KR820001987B1 - 피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 구조식(I)로 표시되며, 질병의 조절이나 예방 또는 건강항진 특히 대뇌 활성부족을 치료하고 예방하는데 중요한 약리적 효능을 갖는 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논 화합물과 그들 중간체 및 그들 약학적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 구조식(I)로 표시되는 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논은 2-피롤리디논을 제1위치에서 적절히 아실화시킴으로써 제조할 수가 있다.
본 발방의 방법에 따르면, 구조식(I)의 화합물은 2-피롤리디논 제1위의 수소원자를 p-메톡시벤조일기로 치환시켜 제조하며, 이 아실화조작은 아실화 그 자체의 공지방법에 의하여 제조할 수가 있다.
아실화제로서는 반응성이 강한 p-메톡시벤조산 유도체, 특히 이 산의 반응성 할라이드(바람직하게는 p-메톡시벤조일클로라이드), 이 산의 반응성 에스테르(p-메톡시벤조산 펜타클로로 페닐 에스테르와 같은 폴리할로 페닐 에스테르) 등이 있다.
2-피롤리디논을 p-메톡시벤조일클로라이드에 의해 아실화시킬 경우에는 불활성 유기용매 및 염기존재하에 수행하는 것이 용이한데, 용매로서는 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산)와 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔) 등이 적당하며, 염기로서는 3급아민(예 : 트티에틸 아민)이 적당하다. 또 아실화 조작은 용매와 염기로 동시에 작용하는 피리딘 존재하에서도 수행할 수 있다. 그러나 용매나 염기가 절대 필요한 것은 아니며, 출발물질을 약 80 내지 90°에서 약 1시간 동안 가열하거나 또는 적당한 용매(예 : 에테르, 방향족 탄화수소등) 중에서 수시간 동안 환류온도에서 가열시킬 수가 있다.
2-피롤리디논을 처음에는 제1위의 질소원자상의 수소원자를 떼어낼 수 있는 염기와 작용시키고 다음에 2-메톡시벤조일클로라이드와 반응시킬 수도 있다. 이렇게 사용될 수 있는 염기의 예로서는 알카리금속수소화물(예 : 수소화나트륨등)이 있으며 용매로서는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠), 디메틸포름아미드 등이 있다. 또 2-피롤리디논은 분리가 용이한 금속-유기기 특히 트리알킬실릴기와 같은 분리가 용이한 기가 제1위의 질소원자상에 존재하는 반응성 유도체 형을 사용할 수도 있다. 이러한 형태의 반응성 유도체로서는 1-트리메틸실릴-2-피롤리디논이 바람직하다.
전술한 바와 같이 구조식(I)로 표시되는 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논은 중요한 약효를 갖는 신규 화합물이다. 이 화합물을 득성이 미약하며 다음에 기술되어 있는 동물실험으로부터 실험적으로 유발시킨 갖가지 대뇌 활성부족 증상을 치유할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
A) 과잉 탄산 처리후 "회피반응" 획득도 실험
실험장치는 중간에 10cm 막대가 있으며 바닥이 전기를 봉할 수 있는 격자형으로 된 셔틀 박스(Shuttle box)이다. 방음장치가 된 상자 속에서 성능이 좋은 스피커가 설치되어 있다. 시료 화합물이나 대조화합물을 쥐에 주사로 투여한 후 l시간이나 3시간 때에 이들을 12초동안 순수한 이산화탄소 분위기 중에 놓아둔다(실험동물 : 120 내지 150g의 쥐; 1그룹당 10마리). 10마리로 이루어진 세번째 그룹은 대조그룹으로서 실험조작이나 이산화탄소처리를 행하지 않는다.
이산화탄소 처리 후 3분째에는 3개 그룹의 모든 쥐들이 셔틀 박스 내에서 다음과 같은 조작을 통하여 조건 및 무조건 반사를 터득하게 된다 : 10초간 정적-5초간 소음("회피반응")-15초간 소음+발 충격("도피반응"); 이 조작을 6차례 계속 행한다. 6회 각각의 실험마다 각 쥐의 반응 시간(쥐가 막대 위로 뛰어오를때까지 소요되는 시간)을 측정하며, 랭 테스트(Rang test) 방법을 사용하여 각 그룹사이의 시간차 결과를 통계적 의미가 있도록 산출해낸다.
시료의 "활성"양이란 각 6회의 실험중에 현처한 활성을 나타내는 량이다. 다시말하면 이 시료량을 사용했을 경우, 이산화탄소와 시료를 함께 처리한 동물들은 이산화탄소만을 처리한 동물보다는 월등하게 그리고 시료나 이산화탄소 처리를 행하지 않은 동물과는 동일한 반응을 나타낸다.
