HU211259A9 - Tricyclic pyridone derivative - Google Patents
Tricyclic pyridone derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU211259A9 HU211259A9 HU95P/P00231P HU9500231P HU211259A9 HU 211259 A9 HU211259 A9 HU 211259A9 HU 9500231 P HU9500231 P HU 9500231P HU 211259 A9 HU211259 A9 HU 211259A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzo
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- CBSWRAUYCIIUEI-FQEVSTJZSA-N lirequinil Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CCN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 CBSWRAUYCIIUEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- ASOBQUGZPVVXJT-SFHVURJKSA-N 10-chloro-1-[(3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-4-one Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CCN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 ASOBQUGZPVVXJT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 8
- -1 O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QBAGWFZYAAHGQL-ZDUSSCGKSA-N (3s)-1-benzyl-3-ethoxypyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 QBAGWFZYAAHGQL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KEBOYHJEUFJZPE-LURJTMIESA-N (3s)-3-ethoxypyrrolidine Chemical compound CCO[C@H]1CCNC1 KEBOYHJEUFJZPE-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VZEBHZYSIFGQFY-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-4-oxo-3-phenyl-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2CCC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=CC=C1 VZEBHZYSIFGQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUVGSRJTGCPBO-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypyrrolidine Chemical compound CCON1CCCC1 VXUVGSRJTGCPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000004627 sleep-enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/15—Suppositories
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
Description
A találmány tárgya az (I) képletű (S)-l-[(1O-kIór-6,7dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karboniíJ-3-etoxipirrolidin.
Az (I) képletű vegyület értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkezik és betegségek gyógyítására vagy megelőzésére használható. Különösen nem nyugtató altató, azaz alvásfokozó hatással rendelkezik, ezáltal alvászavarok kezelésére alkalmazható.
Jelen találmány tárgya az (I) képletű vegyület, önmagában, továbbá gyógyászati hatóanyagként történő alkalmazásra; eljárás ennek az anyagnak az előállítására; ezen vegyületet tartalmazó gyógyszer és annak előállítási eljárása; ennek az anyagnak az alkalmazása betegségek gyógyításában vagy megelőzésében; valamint kezelési eljárás alvászavarban szenvedő betegeken.
Az (I) képletnek megfelelő vegyület racemátja, annak előállítása és görcsoldó hatása ismert a 183 994 számú EP közzétételi iratból. Ebben az anterioritásban megemlítésre kerül, hogy ezen vegyület izomlazító, nyugtató-hipnotikus és szorongást kiváltó hatással is rendelkezhet.
Az (I) képletű vegyület előállítható a (II) képletű karbonsav vagy ennek reakcióképes származéka és egy (ΠΙ) képletű amin - ahol R jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport - reagáltatásával, mikor is a megfelelő amid keletkezik; amennyiben R jelentése hidrogénatom, a keletkezett (IV) képletű vegyület etilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel alkilezendő.
A (II) képletű szabad karbonsav és a (III) képletű amin reakciója előnyösen egy kondenzálószer, mint O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronium-hexafluorofoszfát vagy N-metil-2-klór-piridinium-jodid, egy inért szerves oldószer és egy bázis jelenlétében végezhető. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és N,N-dimetil-formamid. Alkalmas bázisok például a tercieraminok, mint trietil-amin, 4-metil-morfolin, és hasonlóak. Egy különösen előnyös karbonsavszármazék, ami egy bázis jelenlétében közvetlenül a (III) képletű aminnal átalakítható, a karbonsav-klorid. A megfelelő bázisok ez esetben is az előbb említett tercier-aminok. Az alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és éter, mint a dioxán. A reakció mindkét esetben szobahőfok és refluxhőmérséklet között végezhető.
Abban az esetben, ha a (III) képletű amin R csoportja hidrogénatom, a közvetlenül keletkező (IV) képletű vegyület egy etilcsoport bevitelére alkalmas szerrel alakítható az (I) képletű vegyületté. Ez az alkilezés célszerűen egy inért szerves oldószerben, mint Ν,Ν-dimetil-formamid, vagy ehhez hasonló, történhet, amikor bázisként célszerűen egy erős bázis, például alkálifém-hidrid vagy -hidroxid, mint például nátrium-hidrid, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid alkalmazható. A reakciót célszerű 0 *C és szobahőmérséklet között végezni. Az alkilezőszerként előnyösen etíl-halogeníd, különösen etil-jodid és etíl-bromid, valamint dietil-szulfát alkalmas.
