JPS6059907B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
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- JPS6059907B2 JPS6059907B2 JP54012880A JP1288079A JPS6059907B2 JP S6059907 B2 JPS6059907 B2 JP S6059907B2 JP 54012880 A JP54012880 A JP 54012880A JP 1288079 A JP1288079 A JP 1288079A JP S6059907 B2 JPS6059907 B2 JP S6059907B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピロリジン誘導体に関する。
さらに詳しくは、本発明は式を有し、そして価値ある薬
理学的性質を有する新規な化合物である１−（ｐ−ヒド
ロキシベンゾイル）−２−ピロリジノンに関する。
理学的性質を有する新規な化合物である１−（ｐ−ヒド
ロキシベンゾイル）−２−ピロリジノンに関する。
本発明の目的は、上記式１の１−（ｐ−メトキシベンゾ
イル）−２−ピロリジノン、この化合物の製造、式１の
１−（ｐ−メトキシベンゾイル）一２−ピロリジノンを
含有する薬物、およびこの薬物の製造、ならびに病気の
抑制または予防ある−いは健康の改善、ことに脳の不全
症（Ｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の
抑制または予防あるいは知能力（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕ
ａｌｃａｐａｃｉｔｙ）の改善における１−（ｐ−メト
キシベンゾイル）−２−ピロリジノンの使用である。
イル）−２−ピロリジノン、この化合物の製造、式１の
１−（ｐ−メトキシベンゾイル）一２−ピロリジノンを
含有する薬物、およびこの薬物の製造、ならびに病気の
抑制または予防ある−いは健康の改善、ことに脳の不全
症（Ｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の
抑制または予防あるいは知能力（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕ
ａｌｃａｐａｃｉｔｙ）の改善における１−（ｐ−メト
キシベンゾイル）−２−ピロリジノンの使用である。
上記式の１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２ーピロリ
ジノンは、本発明に従えば、（ａ）２−ピロリジノンを
１一位置において適当にアシル化するか、あるいは（ｂ
）１−（ｐ−ヒドロキシベイゾイル）−２−ピロリジノ
ンをメチル化するか、あるいは（ｃ） 一般式 式中、Ｒ１およびＲ３の一方は水素を表わし、そして他
方はＲ２と一緒になつて第２炭素一炭素結合を表わす、
の２−ピロリノン誘導体または式■の範囲にはいる２種
類の誘導体の混合物を還元するか、あるいは（ｄ）４−
（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪酸を環化するか、
あるいは（ｅ） 一般式 式中Ｒ４は低級アルキル基を表わす、 の化合物を加水分解する、 ことによつて製造することができる。
ジノンは、本発明に従えば、（ａ）２−ピロリジノンを
１一位置において適当にアシル化するか、あるいは（ｂ
）１−（ｐ−ヒドロキシベイゾイル）−２−ピロリジノ
ンをメチル化するか、あるいは（ｃ） 一般式 式中、Ｒ１およびＲ３の一方は水素を表わし、そして他
方はＲ２と一緒になつて第２炭素一炭素結合を表わす、
の２−ピロリノン誘導体または式■の範囲にはいる２種
類の誘導体の混合物を還元するか、あるいは（ｄ）４−
（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪酸を環化するか、
あるいは（ｅ） 一般式 式中Ｒ４は低級アルキル基を表わす、 の化合物を加水分解する、 ことによつて製造することができる。
前記方法の態様（ａ）に従えば、式１の化合物は２−ピ
ロリジノンを１一位置で適当にアシル化することによつ
て、すなわち２−ピロリジノンの１−位置の水素原子を
ｐ−メトキシベンゾイル基で置換することによつて製造
することができる。
ロリジノンを１一位置で適当にアシル化することによつ
て、すなわち２−ピロリジノンの１−位置の水素原子を
ｐ−メトキシベンゾイル基で置換することによつて製造
することができる。
このアシル化はこのアシル化について一般にそれ自体知
られている方法を用いて行なうことができる。アシル化
剤として、十分に反応性あるｐ−メトキシ安息香酸の誘
導体、ことにこの酸の反応性ハロゲン化物（好ましくは
ｐ−メトキシベンゾイルクロライド）、この際の反応性
エステル、たとえばポリハロフエニルエステル（たとえ
ば、ｐ−メトキシ安息香酸ペンタクロロフェニルエステ
ル）などが使用される。２−ピロリジノンをｐ−メトキ
シベンゾイルクロライドでアシル化するとき、このアシ
ル化は不活性有機溶媒および塩基の存在下で都合よく行
なうことができる。
られている方法を用いて行なうことができる。アシル化
剤として、十分に反応性あるｐ−メトキシ安息香酸の誘
導体、ことにこの酸の反応性ハロゲン化物（好ましくは
ｐ−メトキシベンゾイルクロライド）、この際の反応性
エステル、たとえばポリハロフエニルエステル（たとえ
ば、ｐ−メトキシ安息香酸ペンタクロロフェニルエステ
ル）などが使用される。２−ピロリジノンをｐ−メトキ
シベンゾイルクロライドでアシル化するとき、このアシ
ル化は不活性有機溶媒および塩基の存在下で都合よく行
なうことができる。
ことに適当な溶媒はエーテル（たとえば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族
炭化水素（たとえば、トルエンなど）などであり、そし
て適当な塩基は第三級アミン（たとえば、トリエチルア
ミンなど）である。該アシル化は、溶媒および塩基とし
て同時に作用するピリジン中で実施することもできる。
しかしながら、溶媒の存在も塩基の存在も絶対に必要で
あるというわけではない；出発物質を約８０〜９０℃で
約１時問いつしよに加熱すること、あるいは出発物質を
適当な溶媒（たとえば、エーテル、芳香族炭化水素など
）中で数時間還流加熱することができる。さらに、まず
２−ピロリジノンの１一位置の窒素原子上の水素原子を
引き抜くことのできる塩基で２−ピロリジノンを処理し
、次いでｐ−メトキシベンゾイルクロライドと反応させ
ることができる。これに関して、使用できる塩基は、た
とえば、水素化アルカリ金属（たとえば、水素化ナトリ
ウムなど）であることができ、そして溶媒は芳香族炭化
水素（たとえば、ベンゼン）、ジメチルホルムアミドな
どであることができる。脱離容易な基、たとえば、脱離
容易な金属一有機基、ことにトリアルキルシリル基が１
一位置の窒素原子上に位置する反応性誘導体の形の２−
ピロリジノンを使用することができる。この種の好まし
い反応性誘導体は１−トリメチルシリルー２−ピロリジ
ノンである。前記方法の態様（ｂ）に従えば、式１の化
合物は１−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンをメチル化することによつて製造することができ
る。
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族
炭化水素（たとえば、トルエンなど）などであり、そし
て適当な塩基は第三級アミン（たとえば、トリエチルア
ミンなど）である。該アシル化は、溶媒および塩基とし
て同時に作用するピリジン中で実施することもできる。
しかしながら、溶媒の存在も塩基の存在も絶対に必要で
あるというわけではない；出発物質を約８０〜９０℃で
約１時問いつしよに加熱すること、あるいは出発物質を
適当な溶媒（たとえば、エーテル、芳香族炭化水素など
）中で数時間還流加熱することができる。さらに、まず
２−ピロリジノンの１一位置の窒素原子上の水素原子を
引き抜くことのできる塩基で２−ピロリジノンを処理し
、次いでｐ−メトキシベンゾイルクロライドと反応させ
ることができる。これに関して、使用できる塩基は、た
とえば、水素化アルカリ金属（たとえば、水素化ナトリ
ウムなど）であることができ、そして溶媒は芳香族炭化
水素（たとえば、ベンゼン）、ジメチルホルムアミドな
どであることができる。脱離容易な基、たとえば、脱離
容易な金属一有機基、ことにトリアルキルシリル基が１
一位置の窒素原子上に位置する反応性誘導体の形の２−
ピロリジノンを使用することができる。この種の好まし
い反応性誘導体は１−トリメチルシリルー２−ピロリジ
ノンである。前記方法の態様（ｂ）に従えば、式１の化
合物は１−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンをメチル化することによつて製造することができ
る。
この態様はフェノール性ヒドロキシル基のメチル化から
なり、このためにフェノール性ヒドロキシル基のメチル
化に際してそれ自体一般に知られている方法を使用する
ことができる。適当なメチル化剤は、たとえば、硫酸ジ
