DE69014256T2 - Benzopyran-Derivate. - Google Patents

Benzopyran-Derivate.

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DE69014256T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Benzopyran mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Pharmazeutika.
  • EP-A-250077 (Beecham Group p.l.c.) beschreibt eine Gruppe von 4-Amidobenzopyranen, bei denen die 6-Position unter anderem mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist. Beispiel 1 beschreibt eine Verbindung, bei der der 4-Substituent eine 2-Oxopiperidinyl- und der 6-Substituent eine Methylgruppe sind (E1):
  • Beispiel 13 beschreibt eine Verbindung, bei der der 4- Substituent 2-Oxopyrrolidinyl und der 6-Substituent eine Ethylgruppe sind (E13):
  • Sowohl in E1 als auch E13 sind die OH-Einheiten in trans-Stellung zueinander und die Verbindungen werden als racemische Gemische der (3S,4R)- und (3R,4S)-Isomere abgetrennt.
  • Nunmehr wurde eine neue Verbindung gefunden, die in EP- A-250077 nicht spezifisch beschrieben ist; diese Verbindung weist eine blutdrucksenkende Wirkung, die bei der Behandlung von Hypertonie vorteilhaft ist, als auch eine bronchienerweiternde Wirkung auf, die bei der Behandlung von Störungen der Atemwege vorteilhaft ist. Außerdem wird angenommen, daß diese Verbindung ein K&spplus;- Kanalaktivator ist, was darauf hinweist, daß sie möglicherweise bei der Behandlung von Störungen verwendet werden kann, die mit der Kontraktion der glatten Muskulatur des Magendarmtraktes, des Atmungssystems, des Uterus oder der Harnwege, einschließlich des Harnleiters verbunden sind. Diese Störungen umfassen das Syndrom der Darmreizung und eine Divertikel-Störung; eine reversible Behinderung der Atemwege, einschließlich Asthma; frühzeitige Wehen; und Inkontinenz, Nierenkolik und mit Nierensteinen verbundene Störungen. Sie bietet sich auch bei der Behandlung von Störungen der Herzgefäße, außer Hypertonie, an, z.B. einem Kongestionsherzfehler, Angina pectoris, einer Störung der peripheren Blutgefäße, einer Störung der zerebralen Blutgefäße, Lungenhypertonie und einem rechtsseitigen Herzfehler. Es besteht auch die Möglichkeit der Verwendung bei Epilepsie.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein (3S,4R)-Isomer einer Verbindung der Formel (I) bereit:
  • in der das Lactam und die OH-Einheiten in trans-Stellung zueinander sind.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann in Form von Solvaten, z.B. Hydraten, vorliegen, und diese sind eingeschlossen, wenn hier auf eine Verbindung der Formel (I) Bezug genommen wird.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, wie es in EP-A-250077 allgemein beschrieben ist.
  • Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, wobei dieses Verfahren umfaßt:
  • Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
  • in der Ra eine Ethylgruppe oder eine Gruppe oder ein Atom ist, das in eine Ethylgruppe überführt werden kann; mit entweder
  • i) einer Verbindung der Formel (III):
  • in Form des Piperidinon-Anions; oder
  • ii) mit Ammoniak, wodurch der trans-Aminoalkohol der Formel (IV) erhalten wird:
  • der anschließend mit einer Verbindung der Formel (V) acyliert wird:
  • L&sub1;(CH&sub2;)&sub4;COL&sub2; (V)
  • in der L&sub1; und L&sub2; Austrittsgruppen sind; und falls erforderlich anschließende Cyclisierung der entstandenen Verbindung;
  • und anschließende Umwandlung von Ra (falls von einer Ethylgruppe verschieden) in eine Ethylgruppe.
  • Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Form des Piperidinon-Anions hergestellt, wobei eine Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid verwendet wird.
