HU207072B - Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU207072B HU207072B HU9200128A HU9200128A HU207072B HU 207072 B HU207072 B HU 207072B HU 9200128 A HU9200128 A HU 9200128A HU 9200128 A HU9200128 A HU 9200128A HU 207072 B HU207072 B HU 207072B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- oxo
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/15—Suppositories
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya az (I) képletű (S)-1-[(10-kIór-6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo(a)kinoIizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidin előállítására szolgáló eljárás, továbbá ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítási eljárása.
Az (I) képletű vegyület értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkezik és betegségek gyógyítására vagy megelőzésére használható. Különösen nem nyugtató altató, azaz alvásfokozó hatással rendelkezik, ezáltal alvászavarok kezelésére alkalmazható.
Az (I) képletnek megfelelő vegyület racemátja, annak előállítása és görcsoldó hatása ismert a 183994 számú EP közzétételi iratból. Ebben az anterioritásban megemlítésre kerül, hogy ezen vegyület izomlazító, nyugtató-hipnotikus és szorongást csökkentő hatással is rendelkezhet.
Az (I) képletű vegyület előállítható a (II) képletű karbonsav vagy ennek egy reaktív származéka és egy (III) képletű amin - ahol R jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport - reagáltatásával, a megfelelő amid keletkezik, amennyiben R jelentése hidrogénatom, a keletkezett (IV) képletű vegyület egy etilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel alkilezendő.
A (II) képletű szabad karbonsav és a (III) képletű amin reakciója előnyösen egy kondenzálószer, mint 0-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urohium-hexafluorofoszfát vagy N-metil-2-klórpiridínium-jodid, egy inért szerves oldószer és egy bázis jelenlétében végezhető. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és N,N-dimetil-formamid. Alkalmas bázisok például a tercieraminok, mint trietilamin, 4-metil-morfolin, és hasonlóak. Egy különösen előnyös karbonsavszármazék, ami egy bázis jelenlétében közvetlenül a (III) képletű aminnal átalakítható, a karbonsav-klorid. A megfelelő bázisok ez esetben is az előbb említett tercier-aminok. Az alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és éter, mint a dioxán. A reakció mindkét esetben szobahőfok és refluxhőmérséklel között végezhető.
Abban az esetben, ha a (III) képletű amin R csoportja hidrogénatom, a közvetlenül keletkező (IV) képletű vegyület egy alkilcsoport bevitelére alkalmas szerrel alakítható (I) képletű vegyületté. Ez az alkilezés célszerűen egy inért szerves oldószerben, mint N,N-dimetil-formamid, vagy ehhez hasonló, történhet, amikor bázisként célszerűen egy erős bázis, például alkálifémhidrid vagy -hidroxid, mint például nátrium-hidrid, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid alkalmazható. A reakciót célszerű 0 °C és szobahőmérséklet között végezni. Az alkilezőszerként előnyösen etilhalogenid, különösen etiljodid és etilbromid, valamint dietil-szulfát alkalmas.
A (IV) képletű vegyület új.
A kiindulóanyagként alkalmazott (III) képletű vegyület, amikor is R jelentése hidrogénatom, ismert (304087 számú európai szabadalmi közzétételi irat, 11. oldal).
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) képletű vegyületet - amikor R jelentése etilcsoport - elő lehet állítani (S)-l-benzil-3-pirrolidinol etilhalogeniddel, például etiljodiddal vagy etilbromiddal történő alkilezésével bázis jelenlétében, majd a keletkezett vegyület katalitikus hidrogénezésével. Az (S)-l-benzil-3pirrolidinol szintén ismert vegyület [J. Med. Chem. 29, 2504-2511 (1986) és Synth. Comm. 15, 587-598 (1985)].
Az ez idáig alkalmazott altatószerek, mint például a barbiturátok és benzodiazepinek altató-nyugtató hatású szerek.
