BG61057B2 - Трициклично пиридоново производно - Google Patents
Трициклично пиридоново производно Download PDFInfo
- Publication number
- BG61057B2 BG61057B2 BG098464A BG9846494A BG61057B2 BG 61057 B2 BG61057 B2 BG 61057B2 BG 098464 A BG098464 A BG 098464A BG 9846494 A BG9846494 A BG 9846494A BG 61057 B2 BG61057 B2 BG 61057B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzo
- dihydro
- phenyl
- Prior art date
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- ASOBQUGZPVVXJT-SFHVURJKSA-N 10-chloro-1-[(3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-4-one Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CCN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 ASOBQUGZPVVXJT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- CBSWRAUYCIIUEI-FQEVSTJZSA-N lirequinil Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CCN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 CBSWRAUYCIIUEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 8
- -1 (10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4H-benzo (a) quinolizin-1-yl) carbonyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QBAGWFZYAAHGQL-ZDUSSCGKSA-N (3s)-1-benzyl-3-ethoxypyrrolidine Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 QBAGWFZYAAHGQL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEBHZYSIFGQFY-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-4-oxo-3-phenyl-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2CCC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=CC=C1 VZEBHZYSIFGQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUFMTGHIRBEKR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1C=CC=CC1Cl MVUFMTGHIRBEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/15—Suppositories
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединението (s)-1-/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4н-бензо/а/хинол изин-1-ил/карбонил-3-етоксипиролидин с формула то е с ценни фармакологични свойства, по-специално неседативна и хипнотична активност, и може да се използва за лечение и профилактика на смущения в съня. 11 претенции
Description
Изобретението се отнася до съединение (S)-/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Нбензо/а/хинолизин-1 -ил) карбонил/-3-етоксипиролидин с формула I
Съединението с формула I има ценни фармакологични свойства и може да се използва за лечение или профилактика на заболявания. По-специално, съединението има неседативна, хипнотична, например сънотворна активност и може съответно да се използва за лечение на смущения в съня.
Обекти на изобретението са съединението с формула I per se и използването му като терапевтично активно вещество, методът за неговото получаване, лекарствени препарати, съдържащи съединението, и приготвянето им, използването на това вещество за лечение или профилактика на заболявания и изготвянето на лекарствата за лечението на смущения в съня, както и метод за лечение на пациенти, страдащи от смущения в съня.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Рацематът, съответстващ на съединението с формула I, неговото получаване и антиконвулсивни свойства са описани в /1/. В тази публикация също се споменава, че съединението би трябвало да има мускулно-релаксиращи, седативно-хипнотични и анксиолитични свойства.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединението с формула I може да се получи чрез превръщане на карбоксиловата киселина с формула
или нейно реактивно производно в съответния амид с амин с формула
в която R е водород или етил, и когато
R означава водород, алкилира се полученото 15 съединение с формула
с агент, даващ етиловата група.
Реакцията на свободната карбоксилова 25 киселина с формула II с амин с формула III за предпочитане се провежда в присъствие на кондензационен агент 0-бензотриазол-1-ил-М,ЬС N’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат или М-метил-2-хлоропиридиниев йодид в сре30 да от инертен органичен разтворител и в присъствие на основа. Подходящи разтворители например са ароматни въглеводороди като бензол, толуол и ксилол, и Ν,Ν-диметилформамид. Подходящи основи са например третич35 ни амини като триетиламин, 4-метилморфолин и подобните. Предпочитано производно на карбоксиловата киселина, което директно може да реагира с амина с формула III в присъствие на основа, е съответният хлорид на кар40 боксиловата киселина. Подходящи основи са горепосочените третични амини. Подходящи разтворители са например ароматни въглеводороди като бензол, толуол и ксилол и етери като диоксан. В двата случая реакцията за 45 предпочитане се провежда при температура от порядъка на стайна температура до температура на кипене на обратен хладник на реакционната смес.
Когато R в амина с формула III е водо50 род, тогава първоначално се получава съединение с формула IV, което после се алкилира до съединение с формула I с агент, даващ ети2 .1 ловата група. Това алкилиране е подходящо да се провежда в среда от инертен органичен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид или подобен със силна основа, например хидрид или хидроксид на алкален метал като натриев хидрид, калиев хидроксид и натриев хидроксид, които подходящо могат да бъдат използвани като основи. Реакцията обикновено се провежда при температура от 0°С до стайна температура. Като алкилиращ агент за предпочитане се използва етилов халид, по-специално етилов йодид или етилов бромид, или диетилов сулфат.
