JPS58146568A - 新規なジベンズアゼピン−２−酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｆｉ新規なジベンズアゼピンー２−酢１２８’導
体に関し、さらに詳しくは式 ％式％ 式中、Ｒは炭素原子数５〜１２個のアルキル基を表わす
、 のジベンズアゼぜソー２−酢酸誘導体並びにその塩及び
エステルに関する。

本発明者らは先に、ｊ、、　６−　ｔ）ヒドロ−１１−
１′ オキソジベンズ（＆、Ｓ）アゼピン−意−酢酸の５−位
が低級アルキル基、殊罠炭素原子数１〜３個のアルキル
基で置換された化合物が優れ九埴痛、抗炎症作用を有し
ていることｔ見い出し提案した〔特開１８ｉｓ４−４４
６１８号公報参照〕。

しかるに、今回、Ｓ、＠−ゾヒドロー１１−オキソゾペ
ンズ（＆、ｇｌアゼピンー！−酢酸の５−位が炭素原子
１ｌＬｓ１１以上のアルキル基でｆｉｌｌ換された前記
式（１）の化合物は、多価不飽和脂肪酸のり４キクｒナ
一ゼ阻害作用ｔ−Ｖすることが見い出され、本発明を完
成するに至ったものである。

多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン！！１！ｔ：を生体
−に存在するリン脂質の構成成分であり、諸糧刺激（例
えば、起炎刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）等）によ
り、生体膜から細胞内に遊離される。遊離されたアラキ
ドン酸は１通常シクロオキシゲナーゼ及びリポキ、シｒ
ナーゼによｐ代謝されるが、゛「１ このリポキクｒナーゼによって代−生成されるｓｌｏｗ
　ｒａａｅＮｎｇ　　ａｘｈａｔａ舊ａｅ　　ｏｆ　ａ
覚ａｐ五ｙｌａｚｉｓ（ＳＲ８−Ａ）Ｉｆｉ、ｌｖルギ
ー反応Ｋｒ４Ａ与するアレルギー症状の原因物λの１つ
であると考えられテイル。マタ、多価不飽和脂肪酸のリ
ーキクｒナーゼ代囲産物である過酸化脂肪酸は、全体組
織の防禦に貞要な役割を果すプロスタサイクリンの生成
を阻督するなど、生体に悪影暗を及ぼす。

従来、リポキシｒナーゼの阻害剤としては３−アミノ−
１−（１−）リフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾ
リン（ＢＷｙｓｓｃ）及び５．８゜１１．１４−エイコ
サテトライン酸が知られているが、共に特異性に欠け、
リポキクｒナーゼのみ々らずシクロオキシｒナーゼをも
阻害するものであった。

しかるに、本発明にエリ提供され石前記式（１）の化付
物は、多価不飽和脂肪酸のりポキシｒナーゼを％異的に
阻害するという従来にないユニークな作用を可し、喘息
、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、食品アレル
ギー等のアレルギー反応を効果的に□抑制し、及び／又
は過酸化脂肪酸の産生を抑制して生体組織をこれら過酸
化物から防禦するのに極めて有用である。

前記式（１）において、［炭素原子＃５〜ｌ！伊のアル
キル基Ｊ　（／？）としては、舊−４ペンチル、舊−ヘ
ヤシル、ｎ−ヘゲチル、舊−オｌｆｋ、ｎ−ノニル、鴨
−デシル、ｎ−ドデシル、３−メチルブチル、４−メチ
ルペンデル、２−エチルヘキシル基等が包含され、中で
４１％−ヘキシル基が好適である。

しかして、本発明により提供される前記式（１）の化合
物の代表例を示せば次のとおりである。

５．６−ジヒドロ−５−舊−ペンチル−１ｔ−オキソジ
ベンズ（ｉ、ｓ）アゼピン−２−酢端、５．６−１／ヒ
トａ−５−＊−ヘキシル−１１−オキソジベンズ（６，
ｇ）アゼピン−２−酢峙、５．６−シヒドロー３−偉−
へブチル−１１−オキソジベンズ（６，＃）アセビｙ−
２−酢酸、５．６−ソヒドＱ−５−？ｌ−オクチル−１
１−オキソジベンズ〔ｂ、−〕〕アゼピンー２−酢酸５
　＊６−Ｎヒｌ’ｏ−５−ｔｔ−／＝ニル−１１−ｔキ
ソゾペンズＬ、ａ〕アゼピン−２−酢ｅ、５　＊６−Ｎ
ヒＰｏ−５−ｔｔ−ｆ’シル−１１−＃キンジベンズ（
ｂ、ａ〕アゼピン−２−酢酸、５．６−シヒドロー５−
？Ｉ−ドデシルー１１−オキンソペンズ［６，ｅ］アゼ
ピン−２−酢酸、５．６−シヒドロー５−（３−メチル
ブチル）−１１−オキソジベンズ（６，＊］アゼピンー
２−酢酸、 ５．６−ジヒドロ−５−（４−メチルペンチル）−１１
−オキソジベンズ［６，＊）アゼピン−２−酢酸、 ５．６−シヒドロー５−（２−エチルヘキシル）−１１
−オキソジベンズ〔ｂ、−〕〕アゼピンー２上記式１）
の化合物はまた、塩もしくけエステルの形態であること
ができる。

かかる塩の例ＫＦｉ、ナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩などのアルカリ金属塩菖カルシウム塩、マグネシ
ウム塩の如きアルカリ土類金属Ｊ１［１アルζニウム塩
などのその他の金属塩ＩＧ’エチルア電ン塩、トリエチ
ルア建ン塩、ジシクロへキジルア電ン塩の如き脂肪族又
は脂環式ア建ンとの塩菖ピロリジン塩、ピペｖ１／ン塩
、モルホリン塩の如き飽和へテロ環式アミンとの塩１ピ
リジン塩、ピコリン塩の如き不飽和へテロ環式アミンと
の塩寥プルシン塩、モルフイン塩、などの有機塩基との
塩；アンモニウム塩などが挙げられ、中でも製薬学的に
許容１得る塩が好・ま、しい。