Ezek a szerek nemcsak altató, azaz alvásfokozó, hanem nyugtató hatást is kifejtenek. Ezek alkalmazása egy általános, unspecifikus éberségcsökkenéshez vezet, ami például abban nyilvánul meg, hogy a kognitív, memóriabeli, reaktív, szenzoros és motorikus teljesítőképesség ébrenlét alatt is beszűkül, így a szer bevétele és az elalvás közötti időben, valamint az alvás megszakadása és az újbóli elalvás közötti időszakban veszélyes helyzetek kialakulásához vezethet. A nem nyugtató hatású altatók azok az anyagok, melyek ébrenlét! állapotban nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolják a központi idegrendszer működését.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület altató hatással rendelkezik, miközben nyugtató hatás nem lép fel, így a nyugtató-altatók ismert kóros hatásával nem rendelkezik.
Az (I) képletű vegyület altató hatását az alábbiakban, házinyúlon végzett kísérletekkel mutatjuk be. Az állatok agyába teljes narkózisban elektródot vezettünk be, mely erősített elektromos jele (elektroencefalogram EEG) lehetővé teszi az ébrenlét (W), a nem-REM-alvás (NREMS) és a REM-alvás (REMS) megkülönböztetését. A REM-alvás az „álom-alvás”; ez úgy ismert, hogy akkor gyors szemmozgás (Rapid £ye Aíovements) lép fel. Az elektródok csatlakozóval voltak összekötve, melyeket a koponyához rögzítettünk úgy, hogy a vizsgálatok során az elektródokat kábellel egy erősítőn keresztül írószerkezethez lehetett kötni. A sebgyógyulás befejeződése után az állatok két napot hangszigetelt dobozban töltöttek. Ezen két nap alatt 915 óra között regisztráltuk az EEG-ket [Id. Scherschlicht és Máriás, Brit. J. Clin. Pharmacol. 16, 295355 (1983)]. A kísérleti állatoknak az első napon perorálisan hatástalan gyógyszer-vivőanyagot adtunk be (kontroll), a második napon, 0,1; 0,3; 1 vagy 10 mg/kg dózisban az (I) képletű vegyületet adtuk be szintén perorálisan. Az, hogy a házinyúl, szemben az emberrel, nem folyamatosan alszik, kiküszöbölhető volt úgy, hogy az NREMS, illetve a REMS időszakokat összeadtuk és óránként 60 per %-ában fejeztük ki. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
HU 207 072 B
Táblázat
| NREMS | 0,1 mg/kg K | p. 0. S | 0,3 mg/kg K | p. 0. S | 1 mg/kg K | p. 0. S | 10 mg/kg K | p. 0. S |
| 1. óra | 40,8 | 75,9’ | 39,0 | 70,3* | 43,8 | 73,9* | 46,6 | 72,8* |
| 2. óra | 51,2 | 63,0 | 40,7 | 69,8* | 46,7 | 66,0* | 47,0 | 70,8* |
| 3. óra | 49,5 | 55,3 | 43,9 | 53,3 | 54,5 | 64,1* | 47,7 | 72,5* |
| 4. óra | 45,0 | 60,1 | 55,9 | 65,4 | 49,7 | 59,3 | 48,2 | 68,3* |
| 5. óra | 64,1 | 52,5 | 44,7 | 44,5 | 57,4 | 67,6 | 48,1 | 61,6 |
| 6. óra | 46,4 | 56,2 | 41,5 | 62,0 | 60,4 | 66,4 | 46,1 | 69,5* |
A mennyiségek az egyes órák százalékai (dózisonként négy kísérlet átlagértékei) *A kontrollértékekhez viszonyított különbségek szignifikánsak (p<0,05)
K: kontroll; S: tesztanyag; NREMS: nem-REM-alvás; REMS: gyors szemmozgással kísért alvás.
Az eredmények azt mutatják, hogy az (I) képletű vegyület mindegyik alkalmazott dózis esetében az NREMS-ben töltött idő az első órában a teljes alvásidő 70-75%-a. Ezt követően az NREMS mennyisége kü- 20 lönböző gyorsasággal csökken. Minél magasabb a beadott dózis, annál hosszabban tart a hatás. Ezzel szemben az illetők a kontroll napokon minden óra közelítőleg 50%-át töltik NREMS-ben. A legkisebb értéket mindig az első órában jegyeztük fel. Az (I) képletű 25 vegyület semmilyen befolyást sem mutat a REMS-re.
