CS226182B2 - Method of preparing 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone - Google Patents
Method of preparing 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone Download PDFInfo
- Publication number
- CS226182B2 CS226182B2 CS79881A CS88179A CS226182B2 CS 226182 B2 CS226182 B2 CS 226182B2 CS 79881 A CS79881 A CS 79881A CS 88179 A CS88179 A CS 88179A CS 226182 B2 CS226182 B2 CS 226182B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrrolidinone
- test
- methoxybenzoyl
- rats
- tablets
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- -1 2-methoxybenzoyl moiety Chemical group 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TXONTFRBXOCPBF-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TXONTFRBXOCPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFFCZXWUPJFFQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KVFFCZXWUPJFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ARYZCSRUUPFYMY-UHFFFAOYSA-N methoxysilane Chemical compound CO[SiH3] ARYZCSRUUPFYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGBMEWWABCBLH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].[Na].O=C1CCCN1 YJGBMEWWABCBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového derivátu pyrrolidinu, tj. 1-.(p-methoxy- . benzoyl)-2-pyrrolidinonu vzorce I
(I) který má cenně faimakologické vlastnosti.
1-(p-meth0xybeezool)-2-pyrrolidinon shora uvedeného'vzorce I lze použít při potírání chorob, popřípadě k zabránění chorob popřípadě ke zlepšení zdraví, zejména při odstraňování nebo k zabránění mozkové nedootatečnooti popřípadě-- ke zlepšení intelektuální schopnosti.
1-(ρ-metho5χbenzzyl)-2-ρyrrolidinsn shora uvedeného vzorce I lze podle vynálezu vyrábět tím, že - se příslušně acyluje 2-pyrrolidinon v poloze 1.
Postupem podle vyniáLezu lze sloučeninu vzorce I vyrábět s tím, že se - nahradí atom vodíku v poloze 1 2^^^011^^^ p-methoxybenzoyloiým zbytkem. Přitom lze používat - metod, které jsou obecně známé pro takovéto acylační reakce. Jako acylačních činidel se používá dostatečně reaktivního derivátu p-metoxybenzoové kyseliny, zejména reaktivního halogenidu této kyseliny (výhodně p-meehooχУenzooblhloridu), reaktivního esteru, například polyhalogenfenylesteru, této kyseliny (jako pentadUorfenylesteru p-methoxybenzoové kyseliny) apod.
226102
Při acylaci 2-pyrrolidinonu p-methoxybenzoylchloridem se pracuje'účelně v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a báze. Přitom se hodí jako rozpouštědla především ethery (jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan atd.), aromatické uhlovodíky (jako toluen atd.) nebo podobná rozpouštědla a - jako báze se mohou používat terč, aminy, jako triethylamin nebo pod·; acylace se může provádět také v pyridinu, který- funguje současně jako rozpouštědlo a jako báze.
Ani přítomnost rozpouštědla ani příoomnost báze není však nutná; je veskrze možné, zalhřívat složky ' společně během asi jedné hodiny na asi 80 až 90 - °C nebo zalhřívat reakční složky ve vhodném rozpouštědle (například v etheru, aromatickém uhlovodíku apod.) během několika hodin k varu pod zpětným chladičem. Dále je možno působit nejdříve na 2-pyrrolidinon bází schopnou odštěppt atom vodíku ne atomu dusíku v poloze - 1, a potom nechat reagovat reakční produkt s p-ootho:Jχlbenzoylchloridβm.
Při této variantě postupu se jako báze používá například hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného apod. a jako rozpouštědla se používá aromatického uhlovodíku (jako benzenu), dimethylformamidu nebo pod. Je také možné používat 2-pyrrolidinon ve formě reaktivního derivátu, v němž je na atomu dusíku v poloze 1 snadno odštěpitelná skupina, například snadno odštěpitelná organokovová skupina, zejména trialtylsilylová skupina; výhodným takovýmto derivátem je 1-trioethylsilyl-2-pyrrllidinlt.