A (IV) képletű vegyület új és ugyancsak találmányunk tárgya.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) képletű vegyület, amikor is R jelentése hidrogénatom, ismert (304 087 számú európai szabadalmi közzétételi irat, 11. oldal).
A kiindulási anyagként alkalmazott (ΙΠ) képletű vegyületet - amikor R jelentése etilcsoport - elő lehet állítani (S)-l-benzil-3-pirrolidinol etil-halogeniddel, például etil-jodiddal vagy etil-bromiddal történő alkilezésével, bázis jelenlétében, majd a keletkezett vegyület katalitikus hidrogénezésével. Az (S)-l-benzil-3-pirrolidinol szintén ismert vegyület [J. Med. Chem. 29, 2504-2511 (1986) és Synth. Comm. 15, 587-598 (1985)].
Az ez idáig alkalmazott altatószerek, mint például a barbiturátok és benzodiazepinek altató-nyugtató hatású szerek. Ezek a szerek nemcsak altató, azaz alvásfokozó, hanem nyugtató hatást is kifejtenek. Ezek alkalmazása egy általános, unspecifikus éberség csökkenéshez vezet, ami például abban nyilvánul meg, hogy a kognitív memóriabeli, reaktív, szenzoros és motorikus teljesítőképesség már az ébrenlét alatt is beszűkül. Ez a körülmény a szer bevétele és az elalvás közötti időben, valamint az alvás megszakadása és az újbóli elalvás közötti időszakban veszélyes helyzetek kialakulásához vezethet. A nem nyugtató hatású altatók azok az anyagok, amelyek ébrenlét! állapotban nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolják a központi idegrendszer működését.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület altató hatással rendelkezik, miközben nyugtató hatás nem lép fel, így a nyugtató-altatók ismert kóros hatásával nem rendelkezik.
Az (I) képletű vegyület altató hatását az alábbiakban házinyúlon végzett kísérletekkel mutatjuk be. Az állatok agyába teljes narkózisban elektródot vezettünk be, mely erősített elektromos jele (Elektroencefalogram, EEG) lehetővé teszi az ébrenlét (W), a nem-REM-alvás (NREMS) és a REM-alvás (REMS) megkülönböztetését. A REM-alvás az „álom-alvás”; ez úgy ismert, hogy akkor gyors szemmozgás (Rapid £ye Afovements) lép fel. Az elektródok csatlakozóval voltak összekötve, melyeket a koponyához rögzítettünk, úgy, hogy a vizsgálatok során az elektródokat kábellel egy erősítőn keresztül írószerkezethez lehetett kötni. A sebgyógyulás befejeződése után az állatok két napot hangszigetelt dobozban töltöttek. Ezen két nap alatt 9-15 óra között regisztráltuk az EEGkat [ld. Scherschlicht és Máriás, Brit. J. Clin. Pharmacol. lő, 295-355 (1983)]. A kísérleti állatoknak az első napon perorálisan hatástalan gyógyszer-vivőanyagot adtunk be (kontroll), a második napon 0,1; 0,3; 1 vagy 10 mg/kg dózisban az (I) képletű vegyületet adtuk be szintén perorálisan. Dózisonként 4 állatot alkalmaztunk. Az, hogy a házinyúl, szemben az emberrel, nem folyamatosan alszik, kiküszöbölhető volt úgy, hogy a NREMS, illetve a REMS időszakokat összeadtuk és óránként 60 perc %ában fejeztük ki. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Az eredmények azt mutatják, hogy az (I) képletű vegyület mindegyik alkalmazott dózisa esetében az
NREMS-ben töltött idő az első órában a teljes alvásidő
HU 211 259 A9
70-75%-a. Ezt követően az NREMS mennyisége különböző gyorsasággal csökken. Minél magasabb a beadott dózis, annál hosszabban tart a hatás. Ezzel szemben az állatok a kontroll napokon minden óra közelítőleg 50%-át töltik NREMS-ben. A legkisebb értéket mindig az első órában jegyeztük fel. Az (I) képletű vegyület semmilyen befolyást sem mutat a REMS-re.