また、式（１）の化合物のエステルとしては、特に、低
級アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチル
エステル等が挙げられる。

前記式（１）の化合物は、本発明に従えば、下記の反応
経路により製造することがてきる。

（１）　　　　　　　　　　　　　　（３）〇 （８） 上記式中、Ｒ１は低級アルキル基（メチル、エチル、惰
−プロビル、イングロビル等の炭素原子数６個以下、好
ましくｉｊｔ〜４１ｉ！のアルキル基）を表わし、Ｒ′
は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロｒン
原子（例えば、塩素及び臭素原子）を表わし、Ｒは前記
の意味を有する。

上記反応式Ａにおいて、上記式（１）の化合物と式（り
の化合物との反応は、一般に不活性媒体、例えば水寥メ
タノール、エタノール、セロソルブ等のアルコールｆ！
Ａｔジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の）
・ロダン化炭化水素類富エーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン、ゾオキリ゛ン等のエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミドａｔベン
ゼン、トルエン、アニソール等の芳香族炭化水素類或い
は上記４ｉ′＋ｆＡ溶媒と水との混合物中で行なわれる
。

反応は通常室温乃至反応混合物の還流ｉｓ＊、好適には
３０〜１００℃の温度において行なわれ、反応圧力は常
圧で充分であるが、必ｌ！に応じて減圧又は加圧を用い
てもよい。

式（１）の化合物に対する式（２）の化合物の使用量は
臨界的ではなく広範に変えうるが、一般に式（１）の化
合物１モルに対して式（２）の化合物を少なくとも１モ
ル、好ましくは１〜２モルの割合で使用するのが適当で
ある。

さらに上記反応は属々酸結合剤例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸リチウム等の炭酸項類寥水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ１１ｇ）リエチルア電ン
、ピリジン、Ｖメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
等の有機塩基類の存在下に行なうことが有利であり、か
かる酸結合剤は、使用する場合には、式（１）の化合物
１モルに対して通常１〜５当量の割合で使用するのが好
ましい。

本反応は上記条件下に通常１〜ｌＯ時間で終了する仁と
ができる。

かくして、式（３）の化合物が好収率で得られ、この本
のは通常の方法、例えば抽出、Ｖ過、再結品、蒸冒、ク
ロマトグラフィー等により、反応混合物から回収するこ
とかできる。或いはそのｔま、次の反応における出発物
質として使用してもよい。

かくして得られる式（３）の化合物は次いでホルミル化
して式（４）の化合物に変えられる。このホルミル化は
ウィルスマイヤー・Ｉ・−り（Ｖ（−１ａｍａ４ｇｒ−
Ｈｏａｅｋ　）反応により行なうことができる。

ここで、「ウィルスマイヤー・Ｉ・−り反応」とｔよ、
オキシハロゲン化リンとＮ、Ｎ−ジ置換ホルムアミドと
で芳香環またはへテロ芳香環や活性な二重結合を有する
化合物のホルミル化°を行う周知の人名反応であり、本
蒲明においては、　％に、上記式（３）の化合物を、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びオキシバロケ９ン化
リン例えばオキシ塩化リン（ｐｏｃｔ、　）　、オキシ
臭化リン（ＰＯ＃ｒ、）又はオキ７ヨウ化リン（ＰＯＩ
、）から成るウィルスマイヤー・ハーク試薬で処理する
のが有利である。

より具体的Ｖ′Ｃｒｉ、式（３）の化合物上過剰〔通常
式（３）の化合物の約ＬＳ〜約Ｓ倍曖〕のＤＭＦ中に溶
解し、それにオキシハロゲン化リン殊にオキシ塩化リン
を加え、反応させることＫより、−尺階で式（３）の化
合物を式（４）の化合−に変えることができる。その除
用いうるオキシ・・ロダン化り１ンの使用量は臨界的で
はなりが、一般に使用する式（３）の化合物１モル轟り
約１〜約２当瞳、特に１．１〜１、Ｓ＊量の範囲内が有
利である。

また反番６温度もまた臨界的ではなく、用いる式（３）
の化合物のｓ＃ｉやオキクハロケ゛ン化Ｉ）、ンの量等
に応じて広範に変えることができるが、一般に約６０〜
約１２０℃、好ましく＃ｉｓｏ〜１１０℃の反応温度が
適している。かかる条件下に本反応は大体約１〜３時聞
損度で終了する。

かくして、式（３）の化合物から、ベンゼン核にホルミ
ル基が導入された式（４）の化合物が生成せしめられ、
この化合物は反応混合−からそれ自体公知の方法、例え
ば水にあけて析出した化合？ｌ！ｌをＶ取または有機溶
媒により抽出を行い、必要によ、り再結孔又はカラムク
ロマトダラフイにかけることにより回収及び／又１ｄ４
１１製することができる。

上ｍｌの如くして生成せしめられるＲＩが低級アルキル
基を表わす場合の式（４）の化合物は、必要に応じて、
酸又はアルカリによる加水分解に付することにより、対
応するＲ“が水素′原子を表わす場合の式（４）の化合
物に変えることもできる。

この酸父はアルカリ別水分解はそれ自体公知の方法によ
り、例えば、エタノール中で希水酸化ナトリウム水浴液
と共に１時間還流し、次いで酢酸でこのようにして製造
される式（４）の化合−は次いで閉環反応に付される。