メチル、ヨウ化メチルなどである。このようなメチル化
剤を使用するとき、メチル化は塩基（たとえば、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウムなど）の存在下で、
そしてメチル化条件下で不活性である有機溶媒（たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素たとえばベ
ンゼン、トルエンなど）の存在下に都合よく行なわれる
。ジアゾメタンはまた適当なメチル化剤である。ジアゾ
メタンを使用するとき、メチル化はエーテル性溶液（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど中
で、あるいはこのようなエーテルの混合物中で）都合よ
く行われる。出発物質として使用する１一（ｐ−ヒドロ
キシベンゾイル）−２−ピロリジノンは、たとえば、２
−ピロリジノンの１一位置における窒素原子上の水素原
子をｐ−ベンジルオキシベンゾイル基により、たとえば
ｐ−ベンジルオキシベンゾイルクロライドを用いて、本
方法の態様（ａ）に関連して前述した方法で置換し、そ
して生ずる１−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイル）−２
ーピロリジノンをそれ自体知られている方法に従い（た
とえば、適当な触媒、たとえばパラジウムの存在下での
水素化により）脱ベンジル化することによつて製造する
ことができる。前記方法の態様（Ｃ）に従えば、式１の
化合物は前の式■の２−ピロリノン誘導体または一般式
■の範囲にはいる２種の誘導体の混合物を還元すること
によつて製造することができる。
なり、このためにフェノール性ヒドロキシル基のメチル
化に際してそれ自体一般に知られている方法を使用する
ことができる。適当なメチル化剤は、たとえば、硫酸ジ
メチル、ヨウ化メチルなどである。このようなメチル化
剤を使用するとき、メチル化は塩基（たとえば、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウムなど）の存在下で、
そしてメチル化条件下で不活性である有機溶媒（たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素たとえばベ
ンゼン、トルエンなど）の存在下に都合よく行なわれる
。ジアゾメタンはまた適当なメチル化剤である。ジアゾ
メタンを使用するとき、メチル化はエーテル性溶液（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど中
で、あるいはこのようなエーテルの混合物中で）都合よ
く行われる。出発物質として使用する１一（ｐ−ヒドロ
キシベンゾイル）−２−ピロリジノンは、たとえば、２
−ピロリジノンの１一位置における窒素原子上の水素原
子をｐ−ベンジルオキシベンゾイル基により、たとえば
ｐ−ベンジルオキシベンゾイルクロライドを用いて、本
方法の態様（ａ）に関連して前述した方法で置換し、そ
して生ずる１−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイル）−２
ーピロリジノンをそれ自体知られている方法に従い（た
とえば、適当な触媒、たとえばパラジウムの存在下での
水素化により）脱ベンジル化することによつて製造する
ことができる。前記方法の態様（Ｃ）に従えば、式１の
化合物は前の式■の２−ピロリノン誘導体または一般式
■の範囲にはいる２種の誘導体の混合物を還元すること
によつて製造することができる。
この態様において、このような還元についてそれ自体一
般に慣用されている方法が用いられる。この還元は好ま
しくは還元条件下で不活性である有機溶媒中で触媒で活
性化された水素を用いて行われ、パラジウム、白金など
が水素化触媒として考えられ、そして酢酸エチル、アル
コール（たとえば、メタノール、エタノールなど）、エ
ーテル（たとえば、テトラヒドロフランなど）が、たと
えば、溶媒として考えられる。式■の出発物質はたとえ
ば、５一オキソー３−ピロリジニルアセテートまたは５
−オキソー３−ピロリジノールの他の適当なエステルを
トリメチルクロロシランなどで処理し、生ずる化合物（
たとえば、５−オキソー１−トリメチルシリルー３−ピ
ロリジニルアセテート）を適当なｐ−メトキシベンゾイ
ル化剤（たとえば、ｐ−メトキシベンゾイルクロライド
）と反応させ、そして生ずる生成物をおだやかな条件下
で塩基（たとえば、重炭酸ナトリウム）で処理すること
によつて、あるいは一般式式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は上記の意味を有する、の化合物または式■の範囲には
いる２種の化合物の混合物を１一位置で適当にアシル化
することによつて製造することができる。
般に慣用されている方法が用いられる。この還元は好ま
しくは還元条件下で不活性である有機溶媒中で触媒で活
性化された水素を用いて行われ、パラジウム、白金など
が水素化触媒として考えられ、そして酢酸エチル、アル
コール（たとえば、メタノール、エタノールなど）、エ
ーテル（たとえば、テトラヒドロフランなど）が、たと
えば、溶媒として考えられる。式■の出発物質はたとえ
ば、５一オキソー３−ピロリジニルアセテートまたは５
−オキソー３−ピロリジノールの他の適当なエステルを
トリメチルクロロシランなどで処理し、生ずる化合物（
たとえば、５−オキソー１−トリメチルシリルー３−ピ
ロリジニルアセテート）を適当なｐ−メトキシベンゾイ
ル化剤（たとえば、ｐ−メトキシベンゾイルクロライド
）と反応させ、そして生ずる生成物をおだやかな条件下
で塩基（たとえば、重炭酸ナトリウム）で処理すること
によつて、あるいは一般式式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は上記の意味を有する、の化合物または式■の範囲には
いる２種の化合物の混合物を１一位置で適当にアシル化
することによつて製造することができる。
前記方法の態様（ｄ）に従えば、式１の化合物は４（ｐ
−メトキシベンゾイルアミン）酪酸を環化することによ
つて製造することができる。
−メトキシベンゾイルアミン）酪酸を環化することによ
つて製造することができる。
この環化において、１モルの水が脱離し、それゆえこの
態様には、このような脱水環化にそれ自体一般に慣用さ
れている方法、すなわち、加熱および／または水脱離剤
、たとえば、ポリリン酸、五塩化リン、塩化チオニルな
どによる処理を用いる。使用する方法に依存して、該環
化は不活性有機溶媒、たとえば、芳香族炭化水素（たと
えば、トルエンなど）、エーテル（たとえば、テトラヒ
ドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（たとえば、ク
ロロホルムなど）など中で行なうことが有利であること
がある。この４−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪
酸は、たとえば、４−アミノ酪酸を（たとえば、水酸化
ナトリウムのような酸結合剤の存在下でｐ−メトキシベ
ンゾイルクロライドを使用して）適当にアシル化するこ
とによつて製造することができる。最後に、前記方法の
態様（ｅ）に従えば、式１の化合物は上記式■の化合物
を加水分解することによつて製造することができる。
態様には、このような脱水環化にそれ自体一般に慣用さ
れている方法、すなわち、加熱および／または水脱離剤
、たとえば、ポリリン酸、五塩化リン、塩化チオニルな
どによる処理を用いる。使用する方法に依存して、該環
化は不活性有機溶媒、たとえば、芳香族炭化水素（たと
えば、トルエンなど）、エーテル（たとえば、テトラヒ
ドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（たとえば、ク
ロロホルムなど）など中で行なうことが有利であること
がある。この４−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪
酸は、たとえば、４−アミノ酪酸を（たとえば、水酸化
ナトリウムのような酸結合剤の存在下でｐ−メトキシベ
ンゾイルクロライドを使用して）適当にアシル化するこ
とによつて製造することができる。最後に、前記方法の
態様（ｅ）に従えば、式１の化合物は上記式■の化合物
を加水分解することによつて製造することができる。
式■の化合物は、たとえば、一般式式中、Ｒ，は上記の
意味を有する、 の化合物をｐ−メトキシベンゾイルクロライドで処理し
、生ずる式■の化合物を単離しないで、加水分解して式
１の化合物にすることによつて製造することができる。
意味を有する、 の化合物をｐ−メトキシベンゾイルクロライドで処理し
、生ずる式■の化合物を単離しないで、加水分解して式
１の化合物にすることによつて製造することができる。
式■の化合物から式■の化合物を経て式１の化合物を製
造するとき、それはＮ−アシル化ラクタムをＮ−アシル
化エノールエーテルを経て製造する問題であり、そして
このような方法はそれ自体知られている。式■の化合物
およびｐ−メトキシベンゾイルクロライドからのＮ−ア
シル化エノールエーテルの製造は、適当な有機溶媒（た
とえば、ベンゼンなど）中で、必要に応じて、強塩基（
たとえば、水素化リチウムのような水素化アルカリ金属
）の存在下で行われる。Ｎ−アシル化エノールエーテル
