於30毫升無水乙酸 中並於冰溶中冷卻。再將於6毫升乙醚及6毫升THF中之 2-(4-氣基苯硫基）-6-氟基笨甲酸（4.53克，17.0奄舆耳） 加入’‘並於室溫播拌反懕混合物過夜。反懕混合物依次以 0.8毫升水0.8毫升15%NaOH水溶液、及2.4毫升水中止 反應。將所成白色沈澱物濾下並徹底Μ乙醚洗。滤液及洗 液合併並濃縮，提供副標題化合物。 D. 2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基苯甲醛 將二鉻酸吡绽（8.34克.22.2牽莫耳）懋浮於30奄升二氛 甲烷，再將2-U -氟基苯硫基）-6 -氟基苄酵（3.73克· 14.8奄萁耳）於10奄升二氛甲烷中之溶液滴加於懸浮狻。 反應混合物搢拌遇夜。將反應混合物羥由矽满土（ C e 1 i t e 再纆由矽膠過濾•提供副搮題化合物。 熔點 9 4 - 9 7 t。 Ε·1-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氰基苯基]丙-2-烯-1-酵。 -15- 本紙張尺度遑用中明《家猱率（CHS)甲4規格(210x297公：4) (請先閲讀背而之注意事項#填广4頁) 裝- 線· 經濟部屮央標準/;J员工消费合作社印製 81, 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 η 6 五、發明説明（14) 將2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基笨甲醛（2.06克，8.23毫莫 耳）溶於2 1毫升無水T H F中並冷卻至-7 。 再滴加溴化乙 烯基鎂溶液（12.4毫升之1.〇»溶液（於丁^1卩中）），令反應混 合物溫至室溫。再將反應混合物倒入飽和NfUCl中，並Μ 乙醚抽2次。抽提物Κ水及鹽水洗並於K2c〇3上乾燥，提 供副標題化合物。 F. ：l-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基苯基]-3-溴基-丙-1-烯 將卜[2-(4-氟基苯疏基）-6-氟基苯基]丙-2-烯-1-醇 (2.29克，8.23毫莫耳）溶於10毫升己烷及1〇奄升乙醚，並 於冰浴中冷卻。再滴加濃HBr酸（4.6毫升，41.2毫莫耳） ，並於室溫下剌烈播拌反應混合物5小時。再將反應混合 物倒入水中並以乙鍵抽2次。抽提物以水再以鹽水洗，並 於MgS04上乾燥•提供副標題化合物。 G. N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟基苯基]丙-2-烯基]- 0-四基哌喃基羥胺。 將0 -四氫呋喃基羥胺（2.88克，24.6毫莫耳）溶於15毫升 無水DMF。 加卜[2-(4 -氟基苯硫基）-6 -氟基苯基]-3 -溴基 -丙-1-烯（2.80克，8.2毫莫耳 >於6奄升DMF中之溶液，並 令反應於室溫攪拌4小時。反懕混合物倒入200毫升水中 ，再以乙醚抽2次。抽提物以水洗3次再以鹽水洗並於 MkSCU上乾堍，捉供祖產物。於矽膠上以5: 1己烷/乙酸 乙酯溶離之晒析法提供副欖題化合物。 H. N-[3-[2-(4 -氟基苯硫基）-6-氟基苯基]丙-2-烯基]-羥胺 -1 6 本紙張尺度遑Λ1中》國家«^(CNS)甲4規格(210X297公：tt) 閲 背 而 之 注 意 事 項 裝 玎 線 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 Β 6 五、發明説明（15) 經 濟 部 央 準Α：, 工 消 合 作 社 印 製 將 Ν- [3 [ 2 - (4-氟基苯硫基）-6 -氟基苯基] 丙-2 -烯基 ]- 0- 四 氫 哌 喃 基羥胺 (1 . 26克， '3 .34毫奠耳） 溶於 17 毫 升 甲 醇 並 於 冰 浴 中 冷卻。 再滴 加濃 HC 1(1. 7毫升）並於 室 溫 攪 拌 反 應 混 合 物 夜。反 應混 合物 蒸 發至 乾 再 於 飽和 Ha HC〇3 溶 液 中 使 成 漿 狀 ，再Μ 乙醚 抽2 次 。抽 提 物 水再 以 鹽 水 洗 > 並 於 Κ2 C0 3 上乾燥 提供 副標 題 化合 物 〇 I . Η- 羥 基 -Ν -[3- [2- (4- 氟基 苯 硫基 )-6- 氟 基笨 基 ] 丙 -2 -烯基]- 羥 胺（0.91克， 3.1 毫莫耳） 溶 於 16毫 升 無 水 二 〇? 