LV10275B - Derivative of tricyclic pyridone - Google Patents

Derivative of tricyclic pyridone Download PDF

Info

Publication number
LV10275B
LV10275B LVP-93-504A LV930504A LV10275B LV 10275 B LV10275 B LV 10275B LV 930504 A LV930504 A LV 930504A LV 10275 B LV10275 B LV 10275B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
compound
formula
agent
oxo
chloro
Prior art date
Application number
LVP-93-504A
Other languages
English (en)
Other versions
LV10275A (lv
Inventor
Richard Raimund Scherschlicht
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LV10275A publication Critical patent/LV10275A/lv
Publication of LV10275B publication Critical patent/LV10275B/lv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/15—Suppositories

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДОНА
ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединению-(8)-1[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо [а] хинолизин1ил) карбонил] -3-этоксипирролидину формулы 1 сн3сн2о
Соединение формулы 1 обладает ценными фармакологическими свойствами и может применяться для лечения или профилактики заболеваний. В частности, оно оказывает неседативное гипнотическое, т.е. снотворное действие, благодаря чему его можно использовать для лечения расстройства сна.
Предметом настоящего изобретения является соединение формулы 1 как таковое и его применение в качестве терапевтического действующего начала; способ получения этого вещества; лекарственные средства, содержащие это вещество, и их получение; применение этого вещества для лечения или профилактики заболеваний и для получения средств для лечения расстройств сна; а также способ лечения пациентов, страдающих от расстройств сна.
Соответствующий соединению формулы 1 рацемат, способ его получения и его противосудорожные качества описаны в Европейском патенте № 183,994. Там также указано, что это соединение обладает миорелаксантными, седативногипнотическими и анксиолитическими свойствами. Соединение формулы 1 можно получить тем, что карбоновую кислоту формулы или реакционноспособное производное этой кислоты с использованием амина формулы где R-водород или этил, переводят в соответствующий амид и, если R-водород, полученное соединение формулы алкилируют с помощью средства, дающего этильный остаток.
Реакция свободной карбоновой кислоты формулы - II с амином формулы III осуществляется преимущественно в присуствии такого конденсирующего средства, как гексавторфосфат 0-бензотриазол- 1-ил-М, Ν, Ν’, Ν’тетраметилурония или йодид Ы-метил-2-хлорпиридиния, в инертном органическом растворителе и в присутствии основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и Ν, N-диметилформамид. Подходящими основаниями являются, например, третичные амины, например, триэтиламин, 4метилморфолин и т. п. Предпочтительным производным карбоновой кислоты, непосредственно подвергаемым реакции взаимодействия с амином формулы III в присутствии основания, является хлорангидрид карбоновой кислоты. Подходящими основаниями являются и в этом случае выше упомянутые третичные амины. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и простые эфиры, такие как диоксан. В обоих случаях реакция осуществляется предпочтительно при температуре в диапазоне от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Если R в амине формулы III означает водород, то сначала получают соединение IV, которое затем алкилируют дающими этильный остаток средством до соединения I. Реакцию алкилирования целесообразно осуществить в инертном органическом растворителе, например, N, N-диметилформамиде и т. п., причем в качестве основания выгодно использовать сильное основание, например, гидриды или гидроокиси щелочных металлов, например, гидрид натрия, гидроокись калия и гидроокись натрия. Целесообразно провести реакцию з
алкилирования в приблизительных температурных пределах от О°С до комнатной температуры. В качестве алкилирующего средства предпочтительно используют этилгалогенид, в частности этилйодид или этилбромид, или диэтилсульфат. Соединение формулы IV является новым соединением и предметом настоящего изобретения.
Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы III, где R-водород, представляет собой известное соединение (см. Европейский патент № 304 087, стр. 11).
Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы III, где R-этил, можно получить, например, путем алкилирования (S) -1-бензил-З-пирролидинола этилгалогенидом, таким как этилбромид и этилйодид, в присутствии основания с последующим отщеплением бензильной группы каталитическим гидрогенолизом. (S) -1-бензил-З-пирролидинол тоже известное соединение (см. J. Med. Chem. 29, 2504-2511 (1986г) и Synth. Comm. 15, 587-598 (1985г).
