RU2073678C1 - (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин, (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта, композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием - Google Patents
(s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин, (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта, композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2073678C1 RU2073678C1 SU925010652A SU5010652A RU2073678C1 RU 2073678 C1 RU2073678 C1 RU 2073678C1 SU 925010652 A SU925010652 A SU 925010652A SU 5010652 A SU5010652 A SU 5010652A RU 2073678 C1 RU2073678 C1 RU 2073678C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- oxo
- chloro
- phenyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/15—Suppositories
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт (S)-1-/(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-безо[a] хинолизин-1-ил) карбонил/-3-этоксипирролидин (1). Выход 80%. т.пл. 144 - 147oC. 3 пр. Фарм. композиция на основе соединения 1. 4 с.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к соединению -(S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидину формулы I
а также к промежуточному продукту для его получения -(S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хиолизин-1-ил)карбонил-3-гидроксипирролидину и фармацевтической композиции, обладающей гипнотическим, неседативным действием.
а также к промежуточному продукту для его получения -(S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хиолизин-1-ил)карбонил-3-гидроксипирролидину и фармацевтической композиции, обладающей гипнотическим, неседативным действием.
Соединение формулы I обладает ценными фармакологическими свойствами и может применяться для лечения или профилактики заболеваний. В частности, оно оказывает неседативное гипнотическое, т.е. снотворное действие, благодаря чему его можно использовать для лечения расстройств сна.
Соединение формулы I может применяться как таковое или в качестве действующего начала.
Соответствующий соединению формулы I рацемат, способ его получения и его противосудорожные свойства описаны в Европейском патенте N 183994. Там также указано, что это соединение обладает миорелаксантными, седативногипнотическими и анксиолитическими свойствами.
В качестве наиболее близкого аналога по действию можно назвать известный на рынках Франции, Германии и США препарат Зольпидем (Zolpidem) [Arch.Pharmacol. 330:248-251; J.Pharmacol. Exp.Ther. 245:1033-1041; J.Pharmacol. Exp. Ther. 237:649-658; Eur.J.Clin.Pharmacol. 36:461-466] который, как и заявляемое соединение, не относится к ряду производных бензодиазепина, обладающих, как правило, транквилизирующей активностью. Эти соединения связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами двух подгрупп, что в результате определенной биохимической реакции приводит к ингибированию функциональной активности клеток ЦНС. Как соединение формулы I, так и Zolpidem, обладают способностью ослаблять судороги, расслаблять мышцы, оказывать действие против страха и снимать нарушения сна. При этом очень важно отметить, что гипнотическое действие не сопровождается седативным эффектом.
Итак, речь идет о новом соединении формулы I, которое обладает (в отличие от структурных аналогов, да и от известных широко применяемых снотворных средств из ряда бензодиазепинов) неседативным снотворным действием. В то время как (и это следует еще раз подвернуть) ближайшие структурные аналоги из ЕР N 183994 в том числе и рацемат обсуждаемого соединения обладают миорелаксантными, анксиолитическими и гипно-седативными свойствами.
В литературе до сих пор не было упоминания о веществах, обладающих гипнотическим и при этом неседативным действием.
Соединение формулы I можно получить взаимодействием карбоновой кислоты формулы II
или его реакционноспособного производного с амином формулы III
где R водород или этил, с получением соответствующего амида и, если R-водород, полученное соединение формулы
алкилируют с помощью средства, дающего этильный остаток.
или его реакционноспособного производного с амином формулы III
где R водород или этил, с получением соответствующего амида и, если R-водород, полученное соединение формулы
алкилируют с помощью средства, дающего этильный остаток.