Jak již bylo na začátku uvedeno, je 1-(p-ooehoзqrlietzyl)-2-ρplrolidinon vzorce I novou sloučeninou s cennými fermakodynamickými vlastnostmi. Tato sloučenina má jen velmi nízkou toxicitu, a ukázalo se, že v dále popsaných pokusech na zvířatech umocňuje působit proti - mozkové nedo^eteCno^!, která byla experimentálně vyvolána různým způsobem.
A· Vznik posthyperkapnických obranných reakcí
Testovacím zařízením je klec, jejíž dno je tvořeno íížkou, do které lze přivádět elektrický proud a uprostřed je upravena přepážka o výšce 10 cm. Do zvukotěsné komory se zavede reproduktor. Jednu hodinu nebo tři hodiny po aplikaci kontrolní injekce nebo injekce s obsahem testované látky se nezkušené krysy (hmoonoot 120 až 150 g; 10 krys na 1 skupinu) ponechhjí po dobu 12 sekund v prostředí čistého kysličníku uhličitého. Třstí skupina 10 krys není ošetřena ani testovanou látkou ani nebyla vystavena působení čistého kHičníku uhličitého. 3 minuty po působení kysličníku uhličitého se krysy všech tří skupin muuí v testovací kleci v následujícím programu naučit podmíněnému a nepodmíněnému reflexu:
sekund klid - 5 sekund tón (obranná reakce) - 15 sekund tón + elektrický impuls (šok) do tlapek (úniková reakce); šestkrát za sebou. Pro každý ze šesti jednotlivých pokusů se měří doba reakce (doba, která uplyne než krysa přeskočí přepážku) každé kryse a vypočtou se statisticky významné rozdíly mezi různými skupinami -pomocí Rangova testu.
Jako účinná se označí ta dávka testované látky, která vylkazuje během šesti jednnHivých pokusů statistiky významný - účinék. Přitom se musí zvířata ošetřená testovanou látkou a kysličníkem učit výrazně lépe než zvířata, která byla ošetřena jen kysličníkem uhličitým a stejně dobře jako zvířata, která nebyla ošetřena ani testovanou látkou ani kysli^č^rík^^m uhličiýým.
B. Test na pasivní obrannou reakci při arnneii po elektrikám šoku
Testovací aparaturou je klec, jejíž dno je vytvořeno z mřížky, do které lze přivádět elektrický - proud a v jednom rohu je umístěna - šedivá čtvercová destička. Nezkišení samci krys o hmotanoU 100 až 120 g se urníítí na šedivou destičku. Pokaždé, když krysy sestoupí z destičky na dno klece ve formě íižky, dostanou elektrický šok.
Po 3 až 5 minutách vykazují krysy tzv. pasivní obrannou reakci, tj. varují se sestoupit z destičky. Bezprostředně po získáni této reakce se vytvoří 3 skupiny vždy po 20 krysách. Jedna skupina krys, dostane elektrický šok (45 nrA, 2 sekundy) prostřednictvím uší a ihtraperitoheální injekci chloridu sodného. Druhá· skupina krys dostane elektrický Sok prostřednictvím učí a intraperitoneální injekci testované látky. Tetí skupina krys dostane pouze injekci chloridu sodného. Po 3 hodinách se každá krysa jedenkrát umíítí na destičku a měří se doba, po kterou zůstane na destičce (maximálně · 60 sekund). Statisticky významný účinek testované látky ve srovnání s oběma kontrolními skupinami se vypočte pomocí Rangova testu.
Jako aktivní se označí ta dávka testované látky, která · vykazuje statisticky významný ochranný účinek proti elektrickému šoku (zvířata ošetřená aktivní dávkou testované látky a elektríekým šokem setrvávej na destičce delší dobu, stejně tak jako zvířata, která nebyla podrobena · elektrickému šoku, zatímco zvířata ošetřená injekcí chloridu sodného s podrobená elektzí’ceému šoku setrvávají na destičce krátkou dobu).