Применявшиеся до сих пор снотворные средства, например, барбитураты и бензодиазепины являются седативноснотворными средствами. Эти средства оказывают не только гипнотическое, т.е. снотворное, но и успокаивающее действие. Их применение вызывает общее, неспецифическое понижение бдительности, что, например, выражается в том, что способность человека к осознанию и запоминанию, его реакционноспособность и работоспособность его органов чувств и мышц и в состоянии бодрствования сильно ограничены. В определенных случаях в период между приемом лекарства и наступлением сна, а в случае прерывания сна во время максимального действия лекарства это может привести к опасным ситуациям. Неседативные же снотворные средства являются веществами, которые вызывают и сохраняют сон, только незначительно или вообще не ограничивая функции центральной нервной системы в состоянии бодрствования человека.
Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы I, оказывает гипнотическое, но не седативное действие и, следовательно, не имеет известных недостатков седативногипнотических средств.
Вызывающее сон действие соединения формулы I, можно показать с помощью описанного ниже опыта на кроликах. В состоянии глубокого наркоза кроликам вставляют электроды в те области мозга, усиленные электрические сигналы которых (по электроэнцефалограмме, ЭЭГ) позволяют отличить фазы бодрствования (W), медленного сна (NREM) и быстрого сна (REM). Фаза быстрого сна (ВЕМ-фаза)-это фаза, которая связана со сновидениями. Название “REM” происходит от английского Rapid Eye Movements, что в переводе означает “быстрое движение глаз”. Электроды соединяют со штепселем, который прикреплен к черепу животных, так что во время опыта электроды через кабель могут быть соединены с усилителями и записывающим устройством. После заживления раны кроликов на два дня помещают в звукоизолированные боксы. В течение этих двух дней с 9 до 15 часов регистрируют электроэнцефалограммы (см. Scherschlicht и Marias в журнале Brit. J. Clin.Pharmacol. 16, 298-356/1983 г./). В первый день кроликам перорально вводят индиферентную контрольную жидкость, а на второй день -0,1, 0,3, 1 или 10 мг/кг п.о. соединения формулы I. На каждую дозу используют четыре животных. Ввиду того, что кролики в отличие от человека спят с перерывами, периоды фаз медленного и быстрого сна у них слагают и выражают в процентах от 60 мин на каждый час сна. Полученные результаты приведенны в нижеследующей таблице.
Результаты показывают, что соединение формулы I во всех используемых дозах повышает время медленного сна NREM до 70-75% первого часа записанных периодов сна. Затем продолжительность фаз NREM уменьшается с неодинаковой быстротой. Чем выше применяемая доза соединения, тем дольше продолжается его действие. С другой стороны, в контрольные дни животные ок. 50% каждого часа проводят в фазе медленного сна NREM. Наименьшее значение наблюдается в первом часу записанных фаз сна. На фазы REM соединение формулы I не оказывает никакого действия.
ТАБЛИЦА
фазы NREM 0,1мг/кг п.о. 0,Змг/кг п.о. 1мг/кг п.о. 10мг/кг п.о.
К И К И К И К И
1-ый час 40,8 75,9* 39,0 70,3* 43,8 73,9* 46,6 72,8*
2-ой час 51,2 63,0 40,7 69,8* 46,7 66,0* 47,0 70,8*
3-ий час 49,5 55,3 43,9 53,3 54,5 64,1* 47,7 72,5*
4-ый час 45,0 60,1 55,9 65,4 49,7 59,3 48,2 68,3*
5-ый час 64,1 52,5 44,7 44,5 57,4 67,6 48,1 61,6*
6-ой час 46,4 56,2 41,5 62,0 60,4 66,4 46,1 69,5*
Значения указаны в % от каждого часа (значение среднее из 4-х опытов на данную дозу).
*3начимая разница испытуемого вещества и контроля (р<0,05).
К-контроль; И-испытуемое вещество; NREM-фаза медленного сна.
Отсутствие успокаивающего действия соединения 1 подтверждается, например, испытанием Horizontal Wire Test (HWT). В этом испытании мышей или крыс за хвост поднимают ввысь так, чтобы передними лапами они могли захватить горизонтально протянутую проволоку. Если опустить нормальных животных в таком положении, они сразу же подтянутся вверх и захватят проволоку также и задними лапами. В зависимости от степени седатации успокаивающие средства приводят к тому, что животные будут неподвижно висеть на проволоке или упадут с нее вниз. Соединение формулы I в этом испытании в дозах до 300 мг/кг п. о. ни на мышей, ни на крыс не оказывает успокаивающего действия. Подопытные животные, которым вводили предлагаемый препарат, вели себя как нормальные животные, которым не вводили препарат.