Реакция свободной карбоновой кислоты формулы II в амином формулы III осуществляется преимущественно в присутствии такого конденсирующего средства, как гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N'N'-тетрамитилурония или йодид N-метил-2-хлорпиридиния, в инертном органическом растворителе и в присутствии основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и N,N-диметилформамид. Подходящими основаниями являются, например, третичные амины, например, триэтиламин, 4-метилморфолин и т.п. Предпочтительными производными карбоновой кислоты, непосредственно вступающими в реакцию с амином формулы III в присутствии основания, является хлорангидрид карбоновой кислоты. Подходящими основаниями являются и в этом случае вышеупомянутые третичные амины. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и простые эфиры, такие как диоксан. В обоих случаях реакция осуществляется предпочтительно при температуре в диапазоне от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Если R в амине формулы III означает водород, то сначала получают соединение IV, которое затем алкилируют дающими этильный остаток реагентом до соединения I. Реакцию алкилирования целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде и т.п. причем в качестве основания выгодно использовать сильное основание, например, гидриды или гидроокиси щелочных металлов, например, гидрид натрия, гидроокись калия и гидроокись натрия. Целесообразно вести реакцию алкилирования в приблизительных температурных пределах от 0oC до комнатной температуры. В качестве алкилирующего средства предпочтительно использовать этильгалогенил, в частности этилйодид или этилбромид, или диэтилсульфат.
Соединение формулы IV является новым соединением и является предметом настоящего изобретения.
Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы III, где R водород, представляет собой известное соединение (см.Европейский патент N 304 087, стр. 11).
Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы III, где R этил, можно получить, например, путем алкилирования (S)-1-бензил-3-пирролидинола этилгалогенидом, таким как этилбромид и этилйодид, в присутствии основания с последующим отщеплением бензильной группы каталитическим гидрогенолизом. (S)-1-бензил-3-пирролидинол тоже известное соединение (см. J.Med. Chem. 29, 2504-2511 (1986 г.) и Synth. Comm. 15, 587-698 (1985 г.).
Применявшиеся до сих пор снотворные средства, например барбитураты и бензодиазепины, являются седативно-снотворными средствами. Эти средства оказывают на только гипнотическое, т.е. снотворное, но и успокаивающее действие. Их применение вызывает общее, неспецифическое понижение бдительности, что, например, выражается в том, что способность человека к осознанию и запоминанию, его реакционноспособность и работоспособность его органов чувств и мышц и в состоянии бодрствования сильно ограничены. В определенных случаях в период между приемом лекарства и наступлением сна, а в случае прерывания сна во время максимального действия лекарства, это может привести к опасным ситуациям. Неседативные же снотворные средства являются веществами, которые вызывают и сохраняют сон, только незначительно или вообще не ограничивая функции центральной нервной системы в состоянии бодрствования человека.
Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы I оказывает гипнотическое, но не седативное действие и, следовательно, не имеет известных недостатков седативногипнотических средств.
Вызывающее сон действие соединения формулы I можно показать с помощью описанного ниже опыта на кроликах. В состоянии глубокого наркоза кроликам вставляют электроды в те области мозга, усиленные электрические сигналы которых (по электроэнцефалограмме, ЭЭГ) позволяют различить фазы бодрствования (W), медленного сна (NREM) и быстрого сна (REM). Фаза быстрого сна (REM-фаза) это фаза, которая связана со сновидениями. Название "REM" происходит от английского Rapid Eye Movements, что в переводе означает "быстрое движение глаз". Электроды соединяют со штепселем, который прикреплен к черепу животных, так что во время опыта электроды через кабель могут быть соединены с усилителями и записывающим устройством. После заживления раны кроликов на два дня помещают в звукоизолированные боксы. В течение этих двух дней с 9 до 15 часов регистрируют электроэнцефалограммы (см.Scherschlicht и Marias в журнале Brit.J.Clin. Pharmacol. 16, 28S-35S, 1983 г.). В первый день кроликам перорально вводят индифферентную контрольную жидкость, а на второй день 0,1, 0,3, 1 или 10 мг/кг п.о. соединения формулы I. На каждую дозу используют четыре животных. Ввиду того, что кролики в отличие от человека спят с перерывами, периоды фаз медленного и быстрого сна у них суммируют и выражают в процентах от 60 мин на каждый час сна. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.
Результаты показывают, что соединение формулы I во всех используемых дозах повышает время медленного сна NREM до 70 75% первого часа записанных периодов сна. Затем продолжительность фаз NREM уменьшается с неодинаковой быстротой. Чем выше применяемая доза соединения, тем дольше продолжается его действие. С другой стороны, в контрольные дни животные около 50% каждого часа проводят в фазе медленного сна NREM. Наименьшее значение наблюдается в первом часу записанных фаз сна. На фазы REM соединение формулы I не оказывает никакого действия.