  • Für L&sub1; und L&sub2; sind ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chloratom, und (für L&sub2;) eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxyrest geeignet (d.h. daß die Verbindung der Formel (V) ein gemischtes Anhydrid ist).
  • Geeignete Reagenzien und Bedingungen für die Umsetzungen i) und ii) werden in EP-A-250077 beschrieben.
  • Wenn der Rest Ra eine Cyanogruppe ist, kann er in eine Ethylgruppe überführt werden, indem die Cyanogruppe zu einer Formylgruppe reduziert wird, wobei z.B. Raney- Nickel verwendet wird, und danach die Wittig-Reaktion mit Ph&sub3;P&spplus;MeBr durchgeführt wird, wodurch das 6-Ethylderivat erhalten wird, das durch Reduktion in eine Ethylgruppe überführt wird, wobei vorzugsweise Palladium auf Kohle angewendet wird.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann entweder als racemisches Gemisch von (3S,4R)- und (3R,4S)-Isomeren, die anschließend nach in EP-A-120428 beschriebenen Verfahren getrennt werden, oder stereospezifisch hergestellt werden, wobei getrennte Zwischenprodukte verwendet werden. Die Verbindung der Formel (I) kann vom abgetrennten Aminoalkohol der Formel (IV) hergestellt werden, worin Ra eine Cyanogruppe ist, die anschließend wie vorstehend beschrieben in eine Ethylgruppe umgewandelt wird. Ra ist in der Formel (IV) vorzugsweise eine Ethylgruppe, wie es nachstehend in diesem Beispiel (Verfahren 2) beschrieben wird.
  • Verbindungen der Formel (II) und (IV) sind bekannt oder werden nach analogen Verfahren hergestellt, wie sie für bekannte Verbindungen mit ähnlicher Struktur verwendet werden. Diese können in der in EP-A-76075 und 250077, im Namen der Beecham-Gruppe p.l.c., oder nach dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Wie es bereits aufgeführt wurde, hat sich gezeigt, daß die Verbindung der Formel (I) eine blutdrucksenkende Wirkung und eine bronchienerweiternde Wirkung hat. Sie ist deshalb bei der Behandlung von Hypertonie und/oder Störungen der Atemwege vorteilhaft. Man nimmt auch an, daß sie bei der Behandlung anderer Störungen verwendet werden kann, auf die vorstehend Bezug genommen wurde.
  • Die vorliegende Erfindung stellt folglich ein Medikament bereit, das die Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein blutdrucksenkendes oder bronchienerweiterndes Medikament bereit, das eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise der oralen Verabreichung angepaßt. Sie können jedoch auch anderen Verabreichungsarten angepaßt werden, z.B. der parenteralen Verabreichung bei Patienten, die an einem Herzfehler leiden. Andere alternative Verabreichungsarten umfassen eine sublinguale oder perkutane Verabreichung. Die Zusammensetzung kann in Form eines Sprays, Aerosols oder eines anderen herkömmlichen Inhalationsverfahrens zur Behandlung von Störungen der Atemwege vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, in den ursprünglichen Zustand zurückversetzbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten vorliegen, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen. Damit die Konsistenz für die Verabreichung erhalten wird, ist es bevorzugt, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit vorliegt.
  • Darreichungsformen in Form einer Dosierungseinheit für die orale Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Träger enthalten, z.B. Bindemittel, wie Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel für die Tablettenherstellung, z.B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, z.B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
  • Die festen oralen Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen oder zur Tablettenherstellung hergestellt werden. Es können wiederholte Mischverfahren verwendet werden, damit der Wirkstoff innerhalb der gesamten Zusammensetzungen verteilt wird, wenn große Mengen an Füllstoffen verwendet werden. Diese Verfahren sind natürlich auf diesem Fachgebiet herkömmlich. Die Tabletten können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten Verfahren, insbesondere mit einer darmlöslichen Schicht, überzogen werden.