Соединение формулы 1 может использоваться как лекарственное средство, например, в виде фармацевтических препаратов. Лекарства вводятся орально в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, например, капсул из твердой или мягкой желатины, растворов, эмульсий или суспензий или ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
В целях получения фармацевтических препаратов предлагаемый продукт можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Пригодными носителями для получения таблеток, лаковых таблеток, драже и капсул из твердой желатины являются, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для капсул из мягкой желатины являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы ит. п. В зависимости от консистентности действующего начала для приготовления капсул из мягкой желатины вообще не нужно применять носителей. Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т. п. Для получения впрыскиваемых растворов подходят, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т. п., а для суппозиториев-например, естественные или гидрированные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать еще и консерванты, содействующие растворению препаратов, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли, изменяющие осмотическое давление, буферы, покрывающие вещества или противоокислители. Они могут содержать и другие терапевтически ценные вещества. Предметом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, содержащие предлагаемый продукт и терапевтически инертный носитель, и способ получения подобного рода лекарственных средств, отличающийся тем, что предлагаемый продукт и в случае необходимости другое терапевтически действующее начало перерабатывают в галеновый препарат.
Как уже упоминалось, предлагаемый продукт можно использовать для лечения или профилактики заболеваний, в частности, для лечения расстройств сна, а также для получения лекарственных средств с неуспокаивающими, гипнотическими свойствами. Дозировка этих препаратов может варьироваться в широких пределах. Конечно, она в любом случае должна быть приспособлена к индивидуальным потребностям пациента. При оральном введении действенная доза составляет ок. 0,1-100 мг, в частности, ок. 0,5-20 мг.
Нижеприведенные примеры служат для дальнейшей иллюстрации предлагаемого изобретения. Они ни в коем случае не ограничивают объем изобретения. Все температуры указаны в градусах Цельсия..
ПРИМЕР 1
а) 70,36 г 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо [а] хинолизин-1-карбоновой кислоты в атмосфере аргона растворяют в 1600 мл N, N-диметилформамида. Затем последовательно добавляют 45 мл 4-метилморфолина, 27,2 г гидрохлорида (З)-З-оксипирролидина и 83,4 г 0-бензотриазол-1ил- N, N, N’ N’-тетраметилуроний-гексафторфосфата. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего полученный желтый раствор выливают в 6000 мл воды и медленно добавляют 2500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный продукт отсасывают и промывают 1000 мл воды. После высушивания продукта в вакууме при 70° получают 83,3 г сырого продукта. В результате многократной перекристаллизации из 120-кратного количества изопропанола и хроматографии собранных маточных растворов через 100 г силикагеля с помощью смеси (9:1) метиленхлорида и диэтилового эфира и смеси (9:1) метиленхлорида и ацетона получают 74,2 г (88%) (S)-1-[ (10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо3-фенил-4Н-бензо[а]-хинолизин-1-ил)карбонил]3-окси-пирролидина Стпл 257-259°.
б) 64,3г (8)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Нбензо [а]-хинолизин-1-ил) карбонил]-3-окси-пирролидина слегка нагревая его (до 44°), растворяют в 900 мл Ν,Ν диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до 13°, после чего добавляют 31 мл этил йодида и охлаждают до 3-5° После добавления 17,1г порошкообразной гидроокиси калия полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при 0°. Потом реакционную массу выливают в 8000 мл воды и подкисляют 50 мл 25%-ной соляной кислоты Полученную взвесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Полученные в результате кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80°С. В результате хроматографии продукта через 3000г силикагеля с помощью смесей (9:1) (4:1) (3:1) (2:1) метиленхлорида и диэтилового эфира получают 58,8г сырого продукта и 4,4 г смеси, которую перекристаллизовывают из изопропанола в результате получают 54,7г (80%) (S)-1-[ (10хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо [а]-хинолизин-1 -ил) карбонил]-3-этоксипирролидина Стпл 144-147°С.