Azt, hogy az (I) képletű vegyület nyugtató hatással nem rendelkezik, például „Horizontal Wire Test” (HWT) alkalmazásával mutathatjuk ki. Ebben a tesztben farkuknál tartott és felemelt egereket vagy patká- 30 nyokat alkalmazunk úgy, hogy a mellső lábukkal egy vízszintesen kifeszített drótot meg tudnak fogni. Elengedve a normál állatok rögtön felhúzzák magukat és a hátsó lábukkal is megfogják a drótot. Nyugtató hatású szer következtében a nyugtató hatás mértékétől függő- 35 en az állatok mozdulatlanul függve maradnak, vagy leesnek. A kísérleti állatokat (I) képletű vegyülettel perorálisan kezelve, 300 mg/kg-ig emelve a dózist nyugtató hatás sem egereken, sem patkányokon nem volt kimutatható, a kezelt kísérleti állatok ugyanúgy 40 viselkedtek, mint a kezeletlen, normál állatok.
Az (I) képletű vegyület mint gyógyszer alkalmazható, például gyógyszerkészítmény formájában. A gyógyszerkészítmény perorálisan adható be például tabletta, drazsé, puha vagy kemény zselatinkapszula, 45 oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában, vagy végbélen keresztül kúp formában, illetve parenterálisan, pl. injekció formájában.
A gyógyszerkészítmény előállításához a találmány szerinti terméket farmakológiailag inért szervetlen 50 vagy szerves hordozóanyaggal dolgozzuk fel. Az ilyen vivőanyagok tabletták, drazsék, kemény zselatin-kapszulák esetében például laktóz, kukoricakeményítő vagy ennek származékai, talkum, sztearinsav vagy ennek sói és hasonlók lehetnek. A puhazselatin kapszula 55 esetében a vivőanyag például növényi olaj, viasz, zsír, képlékeny vagy folyékony poliol és hasonlóak lehetnek. A hatóanyag tulajdonsága miatt a puhazselatinkapszula esetében vivőanyag alkalmazása mellőzhető is. Az oldatok és szirupok előállításakor a vivőanyag 60 lehet víz, poliol, invertcukor, szacharóz, glükóz vagy hasonlóak. Az injekcióoldat esetében a vivőanyag például víz, poliol, glicerin, növényi olaj alkohol vagy hasonlók. A kúp készítésénél a vivőanyag természetes vagy keményített olaj, viasz, zsír, képlékeny vagy folyékony poliol és hasonlók.
A gyógyszerkészítmények továbbá tartalmazhatnak tartósítóanyagokat, oldószereket, stabilizátorokat, vázanyagot, aromaanyagot, sót az ozmotikus nyomás megváltoztatására, puffért, antioxidánst stb. A gyógyszerek tartalmazhatnak terapikusan hatásos, de szinergetikus hatást nem mutató további ismert hatóanyagot is. A találmány szerint előállított terméket és a terapikusan inért hordozót tartalmazó gyógyszer előállítására szolgáló eljárás - mely oly módon jellemezhető, hogy a találmány szerinti terméket és adott esetben egy másik terapikusan hatásos anyagot galenusi készítménnyé formáljuk - szintén jelen találmány tárgyát képezi.
A találmány szerint előállított termék, mint már említettük, alkalmazható betegségek kezelésére vagy megelőzésére,- különösen alvászavarok kezelésére, továbbá nem nyugtató, altató hatású gyógyszerek előállítására. A dozírozás széles határok között változtatható, és természetesen az egyes esetekben az egyéni adottságokhoz igazítható. Az orális adagolás esetén a hatásos dózi 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-20 mg között van.
Az alábbi példák a találmány közelebbi magyarázatára szolgálnak, annak korlátozása nélkül.
1. példa
a) 70,36 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo(a)kinolizin-l-karbonsavat argon atmoszférában
1600 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, majd egymás után hozzáadunk 45 ml 4-metilmorfolint, 27,7 g (S)-3-hidroxipirrolidin-hidrokioridot, 83,4 g O-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametil-uroniumhexafluoro-foszfátot. Szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, a sárga oldatot 6000 ml vízre öntjük, és lassan hozzáadunk 2500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot. A keletkezett terméket leszűrjük és 1000 ml vízzel mossuk. Vákuumban 70 °C-on szárítva 83,3 g nyersterméket kapunk. 120-szoros mennyiségű izopropanolba tör3
HU 207 072 Β ténő többszöri átkristályosítást követően, az egyesített anyalúgokat Kieselgelen kromatografálva (metilénklorid/dietiléter 9; 1-es és végül metilénklorid/aceton 9: 1-es oldószereleggyel) 74,2 g (88%) (S)-1 -[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo(a)kinolin-l-il)-karbonil]-3-hidroxi-pirro lidint nyerünk, melynek op.-ja 257-259 °C.