  • Orale flüssige Präparate können z.B. in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt dargereicht werden, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger in den ursprünglichen Zustand zurückversetzt wird. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel, hydrierte Speisefette; Emulgatoren, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nichtwäßrige Träger (die Speiseöle umfassen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und bei Bedarf herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden die flüssigen Formen der Dosierungseinheit hergestellt, indem die Verbindung und ein steriler Träger verwendet wird, und je nach der verwendeten Konzentration kann sie in diesem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann diese Verbindung zur Injektion in Wasser gelöst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Flasche oder Ampulle und dem Verschließen durch Filtrieren sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien, z.B. ein örtliches Anästhetikum, und Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst werden. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Flasche gefroren und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer daß die Verbindung im Träger suspendiert statt gelöst wird, und die Sterilisation nicht durch Filtration vorgenommen werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor der Suspension im sterilen Träger Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in der Zusammensetzung enthalten, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu fördern.
  • Für die subkutane Verabreichung können Formulierungen verwendet werden, die für die örtliche Verabreichung geeignet sind und gegebenenfalls Mittel enthalten, die das Eindringen erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des wirksamen Materials enthalten, wobei dies vom Verabreichungsverfahren abhängt.
  • Die Verbindung der Formel (I) zeigt vermutlich eine synergistische Wirkung mit antihypertonischen Mitteln in Form des Nebennierenrindenextrakt-Inhibitors oder eines Betablockers, und diese Kombinationsprodukte für die gleichzeitige oder anschließende Verabreichung liegen innerhalb der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypertonie oder Störungen der Atemwege bei Säugern, einschließlich dem Menschen, bereit, das die Verabreichung einer antihypertonisch oder bronchienerweiternd wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an den erkrankten Säuger umfaßt.
  • Die wirksame Menge hängt vom Ausmaß der behandelten Störung und vom Gewicht des daran Leidenden ab. Eine Form der Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann jedoch 0,05 bis 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung und noch üblicher 0,1 bis 5 mg, z.B. 0,5 bis 2,5 mg, wie 0,5, 1 oder 2 mg enthalten. Diese Zusammensetzungen können 1 bis 6 mal täglich, noch üblicher 1 bis 4 mal täglich, in einer solchen Weise verabreicht werden, daß die tägliche Dosis 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und stärker bevorzugt 0,1 bis 3 mg/kg beträgt.
  • Bei den vorstehend genannten Dosierungsbereichen wurden keine toxikologischen Wirkungen nachgewiesen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der Hypertonie und/oder Störungen der Atemwege bereit.
  • Das folgende Beispiel betrifft die Herstellung der Verbindung der Formel (I):
    • Beschreibung 1 a) (±)-trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-3-ol
  • Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl, 13,7 g) wurde innerhalb von 1 h in Anteilen einer gerührten Lösung von (±)-trans-3-Brom-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-benzopyran-4-ol (124,3 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben, die unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 0,5 h gerührt, danach entstand eine Lösung des 3,4- Epoxids. Ethanol (620 ml) wurde zugesetzt, danach folgten 0,880 Ammoniumhydroxid (375 ml), und das entstandene Gemisch wurde 12 h bei 60 bis 65ºC gerührt, ehe es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden verdampft und der wäßrige Rückstand wurde mit 5 n Salzsäure (125 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde anschließend gut mit Dichlormethan gewaschen (verwendete Gesamtmenge = 1,0 l), ehe es mit wäßrigem 40%igem Natriumhydroxid (80 ml) basisch gemacht wurde. Es wurde anschließend erneut mit Dichlormethan extrahiert (4 x 250 ml) und die gemischten Extrakte wurden einmal mit Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Verdampfen ergab das Produkt als Gummi, der kristallisierte. Das Produkt wurde aufgebrochen und mit einem Gemisch aus Isopropylether und Dichlormethan zermahlen, ehe es abfiltriert und mit weiterem Isopropylethern gewaschen wurde. Das Produkt wurde durch Absaugen und schließlich im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 83,5 g (87 %), Schmelzpunkt 116 - 117ºC
  • δ(CDCl&sub3;) 1,21 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 2,10 (b, 3H); 3,30 (d, J = 10Hz, 1H); 3,65 (d, J = 10Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8Hz, 1H); 7;42 (m, 1H) 7,74 (m, 1H)
    • b) Abtrennung von (±)-trans-4-Amino-6-cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
  • Die Titelverbindung (100g) wurde unter Rühren und Erwärmen auf 70ºC in Isopropylalkohol (500 ml) aufgelöst. Es wurde Wasser (250 ml) zugesetzt, danach folgte (+)- Ammonium-3-bromcampher-9-sulfonat (150,5 g). Das Gemisch wurde gerührt und erneut auf 70ºC erwärmt, damit eine Auflösung erfolgte. Danach wurde ziemlich schnell 5 n Salzsäure (80 ml) zugesetzt, bis das Gemisch pH = 5 erreichte. Anschließend wurde es auf 55ºC abgekühlt, ehe es mit dem authentischen kristallinen Produkt geimpft wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, ehe das Produkt abfiltriert und mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol (50 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen wurde. Nach dem Trocknen in Luft bei 50ºC betrug die Ausbeute des 3-Bromcampher-9-sulphonsäure salzes des (+)-Isomers der Titelverbindung 75 g (31 %).
  • [α]D²&sup0; (c=1, MeOH) = + 88,9º, Schmelzpunkt 288 - 291ºC
  • δ(d&sub6;-DMSO): 0,81 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,15 (S, 3H); 1,10-1,25 (m, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,66-1,88 (m, 2H); 2,05-2,20 (m, 1H), 2,36 (d, J = 14Hz, 1H); 2,83 (d, J = 14Hz, 1H); 2,97 (ss, J = 6,6Hz, 1H); 3,64 (dd, J = 6,10Hz, 1H); 4,30 (d; J = 10Hz, 1H); 5,00 (d, J = 6Hz, 1H); 6,42 (d, J = 6Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8Hz, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,07 (bs, 1H); 8,53 (bs, 3H).
  • Das vorstehende Salz (75 g) wurde in einer Lösung von Kaliumhydroxid (10,3 g) in Wasser (50 ml) gelöst, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (4 x 250 ml). Die gemischten Extrakte wurden einmal mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Verdampfen ergab das (+)-(3S,4R)-Isomer der Titelverbindung als glasartigen Feststoff (30,5 g, 99 %). Die Kristallisation aus Ethylacetat-Petroleum ergab Prismen mit einem Schmelzpunkt von 85 - 86ºC.
  • [α]D²&sup0; (c = 1, MeOH) + 82,4º
    • Beschreibung 2 a) trans-4-Amino-2,2-dimethyl-6-ethylchroman-3-ol
  • 2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-6-ethylchroman (1,596 kg) wurde in 2-Propanol (4 l) gelöst und Ammoniak (3,2 l) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß leicht erwärmt, wobei ein Kondensator mit -78ºC verwendet wurde. Dieser Rückfluß wurde 5 h beibehalten, und das Gemisch wurde anschließend über Nacht langsam auf 60º erwärmt. Danach wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, dies ergab 1,19 kg (69 %) des gewünschten Titel-Amins.
    • b) (+ )-Mandelsäure-4S-ammonium-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-ethyl-2H-1-benzopyran-3R-yl-ester
  • (+)-Mandelsäure (0,57 kg) und trans-4-Amino-2,2-dimethyl-6-ethylchroman-3-ol (0,75 kg) wurden in warmem 2- Propanol (18 l) gelöst. Diese Lösung wurde auf 12 l konzentriert und kristallisiert, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 0,523 kg (41,3 %).