の製造およびその加水分解における反応条件に依存して
、変化量の所望のＮ−アシル化ラクタム（すなわち、式
１の化合物）のほかに、開環から生ずる対応するアミド
アルキルエステルを得ることができる。式■の化合物の
製造を水不混和性溶媒中で行なう場合、加水分解におい
て所望の生成物（すなわち、式１の化合物）の生成が主
要部分を占める。前述のように、式■の化合物を単離し
ないで、この場で加水分解し、これにより該加水分解は
それ自体知られた方法で、水、水性アルキル（たとえば
、水酸化リチウム溶液）または水性酸（たとえば、水性
塩化水素酸）の添加によつて行われる。前述のように、
式１の１−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンは価値ある薬理学的性質を有する新規な化合物で
ある。
造するとき、それはＮ−アシル化ラクタムをＮ−アシル
化エノールエーテルを経て製造する問題であり、そして
このような方法はそれ自体知られている。式■の化合物
およびｐ−メトキシベンゾイルクロライドからのＮ−ア
シル化エノールエーテルの製造は、適当な有機溶媒（た
とえば、ベンゼンなど）中で、必要に応じて、強塩基（
たとえば、水素化リチウムのような水素化アルカリ金属
）の存在下で行われる。Ｎ−アシル化エノールエーテル
の製造およびその加水分解における反応条件に依存して
、変化量の所望のＮ−アシル化ラクタム（すなわち、式
１の化合物）のほかに、開環から生ずる対応するアミド
アルキルエステルを得ることができる。式■の化合物の
製造を水不混和性溶媒中で行なう場合、加水分解におい
て所望の生成物（すなわち、式１の化合物）の生成が主
要部分を占める。前述のように、式■の化合物を単離し
ないで、この場で加水分解し、これにより該加水分解は
それ自体知られた方法で、水、水性アルキル（たとえば
、水酸化リチウム溶液）または水性酸（たとえば、水性
塩化水素酸）の添加によつて行われる。前述のように、
式１の１−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンは価値ある薬理学的性質を有する新規な化合物で
ある。
式１の化合物は毒性が極めて少なく、そして後述する動
物実験において、種々の方法で実験的に生じさせた脳不
全症に拮抗作用（ＣＯｕｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ）しうる
ことが示された。（４）炭酸過剰症後の「回避」の修得 （ＰＯＳＴＨＹＰＥＲＣ．ＡＰＮＩＣ４６ＡＶＯＩＤＡ
ＮＣＥｌＡＣＱＩＳＩＴＩＯＮ）試験装置は中央に１０
ｃｍの高さの障害物と電気を通じることができる格子の
床とを有する「シヤツトル●ボックス（ＳｈｕｔｔＩｅ
ｂＯｘ月である。
物実験において、種々の方法で実験的に生じさせた脳不
全症に拮抗作用（ＣＯｕｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ）しうる
ことが示された。（４）炭酸過剰症後の「回避」の修得 （ＰＯＳＴＨＹＰＥＲＣ．ＡＰＮＩＣ４６ＡＶＯＩＤＡ
ＮＣＥｌＡＣＱＩＳＩＴＩＯＮ）試験装置は中央に１０
ｃｍの高さの障害物と電気を通じることができる格子の
床とを有する「シヤツトル●ボックス（ＳｈｕｔｔＩｅ
ｂＯｘ月である。
拡声器が防音室内に取り付けられている。対照または試
験製剤を注射により投与してから１または３時間後、訓
練しないラット（１２０−１５０ｙ；１グループ当り１
０匹）を純粋な二酸化炭素の環境中に１２８間置く。１
０匹のラットの第３のグループは試験製剤または二酸化
炭素のいずれでも処理しない。
験製剤を注射により投与してから１または３時間後、訓
練しないラット（１２０−１５０ｙ；１グループ当り１
０匹）を純粋な二酸化炭素の環境中に１２８間置く。１
０匹のラットの第３のグループは試験製剤または二酸化
炭素のいずれでも処理しない。
二酸化炭素で処理後３分で、すべての３グループのラッ
トは次のプログラムにおいて「シヤツトル●ボックス」
中で条件反射と非条件反射を学ばなくてはならない：１
（８の沈黙−５秒の騒音〔「回避の応答（ＡｖＯｉｄａ
ｎｃｅｒｅｓｐＯｎｓｅ）Ｊ）−１５秒の騒音十足のシ
ョックσ逃避の応答（ＥｓｃａｐｅｒｅｓｐＯｒｌｓｅ
）」〕 ；６回の連続。６回の個個の実験のおのおのに
対して、各ラットの反応時間（ラットが障害物を飛び越
える時間）を測定し、そして種々のグループの間の差の
統計的有意性をランク（Ｒａｎｇ）試験５により、計算
する。
トは次のプログラムにおいて「シヤツトル●ボックス」
中で条件反射と非条件反射を学ばなくてはならない：１
（８の沈黙−５秒の騒音〔「回避の応答（ＡｖＯｉｄａ
ｎｃｅｒｅｓｐＯｎｓｅ）Ｊ）−１５秒の騒音十足のシ
ョックσ逃避の応答（ＥｓｃａｐｅｒｅｓｐＯｒｌｓｅ
）」〕 ；６回の連続。６回の個個の実験のおのおのに
対して、各ラットの反応時間（ラットが障害物を飛び越
える時間）を測定し、そして種々のグループの間の差の
統計的有意性をランク（Ｒａｎｇ）試験５により、計算
する。
試験製剤の「活性な」投与量は６回の個々？実験の間で
有意の活性を示す投与量である；これにより試験製剤と
二酸化炭素て処理した動物は、二酸化炭素のみで処理し
た動物よりも有意１ｆによく、そして試験製剤または二
酸化炭素のいずれによつても処理されない動物と同じよ
うに等しく良好に必ず学ぶ。
有意の活性を示す投与量である；これにより試験製剤と
二酸化炭素て処理した動物は、二酸化炭素のみで処理し
た動物よりも有意１ｆによく、そして試験製剤または二
酸化炭素のいずれによつても処理されない動物と同じよ
うに等しく良好に必ず学ぶ。
（Ｂ）電気ショック健忘症による「受動的回避」Ｃ６Ｐ
ＡＳＳＩＶＥＡＶＯＩＤＡＮＣＥ″ＴＥＳＴＷＩＴＨｌ
ＥＬＥＣＴＲＯＳＨＯＣＫＡＭＮＥＳＩ，Ａ）試験装置
は電気を通することができる格子の床と１つの隅に灰色
の四角のプラットフォームとを有するスキンナー（Ｓｋ
ｉｎｎｅｒ）●ボックスである。
ＡＳＳＩＶＥＡＶＯＩＤＡＮＣＥ″ＴＥＳＴＷＩＴＨｌ
ＥＬＥＣＴＲＯＳＨＯＣＫＡＭＮＥＳＩ，Ａ）試験装置
は電気を通することができる格子の床と１つの隅に灰色
の四角のプラットフォームとを有するスキンナー（Ｓｋ
ｉｎｎｅｒ）●ボックスである。
体重１００〜１２０Ｖの訓練しない雄のラン２卜を灰色
のプラットフォーム上に置く。ラットは格子の床上へは
い下りる時ごとに、電気ショックを受ける。３〜５回の
実験後、ラットはいわゆる「受動的回避の応答上すなわ
ち、プラットフォームからはい下りることの拒否を示２
す。
のプラットフォーム上に置く。ラットは格子の床上へは
い下りる時ごとに、電気ショックを受ける。３〜５回の
実験後、ラットはいわゆる「受動的回避の応答上すなわ
ち、プラットフォームからはい下りることの拒否を示２
す。
拒否の修得の直後、各２０匹のラットの３つのグループ
を形成する。１つのグループは耳の間の電気ショック（
４５ｍＡ１２秒）と、塩化ナトリウムの腹膜内注射とを
受ける。
を形成する。１つのグループは耳の間の電気ショック（
４５ｍＡ１２秒）と、塩化ナトリウムの腹膜内注射とを
受ける。
第２グループは耳の間の電気ショックと試験製剤の腹膜
内！注射とを受ける。第３グループは塩化ナトリウムの
みを受ける。３時間後、各ラットをもう一度プラットフ
ォーム上に置き、そして保持時間（最高６０８間）を測
定する。
内！注射とを受ける。第３グループは塩化ナトリウムの
みを受ける。３時間後、各ラットをもう一度プラットフ
ォーム上に置き、そして保持時間（最高６０８間）を測
定する。
２つの対照のグループと比較した試験製剤の有意の活性
をランク．試験により計算する。
をランク．試験により計算する。
試験製剤の「活性な」投与量は電気ショックに対する有
意な保護活性を示す投与量である（試験製剤の活性投与
量および電気ショックで処理した動物は電気ショックで
処理しない動物とちようど同じように長い保持時間を示
すが、これに対して塩化ナトリウムと電気ショックで処
理した動物は短かい保持時間を示す）。
意な保護活性を示す投与量である（試験製剤の活性投与
量および電気ショックで処理した動物は電気ショックで
処理しない動物とちようど同じように長い保持時間を示
すが、これに対して塩化ナトリウムと電気ショックで処
理した動物は短かい保持時間を示す）。
（Ｃ）リスザルによる「連続回避」プログラムにおける
ハロペリドール誘発「ノックアウト」の抑制 （ Ｉ
ＮＨＩＢＩＴＩＯＮＯＦＴ８）ＨＡＬＯＰＥＲＩＤＯＬ
ＩＮＤＵＣＥＤｌＫＮＯＣＫＯＵＴｌＩＮＡ６′ＣＯＮ
ＴＩＮＵＯＵＳＡ■０１ＤＡＮＣＥ″ＰＲＯＧＲＡＭＥ
ＷＩＴＨＳＱＵＩＲＲＥＬＭＯＮＫＥＹＳ））１匹ずつ
収容した体重０．６〜１．２ｋ９の雄の訓練されていな
いリスザル（Ｓａｉｍｉｒｉｓｃｉｕｒｅｕｓ）を、次
の「連続回避」プログラムにおいて２レバー式のスキン
ナー・ボックス中で訓練する：「回避−ショック」一間
隔４（８；「ショック−ショック」一間隔２（８；足−
ショック最高５秒。
ハロペリドール誘発「ノックアウト」の抑制 （ Ｉ
ＮＨＩＢＩＴＩＯＮＯＦＴ８）ＨＡＬＯＰＥＲＩＤＯＬ
ＩＮＤＵＣＥＤｌＫＮＯＣＫＯＵＴｌＩＮＡ６′ＣＯＮ
ＴＩＮＵＯＵＳＡ■０１ＤＡＮＣＥ″ＰＲＯＧＲＡＭＥ
ＷＩＴＨＳＱＵＩＲＲＥＬＭＯＮＫＥＹＳ））１匹ずつ
収容した体重０．６〜１．２ｋ９の雄の訓練されていな
いリスザル（Ｓａｉｍｉｒｉｓｃｉｕｒｅｕｓ）を、次