b) 64,3 g (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil4H-benzo(a)kinolizin-l-il)-karbonil]-3-hidroxipirrolidint 900 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk enyhe melegítés (44 °C) mellett. Ezt követően 13 °C-ra hűtjük, majd hozzáöntünk 31 ml etiljodidot és 3-5 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 17,1 g porított káliumhidroxidot közelítőleg 0 °C-on 5 óra alatt, keverés közben. A reakcióelegyet 8000 ml vízre öntjük és 50 ml 25%-os sósavval megsavanyítjuk. A szuszpenziót szobahőfokon egy éjszakán keresztül keverjük. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 80 °C-on vákuumban szárítjuk. A keletkezett anyagot 3000 g Kieselgelen kromatografáljuk metilénklorid/dietiléter (9: 1), (4: 1), (3: 1) és végül (2:1) arányú oldószerkeverékkel, így 58,5 g nyersterméket és 4,4 g izopropanolból átkristályosítással kapott keveréket nyerünk. Az így keletkezett (S)- l-[10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo(a)kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-p irrolidin op.-ja 144—147 °C, kitermelés 80%.
2. példa
a) 5 g nátriumhidridet (80%) 100 ml szárított tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0 °C-on lassan 10 ml (S)-l-benzil-3-pirrolidinolt csepegtetünk hozzá. A csöpögtetés befejezését követően szobahőfokon addig keverjük az elegyet, míg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 9,75 ml etiljodidot csepegtetünk hozzá. Hagyjuk az elegyet szobahőfokra melegedni és egy éjszakán keresztül továbbkeverjük. Ezt követően a maradék nátriumhidrid elbontására jeges hűtés közben 50 ml metanolt csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, a visszamaradt olajat 200 ml metilénkloridban feloldjuk, és 100100 ml koncentrált konyhasóoldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és végül vákuumban betöményítjük, 14 g sárga olajat kapunk. A nyersterméket 140 g Kieselgelen hexán/ecetsavetilészter 2: 1 arányú keverékével kromatografáljuk. 9,3 g (75%) (S)-1 -benzil-3-etoxi-pirrolidint kapunk sárga olaj formájában.
b) 100 ml metanolban oldunk 10 g (S)-l-benzil-3-etoxi-pirrolidint, és hozzáadunk 1 g szén hordozóra felvitt 10% palládiumot, majd hidrogén atmoszféra alatt keverjük. 4 óra után a hidrogén felvitel befejeződik. A katalizátort egy Dicalite-Polster szűrővel kiszűrjük, és a maradékot vákuumon besűrítjük.
5,3 g (95%) (S)-3-etoxi-pírrolidont kapunk sárga olaj formájában.
c) 7,04 g 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-benzo(a)kinolizin-l-karbonsavat argon atmoszférában 100 ml ecetsavetilészterben szuszpendálunk és hozzáadunk 2,1 ml oxalilkloridot.