Отсутствие успокаивающего действия соединения I подтверждается, например, испытанием Horizontal Wire Test (HWT). В этом испытании мышей или крыс за хвост поднимают вверх так, чтобы передними лапами они могли захватить горизонтально протянутую проволоку. Если опустить нормальных животных в таком положении, они сразу же подтянутся вверх и захватят проволоку также и задними лапами. В зависимости от степени седатации успокаивающие средства приводят к тому, что животные будут неподвижно висеть на проволоке или упадут с нее вниз. Соединение формулы I в этом испытании в дозах до 3000 мг/кг п. о. ни на мышей, ни на крыс не оказывает успокаивающего действия. Подопытные животные, которым вводили предлагаемый препарат, вели себя как нормальные животные, которым не вводили препарат.
Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая неседативным гипнотическим действием, содержащая активное начало и терапевтически-инертный носитель. В качестве активного начала композиция содержит эффективное количество (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидина.
То есть соединение формулы 1 может использоваться как лекарственное средство, например как фармацевтические препараты. Лекарства вводятся орально в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, например, капсул из твердой или мягкой желатины, растворов, эмульсий или суспензий или ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
В целях получения фармацевтических препаратов предлагаемый продукт можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Пригодными носителями для получения таблеток, лаковых таблеток, драже и капсул из твердой желатины являются, например, лактоза, кукуpузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для капсул из мягкой желатины являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от консистенции действующего начала для приготовления капсул из мягкой желатины вообще не нужно применять носителей. Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, полиолы, сахароза, инертный сахар, глюкоза и т.п. Для получения впрыскиваемых растворов подходят, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. а для суппозиториев например, естественные или гидрированные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать еще и консерванты, содействующие растворению препаратов, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли, изменяющие осмотическое давление, буферы, покрывающие вещества или противоокислители. Они могут содержать и другие терапевтически ценные вещества. Лекарственные средства, содержащие предлагаемый продукт и терапевтически инертный носитель, получают способом обычным для получения подобного рода лекарственных средств, заключающимся в том, что предлагаемый продукт и в случае необходимости другое терапевтически действующее начало перерабатывают в галеновый препарат.
Как уже упоминалось, предлагаемый продукт можно использовать для лечения или профилактики заболеваний, в частности для лечения расстройств сна, а также для получения лекарственных средств с неуспокаивающими, гипнотическими свойствами. Дозировка этих препаратов может варьироваться в широких пределах. Конечно, она в любом случае должна быть приспособлена к индивидуальным потребностям пациента. При оральном введении действенная доза составляет около 0,1 100 мг, в частности около 0,5 20 мг.
Нижеприведенные примеры служат для дальнейшей иллюстрации предлагаемого изобретения. Они ни в коем случае не ограничивают объем изобретения. Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1.
а) 70,36 г 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a]хинолизин-1 -карбоновой кислоты в атмосфере аргона растворяют в 1600 мл N,N-диметилформамида. Затем последовательно добавляют 45 мл 4-метилморфолина, 27,2 г гидрохлорида (S)-3-оксипирролидина и 83,4 г О-бензотриазол-1-ил-N,N,N'N'-тетраметилуроний -гексафторфосфата. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего полученный желтый раствор выливают в 6000 мл воды и медленно добавляют 2500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный продукт отсасывают и промывают 1000 мл воды. После высушивания продукта в вакууме при 70o получают 83,3 г сырого продукта. В результате многократной перекристаллизации из 120-кратного количества изопропанола и хроматографии собранных маточных растворов через 100 г силикагеля с помощью смеси (9:1) метиленхлорида и диэтилового эфира и смеси (9:1) метиленхлорида и ацетона получают 74,2 г (88%) (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a]хиолизин- 1-ил)карбонил]-3-оксипирролидина с Тпл257 259o.