    • Beispiel (Verfahren 1) a) 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4R-(2-oxopiperidin- 1-yl-2H-1-benzopyran-3S-ol
  • 5-Chlorvalerylchlorid (8,88 g) wurde portionsweise bei der Temperatur des Eisbades unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 4R- Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3S-ol (8,33 g) und Triethylamin (5,8 g) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde weitere 16 h gerührt, danach wurde es auf -30ºC abgekühlt und Kalium-tert.-butoxid (15,43 g) wurde unter kräftigem Rühren portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 30 min gerührt, danach wurde es auf zerkleinertes Eis gegossen, der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt (verdünnte Salzsäure), und der entstandene Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde (9,28 g).
  • Ein weiteres gewonnenes Produkt (0,75 g) wurde erhalten, wenn das wäßrige Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,25 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,62-2,07 (m,4H); 2,47-2,66 (m,2H); 2,78-2,96 (m, 1H); 3,05-3,24 (m,1H); 3,50 (br.s.,1H); 3,77 (d,J=11Hz, 1H); 5,92 (d,J=11 Hz,1H); 6,88 (d,J=9Hz, 1H); 7,26 (d,J=2Hz,1H); 7,45 (d.d., J=2,9 Hz, 1H). b) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-formyl-4R-(2-oxopiperidin-1-yl-2H-1-benzopyran-3S-ol
  • 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4R-(2-oxopiperidin-1- yl)-2H-1-benzopyran-3S-ol (9,23 g), Raney-Nickel (6,5 g) und Ameisensäure (75 Vol.-%, 100 ml) wurden 1 h unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Rückstand wurde mit heißem Ethanol gewaschen und die gemischten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, bis er alkalisch war (pH = 9), und danach wurde er zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die gemischten Ethylacetat-Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumhydrogencarbonat und danach mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Die Filtration und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff (8,94 g). Das Umkristallisieren aus Ethylacetat-Methanol ergab das Titelprodukt als schwach zitronengelbe Kristalle (6,96 g), Schmelzpunkt 226 - 229ºC.
  • Die Säulenchromatographie der Mutterlaugen (Kieselgel, Gradienten-Elution mit Chlorofrom-Methanol) ergab eine zweite Menge der Titelverbindung (1 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,30 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,66-2,01 (m,4H); 2,49-2,74 (m,2H); 2,84-3,01 (m,1H); 3,03-3,21 (m,1H); 3,52 (brs,1H); 3,81 (d,J=11Hz,1H); 5,98 (d,J=11Hz,1H); 6,95 (d,J=9Hz,1H); 7,52 (d,J=2Hz,1H); 7,72 (dd, J=2,9 Hz,1H); 9,86 (s,1H). c) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-ethenyl-4R-(2-oxopiperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-3S-ol
  • Kalium-tert.-butoxid (4,14 g) wurde portionsweise einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (12,11 g) in trockenem Diethylether (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h mit Ultraschall behandelt. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 4 h mit Ultraschall behandelt. Danach wurde 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- formyl-4R-(2-oxopiperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-3S-ol (7,84 g) zugesetzt und die Behandlung mit Ultraschall wurde 1 h fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert, und die gemischten organischen Extrakte wurden mit Wasser und danach mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Die Filtration und die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Gummi. Die Säulenchromatographie (Kieselgel - Kieselgel 60 - Elution mit Ethylacetat) ergab einen weißen Feststoff. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat und danach aus Isopropanol ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (3 g), Schmelzpunkt 205-208ºC.