式（４）の化合物の閉環反応は、該式中の圧側のベンゼ
ン核に結合する一Ｃ−ＯＲ’基におけるＯＲ’犠 部分と右側のベンゼン核のホルミル基に対しメタ位に存
在する水素原子との関における分子内縮合離脱（ＲＩＯ
Ｈとして）反応であり、該閉環反応は、不活性溶媒の存
在下及び不在下のいずれにおいても行なうことができ、
不活性溶１１１−ｆ用する場合に杜１例えば、塩化メチ
レン、り四ロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン
等のハロビン化吹化水素寥ニトロベンゼン寥二硫化炭素
、等の不活１： 性有機溶媒を便用することができる。

義閉壊の際の温度条件社臨界的ではなく、山姥物質であ
る式（４）の化合物の種！ＨＡＫ応じてζ範罠変えるこ
とができ、室温においても閉環を行なう仁とができるが
、一般に、加熱にニジ閉環反応を促進させることができ
る。加熱する場合の加熱ｆ４１’ｉｉの上ＰＦ！は、使
用する出発〃實により異なり、一般［４Ｇ〜１５０℃の
範囲、好ましくは７０〜１３０℃の範囲の温度を使用す
る仁とができる。

かかる儒度条件下に閉環反応は通常１〜３０時間、％１
ｆＣ２〜Ｓ時間継続するのが有利である。

本発明ｒｃよれは、上記式（４）の化合物の閉環は、反
応系に１例えばポリＩＪン酸（五酸化リンとリン酸の任
意の割合の混合物も含む）、　＄９９ン酸の有機エステ
ル（例：ポリリン酸エチルエステルのようなポリリン酸
の低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチルシリ
ルエステルのようなポリリン酸のトリアルキルシリルエ
ステル）、濃硫酸、フリーデル・クラフッ型縮合剤（例
：無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ、無水塩化第二
鉄、無水塩化亜鉛）等の如ｔｍ合剤を存在させることＫ
より著るしく促進させ得ることが判明した。

ξこで「フリーデル・クラ７ツ型縮合剤」とけ、電子受
容体となりうる化合物、例えｔま酸ハライドからハロダ
ン原子を引きぬいてアシルカチオンを発生させろ化合物
等をいう。ＩＩＩｆＫ、　＃縮合剤としてポリリン酸及
びその有機エステルは上記の閉環反応促進効果が着るし
く、好適である。

かかる縮合剤の使用量は臨界的ではなく、便用する出発
物質及び／又社縮合剤の穫ａ等に応じて広範に変えるこ
とができ１例えば、ポ９９ン酸及びポ１７　リン酸の有
機エステルを用いる場合には、一般に前記式（４）の出
発物質に対して少なくともほぼ等重量、通常１．１〜Ｚ
ｏｏ倍重量の過剰酸で使用することができ、他方、濃硫
酸又ｄ　７１７−デル・クラフッ型酸廟合剤を使用する
場合ＫＦｉ、一般に前記式（４）の出発物質１モルビ殆
して、少なくともほぼ１当曖、通常１．１〜ｌＯ倍肖量
の割合で使用することができる。

ポリリン酸、ポリリン酸エステル及び硫酸を大過剰に使
用する場合には、それら縮合剤は同時に反応溶媒として
の役割をも果し得る。

さらに、上記閉環反応は不活性ガス雰囲気、例えば窒素
ガス、アルゴンがス中で行なうのが好ましい。

反応終了後１反応混合物からの式（Ｓ）の生成吻の回収
はそれ自体公知の方法、例えば、大歌の冷水又は氷にあ
けて、析出した化合物を枦取又は有機溶媒により抽出を
行ない、必要により再結晶又はクロマトグラフィーによ
り精製する等に↓９行なうことができる。

かくして得られる式（５）の化合物は次いでベンゾイル
シアニド〔式（６）の化合物〕と反応せしめられる。式
（５）の化合物とベンゾイルシアニドとの反応は、一般
には、不活性溶媒中、ｆＩＩえは、Ｖクロロメタン、ク
ロロホルム、四基化炭！、１１１　＠　１−　）　リク
ロロエタン等のハロケ°ン化炭化水１１［ｉ；ジエチル
エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン停のエーテル類等の中で行なうのが適当である
。ｔた、該反応は通常約０℃乃至反応混合物の還流温度
、好ましくは約１５〜約４０℃の温度において行なうζ
−とができる。

式（５）の化合吻に対するベンゾイルシアニドの使用址
（ｉ特に制限されるものでＶ４１なく広畦にイえうるが
、一般には式（Ｉｓ）の化合物１モルに対してベンゾイ
ルシアニドは少なくとも１モル、好ましくは１−Ｌ６モ
ルの割合で使用するのが適当である。　　　　′ また、上記反応は一般に塩基の存在下に行なわれる。使
用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミンｇＮ、／１１’−ｔ／メチルアニリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアニリン
１Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、３−
ペンシルオキシ−１−イングロビルアゼチゾン等の環状
７０ｑビリＶン、ピコリン等の芳香族アミン等が挙げら
れ、特にトリエチルアミンが好ましい。

これら塩基は式（５）の化合物１モルに対して通常１−
１０当量、好ましくは２〜８当量の割合で使用すること
が望ましい。

かくして得られる式（７）の化合物はそのｔま又は一旦
常法により単離した後、水素添加分解に付することがで
きる。

式（７）の化合物の水素添加分解は、式（７）の化合物
の１１−位のオキソ基が還元されないような緩和な条件
下の接触水素添加により行なうことがで島る。該水素添
加は適当な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、ジ
オキすン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類の中で、アミン類例えば、トリエチルアミン、
Ｎ。

Ｎ−ジアルキルアニリン勢の存在下に、白金、ノ９うＶ
ラム−炭素、ラネーニッケル等の水素添加分解を用い、
常温乃至約１００℃の温度において、常圧乃至約３気圧
の水素を用いて実施することかで舞る。