Táblázat
| NRE1V S | 0,1 mg/kg p.o. | 0,3 mg/kg | 1 mg/kg p. 0. | 10 mg/kg p. 0. | ||||
| P- | 0. | |||||||
| K | S | K | s | K | S | K | S | |
| 1. óra | 40,8 | 75,9* | 39,0 | 70,3* | 43,8 | 73,9* | 46,6 | 72,8* |
| 2. óra | 51,2 | 63,0 | 40,7 | 69,8* | 46,7 | 66,0* | 47,0 | 70,8* |
| 3. óra | 49,5 | 55,3 | 43,9 | 53,3 | 54,5 | 64,1» | 47,7 | 72,5* |
| 4. óra | 45,0 | 60,1 | 55,9 | 65,4 | 49,7 | 59,3 | 48,2 | 68,3* |
| 5. óra | 64,1 | 52,5 | 44,7 | 44,5 | 57,4 | 67,6 | 48,1 | 61,6 |
| 6. óra | 46,4 | 56,2 | 41,5 | 62,0 | 60,4 | 66,4 | 46,1 | 69,5* |
A mennyiségek az egyes órák százalékai (dózisonként négy kísérlet átlagértékei) *A kontrollértékekhez viszonyított különbségek szignifikánsak (p<0,05)
K: kontroll; S: tesztanyag; NREMS: nem-REM-alvás;
REMS: gyors szemmozgással kísért alvás
Azt, hogy az (I) képletű vegyület nyugtató hatással nem rendelkezik, például „Horizontal Wire Test” (HWT) alkalmazásával mutathatjuk ki. Ebben a tesztben farkuknál tartott és felemelt egereket vagy patkányokat alkalmazunk, úgy hogy a mellső lábukkal egy vízszintesen kifeszített drótot meg tudnak fogni. Elengedve a normál állatok rögtön felhúzzák magukat és a hátsó lábukkal is megfogják a drótot. Nyugtató hatású szer következtében a nyugtató hatás mértékétől függően az állatok mozdulatlanul függve maradnak, vagy leesnek. A kísérleti állatokat (I) képletű vegyülettel perorálisan kezelve, 300 mg/kg-ig emelve a dózist nyugtató hatás sem egereken, sem patkányokon nem volt kimutatható, a kezelt kísérleti állatok ugyanúgy viselkedtek, mint a kezeletlen normál állatok.
Az (I) képletű vegyület mint gyógyszer alkalmazható, például gyógyszerkészítmény formájában. A gyógyszerkészítmény perorálisan adható be például tabletta, drazsé, lágy- vagy keményzselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában vagy végbélen keresztül kúp formájában, illetve parenterálisan pl. injekció formájában.
A gyógyszerkészítmény előállításához a találmány szerinti terméket gyógyászatilag inért szervetlen vagy szerves hordozóanyaggal dolgozzuk fel. Az ilyen vivőanyagok tabletták, drazsék, keményzselatin kapszulák esetében például laktóz, kukoricakeményítő vagy ennek származékai, talkum, sztearinsav vagy ennek sói és hasonlók lehetnek. A lágyzselatin kapszula esetében a vivőanyag például növényi olaj, viasz, zsír, képlékeny vagy folyékony poliol és hasonlóak lehetnek. A hatóanyag tulajdonságától függően a lágyzselatin kapszula esetében vivőanyag alkalmazása mellőzhető is. Az oldatok és szirupok előállításakor a vivőanyag lehet víz, poliol, invertcukor, szacharóz, glükóz vagy hasonlók. Az injekciós oldat esetében a vivőanyag például víz, poliol, glicerin, növényi olaj, alkohol vagy hasonlók. A kúp készítésénél a vivőanyag természetes vagy keményített olaj, viasz, zsír, képlékeny vagy folyékony poliol és hasonlók.
A gyógyszerkészítmények továbbá tartósítóanyagokat, oldószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmotikus nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, antioxidánsokat, stb. is tartalmazhatnak. A gyógyszerek további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány tárgya továbbá a találmányunk szerinti terméket és gyógyászatilag inért hordozóanyagot tartalmazó gyógyszer és annak előállítására szolgáló eljárás, amely oly módon jellemezhető, hogy a találmány szerinti terméket és adott esetben további gyógyászati hatóanyagot galenikus készítménnyé formáljuk.
A találmány szerinti termék, mint már említettük, alkalmazható betegségek kezelésére vagy megelőzésére, különösen alvászavarok kezelésére, továbbá nem nyugtató, altató hatású gyógyszerek előállítására. A dozírozás széles határok között változtatható, és természetesen az egyes esetekben az egyéni adottságokhoz igazítható. Az orális adagolás esetén a hatásos dózis kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 0,5-20 mg között van.