B) 전기충격에 의한 "수동적 회피" 기억상실 실험
시험 장치는 전기를 통할 수 있는 격자형 바닥과 한쪽 구석에 회색 사각형 연단을 설치한 스키너 박스(Siknner box)다. 무게 100 내지 120g의 숫쥐들을 이 회색연단에 놓아둔다. 이들 쥐가 격자바닥으로 내려올 때마다 전기충격을 받게되며 3 내지 5 차례 이렇게 처리된 쥐들은 소위 "수동적 회피반응", 즉 연단으로부터 내려오기를 꺼리는 반응을 터득하게된다. 이러한 "수동적 회피반응"을 나타내게 된 쥐들을 20마리씩 3개 그룹으로 나눈다. 제1그룹은 양쪽 귀 사이에 전기충격(45mA, 2초)을 가하고 염화나트륨을 복막내 투여한다. 제2그룹은 양측 귀 사이에 전기충격을 가하고 시료를 복막내 투여한다. 제3그룹은 염화나트륨액만 투여한다. 3시간후 각 쥐를 연단에 놓아두고 체제시간(최고 60초)을 측정한다. 두가지 2개의 대조그룹과 비교한 시료의 현저한 활성을 랭 테스트(Rang test) 방법을 사용하여 산출해낸다.
시료의 활성량이란 전기 충격에 대한 현저한 보호활성을 나타내는 량이다(즉 활성량의 시료와 전기충격으로 함께 처리한 실험동물은 전기 충격을 가하지 않은 동물과 마찬가지로 긴 체제시간을 나타내는 반면에 염화나트륨과 전기 충격으로 함께 처치한 동물군은 짧은 체제시간을 나타낸다).
C) 다람쥐 원숭이를 사용한 "연속회피" 반응에 대한 할로페리돌-유도성 "녹 아웃" 시간의 지연시험
각각 따로 수용시킨 무게가 각각 0.6 내지 1.2kg인 숫다람쥐 원숭이(Saimiri Sciureus)를 두 지렛대가 장치된 스키너 박스(Skinner box) 중에서 다음과 같은 "연속 회피" 터득훈련을 시킨다. "회피-충격''-40초간 간격; "충격-충격"-20초간 간격; 최고 5초간의 발 충격. 기본적인 훈련을 마친 원숭이들에게는 할로페리들(haloperidol) 1.0mg/kg을 경구 투여하여 "녹 아웃(Knock out)"시간("회피"나 "도피" 행동 차단에 소요되는 시간)을 측정한다. 안정한 "녹 아웃" 시간을 나타내는 원숭이들을 선택하여 시료화합물의 대뇌활성 개량제로서의 역가검사를 행하는데 사용한다. 시료화합물은 할로페리돌의 처리전에는 모든 시간마다 투여할 수가 있다.
시료의 활성량이란 시료를 할로페리돌의 처치전에 적당히 투여했을 때 3시간에 걸친 시험에서 "녹아웃"시간에 현저한 지체가 일어나는 량을 의미한다.
D) 산소 결핍증 치료 시험
무게가 300 내지 350g인 숫쥐들을 본 시험에 사용한다. 실험동물을 할로탄(halothane)으로 마취시켜서 기관절제를 하여 양쪽에 각각 뇌경막 피용전극을 부착시킨다. 이 조작을 끝낸뒤 마취를 계속하면서 모든 상처 부위와 압박 부위는 사이로카인(Xylocaine)으로 침윤시키고, d-튜보큐라린(d-tubocurarine)을 젖어들게하며 인공호흡을 시킨다. 본 실험의 전 과정을 통하여 뇌파(EEG, Electroencephalogram)를 계속 기록한다. 산소 결핍증을 일으키기 위해서는 등전적 EEG가 얻어질 때까지 1시간 간격으로 99.9% 질소를 흡입시킨다. 등전적 EEG가 30초간 기록되면 다시 실내공기를 흡입시킨다.
실험용어는 다음에 규정되어 있다.
1. "잔존시간"=ST : 질소기류하에 등전적 EEG가 기록될 때까지 소요되는 시간
2. "회복시간"=RT : 실내공기 흡입시부터 피층에서 최초의 전기적활성이 나타날 때까지 소요되는 시간시료 화합물은 최초의 산소 결핍증을 일으키기 60 내지 120분전에 투여한다. 각각 처리시킨 쥐들의 ST 및 RT값을 랭시험에 의해 대조군과 비교한다. ST값의 연장 및/또는 RT값의 단축을 산소결핍에 대한 보호효과로 간주한다.
시료 화합물의 "활성량"이란 현저한 보호활성을 나타내는 량이다.