の「連続回避」プログラムにおいて２レバー式のスキン
ナー・ボックス中で訓練する：「回避−ショック」一間
隔４（８；「ショック−ショック」一間隔２（８；足−
ショック最高５秒。
正常の基本的動作を有するリスザルにハロペリドール１
．０ｍ９１ｋ９経口を投与して「ノックアウト」時間を
測定するσ回避」および「逃避」のブロック）。
．０ｍ９１ｋ９経口を投与して「ノックアウト」時間を
測定するσ回避」および「逃避」のブロック）。
安定な「ノックアウト」時間を有するリスザルを、有用
な（ＰＯｔｅｎｔｉａＩ）脳不全症改善剤としての試験
製剤の評価のために選ぶ。試験製剤はハロペリドールを
用いる処理前の種々時間に注射することができる。試験
製剤の「活性な」投与量は、ハロペリドールで処理する
前の投与時に、３時間の試験において「ノックアウト」
時間の有意遅延を生ずる量である。
な（ＰＯｔｅｎｔｉａＩ）脳不全症改善剤としての試験
製剤の評価のために選ぶ。試験製剤はハロペリドールを
用いる処理前の種々時間に注射することができる。試験
製剤の「活性な」投与量は、ハロペリドールで処理する
前の投与時に、３時間の試験において「ノックアウト」
時間の有意遅延を生ずる量である。
ｌ抗酸素欠乏症（ＡＮＴＩ−ＡＮＯＸＩＡＴＥＳＴ）体
重３００〜３５０ｙの雄のラットをこの試験に使用する
。
重３００〜３５０ｙの雄のラットをこの試験に使用する
。
動物をハロタン（ＨａｌＯｔｈａｒｌｅ）の麻酔下に気
管切関し、そして硬膜外皮質電極（Ｅｐｉｄｕｒａｌｃ
ＯｒｔｉｃａｌｅｌｅｃｔｒＯｄｅ）をおのおの中に位
置させる。
管切関し、そして硬膜外皮質電極（Ｅｐｉｄｕｒａｌｃ
ＯｒｔｉｃａｌｅｌｅｃｔｒＯｄｅ）をおのおの中に位
置させる。
この手術の完了後、麻酔を中止し、すべての創傷と圧力
点をライドカイン（ＸｙＩＯｃａｉｎｅ）で浸潤し、ｄ
−ツボクラリン（ｄ一ＴｕｂＯｃｕｒａｒｉｒｔｌ−）
を注入し、そして動物を人工的に換気する。
点をライドカイン（ＸｙＩＯｃａｉｎｅ）で浸潤し、ｄ
−ツボクラリン（ｄ一ＴｕｂＯｃｕｒａｒｉｒｔｌ−）
を注入し、そして動物を人工的に換気する。
ＥＥＧをこの試験の全期間中連続的に記録する。酸素欠
乏は１時間の間隔で、等電のＥＥＧに到達するまで、９
９．９％の窒素で動物を換気することによつて実施する
。等電のＥＥＧで（９）秒の期間後、動物を再び正常の
室内空気で換気する。試験パラメーターとして、次のも
のを定義する：１ 「生存時間」＝ＳＴ：窒素の換気下
に等電ＥＥＧに到達するまでの時間。
乏は１時間の間隔で、等電のＥＥＧに到達するまで、９
９．９％の窒素で動物を換気することによつて実施する
。等電のＥＥＧで（９）秒の期間後、動物を再び正常の
室内空気で換気する。試験パラメーターとして、次のも
のを定義する：１ 「生存時間」＝ＳＴ：窒素の換気下
に等電ＥＥＧに到達するまでの時間。
２ 「回復時間」＝ＲＴ：室内の空気によるさらに続け
ての換気と皮質（ＣＯｌｅｘ）からの最初に電気的活性
との間の時間。
ての換気と皮質（ＣＯｌｅｘ）からの最初に電気的活性
との間の時間。
試験製剤を最初の酸素欠乏の６０分または１２０分前に
投与する。
投与する。
処理したラットのＳＴ値とＲＴ値を、ランク試験により
偽薬処理した対照と比較する。ＳＴの延長および／また
はＲＴの短縮は、酸素欠乏に対する保護活性とみなす。
試験製剤の「活性」な投与量は、有意な保護活性を示す
投与量である。
偽薬処理した対照と比較する。ＳＴの延長および／また
はＲＴの短縮は、酸素欠乏に対する保護活性とみなす。
試験製剤の「活性」な投与量は、有意な保護活性を示す
投与量である。
前述の試験において、非常に低い急性毒性〔ＬＤ５Ｏ〉
５０００ｍ９１ｋ９経口（マウス）〕を有する、１一（
ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンは、すで
に次の投与量で有意な活性を示す：式１の１−（ｐ−メ
トキシベンゾイル）−２−ピロリジノンは薬物として、
たとえば、製剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒｅ
ｐａｒａｔｉＯｎ）の形で使用できる。
５０００ｍ９１ｋ９経口（マウス）〕を有する、１一（
ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンは、すで
に次の投与量で有意な活性を示す：式１の１−（ｐ−メ
トキシベンゾイル）−２−ピロリジノンは薬物として、
たとえば、製剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒｅ
ｐａｒａｔｉＯｎ）の形で使用できる。
該製剤は経口的に、たとえば錠剤、被覆した錠剤、糖剤
、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、
溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で投与することが
できる。しかしながら、投与は経直腸的に（たとえば、
坐薬の形で）、あるいは非経口的に（たとえば、注射溶
液の形で）行なうこともできる。錠剤、被覆した錠剤、
糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤の製造のためには、
１−（ｐ−メトキ．シベンゾイル）−２−ピロリジノン
を製薬学的に不活性な無機または有機の賦形剤と共に加
工することができる。
、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、
溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で投与することが
できる。しかしながら、投与は経直腸的に（たとえば、
坐薬の形で）、あるいは非経口的に（たとえば、注射溶
液の形で）行なうこともできる。錠剤、被覆した錠剤、
糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤の製造のためには、
１−（ｐ−メトキ．シベンゾイル）−２−ピロリジノン
を製薬学的に不活性な無機または有機の賦形剤と共に加
工することができる。
このような賦形剤として、たとえば、錠剤、糖剤および
硬質ゼラチンカプセル剤に対しては、ラクトース、トウ
モロコシデンプンま−たはそれらの誘導体、タルク、ス
テアリン酸またはそれらの塩類などを使用することでき
る。軟質ゼラチンカプセル剤のための適当な賦形剤は、
たとえば、植物油、ワックス、油脂、半固体のおよび液
状のポリオールなどである。溶液およびシロツプ剤の製
造に適した賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッ
ッカローズ、不活性砂糖、グルコースなどである。
硬質ゼラチンカプセル剤に対しては、ラクトース、トウ
モロコシデンプンま−たはそれらの誘導体、タルク、ス
テアリン酸またはそれらの塩類などを使用することでき
る。軟質ゼラチンカプセル剤のための適当な賦形剤は、
たとえば、植物油、ワックス、油脂、半固体のおよび液
状のポリオールなどである。溶液およびシロツプ剤の製
造に適した賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッ
ッカローズ、不活性砂糖、グルコースなどである。
注射用溶液に適した賦形剤は、たとえば、水、アルコー
ル、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
ル、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
坐薬に適した賦形剤は、たとえば、天然または硬化した
油、ワックス、油脂、半液体または液体のポリオールな
どである。
油、ワックス、油脂、半液体または液体のポリオールな
どである。
その上、該製剤は防腐剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための
塩類、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有すること
ができる。
化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための
塩類、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有すること
ができる。
該製剤はまた他７の治療上価値ある物質を含有すること
もできる。本発明によれば、式１の１−（ｐ−メトキシ
ベンゾイル）−２−ピロリジノンは脳不全症の抑制また
は予防に、あるいは知能力の改善に、たとえば脳性発作
（Ｃｅｒｅｂｒａｌｓｅｉｚｕｒｅ）の場合、老人病７
（Ｇｅｒｉａｔｒｙ）、アルコール中毒（ＡｌｃＯｈＯ
ｌｌｓｍ）などにおいて使用することができる。投与量
は広い範囲にに亘つて変えることができ、そして各特定
の場合における個々の要件に、もちろん適合せしめられ
る。一般に、経口投与の場合において、約１０ｍ９〜２
５００ｍ９の１日量の１−（ｐ−メトキシベンゾイル）
−２−ピロリジノンが適当でありうるが、その上限はそ
れが１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノ
ンの低い毒性を考慮して指示されたとき、容易に越える