烷 〇 再 滴 加 異氰酸 三甲 基矽 烷 酯（0 .36 克， 3.1 奄 莫 耳 ) 並 將 反 應 混 合 物於室 溫援 拌過 夜 。反 應 混 合 物倒 入 1 N HC 1 溶 液 > 再 Μ乙醚 抽2 次0 抽 提物 Μ 水 再 以鹽 水 洗 * 並 於 Κ2 C0 3 上 乾 燥提供 祖產 物。 白 乙酸 乙 酯 中 重结 晶 提 供 副 標 題 化 合 物 0 元 素 分 析 C Η Ν S F 計 算 值 57.13 4 • 19 8.33 9 . 53 1 1 . 29 實 測 值 57.42 4 .32 8.18 9 . 27 1 1 . 11 熔 點 138 -139 .5V 當例 -2. Ν- 羥 基 -Ν -[3- [2-( 4-氟 基苯 硫 基）笨基]-丙-2- 烯 基 1 腺 之 製 拥 - Λ . 1 - (2 -渙基笨基） 丙-2 -烯- 1 - 酵 於 無 水 冰 / 異丙酵 浴中 之2 - 渙 基笨 甲 醛 (27 克； :0 .1 46 奄 Η 耳 ) 於 冷 卻 至- 781C之無水呋喃中之溶液滴加17奄升 1 . 0 Η 乙 烯 基 格利雅 試劑 之溶 液 (於四氫呋喃中） * 並 令 反 -17- 本紙Λ尺度遑用中国《家«準(CHS) T 4規格(210x297公:») 閲 讀 背 - 而 之 注 意 <· 麥 項 填 •r^S 頁 装 丁 81. 4. 10.000張⑻ 199141 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（16) (請先Iv-llft背而之注意事項洱堝^4'頁) 應過夜慢慢溫至室溫。反應混合物以飽和NH4C1中止反應 並濃縮去除四氫呋喃。反應混合物倒入水中並以乙醚抽2 次，Μ水再以鹽水洗，並於（UC〇3上乾燥，提供副標題化 合物。 Β·；1-四氫哌喃氧基-1-(2 -溴基苯基）-丙-2 -烯 於150毫升無水THF (四氫呋喃）中之1-四氫哌喃氧基 -1-(2-溴基笨基-丙-2-烯中加20毫升3,4-二氫- 2H-哌喃， 再加1牽升P0C13 ，並將混合物於室溫攪拌過週末。反懕 混合物Μ飽和NaHC〇3中和並濃縮。所成物質於水與乙醚間 分配，水層再以乙醚抽。合併有機相並水再M鹽水洗、於 KzC〇3上乾燥並濃縮。粗的副標題化合物藉HPLC層析，用 由純己烷至5 %乙酸乙酯（於己烷中）之溶劑梯度，提供副 標題化咅物。 (：.卜四氫哌喃氧基- l-[2-(4-氟基苯硫基）苯基]丙-2-烯 於冷卻至-78t：之60毫升無水THF中之1-四氫哌喃氧基 -1-(2 -溴基笨基）丙-2-烯（5.39克；18.1毫莫耳）加正丁基 鋰（12. 5毫升1.6 Μ溶液（於己烷中）），並攢拌反懕混合物5 分鐘。於反懕混合物加二硫4 -氟基苯（5.44克；18毫萁耳 於15毫升無水THF中）。移去冷卻浴並令反應混合物溫至室 溫。混合物Μ飽和Ν Η 4 C 1中止反應，並以乙醚抽2次。有 脒相以水洗2次再以邇水洗，於M g S 0 4上乾燥並濟縮。粗 副播越化合物先用己烷再以20:1己烷/乙醚之HPLC，提供 SIJ標題化合物。 D.l-[(2-(4 -氟基苯硫基）苯荃]-3-溴基-丙-卜烯。 -18- 本紙张尺度逍》«中ββ家榫毕(CNS)lM規格(210x297公;#：) 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 Ιί 6 經濟部屮央桴準而卩工消#合作社印31 五、發明説明（17) 於20毫升乙醚中之卜四氫哌喃氧基-ι-[2-(4-氟基苯硫 基）苯基]丙-2 -烯（2 . 7 1克；7 · 87毫莫耳）於冰浴中加濃 HC 1 ，並將混合物於0 1C攪拌1小時。移去冰浴並將反應 混合物於室溫播拌過夜。反應混合物倒入水中並以己烷抽 2次。收榘有機相並Μ水再Μ鹽水洗，並於上乾堞 並濃縮，提供副標題化合物。 E. N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）笨基]丙-2-烯基]-0-四氫哌 哺基羥肢。 於10毫升無水二甲基甲醢胺中之0 -四氫哌喃基羥胺 (2.77克；23.6毫莫耳）滴加1-[2-(4 -氟基苯硫基）笨基 ]-3 -溴基丙-卜烯（2.54克；7.87毫莫耳）（於10毫升二甲基 甲醯胺中）。反應混合物於室溫播拌過夜。混合物倒入 200毫升水中並以乙醚抽2次。收集有機相，K水洗2次 再以鹽水洗，於K2C03上乾烽並濃縮。粗的副標題化合物 藉由HPLC，使用3: 1己烷/乙酸乙酯，再M2: 1己烷/乙 酸乙酯層析，提供副標題化合物。 