앞에 기술한 시험에서 급성독성[LD 50＞5000mg/kg p.o.](생쥐)이 아주 미약한 본 발명에 따른 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논은 다음 사용량에서 현저한 활성을 나타낸다.
구조식(1)의 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논은 의약품으로 사용될 수 있다. 약제학적 제제로는 정제, 제파정, 당의정, 경질 젤라틴 캅셀제, 연질 젤라틴 캅셀제, 용액제, 유화제나 현탁제 등으로 사용된다. 그러나 좌제로 직장 또는 주사용 액제와 같은 제제로 투여될 수 있다.
정제, 제피정, 당의정제나 경질 젤라틴 캅셀제를 제제하기 위해서는 1-(p-메톡시벤제일)-2-피롤리디논을 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기부형제와 함께 사용할수 있다. 이들 부형제로서는 락토스, 옥수수 전분이나 그 유도체, 활석, 스테아르산이나 그들의 염류가 사용된다.
연질 젤라틴 캅셀제용 부형제의 예로서는 식물유, 왁스, 지방, 반고상 및 액상 폴리올 등이 있다.
용액이나 시럽용 부형제의 예로서는 물, 폴리올, 설탕, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사용 액제를 제제하기 위한 부형제의 예로서는 물, 알코올, 폴리올, 글리세린, 식물유 등이 있다.
좌제용 부형제의 예로서는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상 폴리올 등이 있다.
이 이외에도 약학적 제제에는 방부제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절염류, 완충제, 피막제나 산화 방지제들을 배합시킬 수 있다. 물론 치료적으로 효과있는 다른 화합물도 배합시킬 수가 있다.
본 발명에 따르면 구식조( I )의 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논은 대뇌발작, 노년기, 알코올중독등에 종종 발생되는 대뇌 활성 부족증을 조절하거나 예방하는데 또는 부족해진 지적능력을 향상시키는데 사용될 수 있다. 투여 용량은 다양하며 필요에 따라서 증감 사용한다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 1일 10mg 내지 2500mg의 1-(p-메톡시-벤조일)-2-피롤리디논을 투여하는 것이 보통인데 더 많이 투여 할 수도 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 기술한 것으로서, 이들 실시예들만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
p-메톡시벤조일클로라이드 40.0g, 2-피롤리디논 25.0g과 무수디에틸 에테르 110ml를 0°내지 10℃의 온도하에 트리에틸아민 52.5ml과 교반시키면서 작용시킨다. 이 혼합액을 실온에서 30분 동안 더 교반시키고, 3시간 동안 환류시킨 다음 냉수로 냉각시켜 2℃로 한다. 불용성물질은 흡입 여과시키고 물과 디에틸에테르로 세척한다. 얻어진 고상물질을 오산화인 상에서 탈수시킨 다음 알콜로 재결정시키면 융점이 121 내지 122℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 2]
디메틸포름아미드 50ml중에 p-메톡시 벤조일 클로라이드 37.0g을 용해시킨 용액에 디메틸포름아미드 270ml 중에 2-피롤리디논(수소화나트륨을 사용하여 제조)의 나트륨염 20.2g을 현탁시킨 현탁액을 -10℃의 온도에서 4회 분할 첨가시킨다. 다음에 혼합액을 실온에서 1시간동안, 다음에 40℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매는 증발시키고 잔사는 디에틸 에테르와 냉중탄산나트륨용액으로 처리한다. 불용성결정을 여과시키고 물과 디에틸 에테르로 세척한 다음 오산화인 상에서 진공 탈수시키면 융점이 120 내지 121℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 3]
p-메톡시벤조일 클로라이드 20g과 2-피롤리디논 20g을 디메틸에테르 20ml 중에서 16시간 동안 환류시킨다음 디에틸에테르, 얼음 및 2N-수성 암모니아를 가한다. 불용성 물질을 여과해서 디에틸에테르와 물로 세척하여 이온이 함유되지 않게한다. 여과 잔사를 탈수시키면 융점이 119.5℃ 내지 120.5℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 4]
실시예 3에 기술된 방법에 준하되 출발물질을 디에틸에테르 대신 20ml의 톨루엔중에서 가열시키면 융점이 117 내지 118℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 5]
2-피롤리디논 10g과 p-메톡시벤조일 클로라이드 10g을 용매를 가하지 않고 1시간동안 80 내지 90℃(내부 온도)에서 가열한다. 혼합액을 냉각하여 실시예 3의 방법으로 처리한다. 다음에 알코올로 재결정시키면 융점이 120 내지 121℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 6]
p-메톡시벤조일 클로라이드 24.4g 과 1-트리메틸실릴-2-피롤리디논 22.5g 을 혼합시키고, 실온에서 10분간 교반한다. 생성된 트리메틸클로로실란을 80℃에서 유욕중에서 감압 증류시켜 버린다.