ことができる。次の実施例によつて本発明をさらに説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。実施例１ ４０．０ｙ（７）Ｐ−メトキシベンゾイルクロライド、
２５．０′の２−ピロリジノンと１１０ｍ１の無水ジエ
チルエーテルを、０℃〜１（代）の間においてかきまぜ
ながら、５２．５ｍ１のトリエチルアミンで処理する。
もできる。本発明によれば、式１の１−（ｐ−メトキシ
ベンゾイル）−２−ピロリジノンは脳不全症の抑制また
は予防に、あるいは知能力の改善に、たとえば脳性発作
（Ｃｅｒｅｂｒａｌｓｅｉｚｕｒｅ）の場合、老人病７
（Ｇｅｒｉａｔｒｙ）、アルコール中毒（ＡｌｃＯｈＯ
ｌｌｓｍ）などにおいて使用することができる。投与量
は広い範囲にに亘つて変えることができ、そして各特定
の場合における個々の要件に、もちろん適合せしめられ
る。一般に、経口投与の場合において、約１０ｍ９〜２
５００ｍ９の１日量の１−（ｐ−メトキシベンゾイル）
−２−ピロリジノンが適当でありうるが、その上限はそ
れが１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノ
ンの低い毒性を考慮して指示されたとき、容易に越える
ことができる。次の実施例によつて本発明をさらに説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。実施例１ ４０．０ｙ（７）Ｐ−メトキシベンゾイルクロライド、
２５．０′の２−ピロリジノンと１１０ｍ１の無水ジエ
チルエーテルを、０℃〜１（代）の間においてかきまぜ
ながら、５２．５ｍ１のトリエチルアミンで処理する。
この混合物を室温でさらに３紛間、還流下に３時間かき
まぜ、次いで冷却し、２℃において冷水で処理する。不
活性成分を吸引ろ過し、水とジエチルエーテルで洗う。
このようにして得られた固体物質を五酸化リン上で乾燥
後アルコールから再結晶する。１２１〜１２２Ｃで溶融
する１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノ
ンが得られる。
まぜ、次いで冷却し、２℃において冷水で処理する。不
活性成分を吸引ろ過し、水とジエチルエーテルで洗う。
このようにして得られた固体物質を五酸化リン上で乾燥
後アルコールから再結晶する。１２１〜１２２Ｃで溶融
する１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノ
ンが得られる。
実施例２２７０ｍ１のジメチルホルムアミド中に懸濁し
た２０．２ｙの２−ピロリジノンのナトリウム塩（水素
化ナトリウムを用いて製造した）を、５０ｍ１のジメチ
ルホルムアミド中の３７．０ｙ（７）ｐ−メトキシベン
ゾイルクロライドの溶液中に−１００Ｃにおいて、４つ
の部分に分けて加える。
た２０．２ｙの２−ピロリジノンのナトリウム塩（水素
化ナトリウムを用いて製造した）を、５０ｍ１のジメチ
ルホルムアミド中の３７．０ｙ（７）ｐ−メトキシベン
ゾイルクロライドの溶液中に−１００Ｃにおいて、４つ
の部分に分けて加える。
引き続いて、混合物を室温で１時間、次いで４０℃で４
時間かきまぜる。溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチ
ルエーテルと冷炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。不
溶性の結晶性成分を淵過し、水洗し、ジエチルエーテル
で洗い、五酸化リン上で真空乾燥する。１２０〜１２１
℃で溶融する１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピ
ロリジノンが得られる。実施例３ ２０Ｖ（７）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドと２０
ダの２−ピロリジノンを２０ｍ１のジエチルエーテル中
で川時間沸とうし、次いでジエチルエーテル、氷および
歩のアンモニア水溶液を混合物に加える。
時間かきまぜる。溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチ
ルエーテルと冷炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。不
溶性の結晶性成分を淵過し、水洗し、ジエチルエーテル
で洗い、五酸化リン上で真空乾燥する。１２０〜１２１
℃で溶融する１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピ
ロリジノンが得られる。実施例３ ２０Ｖ（７）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドと２０
ダの２−ピロリジノンを２０ｍ１のジエチルエーテル中
で川時間沸とうし、次いでジエチルエーテル、氷および
歩のアンモニア水溶液を混合物に加える。
不溶性成分を枦過し、ジエチルエーテルと水で洗つてイ
オンを除去する。ろ過ケーキを乾燥すると、１１９．５
〜１２０．５℃で溶融する１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例４ 実施例３記載の方法を反復するが、ただし出発物質をジ
エチルエーテルの代わりに２０７７！ｔのトルエン中で
加熱する。
オンを除去する。ろ過ケーキを乾燥すると、１１９．５
〜１２０．５℃で溶融する１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例４ 実施例３記載の方法を反復するが、ただし出発物質をジ
エチルエーテルの代わりに２０７７！ｔのトルエン中で
加熱する。
融点１１７〜１１８℃の１−（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノンが得られる。実施例５ １０ｙの２−ピロリジノンと１０ｙ（７）ｐ−メトキシ
ベンゾイルクロライドを、溶媒の不在下で、８０〜９０
℃（内部温度）に１時間加熱する。
）−２−ピロリジノンが得られる。実施例５ １０ｙの２−ピロリジノンと１０ｙ（７）ｐ−メトキシ
ベンゾイルクロライドを、溶媒の不在下で、８０〜９０
℃（内部温度）に１時間加熱する。
次いで混合物を放冷し、実施例３のように処理する。ア
ルコールから再結晶後、融点１２０〜１２１℃の１−（
ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが得られ
る。実施例６ ２４．４ｙ（７）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドと
２２．５ｆの１−トリメチルシリルー２−ピロリジノン
を混合し、そして混合物を室温で１紛間かきまぜる。
ルコールから再結晶後、融点１２０〜１２１℃の１−（
ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが得られ
る。実施例６ ２４．４ｙ（７）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドと
２２．５ｆの１−トリメチルシリルー２−ピロリジノン
を混合し、そして混合物を室温で１紛間かきまぜる。
次に、生ずるトリメチルクロロシランを、油浴中で８０
℃で減圧蒸留する。残留物を１００ｍ１のジエチルエー
テルとともに粉砕する。この混合物を枦過し、淵過ケー
キをエタノールから再結晶する。融点１２０〜１２１℃
の１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン
が得られる。実施例７ １２０ｍ１のジメチルホルメアミド中に懸濁した７．０
ｙの２−ピロリジノンのナトリウム塩（水素化ナトリウ
ムを用いて調製する）を、１００ｍ１のジメチルホルム
アミド中の２０．０ｙにｐ−メトキシ安息香酸ペンタク
ロロフェニルエステルの溶液に−１０息Ｃにおいて加え
る。
℃で減圧蒸留する。残留物を１００ｍ１のジエチルエー
テルとともに粉砕する。この混合物を枦過し、淵過ケー
キをエタノールから再結晶する。融点１２０〜１２１℃
の１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン
が得られる。実施例７ １２０ｍ１のジメチルホルメアミド中に懸濁した７．０
ｙの２−ピロリジノンのナトリウム塩（水素化ナトリウ
ムを用いて調製する）を、１００ｍ１のジメチルホルム
アミド中の２０．０ｙにｐ−メトキシ安息香酸ペンタク
ロロフェニルエステルの溶液に−１０息Ｃにおいて加え
る。
引き続いて、この混合物を室温で１時間、５５℃８時間
かきまぜる。溶媒を蒸発し、残留物を冷酢酸水溶液で処
理し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を
冷炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、枦過し、蒸発する。残留物をエタノール中
に取り、氷溶中でかきまぜる。分離した結晶を枦過し、
融点１１９〜１２００Ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例８１５．９
ｆのｐ−ベンジルオキシベンゾイルクロライド、５００
ｍ１の無水ジエチルエーテルと６．３ｍｔの２−ピロリ