б) 64,3 г (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н -бензо[a]хинолизин-1-ил)карбонил] -3-оксипирролидина, слегка нагревая его (до 44o), растворяют в 900 мл N,N-диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до 13o, после чего добавляют 31 мл этилйодина и охлаждают до 3 - 5o. После добавления 17,1 порошкообразной гидроокиси калия полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при 0o. Потом реакционную смесь выливают в 8000 мл воды и подкисляют 50 мл 25%-ной соляной кислоты. Полученную взвесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Полученные в результате кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80o. В результате хроматографии продукта через 3000 г силикагеля с помощью смесей (9:1), (4:1), (3: 1), (2:1) метиленхлорида и диэтилового эфира получают 58,5 г сырого продукта и 4,4 г смеси, которую перекристаллизовывают из изопропанола. В результате получают 3,75 г не совсем чистый продукт, который вместе с полученным выше сырым продуктом перекристаллизовывают из изопропанола. В результате получают 54,7 г (80%) (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a]хинолизин- 1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидина с Тпл144 147o.
Пример 2.
а) 5 г гидрида натрия (60%) взвешивают в 100 мл сырого тетрагидрофурана. Затем при 0o медленно по каплям добавляют 10 мл (S)-1-бензил-3-пирролидинола. По завершении добавления перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не закончится выделение водорода. Смесь охлаждают до 0o, после чего по каплям медленно добавляют 9,75 мл этилйодида. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. В целях уничтожения избыточного гидрида натрия по каплям добавляют 50 мл метанола, охлаждая смесь льдом. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаточное масло растворяют в 200 мл метиленхлорида и два раза встряхивают насыщенным раствором поваренной соли (каждый раз по 100 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Получают 14 г желтого масла. Сырой продукт хроматографируют через 140 г силикагеля смесью (2:1) гексана и этилацетата. Получают 9,3 г (75%) (S)-1-бензил-3-этоксипирролидина в виде желтого масла.
б) 10 г (S)-1-бензил-3-этоксипирролидина растворяют в 100 мл метанола. К полученному раствору добавляют 1 г 10% палладия на угле, после чего его перемешивают в атмосфере водорода. Через 4 часа прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают через подушку из Dicalite, а остаток концентрируют в вакууме. Получают 5,3 г (S)-3-этоксипирролидина в виде желтого масла.
в) 7,04 г 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо [a]хинолизин-1-карбоновой кислоты в атмосфере аргона взвешивают в 100 мл этилацетата и к взвеси добавляют 2,1 мл оксалилхлорида. Затем добавляют 0,2 мл N,N-диметилформамида, причем наблюдается выделение газа. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего еще раз добавляют 0,2 мл оксалилхлорида и затем 0,1 мл N,N-диметилформамида, после чего снова перемешивают смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную массу охлаждают на ледяной бане до 0 5o, причем выпадают в осадок кристаллы. Добавляют 13,3 мл триэтиламина и затем раствор 2,53 г (S)-3-этоксипирролидина в 25 мл этилацетата. Затем перемешивают смесь в течение 30 мин при температуре около 0o. Реакционную массу промывают два раза водой (по 50 мл), а собранные водные фазы экстрагируют один раз 20 мл этилацетата. Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 9,0 г сырого продукта. Сырой продукт растворяют в 50 мл метиленхлорида и фильтруют через 45 г силикагеля и промывают смесью метиленхлорида и ацетона (9:1), в результате чего получают 8,6 г желтых кристаллов. Их помещают в 100 мл трет.бутилметилового эфира и нагревают в течение часа при температуре дефлегмации. Смеси дают остыть до комнатной температуры и отсасывают кристаллы (6,95 г). 5,5 г полученного в результате сырого продукта перекристаллизовывают из 55 мл мэтиммлацетата, охлаждая смесь на ледяной бане в целях обеспечения кристаллизации. После высушивания при 80oC/0,05 мм (18 ч) получают 4,2 г (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидина с Тпл134 136o.
Для получения нового трициклического производного пиридона формулы 1 получены данные элементного и спектрального анализов, определена оптическая плотность (OD):
C26H25ClN2O3 (448,95)
Cодержание воды: 0,28%
С(выч.) 69,56% С(найд.) 69,41%
Н(выч.) 5,61% Н(найд.) 5,53%
N(выч.) 6,24% N(найд.) 6,20%
Cl(выч.) 7,90% Cl(найд.) 7,87%
МС (EL (70eV); m/e): 448 (M+0 44), 334 (100), 299 (16), 278 (10), 243 (10).