ПРИМЕР 2
а) 5г гидрида натрия (60%) взвешивают в 100 мл сырого тетрагидрофурана. Затем при 0°С медленно по каплям добавляют 10 мл (3)-1-бензил-3-пирролидинола. По завершении добавления перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не закончится выделение водорода. Смесь охлаждают до 0°С, после чего по каплям медленно добавляют 9,75 мл этилйодида. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. В целях уничтожения избыточного гидрида натрия по каплям добавляют 50 мл метанола, охлаждая смесь льдом. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаточное масло растворяют в 200 мл метиленхлорида и два раза встряхивают насыщенным раствором поваренной соли (каждый раз по 100 мл)
Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Получают 14г желтого масла. Сырой продукт хроматографируют через 140г силикагеля смесью (2,1) гексана и этилацетата. Получают 9,3г (75%) (8)-1-бензил-3этоксипирролидина в виде желтоватого масла.
б) 1-г (8)-1тбензил-3-этоксипирролидина растворяют в 100 мл метанола. К полученному раствору добавляют 1г 10% палладия на угле, после чего его перемешивают в атмосфере водорода. Через 4 часа прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают через подушку из Dicalite, а остаток концентрируют в вакууме. Получают 5,3г (8)-3-этоксипирролидина в виде желтого масла.
в) получают 7,04,г 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Нбензо [а]-хинолизин-1-карбоновой кислоты в атмосфере аргона взвешивают в 100 мл этилацетата и к взвеси добавляют 2,1 мл оксалилхлорида. Затем добавляют 0,2 мл Ν,Νдиметилформамида, причем наблюдается выделение газа. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего еще раз добавляют 0,2 мл оксалилхлорида и затем 0,1 мл Ν,Ν-диметилформамида, после чего снова перемешивают смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную массу охлаждают на ледяной бане до 0-5°С, причем выпадают в осадок кристаллы. Добавляют 13,3 мл триэтиламина и затем раствор 2,53 г (8)-3-этокси-пирролидина в 25 мл этилацетата. Затем перемешивают смесь в течение 30 мин при температуре ок. 0°С. Реакционную массу промывают два раза водой (по 50 мл), а собранные .водные фазы экстрагируют один раз 20 мл этилацетата. Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 9,0г сырого продукта. Сырой продукт растворяют в 50 мл метиленхлорида и фильтруют через 45г силикагеля (смесью метиленхлорида и ацетона, 9:1), в результате чего получают 8,6г желтых кристалов. Их помещают в 100 мл трет, бутил-метилового эфира и нагревают в течение часа при температуре дефлегмации. Смеси дают остыть до комнатной температуры и отсасывают кристаллы (6,95г). 5,5г полученного в результате сырого продукта перекристаллизовывают из 55 мл этилацетата, охлаждая смесь на ледяной бане в целях обеспечения кристаллизации. После высушивания при 80°С/0,05мм (18ч) получают 4,2г (8)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4оксо-3-фенил-4Н-бензо[а]-хинолизин-1-ил)карбонил]3-этоксипирролидина Стпл 134-136°С.
ПРИМЕР А
Соединение формулы 1 известным образом можно использовать в качестве действующего начала для изготовления фармацевтических препаратов следующего состава:
а) Таблетки мг/таблетку
Действующее начало 5
Сахар молочный 135
Крахмал кукурузный 51
Поливинилпирролидон 8
Стеарат магния 1
Вес таблетки 200
б) капсулы мг/таблетку
Действующее начало 10
Сахар молочный 30
Крахмал кукурузный 8,5
Тальк 1
Стеарат магния 0,5
' Вес засыпаемого в капсулу вещества 50
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ .Соединение (S)-1 -[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил4Н-бензо [а]-хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин формулы:
2. (3)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо [а]-хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин.
3. Соединение по п. 1 для применения в качестве терапевтического действующего начала.
4. Соединение по п. 1 для применения в качестве неуспокаивающего, гипнотически действующего вещества.
5. Способ получения соединения по п. 1. отличающийся т тем, что карбоновую кислоту формулы.
или реакционноспособное ее производное амином формулы
где R-водород или этил, переводят в соответствующий амид и, если· R-водород, полученное соединение формулы
алкилируют с помощью средства, дающего этильный остаток.
6. Лекарственное средство, содержащее соединение пл п.