F. N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）笨基]丙-2-烯基]羥胺。 於25毫升甲醇中並於冰浴中冷卻之N-[3-[2- (4 -氟基苯 硫基）笨基]丙-2-烯基]-0 -四氫哌喃基羥胺（1.76克； 4.9¾¾耳），滴加2.5¾升濃HC1。反麽混合物於室溫报伴 過夜•再濃縮至乾。混合物於乙艇與飽ίΠ N a H C 0 3之間分配 ，水餍以乙醚再抽1次。合併有機相，Μ水及鹽水洗，於 Κ 2 C 0 ：«上乾燥·捉供副檷題化合物。 G. N-羥基- Ν-[3-(2-氰基笨硫基）笨基]丙-2-烯基]脲 -19- 本紙張尺度遑用中《«家《毕（CNS)T4規格(210x297公Α) 閱 in 背 而 之 意 亊 項 孙 本 頁 裝 η 線 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Β 6 五、發明説明（18) 於24鼍升無水二晖烷中之ν-[3-[2-(4 -氟基笨硫基）苯基 ]丙-2-烯基]羥胺（1.30克；4.7毫莫耳），滴加異氰酸三 甲基矽烷酯，反應混合物於室溫播拌過夜。混合物倒入飽 和NHaCl中’並Μ乙醚抽2次。合併有機相、以IN HC1 洗，並Κ水洗2次’再以鹽水洗，並於MgS04上乾煉。固 體自乙酸乙酯中重结晶，並K冷乙醚洗，提供〇.76克副檷 題化合物熔點124 - 125t：。 元素分析 C Η N S 計算值 60.36 4.75 8.80 10.07 實測值 60.54 4.75 8.66 9.85 g例3 N -羥基-H-[3-[2-(4 -氟基苯硫基）-4 -氟基笨基]丙-2 -烯 基]脲之製餚。 .2_[2-(4-氟基苯硫基）-4-氟基笨基]-4,4-二甲基吗哩 請 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 Λ 裝 訂 啉 線 W-濟部中央榀準·-ΤΑ工消贽合作社印5i 於無水THF中並冷卻至-78Ό之4-氟基硫酚（9. 72.2毫莫耳）在氮氣下滴加正丁基鋰（45.2毫升， 提供白色漿狀物。於此混合物滴加於20毫升無水 2-(2,4-二氟基笨基）-4,4-二甲基啤唑啉（7.63克 舆耳）令反懕混合物溫至室溫過夜。加另50¾升 溶液•並將反應混合物播拌過週末。混合物倒人 IN H C丨酸化至pH 5。混合物K乙艇抽2次，並合 ，以水洗再以0.2N NaOH洗。有櫬IS再Μ水洗、 水洗、於MgSCU上乾燥並濃縮提供13.2克粗產物 26克； 1 . 6M)， THF 中之 ；36.1¾ THF提供 水中W 併有槠相 然後以强 ，其自己 20- 本紙ft尺度遑用中《«家《準（CNS) f 4規格(210X297公ft) 81. 4. 10,000張（|〇 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明〇9)

經 濟 部 屮 央 準 工 消 合 作 社 印 U 重 结 晶 後 提 供 8 . 82克 副 標 題 化 合 物 0 B · N- 羥 基 -N -C 3- [2-( 4- 氟 基 笨 疏 基 )-4- 氟基笨 基 ] 丙 -2 -烯基] 腺 0 藉 由 後 續 地 依 眧 上面 實 例 1 步 驟 B 中 所 述之方 法 至 最 後 提 供 副 標 題 化 合 物 。自 乙 酸 乙 酯 中 重 结 晶 後， 提 供 所 須 之 副 標 題 化 合 物 9 熔 點 151 - -153¾ 〇 元 素 分 析 C Η N S F 計 算 值 57 . 13 4 .20 8 .33 9 . 53 1 1 . 30 實 測 值 57 . 11 4 • 39 8 • 52 9 . 36 1 1 . 60 育 例 4 N - 羥 基 -Ν -[ 3- [2-(4- 氟 基 苯 硫 基 )-5- 氟 基苯基 ]丙- 2- 烯 基 ] m 之 製 辑 〇 藉 由 後 續 地 依 照 上面 寊 例 3 中 所 述 之 方 法， 使 用 經 適 當 取 代 之 2- (2 ,5 -二氟基苯基）-4 t 4- 二 甲 基 ^ m • 於 白 乙 酸 乙 酯 中 重 结 晶 後 得0 . 31 克 標 題 化 合 物 〇 元 素 分 析 C Η N S F 計 算 值 57 . 13 4 ,20 8 .33 9 . 53 1 1 . 30 實 測 值 57 . 32 费 4 油ί .1 C 6 8 .1 0 9 . 57 1 1 . 50 N- η 基 -Η -[ 3 - [2-(4- 氣 HL. 