Съединението с формула IV е ново и също е обект на изобретението.
Съединението с формула III, в кято R е водород, и което се използва като изходен продукт, е известно съединение /2/.
Съединението с формула III, в която R е етил и което се използва като изходен материал, може да се получи например чрез алкилиране на (5)-1-бензил-3-пиролидинол с етилов халид като етилов бромид и етилов йодид в присъствие на основа и последващо отделяне на бензиловата група чрез каталитична хидрогенолиза. (8)-1-Бензил-3-пиролидинол също е известно съединение /3/ /4/.
Използваните преди това известни сънотворни лекарствени средства, например барбитурати и бензодиазепини, са лекарства със седативно-хипнотична активност. Тези лекарствени средства действат не само като хипнотици, например сънотворни, но също като седативни средства. Използването им обаче води до общо, неспецифично намаляване на безсънието, което се проявява например във възприемащата, мнестичната, реагиращата, сетивната и двигателната способност, ограничена дори в будно състояние. При някои обстоятелства това води до опасни ситуации в периода между консумирането и началото на съня, както и в случай на прекъсване на съня в степен, когато тези препарати са напълно ефективни. Следователно неседативни хипнотици са вещества, които предизвикват и поддържат съня, но които не повлияват или повлияват само незначително функциите на централната нервна система в будно състояние.
Неочаквано е установено, че съединението с формула I има хипнотична активност, но не и седативна активност, и въпреки това няма известните недостатъци на седативно-хип5 нотичните сънотворни лекарствени средства.
Сънотворната активност на съединението с формула I може да се демонстрира в опит върху зайци, описан по-нататък. Животните са поставени под пълна наркоза чрез електроди в 10 областта на мозъка, чиито усилени електрически сигнали /електроенцефалограма ЕЕГ/, позволяват да се различат безсънието (W), не- REM сън (NREMS) и REM -сън (REMS). REM е измислен сън, наречен така поради появата на 15 бързи движения на окото /REM/. Електродите са свързани с контакт, който е прикрепен към черепа така, че по време на опита електродите да могат да се свързват чрез кабел към увеличителите и записващото устройство. След като 20 раната заздравее, животните се пазят два дни в звуконепроницаеми кутии. През тези два дни се записват електроенцефалограмите на всяко животно в 9 и в 15 h /5/. Първият ден на опитните животни се дава перорално контролният 25 препарат, а на втория ден съединението с формула I се прилага също перорално в концентрации от 0,1, 0,3, 1 или 10 mg/kg. За всяка дозировка се използват по 4 животни. Тъй като за разлика от човека зайците не спят непрекъснато, 30 времето, прекарано в NREMS и REMS, се събира и се изразява в % за 1 h от 60 min. Получените резултати са представени в следващата таблица.
Резултатите показват, че съединението 35 с формула I във всички използвани дозировки удължава времето, прекарано в NREMS до 7075% в първия час от записването на съня. След това времето в NREMS спада променливо и бързо. Колкото по-висока е използваната дози40 ровка, толкова по-дълго време се поддържа активността. От друга страна, в дните с прилагане на контролното средство, животните прекарват около 50% от всеки част в NREMS. Най-ниската стойност за всеки от случаите е 45 установена в първия част от записва-нето.
Съединението с формула 1 показва, че не влияе върху REMS.
II
Таблица 1
| NREMS | 0.1 mg/kg перорално | 0.3 mg/kg перорално | 1 mg/kg перорално | 10 mg/kg перорално | ||||
| c | S | c | S | C | S | c | S | |
| I h | 40.8 | 75.9* | 39.0 | 70.3* | 43.8 | 73.9* | 46.6 | 72.8* |
| II h | 51.2 | 63.0 | 40.7 | 69.8* | 46.7 | 66.0* | 47.0 | 70.8* |
| III h | 49.5 | 55.3 | 43.9 | 53.3 | 54.5 | 64.1* | 47.7 | 72.5* |
| IV h | 45.0 | 60.1 | 55.9 | 65.4 | 49.7 | 59.3 | 48.2 | 68.3* |
| V h | 64.1 | 52.5 | 44.7 | 44.5 | 57.4 | 67.6 | 48.1 | 61.6 |
| VI h | 46.4 | 56.2 | 41.5 | 62.0 | 60.4 | 66.4 | 46.1 | 69.5* |
Стойностите са изразени в % за всеки час /усреднени от четирите опита за всяка дозировка/ * Значително отклонение от контролната стойност /р < 0,05/
С = контрола
S = изпитвано съединение
NREMS = не -REM сън,
REMS = сън с бързи движения на окото.
