CZ280258B6

CZ280258B6 - Derivát tricyklického pyridonu, způsob jeho výro by a jeho použití jako léčiva

Info

Publication number: CZ280258B6
Application number: CS92182A
Authority: CZ
Inventors: Richard Raimund Scherschlicht; Ulrich Widmer
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1991-01-25
Filing date: 1992-01-22
Publication date: 1995-12-13
Also published as: FI920268A0; MX9200242A; JPH04312585A; EP0496274B1; MY108199A; HUT60266A; LV10275B; NO920338D0; HU207072B; DE59206676D1; AU1034092A; ES2089252T3; SI9210067A; EP0496274A1; CS18292A3; YU48221B; US5281711A; LT3473B; YU6792A; ZA92361B

Abstract

Sloučenina vzorce I, tj. (S)-1-|(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo|a|chinolizin-1-yl)karbonyl|-3-ethoxypyrrolidin, má cenné farmakologické vlastnosti a může se používat k léčení nebo k prevenci nemocí. Zejména má nikoli sedativní, hypnotickou, tj. spánek stimulující, účinnost a může se tedy používat k léčení poruch spánku. Popisuje se rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce I a její použítí k přípravě léčiv.ŕ

Description

Vynález se týká nového derivátu tricyklického pyridonu, způsobu jeho výrobu, meziproduktu pro jeho výrobu, jeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku na jeho bázi.

Dosavadní stav techniky

Racemát odpovídající sloučenině vzorce I, jeho výroba a jeho antikonvulsivní vlastnosti se popisují v evropském patentovém spisu č. 183 994. V této publikaci je také zmínka o tom, že tento racemát má mít svalové relaxační, sedativné hypnotické a anxiolytické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový (S)-1-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidin vzorce I

Sloučenina vzorce I má cenné farmakologické vlastnosti a může se používat k léčení nebo prevenci chorob. Tak má zejména hypnotický účinek (účinek podporující spánek), který není spojen se sedativním účinkem. Proto se jí může používat k léčení poruch spánku.

Předmětem předloženého vynálezu je sloučenina vzorce I jako taková a k použití jako terapeutická účinná látka; způsob výroby této látky; léčiva obsahující tuto účinnou látku a jejich příprava; použití této látky k léčení nebo prevenci chorob a k výrobě přípravků k léčení poruch spánku; jakož i metoda k léčení pacientů, kteří trpí poruchami spánku.

Sloučenina vzorce I se může připravit tím, že se karboxylové kyselina vzorce II

-1CZ 280258 B6 (II)

nebo derivát této kyseliny převede působením aminu obecného vzorce III

(III) ve kterém

R znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu, na odpovídající amid, potom se získaná sloučenina vzorce IV

- pokud R znamená atom vodíku,

(IV) alkyluje činidlem poskytujícím ethylovou skupinu.

Reakce volné karboxylové kyseliny vzorce II s aminem vzorce III se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N’-tetramethyluroniumhexafluorofosfátu nebo N-methyl-2-chlorpyridiniumjodidu, v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen a Ν,Ν-dimethylformamid. Vhodnými bázemi jsou například terciární aminy,jako triethylamin, 4-methylmorfolin a podobně. Výhodným derivátem karboxylové kyseliny, který může v přítomnosti báze přímo reagovat s aminem vzorce III, je odpovídající chlorid karboxylové

-2CZ 280258 B6 kyseliny. Vhodnými bázemi jsou opět shora zmíněné terciární aminy. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, a ethery, jako dioxan. Reakce se v obou případech provádí v rozsahu teplot od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Znamená-li symbol R v aminu vzorce III atom vodíku, potom se získá nejprve sloučenina vzorce IV, která se potom alkyluje působením činidla poskytujícího ethylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce I. Tato alkylace se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo v podobných rozpouštědlech, přičemž se jako báze účelně používá silné báze, jako například hydridu alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, jako hydridu sodného, hydroxidu draselného a hydroxidu sodného. Pracuje se účelně v rozsahu teplot od asi 0 °C až do teploty místnosti. Jako alkylačního činidla se používá výhodně ethylhalogenidu, zejména ethyljodidu nebo ethylbromidu, nebo diethylsulfátu.

Sloučenina vzorce IV je nová a je také předmětem předloženého vynálezu.

Sloučenina vzorce III, která se používá jako výchozí látka ve které R znamená atom vodíku, je známou sloučeninou (srov. publikaci evropského patentu č. 304 087, str. 11).

Sloučenina vzorce III, ve kterém R znamená ethylovou skupinu, která se používá jako výchozí látka, se může připravovat například alkylací (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu ethylhalogenidem, jako ethylbromidem nebo ethyljodidem, za přítomnosti báze a potom odštěpením benzylové skupiny katalytickou hydrogenolýzou. (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinol je také známou sloučeninou (srov. J.Med. Chem. 29, 2504 až 2511 (1986) a Synth. Comm. 15, 587 až 598 (1985).