ジノンを０〜１０℃においてかきまぜながら１３．４ｍ
Ｌのトリエチルアミンで処理する。
かきまぜる。溶媒を蒸発し、残留物を冷酢酸水溶液で処
理し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を
冷炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、枦過し、蒸発する。残留物をエタノール中
に取り、氷溶中でかきまぜる。分離した結晶を枦過し、
融点１１９〜１２００Ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例８１５．９
ｆのｐ−ベンジルオキシベンゾイルクロライド、５００
ｍ１の無水ジエチルエーテルと６．３ｍｔの２−ピロリ
ジノンを０〜１０℃においてかきまぜながら１３．４ｍ
Ｌのトリエチルアミンで処理する。
この混合物を９時間還流下にかきまぜ、次いで冷却し、
０℃において冷水と酢酸エチルて処理する。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残留物を
ジエチルエーテルとともに磨砕し、不溶性成分をシリカ
ゲル（粒度０．２〜０．５７ｍ）でク）ロマトグラフ処
理する。塩化メチレンで溶離可能な成分をジエチルエー
テルとともに磨砕する。不溶性成分を沖過し、融点１１
５〜１１７℃の１−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイル）
−２−ピロリジノンを得る。５２．０ダの１−（ｐ−ベ
ンジルオキシベンゾイル）−２−ピロリジノンを、２０
ｍ１の無水テトラヒドロフランおよび２０ｍ１の無水メ
タノール中で３００即のパラジウム／炭素（５％）上で
大気圧および室温において、水素添加する。
０℃において冷水と酢酸エチルて処理する。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残留物を
ジエチルエーテルとともに磨砕し、不溶性成分をシリカ
ゲル（粒度０．２〜０．５７ｍ）でク）ロマトグラフ処
理する。塩化メチレンで溶離可能な成分をジエチルエー
テルとともに磨砕する。不溶性成分を沖過し、融点１１
５〜１１７℃の１−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイル）
−２−ピロリジノンを得る。５２．０ダの１−（ｐ−ベ
ンジルオキシベンゾイル）−２−ピロリジノンを、２０
ｍ１の無水テトラヒドロフランおよび２０ｍ１の無水メ
タノール中で３００即のパラジウム／炭素（５％）上で
大気圧および室温において、水素添加する。
触媒を？過し、沖Ｏ液を濃縮し、残留物をジエチルエー
テルとともに磨砕する。枦過すると、融点１７９〜１８
２℃の１−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンが得られる。１５０ｍ９の１−（ｐ−ヒドロキシ
ベンゾイル）一２−ピロリジノンを７ｍ１の無水テトラ
ヒドロフラン中に溶かし、次いでエーテル性ジアゾメタ
ン溶液を加える。
テルとともに磨砕する。枦過すると、融点１７９〜１８
２℃の１−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンが得られる。１５０ｍ９の１−（ｐ−ヒドロキシ
ベンゾイル）一２−ピロリジノンを７ｍ１の無水テトラ
ヒドロフラン中に溶かし、次いでエーテル性ジアゾメタ
ン溶液を加える。
溶媒をろ過し、残留物をジエチルエーテルとともに磨砕
し、混合物を淵過する。昇華後、融点１１７．５〜１１
９物ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンが得られる。実施例９ １０．０ｙの５−オキソー３−ピロリジニルアセテート
と８．８２ｍ１のトリメチルクロロシランを１００ｍ１
の無水テトラヒドロフラン中に溶かし、次いで９．６５
ｍ１のトリエチルアミンを−５℃〜０℃で加える。
し、混合物を淵過する。昇華後、融点１１７．５〜１１
９物ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンが得られる。実施例９ １０．０ｙの５−オキソー３−ピロリジニルアセテート
と８．８２ｍ１のトリメチルクロロシランを１００ｍ１
の無水テトラヒドロフラン中に溶かし、次いで９．６５
ｍ１のトリエチルアミンを−５℃〜０℃で加える。
温度を−５℃〜０℃に１時間保持し、混合物を次にアル
ゴン雰囲気中でろ過し、泊液を蒸発し、そして残留物を
真空蒸留する。沸点１１０℃／０．０７ｍＨｇの５−オ
キソー１−トリメチルシリルー３−ピロリジニルアセテ
ートが得られる。１２．５ｙの５−オキソー１−トリメ
チルシリルー３−ピロリジニルアセテートを３０ｍ１の
無水テトラヒドロフランに入れ、次いで１０ｍ１の無水
テトルヒドロフラン中に溶けた９．９０ｙのｐ−メトキ
シベンゾイルクロライドを０℃〜１０℃において滴々加
える。
ゴン雰囲気中でろ過し、泊液を蒸発し、そして残留物を
真空蒸留する。沸点１１０℃／０．０７ｍＨｇの５−オ
キソー１−トリメチルシリルー３−ピロリジニルアセテ
ートが得られる。１２．５ｙの５−オキソー１−トリメ
チルシリルー３−ピロリジニルアセテートを３０ｍ１の
無水テトラヒドロフランに入れ、次いで１０ｍ１の無水
テトルヒドロフラン中に溶けた９．９０ｙのｐ−メトキ
シベンゾイルクロライドを０℃〜１０℃において滴々加
える。
この混合物を室温において１時間、７０℃において１時
間かきまぜ、次いで蒸発する。残留物を酢酸エチル中に
溶かし、この酢酸エチル溶液を塩化ナトリウムムおよび
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させる。２０ｍ１のテトラヒドロフランと２
０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液を残留する粘稠油へ
加え、次いて得られた混合物を室温で１８Ｂ！ｆ間かき
ませる。
間かきまぜ、次いで蒸発する。残留物を酢酸エチル中に
溶かし、この酢酸エチル溶液を塩化ナトリウムムおよび
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させる。２０ｍ１のテトラヒドロフランと２
０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液を残留する粘稠油へ
加え、次いて得られた混合物を室温で１８Ｂ！ｆ間かき
ませる。
溶媒混合物をデカンテーシヨンし、残留物を水と塩化メ
．チレンとの間に分配する。有機相を分離し、硫酸ナト
リウム上て乾燥し、蒸発させる。残留するかつ色油をシ
リカゲル（粒度０．２〜０．５７ｎ）でクロマトグラフ
処理する。ベンゼン／ジエチルエーテル（１：１）で溶
離した１−（ｐ−メトキシベンゾ！イル）ピロリンー２
−オンをアルコールから再結晶すると、１４８〜１５σ
Ｃの融点を有する。１５０Ｗ！９の１−（ｐ−メトキシ
ベンゾイル）ピロリンー２−オンを１００ｍ１の酢酸エ
チル中に溶かし、３０Ｗ！９の５％パラジウム／炭素の
存在下で水素１で大気圧および室温において水素添加す
る。
．チレンとの間に分配する。有機相を分離し、硫酸ナト
リウム上て乾燥し、蒸発させる。残留するかつ色油をシ
リカゲル（粒度０．２〜０．５７ｎ）でクロマトグラフ
処理する。ベンゼン／ジエチルエーテル（１：１）で溶
離した１−（ｐ−メトキシベンゾ！イル）ピロリンー２
−オンをアルコールから再結晶すると、１４８〜１５σ
Ｃの融点を有する。１５０Ｗ！９の１−（ｐ−メトキシ
ベンゾイル）ピロリンー２−オンを１００ｍ１の酢酸エ
チル中に溶かし、３０Ｗ！９の５％パラジウム／炭素の
存在下で水素１で大気圧および室温において水素添加す
る。
触媒を枦過し、溶媒を蒸発すると、１−（ｐ−メトキシ
ベンゾイル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例１
０１０．２ｆのｐ−メトキシベンゾイルクロライドを、
よくかきまぜながら、３０．９ｆの４−アミノ酪酸、２
４．０ｆの水酸化ナトリウムおよび３００ｍ１のイオン
不含水へ、３（代）において一度に加える。
ベンゾイル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例１
０１０．２ｆのｐ−メトキシベンゾイルクロライドを、
よくかきまぜながら、３０．９ｆの４−アミノ酪酸、２
４．０ｆの水酸化ナトリウムおよび３００ｍ１のイオン
不含水へ、３（代）において一度に加える。
２時間後、この混合物を７５Ｔｎｔの濃塩酸で１０℃以
下の温度で酸性とする。
下の温度で酸性とする。
沈殿を枦過し、イオン不含水で洗い、乾燥炉中で６５℃
において五酸化リン上で乾燥し、次いで４５ｍ１のアセ
トン／低沸点石油エーテル（３：１）から再結晶する。
融点１２０．５〜１２２℃フの４−（ｐ−メトキシベン
ゾイルアミノ）酪酸が得られる。１０Ｖの五酸化リンと
６ｍ１のオルトリン酸（少なくとも８５％）を互に加温
する。
において五酸化リン上で乾燥し、次いで４５ｍ１のアセ
トン／低沸点石油エーテル（３：１）から再結晶する。
融点１２０．５〜１２２℃フの４−（ｐ−メトキシベン
ゾイルアミノ）酪酸が得られる。１０Ｖの五酸化リンと
６ｍ１のオルトリン酸（少なくとも８５％）を互に加温
する。