  • Eine weitere Menge der Titelverbindung (2,2 g) wurde aus der Umkristallisierung der Mutterlaugen erhalten, nachdem das restliche Ausgangsmaterial durch Behandlung mit einem Überschuß Hydroxylamin und Abtrennung durch Säulenchromatographie behandelt worden war.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,25 (s,3H); 1,50 (s,3H); 1,64-1,95 (m,4H); 2,48-2,73 (m,2H); 2,91-3,13 (m,2H); 3,19 (brs,1H); 3,79 (d,J=11Hz,1H; 5,13 (d,J=11Hz); 5,58 (d,J=18Hz,1H); 5,91 (d,J=9Hz,1H); 6,62 (dd,J=11,18Hz); 6,80 (d,J=9Hz,1H); 6.97 (d,J=2Hz,1H); 7,28 (dd,J=2Hz,1H). d) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-ethyl-4R-(2-oxopiperidin- 1-yl-2H-1-benzopyran-3S-ol
  • Ein Gemisch aus 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-ethenyl-4R- (2-oxopiperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-3S-ol (5,15 g), 10 % Palladium auf Kohle (0,4 g) in Ethanol (200 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 1 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und dann durch eine dünne Lage Kieselgel 60 weiter filtriert. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen weißen Feststoff, der aus Diisopropylether umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (4,5 g) erhalten wurde, Schmelzpunkt 140 - 141ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,18 (t,J=8Hz,3H); 1,25 (s,3H); 1,50 (s,3H); 1,62-1,96 (m,4H); 2,43-2,73 (m, enthält ein Quartett bei 2,56, J=8Hz,4H); 2,89-3,14 (m,2H); 3,38 (brs,1H); 3,78 (d,J=11Hz,1H); 5,88 (d,J=11Hz,1H); 6,68-6,84 (m,2H); 7,00 (dd,J=2,9Hz,1H).
    • Beispiel (Verfahren 2) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-ethyl-4R-(2-oxopiperidin-1- yl)-2H-1-benzopyran-3S-ol
  • Dar (+)-Mandelsäureester aus der Beschreibung 2b) (0,4 kg) wurde auf Toluol (1 l) und eine 2,5%ige Natriumhydroxidlösung (1,92 l) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluol (1 l) gewaschen. Die gemischten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (2 x 0,5 l) und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol (1 l) gelöst, und Triethylamin (0,164 l) und 5-Chlorvaleroylchlorid (0,152 l) wurden zugegeben. Eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (0,6 kg) in Toluol (1,2 l) und 2-Propanol (0,5 l) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Wasser (1,0 l) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (1,0 l) extrahiert, und die gemischten organischen Schichten wurden mit 1 n Salzsäure (3 x 0,5 l) und Wasser (4 x 0,5 l) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Feststoff wurde mit heißem Diisopropylether gemahlen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, 0,275 kg (85 %), Schmelzpunkt 138 - 140ºC [α]D²&sup0; (c=1, MeOH) -97ºC.
    • PHARMAKOLOGISCHE WERTE
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in den folgenden Prüfverfahren untersucht.
    • 1. Antihypertonische Wirkung
  • Der systolische Blutdruck wurde durch eine Modifikation des Verfahrens mit einer Endmanschette aufgezeichnet, das I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, (1976), 179 beschreiben. Es wurde das Blutdruckaufzeichnungsgerät W+W, Modell 8005 verwendet, um den Puls anzuzeigen. Vor allen Messungen wurden Ratten in eine erwärmte Umgebung (33,5 ± 0,5ºC) gebracht, ehe sie in den Aufbewahrungskäfig überführt wurden. Die Bestimmung des Blutdrucks war der Durchschnittswert von 5 Werten. Spontan hypertonische Ratten (Alter 12 - 18 Wochen) mit einem systolischen Blutdruck > 180 mmHg wurden als hypertonisch angesehen.
  • Die Verbindung der Formel (I) dieses Beispiels zeigte bei einer Dosis von 0,05 mg/kg p.o. ein maximales Sinken des Blutdrucks von 19 %.