Dosud používaná hypnotika, například barbituráty a benzodiazepiny, jsou sedativné-hypnoticky účinnými prostředky. Tyto prostředky jsou účinné nejen hypnoticky, tj. tím, že podporují spánek, ale proto také sedativně. Jejich používání vede k obecnému, nespecifickému poklesu nespavosti,který se projevuje například v tom, že je omezena kognitivní, mnestická, reaktivní, senzorická a motorická výkonnost i v bdělém stavu. To vede za určitých okolnosti k nebezpečným situacím v časovém intervalu mezi aplikací léku a nástupem spánku, jakož i při přerušení spánku až do doby jeho úplné účinnosti. Nikoli uklidňujícími hypnotiky jsou odpovídajícím způsobem látky, které spánek vyvolávají a uchovávájί,které však bud vůbec neovlivňují, nebo jen nepodstatně nepříznivým způsobem ovlivňují funkce centrálního nervového systému v bdělém stavu.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučenina vzorce I je sice účinná hypnoticky, avšak není účinná sedativně a proto nemá známé nevýhody sedativné-hypnotických uspávačích prostředků.

Účinek vyvolávající spánek lze v případě sloučeniny vzorce

I demonstrovat na králících v dále popsaném pokusu. Zvířata se úplně narkotizují v oblastech mozku pomocí elektrod, jejichž zesílené elektrické signály (elektroencefalogram, EEG) umožňují

-3CZ 280258 B6 rozlišení stavu úplného vědomí (W),spánku nikoli REM (NREMS) a spánku REM (REMS). Spánek REM je snový spánek; nazývá se tak proto, protože v něm dochází k rychlým pohybům očí (Rapid Eye Movements). Elektrody se spojí s elektrickým kontaktem, který je připevněn na lebce tak, že při pokusu se elektrody mohou spojit kabelem se zesilovači a se záznamovým přístrojem. Po zhojení rány se zvířata na dobu dvou dnů umístí do zvukotěsně izolovaných boxů.Po dobu těchto dvou dnů se pak vždy od 9 do 15 hodin registrují hodnoty EEG (srov. Scherschlicht a Marias v Brit. J. Clin. Pharmacol. 16, 29S-35S [1983]). První den se pokusným zvířatůn perorálně podá vehikulum (kontrola), druhý den se potom pokusným zvířatům podá perorálně 0,1, 0,3, 1 nebo 10 mg/kg sloučeniny vzorce I. Na jednu dávku se používá čtyř zvířat. Protože králík na rozdíl od člověka nespí nepřetržitě, sečítá se čas spotřebovaný v NREMS a REMS a vyjadřuje se v% ze 60 minut za 1 hodinu. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

Tyto výsledky ukazují, že sloučenina vzorce I zvyšuje ve všech použitých dávkách čas spotřebovaný v NREMS na 70 až 75% první hodiny zaznamenaného spánku. Potom klesá hodnota NREMS rozdílnou rychlostí, čím vyšší je použitá dávka, tím déle trvá účinek. Naproti tomu tráví zvířata v kontrolních dnech přibližně 50 % z každé hodiny v NREMS. Nejnižší hodnota se nachází vždy v první hodině záznamu. Sloučenina vzorce I nevykazuje žádný vliv na REMS.

Tabulka

NREMS	0,1 mg/kg p.o.	0,3 mg/kg p.o.	1 mg/kg p.o.	10 mg/kg p.o
K	S	X	S	X	S	K	S
1. hodina	40,8	75,9*	39,0	70,3*	43,8	73,9*	46,6	72,8*
2. hodina	51,2	63,0	40,7	69,8	46,7	66,0*	47,0	70,8
3. hodina	49,5	55,3	43,9	53,3	54,5	64,1*	47,7	72,5
4. hodina	45,0	60,1	55,9	65,4	49,7	59,3	48,2	68,3
5. hodina	64,1	52,5	44,7	44,5	57,4	67,6	48,1	61,6
6. hodina	46,4	56,2	41,5	62,0	60,4	66,4	46,1	69,5

Uváděné hodnoty jsou % z každé hodiny (průměrná hodnota ze čtyř pokusů na 1 dávku).

* signifikantní rozdíl vůči kontrolní hodnotě (p < 0,05)

K: kontrola

S: testovaná látka

NREMS*: spánek nikoli REM

REMS: spánek s rychlými pohyby oči.

Skutečnost, že sloučenina vzorce I nemá uklidňující účinek, lze prokázat například pomoci testu HWT (Horizontál Wire Test).