и терапевтически инертный носитель.
7. Средство для лечения расстройства сна, в частности неуспокаивающее гипнотически действующее средство, содержащее соединение по п. 1 и терапевтически инертный носитель.
8. Применение соединения по п. 1 для изготовления средств для лечения растройств сна, в частности неуспокаивающих гипнотически действующих средств.

Claims (8)

  1. PATENTFORMULAS PUNKTI.
    1. Savienojums (S)-l-{(10-Hlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4Hbenzo{a}-hinolizīn-l-il)karbonil}-3-etoksipirolidīns ar formulu I
  2. 2. (S)-1 - {(10-Hlor-6,7-dihidro-4-okso-3-fenil-4H-benzo {a} -hinolizīn-1 il)karbonil}-3-oksipirolidīns.
  3. 3. Savienojums pēc punkta 1 ka terapeitiski aktīvs aģents.
  4. 4. Savienojums pec punkta 1 ka nesedatīvs hipnotisks aģents,
  5. 5. Savienojuma pēc punkta 1 iegūšanas paņēmiens, kas atšķiras ar то, ka karbonskābi ar formulu II
    vai tas reaģētspejīgu atvasinājumu apstrādājot ar amīnu III
    kur R-ūdeņradis vai etilgrupa pārvērš atbilstošajā amīdā, un, ja R- ūdeņradis, iegūto savienojumu ar formulu IV
    alkile ar līdzekli, kas dod etilgrupu.
  6. 6. Ārstniecības līdzeklis, kas satur savienojumu pēc punkta 1 un terapeitiski inertu nesēju.
  7. 7. Līdzeklis miega traucējumu ārstēšanai, specifiski, nesedatīvs hipnotisks līdzeklis, kas satur savienojumu pēc punkta 1 un terapeitiski inertu nesēju.
  8. 8. Savienijuma pēc punkta 1 pielietošana miega traucējumu ārstēšanai paredzētu līdzekļu, specifiski, nesedatīvu hipnotisku līdzekļu, izgatavošanai.
LVP-93-504A 1991-01-25 1993-06-08 Derivative of tricyclic pyridone LV10275B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH22891 1991-01-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV10275A LV10275A (lv) 1994-10-20
LV10275B true LV10275B (en) 1995-02-20

Family

ID=4182207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-93-504A LV10275B (en) 1991-01-25 1993-06-08 Derivative of tricyclic pyridone

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5281711A (lv)
EP (1) EP0496274B1 (lv)
JP (1) JPH0739415B2 (lv)
KR (1) KR920014811A (lv)
AT (1) ATE140002T1 (lv)
AU (1) AU649302B2 (lv)
BG (1) BG61057B2 (lv)
BR (1) BR9200217A (lv)
CA (1) CA2058640A1 (lv)
CZ (1) CZ280258B6 (lv)
DE (1) DE59206676D1 (lv)
DK (1) DK0496274T3 (lv)
ES (1) ES2089252T3 (lv)
FI (1) FI920268A (lv)
GR (1) GR3021126T3 (lv)
HU (2) HU207072B (lv)
IE (1) IE920225A1 (lv)
IL (1) IL100702A (lv)
IS (1) IS3804A (lv)
LT (1) LT3473B (lv)
LV (1) LV10275B (lv)
MX (1) MX9200242A (lv)
MY (1) MY108199A (lv)
NO (1) NO920338L (lv)
NZ (1) NZ241341A (lv)
RU (1) RU2073678C1 (lv)
SI (1) SI9210067A (lv)
UY (1) UY23362A1 (lv)
YU (1) YU48221B (lv)
ZA (1) ZA92361B (lv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
KR100295740B1 (ko) 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US7277767B2 (en) 1999-12-10 2007-10-02 Srs Labs, Inc. System and method for enhanced streaming audio
US8445700B2 (en) 2008-11-24 2013-05-21 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of optically active N-benzyl-3 hydroxypyrrolidines
US9258664B2 (en) 2013-05-23 2016-02-09 Comhear, Inc. Headphone audio enhancement system

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191427B (en) * 1984-07-16 1987-02-27 Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
US4889848A (en) * 1984-11-06 1989-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic pyridine derivatives
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
DK0496274T3 (da) 1996-09-23
KR920014811A (ko) 1992-08-25
JPH0739415B2 (ja) 1995-05-01
HUT60266A (en) 1992-08-28