잔사를 디에틸에테르 100ml와 합하여 섞은 다음 여과시키고 여과잔사를 에탄올로 재결정시키면 융점이 120 내지 121℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 7]
디메틸포름아미드 100ml중에 p-메톡시벤조산 펜타클로로페닐에스테르 20.0g을 용해시킨 용액에, 디메틸포름아미드 120ml 중에 2-피롤리디논(수소화나트륨을 사용하여 제조)의 나트륨염 7.0g을 현탁시킨 현탁액을 -10℃의 온도에서 첨가시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 55℃에서 8시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 잔사에 냉 아세트산 수용액을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출한다, 유기층은 냉중탄산나트륨액과 물로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시켜 여과하고 증발시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 빙욕중에서 교반한다. 결정은 분리 여과시키면 융점이 119 내지 120℃인 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 얻어진다.
[실시예 8]
1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논은 하기 조성의 정제를 제제하는데 활성성분으로 사용된다.
미세 연마한 활성성분, 분말형 락토스와 백색 옥수수 전분의 일부를 서로 잘 혼합한다. 이 혼합물을 체로 쳐서 여기에 폴리비닐리돈 수용액을 가하여 축축하게 반죽한뒤 과립을 만들어서 건조시킨다.
이 과립과 나머지의 옥수수전분 및 마그네슘 스테아레이트를 합하여 체로 쳐서 서로 혼화한다. 이 혼합물을 압착시켜 적당한 형과 크기의 정제로 제제한다.
[실시예 9]
하기 조성을 가진 정제를 제제하는데 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논이 활성성분으로 사용된다.
미세하게 연마한 활성성분, 백색 옥수수전분의 일부, 락토스, 미정질의 셀루로스 및 폴리비닐 피롤리돈을 혼화한다. 혼합물을 체로 쳐서 나머지의 백색 옥수수전분과 물을 합하여 적절하게 과립을 만들어서 건조시키며 체로 친다. 여기에 나트륨카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 가하고 혼화하며 이 혼합물을 압착시켜 절단선을 가진 정제로 제형한다.
[실시예 10]
하기 조성을 지닌 정제를 제제하는데 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논을 활성성분으로 사용한다.
미세 연마한 활성성분, 백색 옥수수전분의 일부, 락토스, 미정질 셀루로스 및 폴리비닐피롤리돈을 혼화한다. 이 혼합물을 체로 쳐서 나머지의 백색 옥수수 전분 및 물과 합하여 과립을 만들어서 건조시키고 체로 친다. 여기여 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 가하여 혼합한 다음 압착시켜 절단선을 가진 정제를 만든다.
[실시예 11]
하기 조성을 가진 이중(二重) 앰플을 제조하는데 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논을 활성성분으로 사용한다.
주사하기 전에 희석제를 활성성분 앰플내에 합한다. 그러면 100mg의 활성성분을 함유하는 10ml의 즉스 사용 가능한 주사용 용액이 얻어진다.
[실시예 12]
하기 조성을 지닌 이중 앰플제를 제제하는데 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논을 활성 성분으로 사용한다.
주사하기 전에 희석제를 활성성분 앰플내에 합한다. 그러면 100mg의 활성성분을 함유하는 10ml의 즉시 사용 가능한 주사용 용액이 얻어진다.
[실시예 13]
하기 조성을 지닌 이중앰플을 제제하는데 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논을 활성성분으로 사용한다.
주사하기 전에 희석제를 활성성분 앰플내에 합한다. 그러면 100mg의 활성성분을 함유하는 10ml의 즉시 사용 가능한 주사용 용액이 얻어진다.
Claims (1)
- 2-피롤리디논, 그의 1-나트륨염 또는 1-트리메틸실릴 유도체를 p-메톡시 벤조산의 반응성 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 1-(p-메톡시벤조일)-2-피롤리디논의 제조방법.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR7900395A KR820001987B1 (ko) | 1978-02-10 | 1979-02-09 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1403/78 | 1978-02-10 | ||
| KR7900395A KR820001987B1 (ko) | 1978-02-10 | 1979-02-09 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR8203488A Division KR820001988B1 (ko) | 1978-02-10 | 1982-08-03 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR820001987B1 true KR820001987B1 (ko) | 1982-10-23 |
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ID=19210759
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| KR7900395A KR820001987B1 (ko) | 1978-02-10 | 1979-02-09 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR820001987B1 (ko) |
-
1979
- 1979-02-09 KR KR7900395A patent/KR820001987B1/ko active
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