Při tomto testu se myši nebo krysy uchopí za ocas a zvednou se tak, aby se mohly předními tlapkami chytit za drát napnutý

-4CZ 280258 B6 v horizontální rovině. Když se potom zvířata uvolní z tohoto sevření, vytáhnu se normální zvířata okamžitě směrem nahoru a uchopí napnutý drát i zadními tlapkami. Látky působící uklidňujícím způsobem způsobuji, vždy podle stupně uklidnění, že zvířata zůstanou zavěšena bez pohybu nebo z drátu spadnou. Sloučenina vzorce I se pokusným zvířatům podává perorálně a v dávkách až do 300 mg/kg nezpůsobuje ani u myší ani u krys uklidňující účinek. Ošetřená pokusná zvířata se chovají jako neošetřená, normální zvířata.

Sloučenina vzorce I se může používat jako léčivo, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat perorálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapsli, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

K výrobě farmaceutických přípravku lze sloučeninu podle vynálezu kombinovat s farmaceuticky inertními,anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takovéto nosné látky je možno používat pro tablety, lakované tablety, dražé tvrdé želatinové kapsle například mléčný cukr, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli a podobné. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobně. Vždy podle skupenství účinné látky nemusí však být zapotřebí v případě měkkých želatinových kapsli žádných nosných látek. K přípravě roztoků a sirupů se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa a podobně. Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly , glycerol, rostlinné oleje a podobně. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo stuzené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly a podobně.

Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlékací prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou také ještě obsahovat další terapeuticky cenné látky.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také léčiva obsahující produkt podle vynálezu a terapeuticky inertní nosnou látku, jakož i způsob jejich přípravy, který spočívá v tom, že se produkt podle vynálezu a popřípadě další terapeuticky účinná látka převede na galenickou aplikační formu.

Produkt podle vynálezu lze - jak již bylo uvedeno - používat při léčení nebo prevenci chorob, zejména při léčení poruch spánku,jakož i k přípravě léčiv s hypnotickými vlastnostmi, která však nemají uklidňující účinnost. Dávky lze přitom měnit v širokých mezích a v každém jednotlivém případu se mohou přirozeně přizpůsobit individuálním požadavkům. Při perorální aplikaci se účinná dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,1 mg do asi 100 mg, výhodně od asi 0,5 mg do asi 20 mg.

-5CZ 280258 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Veškeré teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1

a) 70,36 g 10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo-[a]chino- lizin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí pod atmosférou argonu v 1 600 ml N,N-dimethylformamidu, potom se k získanému roztoku postupné přidá 45 ml 4-methylmorfolinu, 27,2 g (S)-3-hydroxypyrrolidin-hydrochloridu a 83,4 g O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N’-tetramethyluroniumhexafluorofosfátu. Směs se míchá po dobu asi 18 hodin při teplotě místnosti, získaný žlutý roztok se vylije na 6 000 ml vody a pozvolna se přidá 2 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličítanu sodného. Získaný produkt se odfiltruje a promyje se 1 000 ml vody. Po vysušení ve vakuu při 70 ’C se získá 83,3 g surového produktu. Několikanásobnou překrystalizací ze 120-násobného množství isorpopylalkoholu a chromatografováním spojených matečných louhů na 1 000 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a diethyletheru v poměru 9:1 a potom směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá 74,2 g (88 % teorie) (S)-1-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)-karbonyl]-3-hydroxypyrrolidinu o teplotě tání 257 až 259 °C.

b) 64,3 g (S)-1-((10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a] chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-hydroxypyrrolidinu se rozpustí za mírného zahřívání (44 °C) v 900 ml N,N-dimethyl-formamidu. Potom se roztok ochladí na teplotu 13 ”C, přidá se 31 ml ethyljodidu a směs se ochladí na teplotu 3 až 5 °C. Po přidání 17,1 g práškového hydroxidu draselného se při teplotě asi 0 °C reakční směs míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom vylije na 8 000 ml vody a okyselí se 50 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Krystaly se potom odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C za sníženého tlaku. Chromatografováním získaného materiálu na 3 000 g sillikagelu směsmi methylenchloridu a diethyletheru v poměru 9:1, 4:1, 3:1 a 2:1 se získá 58,5 g surového produktu a 4,4 g směsi, která se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se přitom 3,75 g ne zcela čistého produktu,který se překrystaluje společně s předtím získaným surovým produktem z isopropylalkoholu. Získá se celkem 54,7 g (80 % teorie) (S)-1-((10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidinu o teplotě tání 144 až 147 “C.