Az alábbi példák a találmány közelebbi magyarázatára szolgálnak, annak korlátozása nékül. Az összes hőmérsékleti értéket ’C-ban adtuk meg.
1. példa
a) 70,36 g 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-karbonsavat argon atmoszférában 1600 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, majd egymás után hozzáadunk 45 ml 4-metil-morfolint, 27,7 g (S)-3-hidroxipinOlidin-hidrokloridot, 83,4 g O-benzotriazol-1 -iI-N,N,N',N'-tetrametil-uronium-hexafluorofoszfátot. Szobahőmérsékleten kb. 18 órán keresztül keverjük, a sárga oldatot 6000 ml vízre öntjük, és lassan hozzáadunk 2500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A keletkezett terméket leszűrjük és 1000 ml vízzel mossuk. Vákuumban 70 ’C-on szárítva 83,3 g nyersterméket kapunk. 120-szoros mennyiségű izopropanolban történő többszöri átkristályosítást követően, az egyesített anyalúgokat kovasavgélen kromatografálva (metilén-klorid/dietil-éter 9:1 arányú, majd metilén-klorid/aceton 9:1 oldószereleggyel) 74,2 g (88%) (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-hidroxi-pirrolidint nyerünk, melynek olvadáspontja 257-259 ’C.
b) 64,3 g (S)-1 -[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-feniI4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-hidroxi-pirroli dint 900 ml N.N-dimetil-formamidban oldunk enyhe melegítés (44 ’C) mellett. Ezt követően 13 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 31 ml etil-jodidot és 3-5 ’C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 17,1 g porított kálium-hidroxidot, közelítőleg 0 ’C-on 5 óra alatt, keverés közben. A reakcióelegyet 8000 ml vízre öntjük és 50 ml
HU 211 259 A9
25%-os sósavval megsavanyítjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és 80 C-on vákuumban szárítjuk. A keletkezett anyagot 3000 g kovasavgélen kromatografáljuk metilén-klorid/dietil-éter (9:1), (4:1), (3:1) és végül (2:1) arányú elegyével. 58,5 g nyersterméket és 4,4 g keveréket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. A kapott nem egész tiszta terméket (3,75 g) a fentemlített nyerstermékkel együtt izopropanolból átkristályosítjuk. Összesen 54,7 g (80%) (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxi-pi rrolidint kapunk, op.: 144-147 C.
2. példa
a) 5 g nátrium-hidridet (80%) 100 ml szárított tetrahidrofüránban szuszpendálunk. 0 *C-on lassan 10 ml (S)l-benzil-3-pirrolidinolt csepegtetünk hozzá. Acsöpögtetés befejezését követően szobahőmérsékleten addig keverjük az elegyet, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezt követően az elegyet 0 C-ra hűtjük és 9,75 ml etil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy éjszakán keresztül tovább keverjük. Ezt követően a maradék nátrium-hidrid elbontására jeges hűtés közben 50 ml metanolt csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, a visszamaradt olajat 200 ml metilén-kloridban feloldjuk és 100-100 ml koncentrált konyhasó-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és végül vákuumban betöményitjük, 14 g sárga olajat kapunk. A nyersterméket 140 g kovasavgélen hexán/ecetsav-etilészter 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 9,3 g (75%) (S)-l-benzil-3-etoxi-pirrolidint kapunk, sárga olaj formájában.
b) 100 ml metanolban oldunk 10 g (S)-l-benzil-3etoxi-pirrolidint és hozzáadunk 1 g szén hordozóra felvitt 10% palládiumot, majd hidrogén atmoszféra alatt keverjük. 4 óra után a hidrogén felvitel befejeződik. A katalizátort Dicalite ágyon át kiszűijük és a maradékot vákuumban besűrítjük. 5,3 g (95%) (S)-3-etoxi-pirrolidint kapunk sárga olaj formájában.