基 ΕΪ1 . 笨 疏 基 )* 苯 基 ]丙 -2- 烯 基 ]. 腺 之 製 甜 〇 m 由 後 m 地 依 照 上面 貧 例 1 步 m E 中 所 述之方 法 至 最 後 » 白 商 Μ 上 可 之 化合 物 2 - [ ( 4 - 氛 基 笨 基 )硫 基] 笨 甲 醛 製 備 m 題 化 合 物 0 熔 .¾ 12 6- 1 28 t： 〇 -21 先 閲 背 而 之 it 意 事 項 再 s 本 π •**s 本紙尺度遑用中β國家«毕(CNS) 1M規格(210x297公货) 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Π 6 五、發明説明（20) 經府部屮夾找^工消#合作社印31 元 素 分 析 C Η K 計 算 值 57 . 40 4 • 52 8 .37 實 測 值 57 . 54 4 .41 8 .37 春 例 6 Κ- 羥 基 -H _ [ 3 - [2-(4- 氟 基 苯 硫基 )- 3- 氟 基 苯 基 ]丙- 2- 烯 基 ] 脲 之 製 備。 藉 由 後 續 地依 照 上面 實 例 1 中所 述 方 法 * 製 備 標題 化 合 物 〇 熔 點 1 27 - 1 28 t：。 元 素 分 析 C Η N S F 計 算 值 57 . 13 4 .19 8 • 33 9 .5 3 11. 39 實 測 值 57 . 12 4 .15 8 .27 9 .69 11. 85 §. 例 7 Ν- 羥 基 -N- [3- [2 _ ( 4 - 氟 基 笨 硫基 )-3- 氟 基 苯 基 ]丙- 2- 烯 基 ] 腺 之 製 餚。 藉 由 後 缅 地依 照 上面 實 例 3 中所 述 之 方 法 » 製 備標 題 化 合 物 〇 熔 點 125 - 1 27 V 〇 元 素 分 析 C Η N S C 1 F 計 算 值 54.47 4 . 00 7 . 94 9 . 09 10 .05 5.38 測 值 54.39 4.00 7 . 65 8 . 83 10 .00 5.69 宵 例 Ν- V?. 基 -N -[3- [2 -(4- m 基 笨 碲基 )-6- 基 笨 基 ]丙- 2- 烯 基 1 m 之 製 潲。 U 由 後 m 地依 照 上面 實 例 3 中所 述 方 法 » 製 備 標題 化 合 物 〇 熔 點 137-1 39 t：。 -22- (請先閱-背而之注意亊項界塡1,冬頁) 裝_ 訂- 線· 本紙Λ尺度遑用中 ΒΒ1 家«準(CNS)T4規格(210x297公；it) 81. 4. 10,000¾ (Η) 199141 五、發明説明（21) Λ 6 η 6 經濟部屮央標準沁只工消伢合作社印纸 元 素 分 析 C Η N S C 1 F 計 算 值 54 • 47 4 .00 7 . 94 9 . 09 10 .05 5 .38 實 測 值 54 .67 4 • 00 7 . 78 9 . 24 10 .03 5 • 66 如 上 所 述 本 發 明 化 合 物 有 用 於 抑 制 化 生 油 酸 被 5 - 脂 氧 合 酶 轉 化 成 5- 氫 過 氧 基 -6 ,8 ,1 1 , 14 -廿碳四烯酸 (5 -HPETE) ‘ 3因此1 •本發明之另外具體實施例為抑制花生 油 酸 之 轉 化 成 白 三 烯 素 之 方 法 » 其 方 括 投 藥 予 需 5- 脂 氧 合 酶 抑 制 之 哺 % 類 - 有 效 量 之 根 據 式 I 化 合 物 或 其 m 用 鹽 〇 如 本 文 所 用 術 語 ”有效量” » 意 即 能 抑 制 由 5 - 脂 氧 合 酶 催 化 之 將 花 生 油 酸 轉 化 成 白 三 婦 素 之 生 化 合 成 途 徑 第 一 步 驟 » 旦 特 別 地 抑 m 5- 脂 氧 合 酶 之 本 發 明 化 合 物 之 量 〇 由 本 方 法 所 涵 '蓋 之 5- 脂 氧 合 酶 抑 制 作 用 包 括 發 學 治 療 性 及 / 或 當 適 當 時 > 預 防 性 處 理 兩 者 〇 根 據 本 發 明 投 予 之 化 合 物 之 特 定 劑 星 1 當 映 將 由 病 洌 周 圍 特 別 之 情 況 I 包 括 例 如 投 予 之 化 合 物 投 予 之 途 徑 及 待 處 理 之 情 況 決 定 0 典 型 之 每 曰 劑 量 含 由 約 0 . 0 1 毫 克 / 公 斤 至 約 20 奄 克 / 公 斤 之 本 發 明 活 性 化 合 物 0 較 佳 之 每 B 劑 星 — 般 由 約 0 . 