２０Ｖの４−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪酸を
室温で、生ず門る溶液に加える。
室温で、生ず門る溶液に加える。
混合物を５０℃に６０分間加温し、継続して氷で処理し
、酢酸エチルで抽出する。有機相を最初に冷水で、次い
で冷炭酸水素ナトリウム溶液で、最後に再び水で洗い、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物ジエチルエ
ーテルとともに磨砕すると、融点１２０〜１２７Ｃの１
−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが得
られる。実施例１１ ２０．０９の４−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪
酸、５０ｍ１のトルエンと屹ｍｌのチオニルクロライド
を還流下に２時間加熱し、次いで混合物を脱色用木炭て
処理し、蒸発させる。
、酢酸エチルで抽出する。有機相を最初に冷水で、次い
で冷炭酸水素ナトリウム溶液で、最後に再び水で洗い、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物ジエチルエ
ーテルとともに磨砕すると、融点１２０〜１２７Ｃの１
−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが得
られる。実施例１１ ２０．０９の４−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪
酸、５０ｍ１のトルエンと屹ｍｌのチオニルクロライド
を還流下に２時間加熱し、次いで混合物を脱色用木炭て
処理し、蒸発させる。
残留物を塩化メチレン中に溶かし、中性の酸化アルミニ
ウムでクロマトグラフ処理する。塩化メチレンて溶離し
た１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン
をアルコールから再結晶し、１１９〜１２０℃の融点を
有する。実施例１２ ２７６ｍ９の水素化リチウム（９８％）、４０ｍ１のベ
ンゼンと４．２ｙの２−メトキシピロリンを、窒素雰囲
気中てよくかきまぜながら、還流下に２時間沸とうする
。
ウムでクロマトグラフ処理する。塩化メチレンて溶離し
た１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン
をアルコールから再結晶し、１１９〜１２０℃の融点を
有する。実施例１２ ２７６ｍ９の水素化リチウム（９８％）、４０ｍ１のベ
ンゼンと４．２ｙの２−メトキシピロリンを、窒素雰囲
気中てよくかきまぜながら、還流下に２時間沸とうする
。
２５℃に冷却後、２５ｍ１のベンゼン中に溶かした６．
６ｙ（：１）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドを加え
生ずる混合物を還流下に２時間、室温で１６時間かきま
せる。
６ｙ（：１）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドを加え
生ずる混合物を還流下に２時間、室温で１６時間かきま
せる。
１００ｍ１の酢酸エチル、次いで２５ｍ１の水中に溶け
た３．０ｇの水素化リチウム（９８％）を混合物に室温
でｌ紛以内に加える。
た３．０ｇの水素化リチウム（９８％）を混合物に室温
でｌ紛以内に加える。
有機相を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧蒸留する。エタノールから再結晶すると、融
点１１９〜１２００Ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノンが得られる。実施例１３ ４．２ｙの２−メトキシピロリンを２５ｍ１のベンゼン
中に溶かし、室温で３０ｍ１のベンゼン中に溶かした６
．６ｙｆ）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドで処理す
る。
燥し、減圧蒸留する。エタノールから再結晶すると、融
点１１９〜１２００Ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノンが得られる。実施例１３ ４．２ｙの２−メトキシピロリンを２５ｍ１のベンゼン
中に溶かし、室温で３０ｍ１のベンゼン中に溶かした６
．６ｙｆ）ｐ−メトキシベンゾイルクロライドで処理す
る。
混合物を室温で６紛間、還流下に４時間かきまぜる。３
０ｍ１のベンゼンを次いで加え、混合物をさらに２橋間
還流下に沸とうする。
０ｍ１のベンゼンを次いで加え、混合物をさらに２橋間
還流下に沸とうする。
揮発性成分を蒸発し、残留物をエタノール中に取り、混
合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルとともに粉砕
し、ろ過し、枦過ケーキを酢酸エチル中に取る。酢酸エ
チル溶液を炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を真空昇華し、
融点１１９〜１２０′Ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例１４ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンを
、次の組成の錠剤の製造において活性物質として使用す
る：微粉砕した活性物質、粉末状ラクトースと白色のト
ウモロコシデンプンの一部分を互に混合する。
合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルとともに粉砕
し、ろ過し、枦過ケーキを酢酸エチル中に取る。酢酸エ
チル溶液を炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を真空昇華し、
融点１１９〜１２０′Ｃの１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−２−ピロリジノンが得られる。実施例１４ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンを
、次の組成の錠剤の製造において活性物質として使用す
る：微粉砕した活性物質、粉末状ラクトースと白色のト
ウモロコシデンプンの一部分を互に混合する。
混合物をふるいがけし、次いでポリビニルピロリドンの
水溶液で湿潤化し、混練し、湿式造粒し、乾燥する。粒
子、トウモロコシデンプンの残部とステアリン酸マグネ
シウムをふるいがけし、互に混合する。混合物をブレス
して、適当な形と大きさの錠剤にする。実施例１５ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリドンを、
次の組成の錠剤の製造において活性物質として使用する
：微粉砕した活性物質、白色トウモロコシ？レ妥ンの一
部分、ラクトース、微結晶質セルロースおよびポリビニ
ルピロリドンを互に混合する。
水溶液で湿潤化し、混練し、湿式造粒し、乾燥する。粒
子、トウモロコシデンプンの残部とステアリン酸マグネ
シウムをふるいがけし、互に混合する。混合物をブレス
して、適当な形と大きさの錠剤にする。実施例１５ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリドンを、
次の組成の錠剤の製造において活性物質として使用する
：微粉砕した活性物質、白色トウモロコシ？レ妥ンの一
部分、ラクトース、微結晶質セルロースおよびポリビニ
ルピロリドンを互に混合する。
混合物をふるいがけし、白色トウモロコシデンプンの残
部と水を粒子に変え、これを乾燥し、ふるいがけする。
ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプンとステ
アリン酸マグネシウムを次に加え、混合し、混合物を適
当な大きさの錠剤にブレスし、該錠剤は破壊棒（Ｂｒｅ
ａｋ−Ｂａｒ）を有する。実施例１６１−（ｐ−メトキ
シベンゾイル）−２−ピロリジノンを、次の組成の錠剤
の製造において活性物質として使用する：微粉砕した活
性物質、白色トウモロコシデンプンの一部分、ラクトー
ス、微結晶質セルロースとポリビニルピロリドンを互に
混合する。
部と水を粒子に変え、これを乾燥し、ふるいがけする。
ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプンとステ
アリン酸マグネシウムを次に加え、混合し、混合物を適
当な大きさの錠剤にブレスし、該錠剤は破壊棒（Ｂｒｅ
ａｋ−Ｂａｒ）を有する。実施例１６１−（ｐ−メトキ
シベンゾイル）−２−ピロリジノンを、次の組成の錠剤
の製造において活性物質として使用する：微粉砕した活
性物質、白色トウモロコシデンプンの一部分、ラクトー
ス、微結晶質セルロースとポリビニルピロリドンを互に
混合する。
混合物をふるいがけし、白色トウモロコシデンプンおよ
び水で粒子に変え、これを乾燥し、ふるいがけす門る。
ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マ
グネシウムを次に加え、混合し、混合物をブレスして適
当な大きさの錠剤にし、該錠剤は破壊棒を有する。実施
例１７ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンを
、次の組成のデユプレツクス（Ｄｕｐ（Ｅｘ））アンプ
ル剤の製造において活性物質として使用する：活性物質
の溶液
び水で粒子に変え、これを乾燥し、ふるいがけす門る。
ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マ
グネシウムを次に加え、混合し、混合物をブレスして適
当な大きさの錠剤にし、該錠剤は破壊棒を有する。実施
例１７ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンを
、次の組成のデユプレツクス（Ｄｕｐ（Ｅｘ））アンプ
ル剤の製造において活性物質として使用する：活性物質
の溶液
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノ
ン。 ２ ２−ピロリジノンの１−位をｐ−メトキシ安息香酸
又はその反応性誘導体を用いてアシル化することを特徴
とする１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジ
ノンの製造方法。 ３ ２−ピロリジノンをその１−トリメチルシリル誘導
体の形でｐ−メトキシベンゾイルクロライドと反応させ
る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ ２−ピロリジノンをｐ−メトキシ安息香酸ペンタク
ロロフェニルエステルと反応させる特許請求の範囲第２
項記載の方法。 ５ １−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリジ
ノンをメチル化することを特徴とする１−（ｐ−メトキ
シベンゾイル）−２−ピロリジノンの製造方法。 ６ １−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）−２−ピロリジ
ノンをジアゾメタンと反応させる特許請求の範囲第５項
記載の方法。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１およびＲ＿３の一方は水素原子を表わし、
そして他方はＲ＿２と一緒になつて第２の炭素−炭素結
合を表わす、の２−ピロリノン誘導体または一般式IIの
範囲に含まれる２種の誘導体の混合物を還元することを
特徴とする１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロ
リジノンの製造方法。 ８ ４−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）酪酸を環化
することを特徴とする１−（ｐ−メトキシベンゾイル）
−２−ピロリジノンの製造方法。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＿４は低級アルキル基を表わす、の化合物を加
水分解することを特徴とする１−（ｐ−メトキシベンゾ
イル）−２−ピロリジノンの製造方法。 １０ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジ
ノンを活性成分として含有することを特徴とする脳不全
症処置剤。 １１ １−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジ
ノンを活性成分として含有することを特徴とする知能力
改善剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140378 | 1978-02-10 | ||
| CH1403/78 | 1978-02-10 | ||
| CH11981/78 | 1978-11-22 | ||
| CH1198178 | 1978-11-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54117468A JPS54117468A (en) | 1979-09-12 |
| JPS6059907B2 true JPS6059907B2 (ja) | 1985-12-27 |
Family
ID=25687541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54012880A Expired JPS6059907B2 (ja) | 1978-02-10 | 1979-02-08 | ピロリジン誘導体 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4369139A (ja) |
| EP (2) | EP0044088B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6059907B2 (ja) |
| AR (1) | AR220739A1 (ja) |
| AT (1) | AT374787B (ja) |
| AU (1) | AU525514B2 (ja) |
| BG (1) | BG29281A3 (ja) |
| BR (1) | BR7900684A (ja) |
| CA (1) | CA1100515A (ja) |
| CS (1) | CS226182B2 (ja) |
| CU (1) | CU21107A3 (ja) |
| DD (1) | DD141828A5 (ja) |
| DE (1) | DE2963321D1 (ja) |
| DK (1) | DK155278C (ja) |
| EG (1) | EG13873A (ja) |
| ES (2) | ES477587A1 (ja) |
| FI (1) | FI69063C (ja) |
| GR (1) | GR71464B (ja) |
| HK (1) | HK6185A (ja) |
| HU (1) | HU177644B (ja) |
| IE (1) | IE47831B1 (ja) |
| IL (1) | IL56587A0 (ja) |
| IN (1) | IN150106B (ja) |
| MC (1) | MC1257A1 (ja) |
| MY (1) | MY8500340A (ja) |
| NO (1) | NO152046C (ja) |
| NZ (1) | NZ189571A (ja) |
| OA (1) | OA06180A (ja) |
| PH (1) | PH15491A (ja) |
| PL (1) | PL115958B1 (ja) |
| PT (1) | PT69206A (ja) |
| RO (1) | RO76615A (ja) |
| SU (1) | SU931104A3 (ja) |
| YU (1) | YU41330B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6214082A (ja) * | 1985-07-10 | 1987-01-22 | フイルマ エイチ フインゲル | コンパス時計のケ−ス |
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|---|---|---|---|---|
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| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| US4398938A (en) * | 1982-05-20 | 1983-08-16 | Velsicol Chemical Corporation | N-Acylated lactams and their herbicidal compositions and method of use |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4691853A (en) * | 1985-12-30 | 1987-09-08 | Technalytics, Inc. | Surgical stapler |
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| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US4876259A (en) * | 1987-01-05 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3,3-disubstituted indolines |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| US5202345A (en) * | 1987-08-19 | 1993-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
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| IT1231921B (it) * | 1989-06-12 | 1992-01-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
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