C. Zpomalení stavu, knock out vyvolaného haloperidolem při kontinuální obranné reakci za pouuití kotula veverovitého
Boaspěí samci kotula veverovitého (Saimiri sciureus) o hmoonosti 0,6 ai 1,2 kg, di'iení jednotlivě, se trénují ve 2tl^a^čjítl^c^v^é deci na následující obrannou reakci:
obranný šok - interval 40 sekund; šok - šok - interval 20 sekund;
šok do tlapky - maximálně 5 sekund. ·
Opieím s · pravidelnou základní schopnc^sí se aplikuje haloperidol v mnnossví 1,0 mg/kg perorálně za účelem určení doby nei nastane knoc-out (blokáda obranné a .únikové reakce).
Pro zkoušení testovaných látek jakožto potencionálních prostředků ke zlepšení cerebrální insufience se vyberou opice se stálými časovými intervaly Testované látky se nohou aplikovat injekčně v různých časových intervalech před podáním, haloperidolu.
Jako aktivní se označí ta dávka účinné testované sloučeniny, která při aplikaci před podáním haloperidslu způsobí statistcky významné zpoi^ení doby · nástupu knock-out ve tříhodnnovém testu.
D. Aitianoxický test
Pro pokusy se pouuijí samci krys o hmo0nosSi 300·ai 350 g. Pod narkózou halothonem se zvířatům provede trachestsmie a do kůry se zavede vidy jedna epidurální elektroda. Po ukončení preparace se narkóza přeruší, veškeré rány a otl^a^ky se infiltrují xylocainem, infundují se d-tubocurarónem a zvířatům se zavede umělé Po celou dobu pokusu se kontinuálně zaznamenává EEG. V hodinových intervalech se zavádí anoxie tak, ie se zvířeti přivádí 99,9% dusík ai k dosaiení isselettritкéís EEG. Po 30 sekundách s is.seleкtrCtкým EEG se znovu zavede dýchání normálního pokojového vzduchu.
Jako testované veličiny se definují*.
1. doba přežití (survital time) = ST :
doba ai k dosaiení elektr^kého EEG při dýchání dusíku;
2. doba zotavení (recovery time) = RT :
doba mezi znovuzaváděním normálního pokojového vzduchu k dýchsání a první elektrickou aktivitou v kůře.
Látky se aplikuj 60 nebo 120 minut před první anoxií. Hodnoty ST a RT u ošetřených krys se pomocí Rangova testu srovnávají s hodnotami kontrolních krys, . kterým bylo·podáno placebo. Prodloužení ST nebo/a zkrácení RI se pokládá za ochranný účinek proti anoxii.
Jako aktivní” se oznaěuje ta dávka testované látky, která má statisticky významný takovýto ochranný účinek.
Ve ehora popsaných pokusech vykazuje 1-(p-methoxyybnzoyl)-2-ppyrolidinon, který má velmi nízkou akutní toxicitu Jdl 50 > 5 000 mg/kg perorálně J již při následujících dávkách statistce^y významnou aktivitu:
| Pokus | První statis-tceky významná účinná dávka | |
| A | 10 mg/kg · i.p. (po 1 | 1 hodině) |
| 30 ms/Xg . p.o. (po ’ | 1 hodině) | |
| B | 50 mg/kg i.p. | |
| C | 1 mg/'kg i.p. 0,1 mg/kg p.o. | |
| D | 20 mg/kg i.p. |
1-(ppmethoxyyeezoyD-P-ppyrolidinon vzorce I se může používat jako léčivo, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálě, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou leku, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kappsí, roztoků, ernuuzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě Čípků»· nebo perenterálně, například ve formě injekčních · roztoků.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze i-Cp~methooyУ»enzzyl)~í2.pyrΓQ.l·iálnon aplikovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými látkami. Jako takové se mohou používat například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, matek, kyselina stearová nebo její soli atd.
Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako takovéto látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, pol^opevné a kapalné polyoly atd.