c) 7,04 g 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-karbonsavat argon atmoszférában 100 ml ecetsav-etil-észterben szuszpendálunk és hozzáadunk 2,1 ml oxalil-kloridot. Végül 0,2 ml N,N-dimetil-formamidot adunk az elegyhez, amikor is gázfejlődés figyelhető meg. Ezt követően 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd további 0,2 ml oxalil-kloridot és 0,1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá és végül további 30 percig szobahőmérsékletlen keverjük. A reakcióelegyet jéghűtéssel 05 ’C-ra hűtjük, amikor is kristályok válnak ki. Ekkor 13,3 ml trietil-amint adunk az elegyhez és 25 ml ecetsav-etil-észterben oldott 2,53 g (S)-3-etoxi-pirrolidint csöpögtetünk hozzá. További 30 percet keverjük közelítőleg 0 C-on. A reakcióelegyet kétszer mossuk 5050 ml vízzel, és az egyesített vizes fázist 20 ml ecetsav-etil-észterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, amikor is 9,0 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 50 ml metilén-kloridban és 45 g kovasavgélen 9:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel átszűrjük. 8,6 g kristályos anyagot kapunk. Ezt 100 ml tercier butil-metil-éterben feloldjuk és 1 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni; eközben kristályok válnak ki (6,95 g). Az így kapott nyerstermékből 5,5 g-ot 55 ml ecetsav-etil-észterből átkristályosítunk, mikorís a kristályosítás jéghűtés mellett történik. 18 órán keresztül 80 C-on 0,05 Hgmm-en végzett szárítás után 4,2 g (S)-l-[(10klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-benzo[a]kinolizinl-il)-karbonil]-3-etoxi-pirrolidint nyerünk, melynek olvadáspontja 134-136 ’C.
A. példa
Az (I) képletű vegyületből, mint hatóanyagból ismert módon gyógyszerkészítményt állítunk elő az alábbi összetétel szerint:
Tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 5
Tejcukor 135
Kukoricakeményítő 51
Polivinilpiirolidon 8
Magnézium-sztearát 1
Tablettatömeg: 200
Kapszula mg/kapszula
Hatóanyag 10
Tejcukor 30
Kukoricakeményítő 8,5
Talkum 1
Magnézium-sztearát 0,5
Kapszulatömeg: 50
Claims (9)
1. Az (I) képletű (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo3-fenil-4H-benzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxipirrolidin.
2. (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4Hbenzo[a]kinolizin-l-il)-karbonil]-3-hidroxi-pirrolidin.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, nem-nyugtató altató hatóanyagként történő felhasználásra.
5 11 · Új gyógyszer, lényegében az A. példában leírtak szerint.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű karbonsavat vagy reakciőképes származékát valamely (III) általános képletű aminnal (ahol R jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport) történő reagáltatással a megfelelő amiddá alakítunk, majd - amennyiben R jelentése hidrogénatom - a kapott (IV) képletű vegyületet etilcsoport bevitelére képes szerre alkilezzük.
6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz.
7. Gyógyászati készítmény alvási rendellenességek kezelésére, különösen nem-nyugtató altatószer, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinú vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz.
HU 211 259 A9 vagy annak nyilvánvaló kémiai ekvivalensével állítottunk elő.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, lényegében az 1. és 2. példában leírt módon.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása alvási rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek, különösen nem-nyugtató altatószerek előállítására.
9. Az (I) képletű (S)-l-[(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo3-fenil-4H-benzo[a]-kinolizin-l-il)-karbonil]-3-etoxipirrolidin, amelyet az 1. igénypont szerinti eljárással
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH22891 | 1991-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211259A9 true HU211259A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=4182207
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200128A HU207072B (en) | 1991-01-25 | 1992-01-15 | Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU95P/P00231P HU211259A9 (en) | 1991-01-25 | 1995-06-16 | Tricyclic pyridone derivative |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200128A HU207072B (en) | 1991-01-25 | 1992-01-15 | Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5281711A (hu) |
| EP (1) | EP0496274B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0739415B2 (hu) |
| KR (1) | KR920014811A (hu) |
| AT (1) | ATE140002T1 (hu) |
| AU (1) | AU649302B2 (hu) |
| BG (1) | BG61057B2 (hu) |
| BR (1) | BR9200217A (hu) |
| CA (1) | CA2058640A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280258B6 (hu) |
| DE (1) | DE59206676D1 (hu) |
| DK (1) | DK0496274T3 (hu) |
| ES (1) | ES2089252T3 (hu) |
| FI (1) | FI920268A (hu) |
| GR (1) | GR3021126T3 (hu) |
| HU (2) | HU207072B (hu) |
| IE (1) | IE920225A1 (hu) |
| IL (1) | IL100702A (hu) |
| IS (1) | IS3804A (hu) |
| LT (1) | LT3473B (hu) |
| LV (1) | LV10275B (hu) |
| MX (1) | MX9200242A (hu) |
| MY (1) | MY108199A (hu) |
| NO (1) | NO920338L (hu) |
| NZ (1) | NZ241341A (hu) |
| RU (1) | RU2073678C1 (hu) |
| SI (1) | SI9210067A (hu) |
| UY (1) | UY23362A1 (hu) |