Příklad 2

a) 5 g 60% hydrydu sodného se suspenduje ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 ’C se potom k této suspenzi pozvolna přikape 10 ml (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývinu vodíku. Potom se směs dále míchá ještě 1

-6CZ 280258 B6 hodinu. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a potom se k ní pozvolna přikape 9,75 ml ethyljodidu. Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a dále se míchá přes noc. K rozložení nadbytečného hydridu sodného se potom za chlazení ledem přikape 50 ml methanolu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbylý olej se vyjme 200 ml methylenchloridu a dvakrát se provede extrakce vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 14 g žlutého oleje. Surový produkt se potom chromatografuje na 140 g silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1 jako elučního činidla. Získá se 9,3 g (75 % teorie) (S)-l-benzyl-3-ethoxypyrrolidinu ve formě nažloutlého oleje.

b) 10 g (S)-l-benzyl-3-ethoxypyrrolidinu se rozpustí ve 100 ml methanolu,k získanému roztoku se přidá 1 g 10% palladia na uhlí a směs se míchá pod atmosférou vodíku. Po 4 hodinách již nedochází k další spotřebě vodíku. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu dikalitu a zbytek se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 5,3 g (95 % teorie) (S)-3-ethoxypyrrolidinu ve formě žlutého oleje.

c) 7,04 g 10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-karboxylové kyseliny se pod atmosférou argonu suspenduje ve 100 ml ethylacetátu a k získané suspenzi se přidá 2,1 ml oxalylchloridu. Potom se přidá 0,2 ml N,N-dimethylformamidu, přičemž lze pozorovat únik plynu. Smés se nechá míchat 30 minut při teplotě místnosti a potom se k ní znovu přidá 0,2 ml oxalylchloridu a potom 0,1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a dále se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 až 5 °C, přičemž se vyloučí krystaly. Přidá se 13,3 ml tríethylaminu a potom se přikape roztok 2,53 g (S)-3-ethoxypyrrolidinu ve 25 ml ethylacetátu. Potom se směs míchá 30 minut při teplotě kolem 0 ^eC. Reakční směs se promyje dvakrát vždy 50 ml vody a spojené vodné fáze se jedenkrát extrahují 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří, přičemž se získá 9,0 g surového produktu. Získaný surový produkt se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a roztok se filtruje přes 45 g silikagelu za použiti směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 9:1 jako elučního činidla. Získá se 8,6 g žlutých krystalů. Získané krystaly se vyjmou 100 ml terč, butylmethyletheru a roztok se zahřívá po dobu 1 hodině k varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a vyloučené krystaly (6,95 g) se odfiltrují. 5,5 g takto získaného surového produktu se překrystaluje z 55 ml ethylacetátu, přičemž se za účelem krystalizace roztok chladí na ledové lázni. Po vysušení při 80 °C/6,7 Pa (18 hodin) se získá 4,2 g (s)-1-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidinu o teplotě tání 134 až 136 ’C.

Příklady ilustrující složení a přípravu farmaceutických prostředků:

-7CZ 280258 B6

Přiklad A

Sloučenina vzorce I lze použít o sobé známým způsobem jako účinnou látku k přípravě farmaceutických přípravků následujícího složení:

a) Tablety mg/tableta účinná látka5 mléčný cukr135 kukuřičný škrob51 polyvinylpyrrolidon8 hořečnatá sůl kyseliny stearové1 hmotnost tablety200

b) Kapsle	mg/kapsle
účinná látka	10
mléčný cukr	30
kukuřičný škrob	8,5
mastek	1
hořečnatá sůl kyseliny stearové	0,5
hmotnost náplně kapsle	50

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. (S)-1-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidin vzorce I

-8CZ 280258 B6

2. Meziprodukt pro výrobu (S)-l-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]3-ethoxypyrrolidinu podle nároku 1, kterým je (S)-l-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbony1]-3-hydroxypyrrolidin.

3. (S)-1-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidin podle nároku 1 k použiti jako terapeuticky účinná látka.

4 . (S)-1-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a jchinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidin podle nároku 1 k použiti jako hypnoticky účinná látka bez sedativní účinnosti.

5. Způsob výroby (S)-l-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-y1)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina vzorce II nebo derivát této kyseliny převede vzorce III působením aminu obecného kde R znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu, na odpovídající amid, potom se, pokud R znamená atom vodíku, získaná sloučenina obecného vzorce IV

-9CZ 280258 B6 (IV) alkyluje činidlem poskytujícím ethylovou skupinu, jako je ethylhalogenid, například ethyljodid, diethylsulfát nebo ethyltoluensulfonát.

6. Farmaceutický prostředek k léčení poruch spánku, zejména hypnotikum bez sedativního účinku, obsahující (S)-l-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidin podle nároku 1 a terapeuticky inertní nosnou látku.

7. Použití (S)-l-[(10-chlor-6,7-dihydro-4-oxo-3-fenyl-4H-benzo[a]chinolizin-l-yl)karbonyl]-3-ethoxypyrrolidinu podle nároku 1 k výrobě farmaceutického prostředku k léčeni poruch spánku, zejména hypnotik bez sedativní účinnosti.