Pro výrobu roztoků a sirupů se jako takovéto lútky. hodí například voda, polyoly, šechaxóza, invertní cukr, glukóza apod.
Pro Injekční roztoky se jako pomocné látky hodí například . voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky se jako pomocné látky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, . polokapalné nebo kapalné polyoly apod.
Farmaccutieké přípravky· se mohou vedle toho · .obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědle, · stabilizátory, smáčedla, emulggtory, sladidla, berviva, cIΌffiaCtzujíeí prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antloyidační prostředky* Dále mohou obsahovat tyto přípravky také ještě další terapeuticky cenné látky.
·2(p2щethoyy>rЪbnzoyI)^*·222lyrrl·idinon vzorce I lze používat při potírání popřípadě k zabránění mozkové nedostatečnooti popřípadě při zlepšení intelektuální schopnost, například při mozkové mrtvici, v geriatrii, při alkoholismu atd. Dávkovaní ae m^řže měnnt v širokém rozmezí a v každém jednotlivém případě se přirozeně přizpůsobuje individuálním okolnostem.
Obecně se «mí při orální aplikaci aplikovat denní dávka od asi 10 do 2 500 mg 1-íp-methoxybenzoylj-P-pyirolidinonu, přičemž se však můžei herní'uvedená mez bez dalšího překročit s ohledem na nepatrnou toxicitu l-(p^'^methox^lie^e^žoyll-^í^-^p^3^i^]^to;ii^d^i^ř^onu, pokud se to ukáže nutným.
V následujících příkladech, které ilustrují předložený vynález, aniž by jeho rozsah nějhcým způsobem omeezwly, jsoiu veškeré teploty uvedeny ve stupních Cesia.
Příklad 1
K 40,0 g ppmethoзχlennoollCh.orldu, 25,0 g 2-pyrrolidinonu a 110 sil absolutního diethiletheru se při teplotě mezi 0 ež 10 °C přidá za ^í<zbí^j^:í 52,5 ml treethylaminu. Směs se míchá delších 30 minut při teplo® místnosti a 3 hodiny se vaří pod zpětrým chladičem, potom se ochladí i při teplotě 2 °C se přidá studená voda. Nerozpuštěné podíly se odfiltrují a. promlí se vodou i diettylethercmв Takto získaný pevný produkt se po vysušení kysličníkem fosforečným překrystaluje z alkoholu. Získá se l-'p’methoχlbeelяoyl)p2pplггrS.ldinon, který taje při 121 ež 122 °C.
Příklad 2
K roztoku 37,0 g ppmeъho]χleenosllhto.ϊ‘ifu ▼ 50' ml dimethylfomamidu ee při teplotě -10 °C přidá po čtyřech částech 20,2 g sodné soli 2-p,y:rrolifinsnu, který byl vyroben pomocí hydridu sodného, suspendované ve 270 ml dime ^11^0^^^1(^.. Potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnoos,! a pak se míchá 4 hodiny při teplotě 40 C Rooppoutědlo se odpaří i ke zbytku se přidá a studený roz;tok kyselého uhličitanu sodného. Nerozpustný krystalický podíl se sdfi.ltrujn.i promyje se vodou a 3!пМ1у1 etherem a vysuší se kysličnf.km fosfo-, rečiý/m ve vakuu. Získá se 1ЧppmetltO2χ1)eenzχl)·)·2~py1rolidinon o teplotě tání 120 až 121 .
Příklad 3 g p-meehoxχhennoy1lh1oridu a 20 g S-pyrrolidinonu se vaří ve 20 mi, ďint;tylnt^teru 16 hodin pod zpětným chladičem, načež se k reakční směsi přidá d 1п1-Л1у1пШ2Г, led a 2 8 vodný roztok amoniaku. Nerozpuštěné podíly se o^í^iJ^-tr-ují a p>romytím dietli/lethe-rem a vodou, se zbaví iontů. Filtrační koláč se vysuší a získá se 1-(ppí.гehO2χЪennsyl)·)‘P2py1rolifi.n.sn o teplotě tání II9,5 až, 120,5 °C<>
P ř í k 1 a d 4
Pracuje se jak uvedeno v příkladu 3, .reakční složky .se však nezeUřvají v diettyletteruiJ nýbrž ve 20 ml toluenu. Získaný 1--(ppmíthoэχ1ennoyl))22pρr1rolifinon taje při 117 až 118 °C.