Отсъствието на седативна активност на 25 съединението с формула I може да се демонстрира например в хоризонтален жичен опит /HWT/. При този опит мишките или плъховете се придържат чрез опашка и се повдигат така, че да могат да се държат закачени за хоризон- зо тално опънатата жица с предните крачета. Когато бъдат освободени, нормалните животни веднага отскачат и също улавят жицата със задните крачета. Веществата, които имат седативна активност, в зависимост от степента на 35 успокояване, принуждават животните да останат закачени неподвижно или да падат от жицата. Съединението с формула I се прилага перорално на опитните животни и в дози от наймного 300 mg/kg не показва седативна актив- 4θ ност нито при мишки, нито при плъхове. Изпитваните експериментални животни се държат като нормални нетретирани животни.
Съединението с формула I може да се използва като лекарствено средство например 45 под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално например във форма на таблети, обвити таблети, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или 59 суспензии. Но също така приложението може да се осъществи и ректално например под фор мата на супозитори и или парантерално под формата на инжекционни разтвори.
За производството на фармацевтичните препарати продуктът съгласно изобретението може да се обработи с фармацевтични инертни, неорганични или органични носители. Такива помощни вещества за таблети, обвити таблети, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и подобни. Подходящи помощни вещества за меки желатинови капсули са растителни масла, восък, мазнини, полутвърди и течни полиоли и подобните. В зависимост от природата на активната съставка обикновено не се изисква използването на помощни вещества за меките желатинови капсули. Подходящи помощни вещества за производството на разтвори и сиропи са например,вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и подобни. Подходящи помощни вещества за инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и подобни. Подходящи помощни вещества за супозитории са природни или втвърдени масла, восък, мазнини, полутечни или течни полиоли и подобни.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат и консерванти, солюби
I лизиращи вещества, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буферни вещества, обвиващи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтични активни субстанции. Лекарствените препарати, съдържащи продукта съгласно изобретението, и терапевтически инертни носители, както и методът за тяхното производство, който се състои в използването на продукта съгласно изобретението, и по желание с други терапевтически активни субстанции в галенично-приложими форми, също са обекти на изобретението.
Както вече беше посочено, продуктът съгласно изобретението може да се използва за лечение или профилактика на заболявания, по-специално за лечение на смущения в съня, както и за приготвяне на лекарствени средства с неседативни хипнотични свойства. Дозировката може да се изменя в широки граници и естествено ще съответства на индивидуалните изисквания във всеки отделен случай. В случай на перорално приложение ефективната доза е от 0,1 mg до около 100 mg, за предпочитане от около 0,5 mg до около 20 mg.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1.
а/ 70,36 g 10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1 -карбоксилова киселина се разтварят в 1600 ml Ν,Νдиметилформамид под аргон, при което последователно се прибавят 45 ml 4-метилморфолин, 27,2 g (5)-3-хидроксипиролидин хидрохлорид и 83,4g 0-бензотриазол-1-ил-М,1Ч, N ’, N ’ -тетра метилуро ниев хексафлуорофосфат. Сместа се разбърква при стайна температура за около 18 h и полученият жълт разтвор се изсипва в 6000 ml вода и се обработва бавно с 2500 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Полученият продукт се отфилтрува под всмукване и се промива с 1000 ml вода. След изсушаване под вакуум при 70°С се получава 83,3 g суров продукт. Чрез неколкократна прекристализация из 120-крайно количество изопропанол и хроматографиране на събраните матерни луги върху 1000 g силикагел с разтвор от метилен хлорид/диетилов етер (9:1) и след това с метилен хлорид/ацетон също в съотношение (9:1) се получават 74,2 g (S)-l- /(10хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/ хинолизин-1 -ил) карбонил/-3-хидрокси-пиролидин с добив 88% и т.т. 257-259°С.