C26H25ClN2O3 (448,95)
Cодержание воды: 0,28%
С(выч.) 69,56% С(найд.) 69,41%
Н(выч.) 5,61% Н(найд.) 5,53%
N(выч.) 6,24% N(найд.) 6,20%
Cl(выч.) 7,90% Cl(найд.) 7,87%
МС (EL (70eV); m/e): 448 (M+0 44), 334 (100), 299 (16), 278 (10), 243 (10).
УФ (EtOH) λmax(log ∈): 362,9 нм (4,29), 298,9 нм (3,49), 258,8 нм (4,15), 247,7 нм (4,12).
ИК (KBr, см-1) 1649, 1619, 1599, 1429, 1102, 788, 746, 697.
OD: [α] = +75,2°(CH3Cl3), 0,5.
Полученное вещество не токсично. Дневная доза составляет от 100 мг/кг (для крыс) соответственно 1200 мг/кг (для собак), причем переносимость при применении в течение двух недель хорошая.
Полученное вещество не токсично. Дневная доза составляет от 100 мг/кг (для крыс) соответственно 1200 мг/кг (для собак), причем переносимость при применении в течение двух недель хорошая.
Пример А. Соединение формулы I известным образом можно использовать в качестве действующего начала для изготовления фармацевтических препаратов с гипнонеседативным действием следующего состава:
а)
Таблетки мг/таблетку
Действующее начало 5
Сахар молочный 135
Крахмал кукурузный 51
Поливинилпирролидон 8
Стеарат магния 1 Вес таблетки 200
б)
Капсулы мг/капсулу
Действующее начало 10
Сахар молочный 30
Крахмал кукурузный 8,5
Тальк 1
Стеарат магния 0,5 Вес засыпаемого в капсулу вещества 50л
а)
Таблетки мг/таблетку
Действующее начало 5
Сахар молочный 135
Крахмал кукурузный 51
Поливинилпирролидон 8
Стеарат магния 1 Вес таблетки 200
б)
Капсулы мг/капсулу
Действующее начало 10
Сахар молочный 30
Крахмал кукурузный 8,5
Тальк 1
Стеарат магния 0,5 Вес засыпаемого в капсулу вещества 50л
Claims (3)
1. (S)-1[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин формулы I
2. (S)-1[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта для получения (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] -хинолизин-1-ил- )карбонил]-3-этоксипирролидина.
2. (S)-1[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта для получения (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] -хинолизин-1-ил- )карбонил]-3-этоксипирролидина.
3. (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а]хинолизин-1-ил)карбонил] -3-этоксипирролидин, обладающий неседативным гипнотическим действием.
4. Композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием, содержащая активное начало и терапевтически инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала ис- пользуют эффективное количество (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил] -3-этоксипирролидина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH228/91 | 1991-01-25 | ||
| CH22891 | 1991-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2073678C1 true RU2073678C1 (ru) | 1997-02-20 |
Family
ID=4182207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925010652A RU2073678C1 (ru) | 1991-01-25 | 1992-01-24 | (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин, (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта, композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5281711A (ru) |
| EP (1) | EP0496274B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0739415B2 (ru) |
| KR (1) | KR920014811A (ru) |
| AT (1) | ATE140002T1 (ru) |
| AU (1) | AU649302B2 (ru) |
| BG (1) | BG61057B2 (ru) |
| BR (1) | BR9200217A (ru) |
| CA (1) | CA2058640A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ280258B6 (ru) |
| DE (1) | DE59206676D1 (ru) |
| DK (1) | DK0496274T3 (ru) |
| ES (1) | ES2089252T3 (ru) |
| FI (1) | FI920268A (ru) |
| GR (1) | GR3021126T3 (ru) |
| HU (2) | HU207072B (ru) |
| IE (1) | IE920225A1 (ru) |
| IL (1) | IL100702A (ru) |
| IS (1) | IS3804A (ru) |
| LT (1) | LT3473B (ru) |
| LV (1) | LV10275B (ru) |
| MX (1) | MX9200242A (ru) |
| MY (1) | MY108199A (ru) |
| NO (1) | NO920338L (ru) |
| NZ (1) | NZ241341A (ru) |
| RU (1) | RU2073678C1 (ru) |
| SI (1) | SI9210067A (ru) |
| UY (1) | UY23362A1 (ru) |
| YU (1) | YU48221B (ru) |
| ZA (1) | ZA92361B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650966A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates |
| KR100295740B1 (ko) | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
| US7277767B2 (en) | 1999-12-10 | 2007-10-02 | Srs Labs, Inc. | System and method for enhanced streaming audio |
| WO2010058429A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of optically active n-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
| US9258664B2 (en) | 2013-05-23 | 2016-02-09 | Comhear, Inc. | Headphone audio enhancement system |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191427B (en) * | 1984-07-16 | 1987-02-27 | Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu | Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator |
| ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4889848A (en) * | 1984-11-06 | 1989-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1991
- 1991-12-31 CA CA002058640A patent/CA2058640A1/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-01-06 US US07/818,653 patent/US5281711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-15 HU HU9200128A patent/HU207072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AT AT92100637T patent/ATE140002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DK DK92100637.5T patent/DK0496274T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-01-16 EP EP92100637A patent/EP0496274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DE DE59206676T patent/DE59206676D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 ES ES92100637T patent/ES2089252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-17 ZA ZA92361A patent/ZA92361B/xx unknown
- 1992-01-20 MX MX9200242A patent/MX9200242A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 IL IL10070292A patent/IL100702A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 AU AU10340/92A patent/AU649302B2/en not_active Ceased
- 1992-01-21 NZ NZ241341A patent/NZ241341A/en unknown
- 1992-01-22 CZ CS92182A patent/CZ280258B6/cs unknown
- 1992-01-22 JP JP4029910A patent/JPH0739415B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 FI FI920268A patent/FI920268A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 MY MYPI92000106A patent/MY108199A/en unknown
- 1992-01-23 BR BR929200217A patent/BR9200217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 KR KR1019920000892A patent/KR920014811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 SI SI9210067A patent/SI9210067A/sl unknown
- 1992-01-23 YU YU6792A patent/YU48221B/sh unknown
- 1992-01-24 IE IE022592A patent/IE920225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 NO NO92920338A patent/NO920338L/no unknown
- 1992-01-24 RU SU925010652A patent/RU2073678C1/ru active
- 1992-01-24 IS IS3804A patent/IS3804A/is unknown
- 1992-02-24 UY UY23362A patent/UY23362A1/es unknown
-
1993
- 1993-03-24 US US08/036,295 patent/US5326769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 LV LVP-93-504A patent/LV10275B/lv unknown
- 1993-07-20 LT LTIP801A patent/LT3473B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 BG BG98464A patent/BG61057B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00231P patent/HU211259A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-23 GR GR960402492T patent/GR3021126T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент ЕР N 0183994, кл. С 07 D 495/04, 1986. Arch. Pharmacol, 330:248-251. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0804200B1 (en) | Use of noribogaine derivatives for treating chemical dependency in mammals | |
| TW200806641A (en) | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0329069B2 (ru) | ||
| BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
| WO2024060912A1 (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN115304593A (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| RU2073678C1 (ru) | (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин, (s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта, композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием | |
| US4372966A (en) | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator | |
| JPS6159288B2 (ru) | ||
| US3467755A (en) | Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles | |
| UA121046C2 (uk) | Похідні індолу | |
| JPH0686436B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH05506440A (ja) | アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体 | |
| US3892859A (en) | 1-(M-trifluoromethylphenyl)-5-halopyridazones-(6) as sleep inducers | |
| JP2711939B2 (ja) | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 | |
| US4002751A (en) | 5-Hydrazinopyridazin-3(2H)-ones | |
| JPS62149B2 (ru) | ||
| US3639457A (en) | N-substituted-beta-oxybutyramide semisuccinate and its salt having effects of increasing paradoxical sleep and tranquillizing | |
| JPH06135943A (ja) | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| CA2195157A1 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine or tetrahydropyridine ethylamines and ethylcarboxamides | |
| US4180577A (en) | Furo[2, 3d]pyrimidine derivatives and anti-ulcer containing the same | |
| GB1560247A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. |