かくして生成される式（８）の化合物はそれ自体公知の
方法１例えば抽出、−過、蒸貿、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により
反応温合物から単離することができる。

上記式（８）の化合吻は最後に加水分解又はアルコリシ
スに付され、＠的とする式（１）の化付物に変えること
ができる。

式（８）の化合物の加水分解は、通常水混和性Ｍ機溶媒
例えばメタノール、エタノール、セロソルブ等のアルコ
ール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン＃Ａ
Ｓテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｖオキサン
等のエーテル類蓄ジメチルスルホキシドなどの存在下に
、酸又はアルカリ水溶液を用いて、また、式（８）の化
合物のアルコリシスは酸触媒例えば濃硫醗、塩化水素ガ
ス、リン酸などの存在下にアルコール類を用いて行なう
ことができる。

該加水分解に際して使用し得る酸としては、塩酸、１Ｉ
ＩＩ、ｐ−）ルエンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等が挙げられ、一方。

アルカリとしては水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、等が挙げられる。

゛　　＼１１１ これら酸又はアルカリは、式（８）の化合物１モルに対
して通常少なくとも５当量、好ましくはｌθ〜５０当量
の割合で座州し得る。

温度において行なうことができる。反応は、また、加圧
下に行なうこともできろ。

一方、アルコリシスに際して使用されるアルコール索と
してはメタノール、エタノール、クロノンノール等のア
ルカノールが好適である。

該アルコリシスは通常室温乃至反応混合物の直流温度に
おいて行なうことができ、アルコール類は一般に威武（
８）の化合物１モルに対して少ｉくと％ｈｌｏモル、好
ましくＦｉ！０−１００モルの間口の過剰量、で使用し
うる。

このアルコリシスは一般には前述した如き酪触媒の存在
下に行なうことが有利であり、その場合酸触媒の便用量
は一般Ｔ／Ｃ該式（８）の化合物ｌモ１１ ルに対して１−２１０倍モル程度が好適である。

かくして、式（８）の化合物の加水分ＭＫより式（ｌ）
の遊離酸が好収率で得られ、また一方、式（８）の化合
物の水の不在下でのアルコリシスにより、該アルコリシ
スに用いたアルコールに対応する式（１）の酸のエステ
ルを生成せしめることができる。

反応終了後２、反応混合物からの目的生成物の回収はそ
れ自体公知の方法で行なうことができ、例えば、大量の
冷水又は氷にあけて、析出した化合物ｔ−Ｆ取又はＭ機
溶媒により抽出を行ない、必要により再結晶又はクロマ
トグラフィー等により精製することができる。

また、以上に述べた方法で製造される遊離酸の形の式（
！）の化合物は、必要に応じて、その塩又はエステルに
変えることかできる。遊離酸型の式（１）の化合物の塩
又はエステルへの転換は、それ自体公知の方法九より、
例えば４媒の不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に
従い、有機もしくｒｉ、無機の塩基、又はアルコール類
により処理することにより行なうことができる。

一方、塩又はエステルの形の式（１）の化付物は、必要
に応じて、それ自体公知の方法にエリ、例えば加水分解
又はケン化により、遊離酸形の対応する式（１）の化合
物に変えることができる。

以上に説明した本発明により提供される＠記式（１）の
化合物は、前述したとおり、リノール酸、リルン酸、Ｖ
ホモ−ｒ−リルン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエ
ン酸等の生体膜中に在任する多価不飽和脂肪酸のりポキ
シグナーゼ紮選択的に阻害することにより、リポキシｒ
ナーゼ系代謝産物の生成を阻害する作用を胃している。

従って、本発明の式（１）の化合物は、す４キシゲナ一
ゼ系代謝産物の関与により引き起こされる、生体にとっ
て望ましくない種々の生理作用を抑制−ｒるのに有用で
ある。

例えば、本発明の式（１）の化合物は、アラキトン酸の
５−リポキシゲナーゼ代謝産物であるＳ−ヒドロノぐ−
オキクエイコサテトラエン酸（Ｓ−ＨＰＥ１’Ｅ）の生
成を阻害し、このことはき−ヒドロキシエイコナテトツ
ェン酸（ｓ−ＨＥＴＥ）及び５ｓｔｓ！’−ｓ／ヒドロ
キシエイ；サテトラエン酸＜５．１２−４４ＨＩ！；Ｔ
Ｅ）の生成が阻害される事実により確認される。この５
−ＨＰＥＴＥＦｉ即時型アレルギーの惹起勿質である５
Ｍ５−Ａ。

本要な中間体であるので、本発明の式（１）の化合物は
、即時型アレルギー反応の抑制に有用である。

また、本発明の式（１）の化合物は、多価不飽和脂肪酸
のリポキシゲナーゼ代謝産物、である種々の過酸化脂肪
酸、例えば、虐−ＨＰＥ１’Ｈのほかにアラキト／酸の
１２−リポキシゲナーゼ代謝産物である１２−ヒドロノ
々−オキシエイコサテトラエン！（１２−ＨＰＭＴＥ）
４ｆの生成をも阻害する。過酸化脂肪酸は、生体組織の
防禦にＶＬ管な役＠を果すグロスタナイクリンの生成を
阻害するなど、一般に生体に患影響を及ばず、それ故、
本拍明の式（１）の化合物は、生体組織をこれら過岬化
書から防禦することにより、例えば血栓、動脈硬化等の
予防、治療に有用である。

従って、本発明により提供される式（１）の化合物は、
抗喘息、抗アレルイー、吻脈硬化改善、アテ四−ム性動
脈硬化症改善、血小板凝集傾向改善、腎・脳及び心臓血
管系改善、免疫ｌｌｌ参等の多様な薬埋作用を示し、例
えば、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー性皮膚炎
、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等の予騎、治療）
、抗面栓剤、脳循環改善剤、心−冠状血管改善剤、虚血
性心筋梗塞治療剤、免疫ｇ寮剤等として使用することが
できる。