Б/ 64,3 g (8)-1-/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1ил)карбонил/-3-хидроксипиролидин се разтварят в 900 ml Ν,Ν-диметилформамид при слабо загряване до 44°С. След това разтворът се охлажда до 13°С, обработва се с 31 ml етилов йодид и се охлажда до 3-5°С. След прибавянето на 17,1 g прахообразен калиев хидроксид сместа се разбърква при около 0°С за 5 h. След това реакционната смес се излива в 8000 ml вода и се подкиселява с 50 ml 25% солна киселина. Суспензията се разбърква при стайна температура цяла нощ. Образуваните кристали после се отфилтруват под всмукване, промиват се с вода и се сушат при 80°С под вакуум. Полученият продукт се хроматографира върху 3000 g силикагел с разтвор от метилен хлорид/ диетилов етер в съотношение (9:1), (4:1), (3:1) и (2:1) и се получават 58,5 g суров продукт и 4,4 g смес, която се прекристализира от изопропанол. Така се получават 3,75 g не съвсем чист продукт, който се прекристализира от изопропанол заедно с предварително получения суров продукт. Получават се общо 54,7 g (S) -1 -/ (10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин 1-ил)карбонил/-3-етоксипиролидин с добив 80% ш т.т. 144-147°С.
Пример 2.
/а/ 5 g 60% натриев хидрид се суспендират в 100 ml сух тетрахидрофуран. 10 g (S)1-бензил-З-пиролидинол се прибавят бавно на капки при 0°С. След като приключи прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура, докато престане отделянето на водород. След това сместа се разбърква още 1 h. Охлажда се до 0°С и се прибавят бавно на капки 9,75 ml етилов йодид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Прибавят се 50 ml метанол, като през това време се охлажда с лед, за да се разпадне излишъкът от натриев хидрид. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъчното масло се смесва с 200 ml метиленхлорид и се екстрахира двукратно със 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид всеки път. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и след това се концентрира под вакуум. Получава се
II g жълто масло. Суровият продукт се хроматографира върху 140 g силикагел с разтвор от хексан/етилов ацетат в съотношение (2:1). Получават се 9,3 g (8)-1-бензил-3-етокси-пиролидин като жълтеникаво масло с добив 75 %. 5 б/ 10 g (8)-1-бензил-3-етоксипиролидин се разтварят в 100 ml метанол, третират се с 1 g 10%паладий -върху активен въглен и се разбърква под атмосфера от водород. Поглъщането на водорода продължава не повече от 4 h. 10 Катализаторът се отфилтрува над уплътнител Dicalite и остатъкът се концентрира под вакуум. Получават с 5,3 g (З)-З-етоксипиролидин като жълто масло с добив 95%.
в/ 7,04 g 10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо- 15 3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1-карбоксилова киселина се суспендират в 100 ml етилов ацетат под аргон и се обработва с 2,1 ml оксалилов хлорид. След това се прибавят 0,2 ml Ν,Ν-диметилформамид, при което се наблю- 20 дава отделяне на газ. Сместа се разбърква при стайна температура за 30 min, прибавят се още 0,2 ml оксалилов хлорид заедно 0,1 ml Ν,Νдиметилформамид и сместа се разбърква при стайна температура още 30 min. Реакционната 25 смес се охлажда до 0-5°С на ледена баня, при което се отделят кристали. Прибавят се 13,3 ml триетиламин и след това се прибавят на капки разтвор на 2,53 g (Sl-3-етоксипиролидин в 25 ml етилов ацетат. Сместа след това се разбърква 30 при около 0°С за 30 min, промива се двукратно с 50 ml вода всеки път и събраните водни фази се екстрахират веднъж с 20 ml етилов ацетат. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват, при 35 което се получават 9,0 g суров продукт. Полученият суров продукт се разтваря в 50 ml метилен хлорид и се филтрува през 45 g силикагел /разтворител е смес от метилен хлорид/ ацетон в съотношение 9:1/, при което се полу- 40 чават 8,6 g жълти кристали. Кристалите се смесват със 100 ml трет.-бутил метилов етер и се нагряват на обратен хладник за 1 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и получените 6,95 g кристали се отфилтруват 45 чрез всмукване. 5,5 g от ката получения суров продукт се прекристализират из 55 ml етилов ацетат, като за изкристализирането сместа се охлажда на ледена баня. След сушене при 80°С/ 0,05 mm за 18 h се получават 4,2 g (S)-l-/(10- 50 хлоро-6,7-дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо (а)хинолизин-1-ил)карбонил/-3-етоксипиролидин с т.т. 134-136°С.