EP0496274A1 (de) 1992-07-29
ES2089252T3 (es) 1996-10-01
HU9200128D0 (en) 1992-04-28
CZ280258B6 (cs) 1995-12-13
NO920338D0 (no) 1992-01-24
HU211259A9 (en) 1995-11-28
YU6792A (sh) 1994-11-15
LV10275A (lv) 1994-10-20
SI9210067A (en) 1995-02-28
BG61057B2 (bg) 1996-09-30
IS3804A (is) 1992-07-26
BR9200217A (pt) 1992-10-06
JPH04312585A (ja) 1992-11-04
IE920225A1 (en) 1992-07-29
IL100702A (en) 1995-08-31
HU207072B (en) 1993-03-01
YU48221B (sh) 1997-08-22
ZA92361B (en) 1992-09-30
LT3473B (en) 1995-10-25
NZ241341A (en) 1993-12-23
LTIP801A (en) 1995-02-27
EP0496274B1 (de) 1996-07-03
MY108199A (en) 1996-08-30
FI920268A0 (fi) 1992-01-22
ATE140002T1 (de) 1996-07-15
RU2073678C1 (ru) 1997-02-20
MX9200242A (es) 1992-07-01
AU1034092A (en) 1992-07-30
CS18292A3 (en) 1992-08-12
CA2058640A1 (en) 1992-07-26
IL100702A0 (en) 1992-09-06
NO920338L (no) 1992-07-27
US5326769A (en) 1994-07-05
UY23362A1 (es) 1992-07-21
GR3021126T3 (en) 1996-12-31
DE59206676D1 (de) 1996-08-08
AU649302B2 (en) 1994-05-19
FI920268A (fi) 1992-07-26
US5281711A (en) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW502012B (en) N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
DE69130651T2 (de) Verwendung von Prolaktin-Inhibitoren zur Einstellung des zirkadianen Prolaktin-Rhythmus
DE3750596T2 (de) 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-Trimethylpyrrolo[2,3-b]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Yang et al. Elevated resting [Ca2+] i in myotubes expressing malignant hyperthermia RyR1 cDNAs is partially restored by modulation of passive calcium leak from the SR
Gangula et al. Sepiapterin reverses the changes in gastric nNOS dimerization and function in diabetic gastroparesis
Yoon et al. Intermittent fasting: a promising approach for preventing vascular dementia
KR20060065584A (ko) Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법
CN103987386A (zh) 具有有相称效果的调节活性的(rs)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺化合物、药物物质(变体)及其应用、其组合物(变体)
DE69028605T2 (de) Aminocarbonylcarbamate verwandt mit Physostigmin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE939630C (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen mit ringstaendiger Iminogruppe, die durch basische Gruppen substituiert ist
LV10275B (en) Derivative of tricyclic pyridone
DE69211892T2 (de) 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-Indole, Zwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2006515618A (ja) 置換アルキルアミドピペリジン類
DE69933885T2 (de) Triphenylbutenderivate zur behandlung von neurologischen störungen
CA2169247A1 (en) Pharmaceutical compositions and method for the treatment of patients having fragile x syndrome and retarded maturities or affected by alzheimer&#39;s type diseases or huntington&#39;s chorea or who show similar symptoms of muscular hypotonie and similar s ates
NO322359B1 (no) 1-(syklisk amino)-alkylsykloheksanforbindelser, farmasoytiske preparater derav og deres anvendelse som antikonvulsive midler
JP5301474B2 (ja) ４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン塩の液体製剤
EP0048132B1 (en) The use of dihydro-1h-pyrrolizine-3,5(2h,6h)-dione as a cognition activator, pharmaceutical compositions containing that compound, and the production of such compositions
NO127670B (lv)
JPH0374359A (ja) ４―（ｎ―置換アミノ）―２―ブチニル―１―尿素およびチオ尿素ならびにそれらの誘導体
CN106748969B (zh) 一种n-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途
US20230241150A1 (en) Compositions and Uses Thereof
NO762352L (lv)
EP1753757B1 (de) Substituierte 2,5-diaminomethyl-1h-pyrrole
EP1751101A1 (de) Substituierte 5-aminomethyl-1h-pyrrol-2-carbonsäureamide