本発明の前記式（１）の化合物が選択的な予価不飽和脂
肪酸のりポキクｒナーゼ阻害作用を有することは、以下
の実験により立証される。

冥験例 ５−リポキシゲナーゼ及びシクロオ今シｒナーゼ活性に
対する本発明化合物の抑制作用を、ＳｈｇａＬらの方法
（Ｐｒａａｔａｇｌａｔｔｄｉｎｍ　、　２１巻、１３
３画（１１１８１年）〕Ｋ従って測定した。

すなわち、カラＰ＝ン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球（ＳＯ−以上は多形核白血
球であり、５−リポキシｒす一ヤを多酸に含んでいる）
を、１００慴Ｍ塩化ナトリウム及び１ｍＭ塩化カルシウ
ムを含有する５０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｊ８７．４）
に懸濁した。この白血球ＷＩ濁液の一定量に、被検薬、
１４Ｃアラキドン噸及びカルシウムイオノフオア（Ａａ
ｓｓａｙ）を加え２分ｊ…インキエペーションし、その
際生成する１４Ｃアラキドン酸代ｍ＊を薄４クロマトダ
ラフイー（シリカグル、グラスチック板、展開溶媒；ヘ
キｆ　７　：　（／　工ｆ　ルＺ　−ｆ　ｋ　：酢／１
ｌ＝４０：１０：２）により分画した。薄層板ｔＸ線フ
ィルムに廖光させた後、標準品との比較により、各アラ
キドン酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びそのｆ、
ｉの放射能活性画分’ｅａｓｔ、た。そして、液体７ン
チレーシ目ン・カウンターにより各自分の放射能活性を
測定し、全放射能に対する各自分の放射能の百分率を求
めた（生成率）、この生成率を指標として各両分の合成
能に対する被慣薬の阻害率を求め九。

リポキクゲナーゼ活性は、５Ｓ−ヒドロキシ−ａ、ｓ、
ｉｔ、ｔｎ−エイコサテトラエン酸（５−ＭＥＴＥ）及
びｓｓ、ｘｔＲ−ジヒドロキ７−１＄、８．１０．１４
−エイコサテトラエン酸（５゜１２−ｄｉＨ１！；ＴＥ
）の生成を指標とし、シクロオキシｒナーゼ活性は、１
２−ヒドロキ７へデタデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生成
を指標とした。

また、被検薬はすべて１０９１ｙメチルスルホキシド溶
液ＫＭ解し１用いた。なお、アッセイ系でのジメチルス
ルホキシドの最終濃度は＊ＳＩｓとなる。

結果を下記表に示す。

かくして、本発明の式（凰）の化合物は、り一キ７ｒナ
ーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる檀々の疾病
の治療ま九は予防のために、人間その他の温血動物に対
し、経口又は非経口投与（例えは筋注、静注、皮下投与
、直腸投与、経皮投与など）することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、−口又は非
−口投与に適し丸棒々の形ｓＫ製剤することができる。

例えば、本発明の化合＃！Ｊ＃ｉ、この橿薬剤に通常使
用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防
腐剤、等張化剤、安定化剤、分敞剤、酸化防止剤、着色
剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物を
使用して製剤することができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、敵側、細粒剤、先側、トローチ錠、全開、軟膏
、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のいずれかの製
剤形１１ＫＩＩＩＩ！することができる。しかして、便
用し得る無毒性の上ａｅ　ｔｘ　ａｎ物としては、例え
ばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトー
ス、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン噴マｒネシ
ウム、メチルセルロース、カル−キシメチルセルロース
またにその塩、アラビアがム、ポリエチレングリコール
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ
、エタノール、プロピレンダリコール、ワセリン、カー
がワックス、ダリ竜りン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロ
メタン、１．２−ジクロロテトラフルオ費エタン、ソル
ビタントリオレエート等が挙げられる。該薬剤＃ｉまた
、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範圧変えることができるが、一般に１８尭
り、０．２〜８０Ｗｖ／Ｉｅ、好達にはα５〜５０ダ／
匂とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状
の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い竜を投与することはもちろん
可能である。上記投与ｔｉｉｔ日１回又は数回に分は工
投与することができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ 合成 （ａ）７Ｖ−ｓ−ヘキン゛ルアニリノ３０を及び炭酸水
素ナトリウムｔ１．３’ｔを水２００１１４に懸濁し、
９０℃の加温攪拌下２−ブロモメチル安息香酸エチルエ
ステル４１．２ｔを徐々に滴下し、４時間反応させる。

反応後冷却し、ベンゼンで抽出、水洗後乾燥する。溶媒
ｔＩＩ去して、油状のＮ−舊−へキシル−Ｎ−（ｆｌ−
エトキシカル？ニルペンシル）アニリン１ｌｌＦを得た
。

ＩＢ、、）ｊｌ　　：１丁！０．１６０５．１５０翫１
２５０．１１１１Ｇ （ｈ）　ゾメチルホルムアＺドア０１とオキシ塩化リン
２＠ｆＬｖａ合物に、Ｖメチルホルムアで）Ｐ意０ＩＬ
（に溶解したＡ／−ｓ−へキシル−Ｎ−（２−エトキゾ
カルがニルベンジル）アニリン５５ｆｔ室温下滴下し、
−＠Ｏ℃冨時開時間反応る。反応後反応液を５００−の
氷水中に注ぎさらに５０℃で２時間攪拌後、ベンゼンで
抽出、水洗後乾燥する。溶媒を留去して、油状のＮ−ｎ
−へキシル−Ｎ−（２−エトキクカル−ニルベンジル）
−４−ホル（ルアニリン３＆７ｆを得り。