05 至 約 10 毫 克 / 公 斤 t 且 理 想 地 由 約 0 . 1至約5毫 克 / 公 斤 〇 ib 合 物 可 m 由 各 棰 途 徑 包 括 a 、 直 m 、 皮 皮 下 、 靜 脈 内 \ 肌 肉 内 及 内 m 〇 本 發 明 化 合 物 之 持 殊 持 為 波 等 高 效 力 • 因 此 降 低 之 m Μ 能 有 效 地 抑 制 5 - L0催 化 之 反 m j 各 棰 生 理 學 功 能 與 白 三 烯 素 有 關 〇 如 此 * 本 發 明 化 合 物 -23- (請先閲續背而之注意事項ί頁) 裝· 訂 線· 私紙Λ尺度逍用中β «家《毕(CHS) Τ 4規格(2WX297公Λ) 81. 4. 10,000¾ (Η) 199141 蚁濟郎屮央桴苹·工消货合作社印31 五、發明説明（22) 咸倍具有治療哺乳類各種與白三 及遇敏性疾病（包括過敏性鼻炎） 休克、局部缺血、成人呼吸困難 發明亦提供治療上述失常之方法 合酶催化花生油酸之轉化成白三 抑制5 -脂氧合酶如氣喘、過敏性 癣、体克、局部缺血、成人呼吸 類-緩解劑量之本發明化合物。 本發明化合物較好在給藥前先 外具體竄施例為包含有效量之式 藥用載送劑、稀釋劑或賦形劑之 於此等.調配物中之活性成分含 99.9%重置比。藥用意指載送劑 調配物之其他成分相容且對其容 本Β藥調配物藉已知方法使用 於製造本發明姐合物中，通常將 或由載送劑稀釋，或包圍於以膠 之型式之載送劑内。當載送劑供 活性成分之媒劑、賦形劑或媒質 筲。因此，姐合物可以錠劑、丸 、葙《劑、酏印I、®浮艄、乳劑 為固傾或於液媒中），含例如連 之饮音、炊及硬明除膝囊、拴劑 包装之敗劑之類。 烯素有關之失常 如氣喘 芬： 、 發 炎 性 腸 病 、 牛 皮 癣 、 先. 閱. ifi . 症 候 及 醑 節 炎 〇 因 此 本 背. 而 · > 眧 上 面 所 述 抑 制 5- 脂 氧 之 · 注 · 烯 素 之 情 形 藉 由 投 予 需 β 意♦ 疾 病 、 發 炎 性 腸 病 、 牛 皮 項 · 蒋 · | «* 困 難 症 候 或 關 節 炎 之 哺 乳 J抒· 冬 · K ; 調 配 0 因 此 本 發 明 之 另 I 化 合 物 或 其 藥 用 鹽 及 其 轚 藥 調 配 物 〇 ί 調 配 物 之 由0 . 1 % 至 稀 釋 劑 或 賦 形 劑 必 須 與 訂 器 無 害 •2» 热 知 且 易 得 之 成 分 製 備 〇 線 活 性 成 分 與 載 送 _ 混 合 • 囊 囊 劑 紙 或 其 他 容 器 作 稀 釋 劑 時 其 可 為 作 為 之 固 體 \ 半 固 體 或 液 體 物 劑 敗 劑 含 錠 劑 、 麵 劑 、 溶 液 糖 3S 、 氣 溶 m ( . 1 0 % ffi ft比之活性化合物 \ 滅 m 注 射 用 溶 液 、 滅 Μ -2 4 - 本紙張/Utiiw中··家«準(CHS) T4規格(210 x 297公*) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 199141 Λ 6 Β 6 經濟部屮央橾準而Α工消费合作社印ai 五、發明説明（23) 適宜載送劑、賦形劑及稀釋劑之實例為乳耱、葡萄糖、 蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、 裼薄酸鹽、黃蕃膠、明膠、矽酸钙、微晶粒纖维素、聚乙 烯吡咯啶酮、纖維素、水漿、甲基缠維素、羥基苯甲酸甲 酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦油。調配物可 另外包括潤滑劑、潤濕劑·、甘味劑、矯味劑之類。本發明 姐合物可加Κ調配致使穿投槩予患者後，提供快速、持續 或延持釋放活性成分，藉由使用热知於技藝界之方法為之 〇 姐合物較好調配成單位劑量型，各劑量通常含由約〇 . 1 至約500毫克，且較佳地由約1至約250毫克之活性成分。 術語”單位劑量型”係指適宜為供人患者與其他哺乳類之單 位劑量之物理上分立之單位，各單位含計算來產生所須療 效之預先決定之活性物質之量，與適宜藥用載送劑聯合。 下列調配物S冽只為例證.無論如何並非意欲限制本發 明之範画。當然”活性成分”意即根據式I之化合物或其蕖 用鹽。 