Příklad 5 g 2-pyrrolidinOnu a 10 g ppmettoχy1eenoy1lCιtorifu se bez rozpouštědla zahřívá 1 hodinu na 80 až 90 C (vnitřní teplota). Potom se nechá reakční směs vychladnout a zpracuje se způsobem popsaným v příkladu 3· Po prekristalování z alkoholu se získá 1-(ppmethoxyeenzosll-2-pyrrsl:ίdИ.nsn o teplotě tání 120 až 121 °C.
Příklad 6 >
24,4 g p'»methoχχlenn·»sllhtos·idu a'22,5 g 1 -trimeth 1silil--2. ppyrrolidinonu, se smísí načež se směs míchá při teplotě místnosti 10 minut. Potom se na olejové lázni o teplotě 80 °C oddeetiluje vzniklý trimettylclt1orsilan za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve 100 ml Produkt se odfiltruje a filtrační koláč se překrystaluje z ethylalkoholu. Získá se '···(p“mnnthлoχ1ennsy1l-22py1rclifinsn o teplotě tání 120 až 121 °C.
Příklad 7
K roztoku 20,0 g pentachlorfenylesteru p-methoxybenzoové kyseliny ve 100 ml dimethylformamidu se při teplotě -10 °ΰ přidá 7,0 g sodné soli 2-pyrrolidinonu, vyrobené za použití hydridu sodného, která je suspendována ve 120 ml dimethylforniamldu. Potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 8 hodin při teplotě 55 °C. Rozppuutědlo se odpaří a ke zbytku se přidá studený vodný roztok kyseliny octové, načež se provede extrakce ethylacetátem.
Organická fáze se promyje studeným loztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným, ziiltruje se a odppří. Zbytek se vyjme ethylalkoholem a míchá se na ledové lázni; vyloučené krystaly se odfiltrují, přičemž se získá 1-(p-methoxybenzoul)-2-^γγο1ϊ01 iron o teplotě tání 119 až 120 °C.
Příklad 8
1-(p-methoxybentzyl))-~pyrrolifinon se pouužje jako účinná látka pro výrobu tablet následujícího složení:
| na 1 tabletu | |
| účinná látka (jemně rozemletá) · | 100 mg |
| laktóza | 150 mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 230 mg |
| polyviťlPУrгslifsn | 15 mg |
| hořečnatá sůl stearové kyseliny | 5 mg |
500 mg
Jemně rozemletá účinná látka, rozpráškovaná laktóza a č.ást bílého kukuřičného škrobu se vzájemně smísí. Tato směs se poseje sítem, načež se hněte s roztokem polyvipylpyrrolidonu ve vodě, za - vlhka se granuluje a granulát se suší. Gramu.át, zbytek kukuřičného škrobu a hořečnetá sůl stearové kyseliny , se prosejí sítem a vzájemně se - smísí. Získaná směs se lisuje do tablet vhodné formy a velikosti.
Příklad 9
1-(p-methoχУэθetzul)l-2-yrro0ifinot se používá jako účinná látka pro výrobu tablet následujícího složení:
| na ' | 1 tabletu | |
| účinná látka - (jemně rozemletá) | 100 | mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 160 | mg |
| laktóza | 50 | mg |
| miiπΌUrrsSalická celulóza | 40 | mg |
| polyvinylpyгrolifon | 20 | mg |
| natrumikarboxyme ethrlškrob | 23 | mg |
| hořečnatá sůl stearové kyseliny | 2 | mg |
395 mg
Jemně rozemletá účinná látka, část bílého kukuřičného škrobu, laktóza, mikroorrsstlická celulóza a polyvitylρyrrolifsn se vzájemně smííí. Tato směs se proseje sítem a získaná' směs se - zpracuje se zbytkem bílého kukuřičného škrobu a vodou na granuLát, který se vysuší a protluče sítem. Potom se přidá natržuπlkaobuxymetl’hrlškrob a hořečnatá sůl kyseliny steaosvé, vše se smísí - a získaná směs se slisuje do tablet vhodné - velikosti.-Tablety jsou opa otřeny křížovým zářezem.
Příklad 10
1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon se používá jako účinná látka pro výrobu tablet následujícího složení:
na 1 tabletu
| účinná látka (jemně rozemletá) | 500 mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 270 mg |
| mléčný cukr | 80 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 70 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 35 mg |
| natriumkarboxymethylškrob | 40 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 5 mg |
000. mg
Jemně rozemletá účinná látka, část bílého kukuřičného Škrobu, laktóza, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se vzájemně smísí- Směs se proseje sítem a přimíchá se zbytek bílého kukuřičného škrobu a voda, načež se směs zpracuje na granulát, který se vysuší a protluče sítem. Potom se přidá natriumkarboxymethylškrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové, vše se smísí a směs se slisuje do tablet vhodné velikosti. Tablety jsou opatřeny křížovým zářezem.
Příklad 11
1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon se použije jako ampule následujícího složení:
účinná látka pro výrobu dvojité roztok účinné látky účinná látka p olye thylenglyко1
100 do 5 mg ml ředidlo voda pro injekční účely ml
Před injekcí se ředidlo přidá к obsahu účinné látky. Získá se 10 ml roztoku, který obsahuje 100 mg účinné látky a který je připraven к injekční aplikaci.
Příklad 12
1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon se používá jako účinná látka pro výrobu dvojité ampule následujícího složení:
roztok účinné látky účinná látka 100 mg glykofurol do 3,5 ml ředidlo chlorid sodný voda pro injekční účely
67,5 mg do 7,5 ml
Před injekcí se ředidlo přidá k obsahu účinného roztoku ampple. Získá se 10 ml stříkatelného roztoku, který obsahuje 100 mg účinné látky.
Příklad 13
1-(p-metholχrbenzzyb))·2-pyrгolidlnsn se poulije jako ampple - následujícího složení:
účinná látka pro výrobu dvooité roztok účinné látky účinná látka polyethylenglyko1 gl^ko^^l
100 . mg
1,5 ml · do 4 ml ředidlo voda pro - Injekční účely 6 ml
Před injekcí se ředidlo přidá k obsahu účinného roztoku ampule. Získá se 10 ml stříkatelného roztoku, který obsahuje 100 mg účinné látky.
Claims (3)
1. Způsob výroby 1-(p-methosχbenzZyb)-2-uyrгolidinsnl, vyzna^Ujcí se tím, že se acyluje 2-uyrrolidinsn v poloze 1.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 2-uyrrolidizsn ve formě svého 1-trimetllhΓ18ilySovéhs derivátu uvádí v reakci s p-methoxybeznzolchloridem.