    • 2. Bronchienerweiternde Aktivität
  • Männliche Meerschweinchen (300 - 600 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf betäubt und man ließ sie aus der Halsschlagarterie ausbluten. Die Luftröhre wurde freigelegt, vom verbindenden Gewebe gelöst und in eine mit Sauerstoff angereicherte Krebs-Lösung mit 37ºC gegeben. Danach wurden Spiralen (2 pro Luftröhre) hergestellt, indem die gesamte Luftröhre entlang ihrer Längsachse spiralförmig geschnitten wurde und diese Spirale anschließend in Längsrichtung geteilt wurde. Jedes Präparat wurde mit einem Seidenfaden in einem 10 ml Organbad befestigt, das mit Krebs-Lösung mit 37ºC gefüllt war und durch das O&sub2; mit 5 % CO&sub2; geblasen wurde. Die Ruhespannung der Präparate wurde mit 2 g festgelegt, und Änderungen der Muskelspannung wurden mit einem UFI-Gewicht (2oz) und einem Aufnehmer für Bewegungen (Ormed Ltd.) isometrisch überwacht, der mit einem Linseis-Schreiber verbunden war. Alle Präparate konnten sich 60 min lang ins Gleichgewicht bringen. Während dieser Ausgleichsperiode wurden die Präparate in Intervallen von 15 min durch Aufwärtsbewegung gewaschen, und bei Bedarf wurde die Ruhespannung mit einem mechanischen Mikromanipulatorsystem erneut auf 2 g eingestellt.
  • Nachdem die stabile Ruhespannung erreicht worden war, wurden die Präparate gleichzeitig mit der Versuchsverbindung dosiert (10&supmin;&sup8; - 2x10&supmin;&sup5;m), und schließlich wurde die maximale Entspannung durch die Zugabe von 10&supmin;³m Isoprenalin erreicht. Die Verringerung der Spannung, die durch die Versuchsverbindung hervorgerufen wurde, wurde als Prozentsatz der gesamten Entspannung ausgedrückt, die in Gegenwart von 10&supmin;³ Isoprenalin hervorgerufen wurde. Danach wurden geeignete Konzentrations- Entspannungs-Kurven entwickelt und es wurden die Werte für die Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;) erhalten.
  • Die Verbindung der Formel (I) dieses Beispiels ergab einen Wert für IC&sub5;&sub0; von 0,23 umol.
  • [Die Zusammensetzung der Krebs-Lösung lautet: Natriumchlorid 118,07 mM, Natriumhydrogencarbonat 26,19 mM, Kaliumchlorid 4,68 mM, Kaliumorthophosphat 1,18 mM, Magnesiumsulphat-Septahydrat 1,8 mM und Calciumchlorid 2,52 mM, pH ca. 7,45]

Claims (9)

1. (3S,4R)-Isomer der Verbindung der Formel (I):
wobei die Lactam- und OH-Einheiten in trans-Stellung sind.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, wobei dieses Verfahren umfaßt:
Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
in der Ra eine Ethylgruppe oder eine Gruppe oder ein Atom ist, die in eine Ethylgruppe überführt werden können; mit entweder
i) einer Verbindung der Formel (III):
in Form des Piperidinon-Anions; oder
ii) mit Ammoniak, wodurch der trans-Aminoalkohol der Formel (IV) erhalten wird:
der anschließend mit einer Verbindung der Formel (V) acyliert wird:
L&sub1;(CH&sub2;)&sub4;COL&sub2; (V)
in der L&sub1; und L&sub2; Austrittsgruppen sind; und falls erforderlich anschließende Cyclisierung der entstandenen Verbindung;
und anschließende Umwandlung von Ra (falls von einer Ethylgruppe verschieden) in eine Ethylgruppe.
3. 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-ethenyl-4R-(2-oxopiperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-3S-ol.
4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
5. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Kaliumkanalaktivator bei der Behandlung von Störungen in Verbindung mit der Kontraktion der glatten Muskulatur.
7. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und/oder Störungen der Atemwege.
8. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als Kaliumkanalaktivator bei der Behandlung von Störungen in Verbindung mit der Kontraktion der glatten Muskulatur.
9. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und/oder Störungen der Atemwege.
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