ＩＲ，０”ＣＬ　：　１７２０．１６８Ｇ　、１６００
゜、−１ １！６０．１１７０　．１０８Ｏ ＮｕＲ，’Ｅ””；　（Ｌ　８　ｅ　＜　ｓｎ　、　ｔ
　＞、Ｌ　１−１０ｐｔ１ｍ （８Ｈ＊　ｍ　）、Ｌ４１　　（３Ｈ，ｔ）、１４ｓ（
！＃、１）、４３８（！／／、？）、翫０１（ｉｌ　／
／　＊　ｓ　）　、６−０４−　ｆｌ−２２（ＩＩ　／
／　＊　−）（ＩＪ）　　Ｎ−覚一ヘキクルーＮ−（２
−エトキシカルがニルベンジル）−４−ホルミルアニリ
ン２フｆ、水酸化ナトリウム１２Ｆ、エタノール２００
ｍｇ及び水！ＯＯ−の混合物を１時間加熱還流する。反
応後、エタノールを留去し、エーテルで洗浄し、水層を
冷却下に酢酸で中和する。析出する油状物をジクロロメ
タンで抽出、水洗後乾燥する。溶媒を留去し、得られる
残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、無色結
島のＮ−ｓ−へキシル−Ｎ−（２−カルがキシベンジル
）−４−ホル建ルアニリン１９ｆを得九。

融点１５４１−１１＄０．２℃。

”　’　Ｊ　Ｉ：＝：　：　ｌ　７１　’　ｅ　１　’
　３０−１５８　ａ。

ｌ５２１Ｓ＠１４０・＊１！５Ｇ−１１７５ＮＭＲ、ヰ
具”：Ｑ、９・（８＃、ｔ）、　Ｌｌ−１（＠Ｈ１憎）
、龜４８（意Ｈ９ｔ）、！ＬＯ？（１＃、ｓ）、＠Ｌ４
Ｂ−＆４Ｇ（８＃、ｍ）、ａｓｓ（ｔ／／、ｓ）、ｌ　
ａ　Ｑ　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｏａｄ）（１）　　Ｎ−＊−へ
キシル−Ｎ−（＠−カルがキシベンジル）−４−ホル（
ルアニリン１５ｆｔＩリリン酸５ＯＯｆＫＩＯ℃で徐々
に加え、２時間反応させる０反応後、反応液を２Ｉの氷
水中に注ぎ、油状物ｔジクロロメタンで抽出、１／１／
−水酸化ナトリウム水溶液次いで水で洗浄後転機する。

＃Ｉ媒を留去後、ワコーｒルｃ−ｔｏｏの貴ラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：１０％酢酸エチル−ベンゼン
）で精製し、メタノールより再結晶して、黄色結晶の５
．６−シヒドロー２−ホルミル−５−舊−へキシル−１
１−オキソジベンズ〔ｂ。

−〕アゼピンＦｈａｆを得た。

融点１２α８−１２１１℃。

ｉＲ，Ｘ）Ｋ！ｒ：１ｇ８２．１６２５．１６０Ｇ。

Ｇ飄 １５１８．１１８０．１１７０ ！１（８＃、ｗｓ）、ａ、ｇｓ（２＃、ｔ）、４３７（
ｉ１＃、ｓ）、６．９６（ＩＨ＊ｄ）、７．１８−＆０
２（５／／、ｍ）、１７ｓ（ｔ＃。

ｄ）、張８７（１＃、＃） Ｍ　Ａ　Ｓ　、　　ｙｎ　／　ｓ　　：　　Ｂ　　２　
１（ｇ）　　５．６−ジヒドロ−２−ホルｉルー５−ｎ
−へキシル−１１−オキソジベンズ（６，ｓ）アゼピン
ａ４Ｆ及びトリエチルアミン、＆１ｆを乾燥ジクロロエ
タン１５０ｄに／４）ｊＦＬ九溶液に、室温ｆｉｆｆ下
、ベンゾイルシアニド２−６ｆｔ−ジクロロメタン１０
ｍ１に溶解した溶液を滴下する１滴下後、３時間加熱還
流する。次いで溶ｔｓ、を減圧留去し、ワコーｒルに’
−！Ｇｏのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１〇
−酢酸エチル−ベンゼン）で精製して、油状の５．６−
シヒドロー５−ｌｍ−へキシル−１１−オキソジベンズ
（６，＊）アゼピン−鵞−α−ベンゾイルオキシアセト
ニトリル７．６ｔを得た。

ＩＲ，、）Ｎ呵’　：ｘ丁ｍｓ、ｔｓ４ｏ、ｔｇｔｏ。

１ １５１０．１！！！０．１０９０ ｓｈｉＲ，エムｊ、　：　ａ　ｓ　ｔ　（ｓ　ｔｔ　、
ｔ　＋、１．〇−１，１１（Ｌ＃、ｍ）、３Ｌ！Ｉｓ（
！／／、ｔ）、４４＠（１＃、ｓ）、１Ｂ？（１／／、
ｓ）、１＠４（１８，ｄ）、７．１−＆ＩＢ（１０／／
。

渭）、＆５Ｇ（１＃、ｄ） ＭＡＳ、ｍ／ａ：４ｓ！ （１）　　５．６−レヒドロート］−へキシル−１１−
オキソジベンズ（＆、＊）アゼピン−２−α−ベンゾイ
ルオキシアセトニトリル７．２Ｆ。

５チノ！ラジウム炭素２を及びトリエチルアミン１耐を
テトラヒドロフラン１５０ｓＬ／に懸濁し、常圧攪拌上
理論量（３７８に／）の水素を吸収させる。

触媒を枦去後溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン２０
０１１４１！解する。５％水酸化ナトリウム水溶液、次
いで水で洗浄後乾燥し溶媒を留去する。