Пример А.
Съединението с формула I може да се използва като активна субстанция за приготвянето чрез известни методи на следните състави на фармацевтични препарати:
| Таблети | mg/таблета |
| Активно вещество | 5 |
| Лактоза | 135 |
| Царевично нишесте | 51 |
| Поливинилпиролидон | 8 |
| Магнезиев стеарат | 1 |
| Тегло на таблетата 200 |
| Капсули | mg/капсули |
| Активно вещество | 10 |
| Лактоза | 30 |
| Царевично нишесте | 8,5 |
| Талк | 1 |
| Магнезиев стеарат | 0,5 |
| Тегло на пълнежа на | |
| капсулата | 50 |
Патентни претенции
Claims (11)
1. Съединението (S)-l-/(10-xaopo-6,7дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил/-3-етоксипиролидин с формула
2. (S) -1 -/(10-хлоро-6,7-дихидро-4-оксо3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1 -ил) карбонил/-3-хидроксипиролидин.
3. Съединение съгласно претенция 1 за използване като терапевтично активно вещество.
4. Съединение съгласно претенция 1 за използване като неседативно с хипнотична активност вещество.
5. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че карбоксилова киселина с формула или нейно реакционно-способно производно се превръща в съответния амид чрез амин 10 с формула хипнотично средство, съдържащо съединението съгласно претенция 1 и терапевтично приемливи инертни носители.
6. Лекарствено средство, съдържащо съединението съгласно претенция 1 и терапевтично приемливи инертни носители.
7. Лекарствено средство за лечение на 30 смущения в съня, по-специално неседативно
8. Използване на съединението съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на смущения в съня, поспециално неседативни хипнпотици.
9. Съединението (S)-l-[(10-хлоро-6,7дихидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо/а/хинолизин-1-ил) карбонил] -3-етоксипиролидин с формула в която R е водород или етил, и когато 15 R е водород, полученото съединение с формула група.
10. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, както е описано и илюстрирано с примери 1 и 2.
11. Лекарствено средство, както е описано и илюстрирано в пример А.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH22891 | 1991-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61057B2 true BG61057B2 (bg) | 1996-09-30 |
Family
ID=4182207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098464A BG61057B2 (bg) | 1991-01-25 | 1994-02-14 | Трициклично пиридоново производно |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5281711A (bg) |
| EP (1) | EP0496274B1 (bg) |
| JP (1) | JPH0739415B2 (bg) |
| KR (1) | KR920014811A (bg) |
| AT (1) | ATE140002T1 (bg) |
| AU (1) | AU649302B2 (bg) |
| BG (1) | BG61057B2 (bg) |
| BR (1) | BR9200217A (bg) |
| CA (1) | CA2058640A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ280258B6 (bg) |
| DE (1) | DE59206676D1 (bg) |
| DK (1) | DK0496274T3 (bg) |
| ES (1) | ES2089252T3 (bg) |
| FI (1) | FI920268A (bg) |
| GR (1) | GR3021126T3 (bg) |
| HU (2) | HU207072B (bg) |
| IE (1) | IE920225A1 (bg) |
| IL (1) | IL100702A (bg) |
| IS (1) | IS3804A (bg) |
| LT (1) | LT3473B (bg) |
| LV (1) | LV10275B (bg) |
| MX (1) | MX9200242A (bg) |
| MY (1) | MY108199A (bg) |
| NO (1) | NO920338L (bg) |
| NZ (1) | NZ241341A (bg) |
| RU (1) | RU2073678C1 (bg) |
| SI (1) | SI9210067A (bg) |
| UY (1) | UY23362A1 (bg) |
| YU (1) | YU48221B (bg) |
| ZA (1) | ZA92361B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650966A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates |
| KR100295740B1 (ko) | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
| US7277767B2 (en) | 1999-12-10 | 2007-10-02 | Srs Labs, Inc. | System and method for enhanced streaming audio |
| US8445700B2 (en) | 2008-11-24 | 2013-05-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of optically active N-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
| US9258664B2 (en) | 2013-05-23 | 2016-02-09 | Comhear, Inc. | Headphone audio enhancement system |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191427B (en) * | 1984-07-16 | 1987-02-27 | Budapesti Mueszaki Egyetem,Hu | Piezooptical effect reduced electrooptical light modulator |
| ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4889848A (en) * | 1984-11-06 | 1989-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1991