Végül 0,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez, amikor is gázfejlődés figyelhető meg. Ezt követően 30 percig szobahőfokon keverjük az elegyet, majd további 0,2 ml oxalilkloridot és 0,1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá és végül további 30 percig szobahőfokon keverjük. A reakcióelegyet jéghűtéssel 0-5 °C-ra hűtjük, amikor is kristályok válnak ki. Ekkor 13,3 ml trietilamint adunk az elegyhez és 25 ml ecetsavetilészterben oldott 2,53 g (S)-3-etoxi-pirrolidint csöpögtetünk hozzá. További 30 percet keverjük közelítőleg 0 °C-on. A reakciókeveréket kétszer mossuk 5050 ml vízzel és az egyesített vizes fázist 20 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, amikor is 9,0 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 50 ml metilénkloridban oldjuk és 45 g Kieselgelen 9: 1 arányú metilénkloríd/aceton eleggyel átszűrjük. 8,6 g kristályos anyagot kapunk. Ezt 100 ml tercier-buti 1-metil-éterben feloldjuk és 1 órán keresztül refluxáljuk. Hagyjuk szobahőfokra lehűlni és a kristályokat kiválni (6,95 g). Az így kapott nyerstermékből 5,5 got 55 ml ecetsavetilészterben átkristályosítunk, mikor is a kristályosítás jéghűtés mellett történik. 18 órán keresztül 80 °C-on, 0,05 Hgmm-en végzett szárítás után 4,2 g (S)-1 -[(10-kIór-6,7-dihidro-4oxo-3-fenil-4H-benzol-(a)kinolizin-l-il)-karbonil]3-etoxi-pirrolidint nyerünk, melynek op.-ja 134— 136 °C. (Az 1. példa szerinti eljárással kapott vegyidéinek egy polimorf változata).
A) példa
Az (I) képletű vegyületből, mint hatóanyagból is-
| mert módon gyógyszerkészítménnyt állítunk elő az | |
| alábbi összetétel szerint: | |
| a) tabletta | mg/tabletta |
| hatóanyag | 5 |
| tejcukor | 135 |
| kukoricakeményítő | 51 |
| polivinílpirrolidon | 8 |
| magnéziumsztearát | 1 |
| tablettatömeg: | 200 |
| b) kapszula | mglkapszula |
| hatóanyag | 10 |
| tejcukor | 30 |
| kukoricakeményítő | 8,5 |
| talkum | 1 |
| magnéziumsztearát | 0,5 |
| kapszulatömeg: | 50,0 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Eljárás az (1) képletű (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro4-oxo-3-fenil-4H-benzo(a)-kinolizin-l-il)-karbonil]3-etoxi-pirrolidin előállítására, azzaíjellemezve, hogy a (II) kepletű karbonsavat. vagy reaktív származékát
HU 207 072 B egy (ΙΠ) általános képletű aminnal - ahol R jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport - reagáltatjuk és adott esetben a kapott (IV) képletű vegyületet egy etilcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk.
2. Eljárás - előnyösen alvászavar kezelésére szol- 5 gáló - gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet kívánt esetben egyéb, terapikusan hatásos, de nem szinergetikus hatású vegyülettel együtt terapikusan inért vivőanyaggal összekeverve ismert módon galenikus formára hozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH22891 | 1991-01-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200128D0 HU9200128D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT60266A HUT60266A (en) | 1992-08-28 |
| HU207072B true HU207072B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=4182207
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200128A HU207072B (en) | 1991-01-25 | 1992-01-15 | Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU95P/P00231P HU211259A9 (en) | 1991-01-25 | 1995-06-16 | Tricyclic pyridone derivative |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00231P HU211259A9 (en) | 1991-01-25 | 1995-06-16 | Tricyclic pyridone derivative |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5281711A (hu) |
| EP (1) | EP0496274B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0739415B2 (hu) |
| KR (1) | KR920014811A (hu) |
| AT (1) | ATE140002T1 (hu) |
| AU (1) | AU649302B2 (hu) |
| BG (1) | BG61057B2 (hu) |
| BR (1) | BR9200217A (hu) |
| CA (1) | CA2058640A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280258B6 (hu) |
| DE (1) | DE59206676D1 (hu) |
| DK (1) | DK0496274T3 (hu) |
| ES (1) | ES2089252T3 (hu) |
| FI (1) | FI920268A (hu) |
| GR (1) | GR3021126T3 (hu) |
| HU (2) | HU207072B (hu) |
| IE (1) | IE920225A1 (hu) |
| IL (1) | IL100702A (hu) |
| IS (1) | IS3804A (hu) |
| LT (1) | LT3473B (hu) |
| LV (1) | LV10275B (hu) |
| MX (1) | MX9200242A (hu) |
| MY (1) | MY108199A (hu) |
| NO (1) | NO920338L (hu) |
| NZ (1) | NZ241341A (hu) |
| RU (1) | RU2073678C1 (hu) |
| SI (1) | SI9210067A (hu) |
| UY (1) | UY23362A1 (hu) |
| YU (1) | YU48221B (hu) |
| ZA (1) | ZA92361B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650966A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates |
| KR100295740B1 (ko) | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
| US7277767B2 (en) | 1999-12-10 | 2007-10-02 | Srs Labs, Inc. | System and method for enhanced streaming audio |
| WO2010058429A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of optically active n-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