得られた残渣をワコーｒルＣ−２００のカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ｌＯ嘔酢酸エチル−ベンゼン）
で精製し、メタノールより再結晶して、黄色結晶の６．
６−ジヒドロ−１ｓ−舊−ヘ＊シル−１１−オキソゾベ
ンズＣｂ＊ａＥアゼピン−２−アセトニトリル４．６Ｆ
を得た。

融点：６＆９−６７．６℃。

ＩＲ，ル暑：２ｔ５０．１６３１１．１１ＳＩＬ１６１
０．１１７５ ＮＭＲ，てＣＬ）Ｃ′”　：　Ｑ、８７　（３Ｈ、ｔ　
）、ＬＯ−ｐｍ ＬＯ，（８Ｂ、惰）、３．５４（！＃、＃）、λ１６＜
２／／、＃）、４．２５（２／／、＃）、６．８’ｒ（
ｌＨ，ｄ＞、７．１−７．８２（５＃。

愼）、＆１７（Ｌ＃、ｄ） ＭＡＲ、密／　ｅ　：　３３１１ （ｇ）　　５．６−Ｃ／ヒドロ−５−舊−へキシル−１
１−オキソジベンズ（＆、＊）アゼピン−２−アセトニ
トリル４Ｆ、水酸化ナトリウム４Ｆ。

エタノール１００ｄ及び水１００ｄの１合物を４時間加
熱還流する。反応後ｍＩｓを留去し、水を加えエーテル
で洗浄する。水層を、冷却下２Ｎ−塩酸で中和し、析出
する油状物をジクロロメタンで抽出、水洗後乾燥する＊
　ｓａｔ’留去し、得られた残渣をエーテル−石油エー
テルより再結晶して、黄色結晶の５．＠−ジヒドロート
ｌ−へキシル−１１−オキソジベンズ（６，ｇ）アゼピ
ン−２−酢酸Ｌ６ｆを得た。

融点１１１１３−１１＆４℃。

ｉｎ、：）Ｋ！ｒ　：１７０５ｔ、１６ａ＋ｓ＊１＠１
０゜Ｃｌ １ｓｏｓ＊ｔｇ４ｓ、ｔｓｓｏ。

Ｎｕｎ　、Ｔｉ：’；：：’ｍ　：　（Ｌｉ　６　（３
＃　、　ｔ　）、ｌｏ−Ｌｉ１Ｂ　（畠Ｈ，ｍ）、ＩＬ
！５ｏ（１＃、ｔ）。

１Ｌｓ８（１＃、＃）、４２１（！＃、ｓ）、ｅＬ１１
１！（１＃、ｄ）、７．０２−７．１１１（ｓ＃。

悟）、ｔｔｉ（ｘ＃＊ｄ）、甑７Ｂ（１＃。

ｂデｅａｄ　） ＭＡＳ　、悄／ｓ：８５１ 同、アセトニトリル体を無水エタノール中で、濃硫酸と
共に１時間加熱攪拌することにより上記化合物のエチル
エステルが得られる。得られたイし合物の赤外吸収スペ
クトルには、エステルによる１ カル−ニル吸収（１７２６ｃｍ）の存在が認められる。

実施例３ ５．６−シヒドロー５−％−デシルー１１−オキンジベ
ンズ　６−　アゼピン−２−酢酸の合棗 （ａ）　　＃−鴛一デシルアニリン及び！−ブロモメチ
ル安息香蒙エチルエステルを実施例１の＜ａ＞工程と同
様に処理して、油状のＮ−舊−デシル−Ｎ−＜ｍ−エト
キシカルがニルペンノル）アニリンを得九。

ＪＲ，、）：！（Ｉ”Ｈｔ丁ｔｏ、５ｓｏｓ、ｔｓｏＳ
１１１５６．１０８０ （−）　　上記（＠）で得たエトキシカルがニル体音実
施例１の（＆）工程と同様に処理して、油状のＮ−詐一
デシル−Ｎ−（鴬−エトキシカルｆニルペンノル）−４
−ホルミルアニリンを得た。

１Ｂ、、／御ε’：１？２０．ｌ＠８０．１１！ＯＱ。

（Ｉｌ １！！！５．１！１１１１．１１７０．１０８ＯＮＭＲ
１０８ＯＮ″：ａ！Ｉ＠（８／’＊’）、ＬＯＧｐｊＩ
常 −Ｌ９Ｂ（１１１＃、ｍ）、Ｌ４（３／／、り、＆４３
（鵞Ｈ，ｔ）、　４３６（！＃、ｆ）。

ｈ　ＯＯ（２Ｈｅ　ａ　）、６４　Ｂ　−＆　１１１　
（８＃　ｅ惰）、張６５（１／／、＃） （４１）　　上記体）で得た４−ホルミル体を実施例１
の（６）工程と同様に処理して得られる残ｆＩ！をエー
テルーイソグロビルエーテルより再結晶して、無色結晶
のＮ−舊−デシル−＃−（１−カル−キシベンジル）−
４−ホルミルアニリンを得九、ｆｌ！Ａ点９α？−９Ｌ
３℃。

’　”　＊　’）ａｍ”ｒＬ；　１　？　０５−１５８
０−　目５　ａ１５２！！、１２４０．１１８Ｏ ＮＭＲ、ｉＣＤ””：　０．８７　（３＃　、　１　）
、ＬＤ！５ｐｊＩ悟 一１Ｏ５（１６＃、ｍ）、１４１１４！＃、＃）、ｓ、
ｏｅｒｉｓｌｌ、ａ）、ａｓｏ−ａｓｏ（ｓ７７を情）
、甑５ｓ（ｔ／／＊５） （ｄ）　　上記（６）で得たカル？キシペンＶル体な矢
雄側１の（ｌ工程と同様に処理して、得られる残渣をメ
タノールより再結晶して、黄色結晶の５．６−ジヒドロ
−２−ホルミル−５−籠−デフルー１１−オキソソペン
ズ（ｂ、ｓ）アゼピンを得た。融点５５．３−Ｉａ４℃
。