| YU (1) | YU48221B (hu) |
| ZA (1) | ZA92361B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650966A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates |
| KR100295740B1 (ko) | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
| US7277767B2 (en) | 1999-12-10 | 2007-10-02 | Srs Labs, Inc. | System and method for enhanced streaming audio |
| EP2361244B1 (en) | 2008-11-24 | 2013-07-10 | Council of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of optically active n-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
| WO2014190140A1 (en) | 2013-05-23 | 2014-11-27 | Alan Kraemer | Headphone audio enhancement system |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191427B (en) * | 1984-07-16 | 1987-02-27 | Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu | Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator |
| ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4889848A (en) * | 1984-11-06 | 1989-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1991
- 1991-12-31 CA CA002058640A patent/CA2058640A1/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-01-06 US US07/818,653 patent/US5281711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-15 HU HU9200128A patent/HU207072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 EP EP92100637A patent/EP0496274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DE DE59206676T patent/DE59206676D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 AT AT92100637T patent/ATE140002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 ES ES92100637T patent/ES2089252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DK DK92100637.5T patent/DK0496274T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-01-17 ZA ZA92361A patent/ZA92361B/xx unknown
- 1992-01-20 AU AU10340/92A patent/AU649302B2/en not_active Ceased
- 1992-01-20 MX MX9200242A patent/MX9200242A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 IL IL10070292A patent/IL100702A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-21 NZ NZ241341A patent/NZ241341A/en unknown
- 1992-01-22 FI FI920268A patent/FI920268A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-22 CZ CS92182A patent/CZ280258B6/cs unknown
- 1992-01-22 JP JP4029910A patent/JPH0739415B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 SI SI9210067A patent/SI9210067A/sl unknown
- 1992-01-23 YU YU6792A patent/YU48221B/sh unknown
- 1992-01-23 BR BR929200217A patent/BR9200217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 MY MYPI92000106A patent/MY108199A/en unknown
- 1992-01-23 KR KR1019920000892A patent/KR920014811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 IE IE022592A patent/IE920225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 IS IS3804A patent/IS3804A/is unknown
- 1992-01-24 NO NO92920338A patent/NO920338L/no unknown
- 1992-01-24 RU SU925010652A patent/RU2073678C1/ru active
- 1992-02-24 UY UY23362A patent/UY23362A1/es unknown
-
1993
- 1993-03-24 US US08/036,295 patent/US5326769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 LV LVP-93-504A patent/LV10275B/lv unknown
- 1993-07-20 LT LTIP801A patent/LT3473B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 BG BG98464A patent/BG61057B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00231P patent/HU211259A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-23 GR GR960402492T patent/GR3021126T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5781008B2 (ja) | （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形 | |
| KR20090034395A (ko) | 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제 | |
| CA1066710A (en) | 7-methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation | |
| US5877175A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH09110830A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| HU211259A9 (en) | Tricyclic pyridone derivative | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| EP0187639B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| JPH0692948A (ja) | 新規なアセタミド誘導体及びその用途 | |
| DE69109531T2 (de) | 4-Piperidinyl-ergolin-Derivate. | |
| JPS6354338A (ja) | ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 | |
| HU186180B (en) | Process for producing 3,7a-diaza-cyclohepta-bracket-j,k-bracket closed-fluorene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| JPS59231057A (ja) | カルボン酸アミド化合物およびその誘導体 | |
| US4183933A (en) | Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them | |
| JP2582619B2 (ja) | ナフチリジン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する治療用組成物 | |
| JPH041178A (ja) | ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬 | |
| JP2002523460A (ja) | 睡眠障害の治療のためのＲ−（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの使用 | |
| JPH06256189A (ja) | アセタミド−アルギン酸配合体を有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| JPH0720930B2 (ja) | ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤 | |
| JPS60132934A (ja) | ブタノ−ル誘導体 | |
| JPH05229942A (ja) | 消化管運動機能改善剤 | |
| JPH0225417A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| HU186179B (en) | Process for preparing oxygen derivatives of 3,7-diaza-cyclophepta6j,k/fluorenes and pharmaceutical compositions contatining such compounds |