調ΒΒ物1 硬明膠膠囊使用下列成分製備： & (韦克/胯籌） 活性成分 250 乾澱粉 200 硬胞酸鎂 1 0 -25- 本紙Λ尺度遑用中_家«毕(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項洱本頁) 199141 五、發明説明（2 if) 總共 460毫克 將上述成分混合並以460毫克之量充填於硬明膠膠囊内 〇 調E物2 錠劑用下列成分製餚： 量 (毫克/瞪嚢） 活性成分 250 微晶粒纖维素 400 癸煙二氧化1〇 硬脂酸 R 總共 665毫克 將姐份摻合並壓縮形成各稱重665毫克之錠劑。 調配物.Ί 製備含下列姐份之氣溶膠溶液： (請先閲-背而之注意事項#填^本頁) 訂 線· Α,?-;府郎屮央標苹劝卩工消汾合作杜印奴 車昼％ 活性成分 0 . 25 乙酵 29.75 推進劑22(氛二氣甲烷） 70.00 缌共 100.00 將活性化合與乙醉混合，並將混合物加至推進劑2 2之一 部分、冷卻至-3 0 t：並移至充填裝Η。再將所需fi進料至 不銹網容器並Μ其餘之推進劑神釋。再將閥頊元安装於容 器。 本紙张尺度遑《中Β «家樣华（CNS) Τ4規格（2丨0x297公4t) 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6η 6 五、發明説明（3) 調配物4 各含60毫克活性成分之之錠劑如下製造 活性成分 澱粉 微晶粒纖維素 聚乙烯吡喀啶嗣 (為水中10%溶液） 羧甲基澱粉納 硬脂酸鎂 滑石 總共 60毫克 45毫克 35毫克 4毫克 4 . 5毫克 0 . 5毫克 1辜克 150毫克 將活性成分、豭粉與纖維素通過45號綱目美國篩並徹底 混合。將含聚乙烯吡咯啶_之水溶液與所成粉末混合，再 將混合物通過1 4號網目美國篩。將如此製造之顆粒於5 0 t 乾燥並通過18號網目美國篩。再將羧甲基猥粉納、硬脂酸 鎂與滑石（先前已通過60號綱目美國篩）再加至顆粒，混合 後於製錠機上壓縮，產生各稱重150毫克之錠劑。 調配物5 各含80奄克活性成分之膠囊如下製造： ‘ m in 背 而 之 事 項

本 I 装 訂 線 經濟部屮央標準沁β工消伢合作社印31 活性成分 犯粉 微晶粒孅維素 硬脂酸I其 總共 80¾克 59¾克 59¾克 ?輋克 200奄克 -27 本紙Λ尺度遑用中國《家«準（CNS)肀4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000¾ (H) 199141 五、發明説明（2ζ) 將活性成分、纖维素、澱粉及硬脂酸鎂摻合、通遇45號 綱目美國篩、再以200毫克之量充填於硬明膠膠囊。 調配物6 各含225毫克活性成分之栓劑如下製造： 活性成分 225毫克 飽和脂肪酸甘油酯 2.000¾¾ 總共 2 , 225牽克 將活性成分通過60號網目美國篩，再懸浮於先前用所需 最低之熱熔化之飽和脂肪酸甘油酯中。再將混合物倒人通 稱2克容量之栓劑塑模入並令冷卻。 調配物7 如此每5毫升劑量含50毫克活性成分之懸浮體如下製造 活性成分 羧甲基纖維素納 糖漿 苯甲酸溶液 香料 色料 純水至结！共 50毫克 50毫克 1 . 25毫升 0 . 10毫升 適量 適最 5奄升 $ 先 閲 in 背 而 之 注 意 項 本 頁 裝 η 線 經濟邶屮央桴準XJA工消IV·合作杜印3i 將活性成分通過45號網目美國篩並與羧甲基纖維素納及 楗漿混合形成®匀之糊。將笨甲酸溶液、香枓及色料以部 分之水稀釋並伴随报伴加入。再加足fi水產生所需體租。 28- 本紙張尺度遑Λ1中β國家《準(CNS)IM規格(210X297公；it) 81. 4. 10,000張（H) 199141 A 6 Π 6 經濟部屮央標準沿貝工消費合作社印製 五、發明説明（2?) 調配物8 靜脈内調配物可如下製備： 活性成分 100毫克 褐藻酸納 500毫克 等張鹽水 1 , 000毫升 一般將上述成分之溶液以每分鐘1毫升之速率靜脈内給 .藥予病患。 進行下列實驗，證明本發明化合物抑制5 -脂氧合酶之能 力。 使敏感方法： 藉由3次之卵白蛋白（0Α，10毫克/公斤）注射使雄性 Hartley糸天竺·鼠（200 - 250克）主動地敏感化。於第1與 3天腹膜内投予0A，而於第5天皮下投予。21-25天後進 行活體外實驗。 一船活髖外： 於實驗日|藉由M C〇2窒死宰殺天竺鼠並移除氣菅，清 潔周圍之結締組嫌並切成螺旋狀條。將各條分成一半供成 對之《驗。將姐嫌置於維持於37C之10奄升有套層之姐織 浴中，並以棉線連接於甚拉氏（G「ass)力位移轉換器 (FT03C)。 等拉力之赛化顯示於S拉氏多棰描記器（7D型 )上。將氣管條浴於經改良之下列姐成（奄转耳）之克雷 (K「eb)氏溶液：NaCl, 118.2; KC1. 