3. Způsob podle bodu 1, vyznaluíci se tím, že se 2-uyrrslidinszl uvádí v reakci s uβnn,achlsrfezblesterem tyseliny p-methoxybezzzová.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140378 | 1978-02-10 | ||
| CH1198178 | 1978-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226182B2 true CS226182B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=25687541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79881A CS226182B2 (en) | 1978-02-10 | 1979-02-08 | Method of preparing 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4369139A (cs) |
| EP (2) | EP0005143B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6059907B2 (cs) |
| AR (1) | AR220739A1 (cs) |
| AT (1) | AT374787B (cs) |
| AU (1) | AU525514B2 (cs) |
| BG (1) | BG29281A3 (cs) |
| BR (1) | BR7900684A (cs) |
| CA (1) | CA1100515A (cs) |
| CS (1) | CS226182B2 (cs) |
| CU (1) | CU21107A3 (cs) |
| DD (1) | DD141828A5 (cs) |
| DE (1) | DE2963321D1 (cs) |
| DK (1) | DK155278C (cs) |
| EG (1) | EG13873A (cs) |
| ES (2) | ES477587A1 (cs) |
| FI (1) | FI69063C (cs) |
| GR (1) | GR71464B (cs) |
| HK (1) | HK6185A (cs) |
| HU (1) | HU177644B (cs) |
| IE (1) | IE47831B1 (cs) |
| IL (1) | IL56587A0 (cs) |
| IN (1) | IN150106B (cs) |
| MC (1) | MC1257A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500340A (cs) |
| NO (1) | NO152046C (cs) |
| NZ (1) | NZ189571A (cs) |
| OA (1) | OA06180A (cs) |
| PH (1) | PH15491A (cs) |
| PL (1) | PL115958B1 (cs) |
| PT (1) | PT69206A (cs) |
| RO (1) | RO76615A (cs) |
| SU (1) | SU931104A3 (cs) |
| YU (1) | YU41330B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1124247A (en) * | 1979-08-09 | 1982-05-25 | Hoffmann-La Roche Limited | Pyrrolidine derivatives |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| US4398938A (en) * | 1982-05-20 | 1983-08-16 | Velsicol Chemical Corporation | N-Acylated lactams and their herbicidal compositions and method of use |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| CH661174GA3 (cs) * | 1985-07-10 | 1987-07-15 | ||
| US4691853A (en) * | 1985-12-30 | 1987-09-08 | Technalytics, Inc. | Surgical stapler |
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| US5300642A (en) * | 1986-04-10 | 1994-04-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | α, α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US4876259A (en) * | 1987-01-05 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3,3-disubstituted indolines |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| US5202345A (en) * | 1987-08-19 | 1993-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| JP2585086B2 (ja) * | 1988-12-28 | 1997-02-26 | 大鵬薬品工業株式会社 | ジアザビシクロアルカン誘導体 |
| IT1231921B (it) * | 1989-06-12 | 1992-01-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| JP2803882B2 (ja) * | 1990-02-20 | 1998-09-24 | 日清製粉株式会社 | １―フエノキシカルボニル―２―ピロリジノン誘導体 |
| JP3038032B2 (ja) * | 1991-03-25 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | 血小板凝集抑制薬 |
| PT651746E (pt) * | 1992-07-24 | 2002-09-30 | Univ California | Drogas que intensificam as respostas sinapticas mediadas por receptores de ampa |
| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
| WO1996025926A1 (fr) * | 1995-02-21 | 1996-08-29 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Agoniste de recepteur d'acide glutamique |
| FR2792833B1 (fr) * | 1999-04-27 | 2002-09-06 | Hoffmann La Roche | Utilisation de l'acide n-anisoyl-gamma-aminobutyrique ou de l'acide p-anisique pour la preparation d'une composition pharmaceutique |
| KR100823668B1 (ko) | 2000-12-28 | 2008-04-21 | 해밀턴 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 신경성 통증 치료 및 예방약 |
| US8858594B2 (en) * | 2008-12-22 | 2014-10-14 | Abbott Laboratories | Curved closure device |
| PL2604592T3 (pl) | 2011-12-12 | 2015-04-30 | Zakl Farmaceutyczne Polpharma Sa | Sposób oczyszczania aniracetamu przez krystalizacje z roztworów wodnych |
| CN109651222A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-04-19 | 上海昊航化工有限公司 | 一种阿尼西坦的催化合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697563A (en) * | 1970-06-29 | 1972-10-10 | Inst Chemioterapico Italiano S | (3,4,5-trimethoxy-benzamido)-alkanoic acids for prophylaxis and treatment of cardiac disorders |
| DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
-