ｚＲ，３に！Ｘ：ｘｓｓｏ、ｔｓ＋ｓ、ｔａｏｓ。

（Ｉｌ １５１１ｉ、１４１Ｏ ＮＭ　ｎ　、　ｇ　ＣＤＣ１ｍ　：α１１？（１＃、ｔ
）、１，００１Ｐ憫 −１，００（１！ｉ＃、情）、龜＠！（２／／、ｔ）、
４１！（１７／ＩＩ）、ａｌｌ（１＃、ｄ）、７．１−
７．９５（ＩＨ，惰）、ＳＬ７！（１＃。

ｄ）、ｔｓｔ（ｔ＃、ｓ） ＭＡＳ、渭／　ａ　：　３７丁 （−）　　上記（ｄ）で得た２−ホルミル体を実施例１
の（−）工１と同様に処理して、油状の飄６−ジヒドａ
−５−悌一一シルー１１−オキソゾペンズ（６，ａ）ア
ゼピンート１−ベンゾイルオキシアセトニトリルを得た
。

１５１０．１１！５０．１１７　　Ｓ　、１０１１０ｙ
ｕｔｔＪ）Ｃ，、偶１烏　　：　α　８ｇ（３＃、ｔ）
　　、　　１，０１−Ｌ９５（１６＃、ｍ）、ａｓ　ｓ
　（ｔＨ，ｔ）、ｔ２５（鵞＃、ａ）、ａｓｓ（ｘ＃、
ｓ）、４９１！（１＃、ｄ）、７．０５−＆Ｉ！（１０
Ｈ１惰）、＆４？　（１Ｎ、ｄ） ＭＡＳ　、情／　ａ　：　５０８ （１）　　上記（＃）で得た２−α−ペンゾイルオキク
アセトニトリル体を実施例１のφ工程と同様に処理して
、得られる残渣をメタノールより再結晶して、黄色結晶
の５．６−ジヒドロ−５−胃−デシルー１１−オキソジ
ベンズ（６，＊）アゼピン−２−アセトニトリルを得た
。融点Ｉ也丁−曾亀１℃。

ｔｓｏｓ、ｔｔ’ｒ。

−Ｌ１１！Ｉ（１＠＃、１１１）、１５５　（１／／、
　ｔ　）、！Ｌ１８（！＃、ｓ）、４４４１（１＃、＃
）、亀−（ｌ＃、ｄ）、？、（１−７，８５（５／／。

憤）、＆１８（１＃、ｄ） ＭＡＳ、ｍ／ａ　二８ｍ８ （ｇ）　　上記ψで得たアセトニトリル体を実施例１ｑ
）一工程と同様に感温して、黄色油状の５゜６−ジヒド
ロ−５−惰−デシルー１１−オキソゾペンズ（４，ｇ）
アゼピン−２−酢識を得た。

１！！００．１２１５．１１１１５ ｓｉｔＲ，弓’：訃：　ａｓｓ　（３＃、　ｔ）、１．
０５−Ｌ９５（１＠＃ｌ嘱）、λ５（２Ｂ、ｔ）、１＄
１（１／／、＃）、４Ｈ（ｇ／／、ｓ）、ａｓｓ（ｔＨ
，ｉ）、７．０５−７．８５（５／／。

ｍ　）　、＆　１６　（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　）Ｍ　Ａ　Ｓ　
＊　ｖｙｘ　／　ｅ　：　４０７本発明の化合物を含有
する薬剤の製造例を示すと、以下のとおりである。

製造例Ａ：カプセル剤 処方ｌ ■／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　ｉｏ。

でんぷん　　　　　　　　　　　　６Ｇ乳　　１！ｉ　
　　　　　　　　　　　　　　　ｉｔｓステアリン酸マ
ダネシ、ラム　　　　　４．４＄２０ｗ９ 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリン
酸１グネ７ウムをそれに混合し、よくまぜ合せカブセル
に充填する。

製造例Ｂ：エアゾール 処方２ 〜 活性成分　　　　　　　　　　　　　　！、５ンルピタ
ントリオレエート　　　　　　１０ＶりＯロゾフルオロ
メタン　　　　　５ａｓ１．２−１／りｎｏテトラフル
オａｘりｙ３９．０００９１ Ｖクロロジフルオロメタンを一５５℃に冷却し、高速剪
断ミキサーＬＩＣよシソルビタントリオレエートをそれ
に分散させる０次いで活性成分を分散させ、１．トリク
ロロテトラフルオロエタンを加え、エアゾル容器に充填
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒは炭素原子数５〜１２１１１のアルキル基を表
   わす、 のジベンズアゼピンー２−酢ｃＩ！窮導体並びにその塩
   及びエステルである化合物。 ２５．６−ジヒドｏ−５−＠−ヘキシル−１ｌ−オキソ
   ジベンズ［６，ｓ］アゼピン−２−酢酸、ｓｌｔびにそ
   の塩及びエステルである特許請求の範囲Ｉｆｊ１項記載
   の化合物。 龜式 ％式％（１） 式中、Ｒ１−Ｊ炭Ｓ原子数５〜１２個のアルギル基を表
   わす、 のジベンズアゼピン−２−酢酸誘導体又はその製薬学的
   に１容しうる塩もしくはエステルをＭ効成分とする多価
   不飽和脂肪酸のりポキシｒナーゼ阻害剤。 を式 式中、Ｒ１ｄ炭素原子数！Ｓ〜１！個のアＡキル基を表
   わす、 の化合物。