4.6; CaCl2· 2H20, 2.5； HgS〇4 · 7H2〇 , 1.2； NaHCOa . 24.8; K Η 2 P 0 4, 1.0； 及«萄糖· 10.0。媛衡液含蚓ns美沙辛 (請先閲讀背而之注意亊項洱填'^本頁) -29- 本紙張尺度遑用中家楳平(CNS)T4規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,000張（H) 199141 Λ 6 Π 6 經濟郎屮央標準Arxx消听合作社印^ 五、發明説明（28) Undo nethacin)(5«M)其可藉由除去環氧合海產生之影轚 而增強半胱胺睡白三烯素（LT)之收縮。將姐嫌浴充M95% 02; 5 氣體。將氣管條置於2克之靜態拉力下，並 在進行實驗前令组繈潘定最少δΟ分鐘之一段期間。於穩定 期間每1 5分間隔換浴中之流體。 灌麽、反鼷曲線： 藉由半對數增量增加器官浴中與活劑滬度*而先前之濃 度保持與姐嫌接觸*自氣管條得累積的濃度-反應曲線匾 (van Rossum, Arch. In t, Pharmacodvn. Ther. . 143. 2 9 9 - 3 3 0 ( 1 9 6 3 ))。於達到由在先之，濃度所引出之濃度平 台後，增加與活劑之濃度。由各姐嫌得-濃度-反應曲線 。為減少姐嫌間之爱異性，將可收縮性反應表不為於濃度 -反應曲線终了時加至浴中之胺甲醢膽鹼Π〇μΜ)所得之 最大反應之百分比。最初，在60分之穗定期間後將姐嫌施 Μ胺甲醯膽鹼（lOuM)以確保姐雄生活能力。於記錄對最 初之胺甲醯膽«(施予之最大反應後，洗组鏃並在開始實驗 計晝表Μ前，再平衡60分鐘。 ECug他制呢之刷亩： 評定於Schultz-Dale反應中新穎5-脂氣合梅抑制劑之作 用•在開始*曲堞之前，將各化合物與姐織培育30分鐘。 將媒劑（D MS 0)促供予成對之對照姐嫌。於此時加新安替根 (lOwM)至所有浴中Μ阻斷釋放之姐嫌胺之作用。記錄於 有及無藥物存在下於30¾微克/ «升之與活劑瀠度所得之 反懕•並計算各姐繊對之抑制百分比。賴線型回歸定 (請先閲讀背而之注意事項#项C.冬頁) 裝· -30 - 本蚨張尺度遑用中國家樣準(CHS)T4規格(210X297公*) 8丨.4. 10,000張（H) 經濟部屮央標準Λ貝工消许合作社印31 199141 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（29) IC5〇 值。 將LT或胺甲醢牖鹼瀟度-反應曲線用來定作為5-脂氧合 酶抑制劑之劑之特異性。於這些實驗中，將試驗化合物如 上述培育。代表引發最大反應之50%所需之與活劑莫耳濃 度之EC5〇值，乃藉由線型回歸來決定。於有或無試驗化合 物存在下之ECso值之差異，藉由Student氏測試分析，K P<〇. 05認為有顯著差異。 活鵂肉研宑： 在實驗前2天，藉由腹膜内投予0.3毫升抗血清，使雄 性Hartley天竺鼠被動地對卵白蛋白質敏感。自以2毫克 於50%完全弗羅伊德氏佐藥（Complete Freund’s Adjuvant)中之卵白蛋白於第1與5天腹膜内投予調整條 件之主動性敏感之雄性天竺鼠製備高免疫血清。於第21天 採動物之血並收集血清，再貯於- 20t：。 於茛驗之日，以 35至40毫克/公斤之戊巴比妥納腹膜内投予將被動性敏化 之天竺鼠麻醉。將右頸靜脈插Μ連接於注射器之Tygon微 口徑（外徑= 03)之套管，供投予選擇之槩。Μ連接於置於 左頸動脈内之Tygon導管之Statham壓|力轉換器量血壓。 將氣菅接以套管•且將各動物藉由設定於以60次呼吸/分 之速率输送漲滿雅積為1奄升/100克踊重之Harvard S齒 類人工呼吸器· Μ室内空氣換氣。猙脈内投予琥珀醢物鹼 (5奄克/公斤）抑制自發性呼吸。為缌肺阻力抱搮之氣管 内®力，以連接於氣菅之套菅上之Τ型菅之Statham壓力 轉換器測β。來自壓力《換器之输出信號於Μ拉氏多種描 (請先閲讀背而之注意亊項再蜞广本頁) -31 - 本紙張尺度遑用中«家《毕（CNS) Τ4規格(210x297公龙) 81. 4. 10,000張（Η) 199141 Λ 6 η 6 經濟郎屮央找準心卩工消份合作社印^ 五、發明説明（3〇) 記器上顯示。藉由Delta phase等溫墊將體溫維持於正常限 制 内 0 手 術 Μ前•賴 由 口 強 m 投 予 各 天 竺 鼠 試驗化合物或 媒 劑 (PEG 400).並 在 烴 Ρ 服 藥 後 於 選 定 之 時間施予0Α。 