1978
- 1978-01-25 CU CU7835021A patent/CU21107A3/xx unknown
-
1979
- 1979-01-01 AR AR22073979D patent/AR220739A1/es active
- 1979-01-10 IN IN27/CAL/79A patent/IN150106B/en unknown
- 1979-01-11 CA CA319,509A patent/CA1100515A/en not_active Expired
- 1979-01-16 EG EG26/79A patent/EG13873A/xx active
- 1979-01-24 FI FI790226A patent/FI69063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 PH PH22107A patent/PH15491A/en unknown
- 1979-02-05 NZ NZ189571A patent/NZ189571A/en unknown
- 1979-02-05 IL IL56587A patent/IL56587A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 BR BR7900684A patent/BR7900684A/pt unknown
- 1979-02-05 AU AU43916/79A patent/AU525514B2/en not_active Expired
- 1979-02-07 HU HU79HO2135A patent/HU177644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-08 CS CS79881A patent/CS226182B2/cs unknown
- 1979-02-08 RO RO7996556A patent/RO76615A/ro unknown
- 1979-02-08 SU SU792719854A patent/SU931104A3/ru active
- 1979-02-08 GR GR58300A patent/GR71464B/el unknown
- 1979-02-08 BG BG042414A patent/BG29281A3/xx unknown
- 1979-02-08 OA OA56728A patent/OA06180A/xx unknown
- 1979-02-08 JP JP54012880A patent/JPS6059907B2/ja not_active Expired
- 1979-02-08 YU YU283/79A patent/YU41330B/xx unknown
- 1979-02-08 MC MC791362A patent/MC1257A1/xx unknown
- 1979-02-09 NO NO790434A patent/NO152046C/no unknown
- 1979-02-09 EP EP79100379A patent/EP0005143B1/de not_active Expired
- 1979-02-09 DE DE7979100379T patent/DE2963321D1/de not_active Expired
- 1979-02-09 ES ES477587A patent/ES477587A1/es not_active Expired
- 1979-02-09 IE IE246/79A patent/IE47831B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 DK DK056379A patent/DK155278C/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-09 EP EP81106674A patent/EP0044088B1/de not_active Expired
- 1979-02-09 PT PT7969206A patent/PT69206A/pt unknown
- 1979-02-09 AT AT0099579A patent/AT374787B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 DD DD79210944A patent/DD141828A5/de unknown
- 1979-02-10 PL PL1979213340A patent/PL115958B1/pl unknown
- 1979-08-31 ES ES483756A patent/ES483756A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-14 US US06/168,906 patent/US4369139A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-24 HK HK61/85A patent/HK6185A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY340/85A patent/MY8500340A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS226182B2 (en) | Method of preparing 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone | |
| DE69233401T2 (de) | Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung | |
| EP0667341B1 (de) | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine als Na+/H+-antiporter Inhibitoren | |
| DE69431429T2 (de) | NEUE 2,2'-Bi-1H-PYRROL-DERIVATE MIT IMMUNOSUPPRESSIVER AKTIVATÄT | |
| JPS61257951A (ja) | 新規なアリ−ル誘導体 | |
| EP0242851A1 (de) | N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen | |
| US4226861A (en) | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| DD263772A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate | |
| EP0688771B1 (de) | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe | |
| DE69112192T2 (de) | Antiherpes-Castanosperminester. | |
| DE69200284T2 (de) | Verwendung von 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-Tetrahydropyridinderivaten als freie Radikalfänger. | |
| US3459757A (en) | Imidazolidines | |
| DE1949813B2 (de) | 3-(4-PyrWyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-alkyl-pyrazole | |
| DE2804519C2 (cs) | ||
| US3753975A (en) | Evomonoside derivative | |
| CH642668A5 (de) | 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE2747369A1 (de) | N-substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0170861A1 (de) | 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0856513A2 (de) | Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione | |
| DE60016622T2 (de) | Hydroxamsäurederivat als inhibitor der produktion von löslichem menschlichem cd23 | |
| EP0041242B1 (de) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0349928A2 (de) | Purinderivate | |
| LU82692A1 (de) | Pyrrolidin-derivate | |
| DE1670020A1 (de) | Substituierte Piperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS222696B2 (en) | Method of making the phenylchinolizidine |