- 1991-12-31 CA CA002058640A patent/CA2058640A1/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-01-06 US US07/818,653 patent/US5281711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-15 HU HU9200128A patent/HU207072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AT AT92100637T patent/ATE140002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DK DK92100637.5T patent/DK0496274T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-01-16 ES ES92100637T patent/ES2089252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DE DE59206676T patent/DE59206676D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 EP EP92100637A patent/EP0496274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-17 ZA ZA92361A patent/ZA92361B/xx unknown
- 1992-01-20 AU AU10340/92A patent/AU649302B2/en not_active Ceased
- 1992-01-20 MX MX9200242A patent/MX9200242A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 IL IL10070292A patent/IL100702A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-21 NZ NZ241341A patent/NZ241341A/en unknown
- 1992-01-22 FI FI920268A patent/FI920268A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-22 CZ CS92182A patent/CZ280258B6/cs unknown
- 1992-01-22 JP JP4029910A patent/JPH0739415B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 YU YU6792A patent/YU48221B/sh unknown
- 1992-01-23 SI SI9210067A patent/SI9210067A/sl unknown
- 1992-01-23 MY MYPI92000106A patent/MY108199A/en unknown
- 1992-01-23 KR KR1019920000892A patent/KR920014811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 BR BR929200217A patent/BR9200217A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 IE IE022592A patent/IE920225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 RU SU925010652A patent/RU2073678C1/ru active
- 1992-01-24 NO NO92920338A patent/NO920338L/no unknown
- 1992-01-24 IS IS3804A patent/IS3804A/is unknown
- 1992-02-24 UY UY23362A patent/UY23362A1/es unknown
-
1993
- 1993-03-24 US US08/036,295 patent/US5326769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 LV LVP-93-504A patent/LV10275B/lv unknown
- 1993-07-20 LT LTIP801A patent/LT3473B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 BG BG098464A patent/BG61057B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00231P patent/HU211259A9/hu unknown
-
1996
- 1996-09-23 GR GR960402492T patent/GR3021126T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69724108T2 (de) | Isochinolinderivate und arzneimittel | |
| DE69014351T2 (de) | Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| US4169157A (en) | Therapeutic preparations for peptic ulcers comprising aliphatic ketone derivative | |
| JPS6059907B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| DE3433475A1 (de) | Pharmazeutische formulierung und ihre verwendung in der chemotherapie, insbesondere zur behandlung und verhinderung der symptome von asthma | |
| BG61057B2 (bg) | Трициклично пиридоново производно | |
| US4044147A (en) | N-(acyl)-p-amino-N'-(monosubstituted)-benzamide anti-ulcer agents | |
| US2922744A (en) | Therapeutic processes employing aminobenzodioxane medicaments | |
| DK168441B1 (da) | [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf | |
| EP0002672B1 (de) | Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| FR2460947A1 (fr) | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| JPS60156653A (ja) | β−フエネタノ−ルアミン誘導体 | |
| US4528299A (en) | 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof | |
| DE69918113T2 (de) | Hydroxamsäurederivate als Inhibitoren der Herstellung von menschlichem CD23 und der TNF-Freisetzung | |
| US4845095A (en) | 4-phenylpiperidine compounds and their use | |
| DD152337A5 (de) | Pyrrolidin-derivate | |
| EP0228314A2 (en) | Use of ethanol/amine derivatives in treating or preventing hyperlipemia | |
| DE69014256T2 (de) | Benzopyran-Derivate. | |
| DE60204046T2 (de) | N-heterocyclylhydrazide als neurotrophe mittel | |
| CH645633A5 (en) | Process for the preparation of hydroxylated derivatives of isopropylaminopyrimidine | |
| US4168318A (en) | 1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-propanedione-(1,2)-compounds and therapeutic compositions | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof | |
| US3502687A (en) | Dioxinopiperidines | |
| DE68907893T2 (de) | Neue 1,3,4,-thiadiazolderivate und antigeschwulstmittel, die diese enthalten. |