將 動 物 在 施 予0ΑΜ前 5 分 鐘 > U 新 安 替 根 (5毫克/公斤） 心 得 安 (1 奄克/公斤） 及 吲 D朵 美 沙 辛 (10奄克/公斤）靜 脈 内 » 刖 處 理 。0 A -引 發 之 氣 管 懕 力 增 加 Μ 藉 由半固定夾住 氣 管 所 得 之 最大壓力 之 百 分 比 表 示 〇 要 定 各 藥之效力•由 媒 劑 及 >λ 各 試驗濃度 之 蕖 物 處 理 之 動 物 計 算 抑制％值。 表 1 5- JJ] 丨之 抑 制 作 Μ — 實 例 編 號 活體外 U 30 丨毫 克 / 公 斤 I C 5 〇 口 眼 2 小 時 之 活 體 * "Μ 内 抑 制 百 分 比 1 0.05 97 2 0.10 96 3 0.19 43 a 4 0.23 52 5 0. 14 95 6 0.13 8 1 7 0.09 77 η 8 0.13 46 註 : 3 - 10 * 克/公斤 之 劑 ft 應 了 解 的 S本専利 銳 明 窬 及 霣 例 乃 賴 由 例 證陳述而非限 制 » 且 可 做 各棰烙飾 及 改 變 而 無 U 離 由 附 加 之申葫専利眄 圍所定裹之主旨與範圍。 -32- ......................... · λ (請先閲讀背而之注意事項#墦〔冬頁) 本紙Λ尺度遑用中ββ家tt率(CNS)T4規格(210x297公扪 81. 4 10,000張（H)

Claims (1)

1. A? B7 C7 D7 六，申請專利範面 式I之N -羥基-N-[3-[2-(鹵苯硫基）苯基]丙-2 -烯基]脲 〇 ΝΗ2 S

   X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OH 式中R1為氳或鹵基； X為氟基或氯基， 及其藥用鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-6-氟苯基]丙-2-烯基 ]腺·… . N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基笨硫基）-5-氟苯基]丙-2-烯基 ]脲； N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-4-氟苯基]丙-2-烯 基]脲； 經濟部中央橾準局印¾ N-羥基- N-[3-[2-(4-氟基苯硫基）-3-氟苯基]丙-2-烯 基]腺； N-羥基- N-[3-[2-(4-氯基苯硫基）-6-氟苯基]丙-2-烯 甲 4(210X297 公廣） 4 1X 9 9 7 7 7 ABC D 〃'申請專利範園 基]脲； N -羥基- N- [3-[2-(4 -氯基苯硫基）-3 -氟苯基]丙-2-烯基 ]脲； N-羥基-N-[3-[2-(4-氛基苯硫基）苯基]丙-2 -烯基]脲 • * N-羥基-H-[3-[2-(4-氟基苯硫基）笨基]丙-2 -烯基]腺 t 及其藥用鹽。 3-—種使用作為5 -脂氧含酶抑制劑之B藥組合ΐί，包含 作為活性成分之如申請專利範圍第1或2項之化合物，與 —種或多種其藥用載送劑、賦形劑或稀釋劑。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係作為5-脂氧合 酶抑制劑。 5. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，用於治療與5 _脂氧含酶相關聯之氣喘、明節炎、遇敏、發炎性腸病 、牛皮癖、休克、成人呼吸困難症候或局部缺血之。 6. —種製備具下式之2-[2-(4 -基苯硫基）苯基]-4，4 -二甲 基啤唑啉之方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· 經濟部中央揉準扃印裝

   .線. 甲 4(210X297 公廣） 199141 C7 -----〇Ι 六'申請卑利範園 式中： R1為氫或鹵基，且X為氟基或氯基， 包括 a) 將4-氟基硫苯基或4-氛基硫酚與Ci-C*烷基鋰試劑於 非質子溶劑中、由約-40” 至約-1001C之溫度下反應， 提供對應之琉酸鋰；及 b) 將得自之菰酸鋰與具下式之2-(2 -氟基苯基） -4,4-二甲基-噚唑啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

   經濟部中央橾準局印製 式中： R 1為氫或鹵基 於非質子溶劑中、由約至約loot之溫度下反應；_提 供該2-[2-U-鹵苯硫基）苯基卜4,4 -二甲基鸣嗤咐。 f 4(210X297 公廣)