| US9258664B2 (en) | 2013-05-23 | 2016-02-09 | Comhear, Inc. | Headphone audio enhancement system |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191427B (en) * | 1984-07-16 | 1987-02-27 | Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu | Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator |
| ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4889848A (en) * | 1984-11-06 | 1989-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1991
- 1991-12-31 CA CA002058640A patent/CA2058640A1/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-01-06 US US07/818,653 patent/US5281711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-15 HU HU9200128A patent/HU207072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AT AT92100637T patent/ATE140002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DK DK92100637.5T patent/DK0496274T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-01-16 EP EP92100637A patent/EP0496274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DE DE59206676T patent/DE59206676D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 ES ES92100637T patent/ES2089252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-17 ZA ZA92361A patent/ZA92361B/xx unknown
- 1992-01-20 MX MX9200242A patent/MX9200242A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 IL IL10070292A patent/IL100702A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 AU AU10340/92A patent/AU649302B2/en not_active Ceased
- 1992-01-21 NZ NZ241341A patent/NZ241341A/en unknown
- 1992-01-22 CZ CS92182A patent/CZ280258B6/cs unknown
- 1992-01-22 JP JP4029910A patent/JPH0739415B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 FI FI920268A patent/FI920268A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 MY MYPI92000106A patent/MY108199A/en unknown
- 1992-01-23 BR BR929200217A patent/BR9200217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 KR KR1019920000892A patent/KR920014811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 SI SI9210067A patent/SI9210067A/sl unknown
- 1992-01-23 YU YU6792A patent/YU48221B/sh unknown
- 1992-01-24 IE IE022592A patent/IE920225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 NO NO92920338A patent/NO920338L/no unknown
- 1992-01-24 RU SU925010652A patent/RU2073678C1/ru active
- 1992-01-24 IS IS3804A patent/IS3804A/is unknown
- 1992-02-24 UY UY23362A patent/UY23362A1/es unknown
-
1993
- 1993-03-24 US US08/036,295 patent/US5326769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 LV LVP-93-504A patent/LV10275B/lv unknown
- 1993-07-20 LT LTIP801A patent/LT3473B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 BG BG98464A patent/BG61057B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00231P patent/HU211259A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-23 GR GR960402492T patent/GR3021126T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5781008B2 (ja) | （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形 | |
| KR20090034395A (ko) | 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제 | |
| CA2107223C (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| CA1066710A (en) | 7-methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation | |
| US5877175A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HU207072B (en) | Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPS6117574A (ja) | カルシウム拮抗活性のある１‐〔ビス‐（４‐ルオロフエニル）‐メチル〕‐４‐（３‐フエニル‐２‐プロペニル）‐ヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピンとその製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| FR2460947A1 (fr) | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| US3467755A (en) | Compositions and methods for producing sedation and tranquilization with substituted 4,5,6,7- tetrahydro-4-oxindoles | |
| DE60027461T2 (de) | Megluminsalz einer spezifischen Chinolinsäure-Verbindung mit NMDA Rezeptor-Aktivität | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| CN101602706A (zh) | 新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| JP2680664B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| JPS6354338A (ja) | ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 | |
| US4067985A (en) | Lactum drug compositions | |
| US3959300A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| EA008144B1 (ru) | Применение производных индазола для лечения невропатической боли | |
| HU186180B (en) | Process for producing 3,7a-diaza-cyclohepta-bracket-j,k-bracket closed-fluorene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG104973A (bg) | Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания | |
| JPH06256189A (ja) | アセタミド−アルギン酸配合体を有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| BE840796A (fr) | ((aza-4 tricyclo(4,3,1,1 3, 8)undecyl-4)-3diphenyl-1,1propyl)-2methyl-5 oxadiazole-1,3,4 congeneres et procedes de leur preparation | |
| HU186179B (en) | Process for preparing oxygen derivatives of 3,7-diaza-cyclophepta6j,k/fluorenes and pharmaceutical compositions contatining such compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |