JPH03218373A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学的活性を有する新規ペンゾピラン、その
製造方法、およびそれを医薬として使用することに関す
るものである。

〔従来の技術〕

ＢＰ−＾−２５００７７　　（ビーチャム・グループ・
ピー・エル・シー）は６位置が特にＣ＋−６のアルキル
基で置換されている一群の４−アミドベンゾピラン類を
記載している。実施例１は４一置換基が２−オキソピペ
リジニル、６−Ｗ換基がメチルである下記の化合物（Ｅ
１）を記載している。

実施例１３は４一置換基が２−オキソピロリジニル、６
一置換基がエチルである下記の化合物（Ｅ１３）を記載
している。

両化合物Ｆ！ｌ，Ｅ１３ではラクタムとＯＨ部分がトラ
ンスの位置にあり、これらの化合物は（３Ｓ，４Ｒ）　
　一および（３Ｒ，４Ｓ）　　一異性体のラセミ混合物
として単離されている。

〔発明の構成〕

前記ＥＰ−Ａ−２５００７７に特に記載されていない新
規化合物を発見した。この化合物は血圧低下活性があり
、高血圧症の治療に有用であり、また気管支拡張活性が
あり、気道障害の治療に有用である。

更に、この化合物はＫ゛通路活性剤（ｃｈａｎｎｅｌａ
ｃｔｉｖａｔｏｒ）と考えられ、これは胃腸管、呼吸系
、子宮または尿管を含む尿路の平滑筋収縮に関連した障
害の治療に潜在的有用性があることを示すものである。

このような障害には過敏性腸症候群と５ 憩室性疾患、喘息を含む可逆性気道閉塞、早期分娩、失
禁、腎痛痛および腎結石に関連する障害が含まれる。ま
た、この化合物は高血圧症以外の心臓血管障害、例えば
うっ血性心不全、狭心症、末梢血管疾患、脳血管疾患、
肺高血圧症、右心不全の治療において潜在的有用性があ
ることが示されている。更にまた、この化合物はてんか
んの治療においても潜在的有用性があると考えられてい
る。

本発明は弐（１） （式中、ラクタムとＯＨ部分はトランスの位置にある）
の化合物の（３　Ｓ，　　４　Ｒ）一異性体を提供する
ものである。

式（１）の化合物は例えば水和物のような溶媒和化合物
として存在してもよく、式（ｒ）の化合物について述べ
るときは、これらの溶媒和化合物６　一 も含まれている。

式（１）の化合物は前記ＥＰ−Ａ−２５００７７に一般
的に記載されているようにして製造することができる。

更に、本発明は式（■）： （式中、Ｒ３はエチル基、またはエチル基に転化する基
、または原子である） の化合物と、ｉ）ピペリジノン陰イオン形の式（ＩＩＩ
） またはｉｉ）アンモニャのいずれかと反応させて、式（
■）： ＮＨ２ のトランス・アミノアルコールを生成し、次いで式（Ｖ
）： Ｌ＋（Ｃ｝ｌ２）ａｃＯＬｚ　　　　　　　　　　　（
Ｖ）（式中、Ｌ＋　，　Ｌｚ　は脱離基である）の化合
物でアシル化し、次いで必要あればこの生成化合物を環
化、次いでＲ８基がエチル以外のときはＲ３をエチルに
転換させることより成る式（１）の化合物の製造方法を
提供するものである。

式（Ｉ［［）　　の化合物は例えば水素化ナトリウム、
またはカリウム・ｔ−プトキシドの如き塩基を用いてピ
ペリジノン陰イオン形で生成するのが好ましい。

適切なＬ．　，　Ｌ．の基としては例えばクロロ基のよ
うなハロ基を含み、（Ｌ，の碁としては）ヒドロキシ、
Ｃ１−，のアルコキシ、またＣ１−４のアルカノイルキ
オシを含む（即ち、弐（Ｖ）の化合物は混合無水物であ
る） 反応ｉ）　　　ｉｉ）の適切な試薬および条件は前記Ｅ
Ｐ−＾−２５００７７に記載されている。

ＲＩｌがシアノ基の場合は、例えばラニー．ニッケルを
用いてシアノ基をフォルミル基に還元し、次いでＰｈ３
Ｐ”　ＭｅＢｒ−を用いるウィティヒ反応で６エテニル
誘導体を生成させ、これを好ましくは木炭担持パラジウ
ムを用いてエチルに還元転化してＲｌｌをエチルに転化
できる。

式（１）の化合物は（３３．４Ｒ）一および（３Ｒ，４
３）一異性体の混合として製造し、次いでこれをＢＰ−
Ａ−１２０４２８に開示の方法で分割でき、または分割
中間体を用いて立体特異性的に製造できる。式（１）の
化合物は式（ＩＶ）の分割アミノアルコールから製造で
き、この場合Ｒ３がシアノ基のときは、シアノ基は上記
の如くエチル基に転換する。以下の実施例（方法２）に
記載のように弐（ＩＶ）ではＲ．はエチル基であること
が好ましい。

９ 式（ＩＩ）と（ＩＶ）の化合物は公知、または構造的に
類似の公知化合物に用いられる方法と類似の方法で製造
される。これらの化合物はビーチャム・グループ・ピー
・エル・シー名のＵＰ−＾７６０７５および２５００７
７に記載の方法でも製造でき、またはこれらと類似の方
法で製造できる。

前記の如く、式（１）の化合物は血圧低下活性と気管支
拡張活性があることが判っており、従って高血圧症およ
び／もしくは気道障害の治療に有用であり、また前記の
その他の障害の治療において潜在的有用であると考えら
れる。

従って、本発明は弐（１）の化合物と、製薬上許容しう
る担体とから成る製薬組成物を提供するものである。特
に、本発明は有効量の式（１）の化合物と、製薬上許容
しうる担体とから成る抗高血圧、または気管支拡張製薬
組成物を堤供するものである。

これら組成物は経口投与とすることが好ましいが、他の
投与形態、例えば心不全の患者への非経口投与でもよい
。他の投与形態としては舌下、ま一　１　０　一 たは経皮投与が含まれる、組成物は気道障害治療用とし
てスプレー、工》％゛ル、またはその他の在来の吸入法
の形態でもよい。

これらの組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロー
ヂ、座薬、復元性粉末、または例えば経口、または殺菌
非経口溶液、または懸濁液のような液状製剤の形態でも
よい。

投与を確実にするため、本発明の組成物は単位服用量の
形態とすることが好ましい。

経口投与用の単位服用景の体裁は錠剤、カプセルでよく
、例えばシロップ、アラビャゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガント、またはポリビニルビロリドンのよう
な結合剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉
、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンの
ような充填剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な錠剤成型滑剤、例えば澱粉、ポリビニルビロリドン、
ナトリウム澱粉グリコレート、または微結晶性セルロー
ズのような崩壊剤、または例えばラウリル硫酸ナトリウ
ムのような製薬上許容される湿潤剤のような在来の医薬
品添加物を含有できる。

経口固体組成物は在来の混合、充填、または錠剤成型方
法で製造できる。繰返し混合操作を用いて活性剤を多量
の充填剤を用いるこれらの組成物中に分散できる。この
ような操作は勿論技術的に公知である。錠剤は通常の製
薬手段で公知の方法で特に腸溶コーチングを被覆できる
。

経口液状製剤は例えばエマルジョン、シロップ、エリキ
シル剤の形態でもよく、また使用前に水、またはその他
の適当な臥形剤での復元する乾燥製品としての体裁をと
ることができる。このような液状製剤は例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、
ステアリン酸アルミニウム・ゲル、水添食用油脂のよう
な懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート
、またはアラビャ・ゴムのような乳化剤、例えばアーモ
ンド油、分留ヤシ油、油性エステル（グリセリン・エス
テル）、ブロビレン・グリコール、またはエチル、アル
コールのような非水性賦形剤（これには食用油も含まれ
る）、例えばｐ−ヒドロキシ安息酸メチル、またはプロ
ビル・エステル、ソルビン酸のような保存剤の如き在来
の添加剤を含んでもよく、また、必要あれば在来の香料
、または着色剤を含有できる。

非経口投与では、流体単位服用量形態を本化合物と殺菌
賦形剤を用いて製造し、使用濃度により賦形剤中に懸濁
、または溶解させてもよい。溶液を製造する場合は、本
化合物を注射用水に溶解し、濾過殺菌してから、適切な
バイアルびん、またはアンプルに充填し、シールするこ
とができる、局所麻酔薬のような佐剤、保存剤、緩衝剤
を賦形剤に溶解するのが好ましい。安定性を高めるため
、バイアルびんに充填し、水分を真空下除去してから凍
結してもよい。非経口懸濁液は本化合物を賦形剤に溶解
させる代わりにこれに懸濁させる以外は本質的に同一方
法で製造されるが、殺菌は濾過できない。本化合物は酸
化エチレンにさらして殺菌してから、殺菌賦形剤に懸濁
させることができる。

界面活性剤、または湿潤剤を組成物に含有させて１３ 本化合物の均一な分散を容易に行わせることが好ましい
。

経皮投与では、局所投与に適切な処方が用いられ、浸透
向上剤を任意含有できる。

本組成物は投与方法により、活性剤を０．１〜９９重量
％、好ましくは１０〜６０重景％含有できる。

式（１）の化合物はＡＣＥ抑制剤、またはβ一遮断抗高
血圧剤と相乗効果があると考えられ、このような組合せ
製品は併用投与、または連続投与の場合も本発明の範囲
内にある。

更に本発明は高血圧症、または気道障害にかかったヒト
を含む哺乳動物に抗高血圧、または気管支拡張有効量の
式（１）の化合物を投与することより成る啼乳動物の高
血圧症、または気道障害の予防、または治療方法を提供
するものである。

有効量は治療する障害の度合と、障害者の体重に依存す
るが、本発明の組成物の単位服用量形態は本発明の化合
物を０．０５〜５０ｍｇの範囲、より普通には０．１　
〜５ｍｇの範囲、例えば０．５　、１または２ｍｇのよ
うに０．５〜２．５■の範囲で含有することが＝１４ できる。かかる組成物は１日に付き１〜６回、より普通
には１日に付き１〜４回１日当り服用量が０．０１　〜
０．５　ｍｇ／ｌｓｇ体重、特に０．　１　〜３　ｍｇ
　／　Ｉｓｇの範囲内で投与できる。

上記の服用量範囲では何等毒性はない。

更に本発明は高血圧症、および／もしくは気道障害の治
療、または予防に用いる式（１）の化合物を提供するも
のである。

〔実施例〕

下記の実施例は式（１）の化合物の製造に関するもので
ある。

水素化ナトリウム（８０％油中分散液、１３．７ｇ）を
少しづつ１時間かけて乾燥窒素雰囲気に保持した（±）
一上立ｌ入−３−ブロモー６−シアノー３．４　−ジヒ
ドー２．２　−ジメチル−２Ｈ−ペンゾビラン−４−オ
ール（１２４．３ｇ）のテトラヒド口フラン（２５０ｍ
）　ＦＡ拌溶液に添加した、この混合物を更に０．５時
間攪拌したところ、３，４　−エボキシドの溶液が生成
した。エタノール（６２０ｍＲ）　、次いで０．８８０
水素化アンモニウム（３７５ｍｆｆｉ）を添加し、この
混合物を６０〜６５゜Ｃで１２時間攪拌し、室温に冷却
した。脊機溶媒を留去し、水性残査を５Ｎ塩酸（１２５
ｍＮ）で酸性化した。次いで、この混合物をジクロ口メ
タン（使用全量−１．ＯＬ）で充分洗滌してから、４０
％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｄ）で塩基化した。次
いで、ジクロロメタン（４Ｘ２５０ｍｌ）で再抽出し、
抽出液を一緒にして塩水で一度洗滌し、次いで乾燥した
（ＮａｚＳＯａ）、蒸発により結晶化したガム状の生成
物が得られた。これを破砕してイソプロビル・エーテル
とジクロロメタンの混合物で研和し、次いで濾過除去し
、更にイソプロビル・エーテルで洗滌した。生成物は吸
引下、最後に真空下乾燥した。

収置：　８３．５ｇ（８７％）、融点：１１６〜１１７
゜Ｃδ（ＣＤＣＩ３）　：　１．２１　（ｓ＋　３１１
）　；１．５１　（ｓ＋　３Ｈ）　鑓．　１０　（ｂ，
　３１１）　：３．３０（ｄ，　Ｊ＝１０＋１ｚ．　Ｉ
Ｈ）　；３．６５（ｄ，　Ｊ＝ｌＨｚ，　ＩＨ）　；６
．８２（ｄ，Ｊ＝８１１ｚ，１８）；７．４２（ｍ，Ｉ
ＩＩ）；７．７４（ｍ，ＩＩＩ）標記の化合物（１００
ｇ）をイソブロビル・アルコール（５００ｄ）　に攪拌
下、７０’Ｃに加熱しながら溶解した。水（２５０ｍｆ
ｆｉ）を加え、次いで３−ブロモーカンフル−９−スル
ホン酸（＋）一アンモニウム（１５０．５ｇ＞を加えた
。この混合物を攪拌し、７０゜Ｃに再加温し、溶解させ
た。次いで５Ｎ塩酸＜　８０ｄ　）を混合物がｐＨ５に
達するまでかなり象，速に加えた。

次いで５５゜Ｃに冷却し、直正結晶性生成物を種添加し
た。この混合物を室温まで冷却してから、生成物ヲ濾過
除去し、イソブロビルーアルコール（５０ｄ）と水（２
５ａ＋１）の混合物で洗滌した。空気中５０゜Ｃで乾燥
後の標記化合物の（＋）一異性体の３＝ブロモーカンフ
ル−９−スルホン酸塩の収量は７５ｇ（３１％）であっ
た。

（ｃｒ）　Ｄ”　（Ｃ＝　１　，　ＭｅＯＨ）＝十８８
．９　＠，融点：２８８−２９１゜Ｃ． −　１　７　− δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８１　　（ｓ，３８）；１
．０？（ｓ，３１１）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．１
０−１．２５（ｍ，１｝１）；１．４５（ｓ，３Ｂ）；
１．６６−１．８８（ｍ２Ｈ）；２．０５−２．２０（
ｍ，ＩＩＩ）；２．３６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｂ）；
２．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＩＨ）；２．９７（ｓｓ
，Ｊ＝６．６１１ｚ，ＩＩＩ）；３．６４（ｄｄ，Ｊ＝
６．１０Ｈｚ，１１）；４．３０（ｄ，Ｊ＝１０１１ｚ
，Ｉｌｌ）；５．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈ２，０１）；６．
４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＩＩＩ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，ＩＩＩ）；７．７６（ｍ，１８）；８．０７（
ｂｓ，ＩＨ）；８．５３（ｂｓ，３１＋）．上記の塩（
７５ｇ）を水酸化カリウム（１０．３ｇ）の水（　５０
ｍｇ　）の溶液に溶解し、この混合物をジクロロメタン
＜４Ｘ　２５０ｍｆｆｉ）で抽出した。抽出液を一緒に
して塩水で一度洗滌し、乾燥した（ＮａｚＳＯ４）、蒸
発により標記化合物の（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）異性体を
ガラス状固形物として得た（３０．５ｇ　：　９９％）
。酢酸エチルーガソリンから結晶化することにより融点
８５〜８６゜Ｃの柱状結晶が得られた。

（ｃｒ）　Ｄ”　（Ｃ＝　１　，　ＭｅＯＨ）　　＋８
２．４″′２２−ジメチル−３４−エボキシー６−エチ
ル■ ８ クロマン（１．５９６１ｓｇ）を２−プロパール（れ）
に溶解し、アンモニャ（３．２Ｌ）を添加した。この混
合物を凝縮器を用いて−７８゜の還流下静かに加温した
。

この還流を５時間続け、次いでこの混合物をゆっくりと
一晩６０゜に加温した。次いで、減圧下溶媒を除去し、
残査をシクロヘキサンから再結晶すると、処要の標記の
アミン１．１９１ｓｇ（６９％）が得られた。

（＋）−？ンデル酸（０．５７１ｓｇ）とトランス−４
−アミノー２，２−ジメヂル−６−エチルクロマン−３
−オール（０．７５１ｓｇ）を加温２−プロバノール（
１８Ｌ）　に溶解した。この溶液を１２Ｌに濃縮し、結
晶化すると、標記の生成物、０．５２３１ｓｇ（４１．
３％）が得られた。

裏隻■（方法１） ２ Ｈ １ ペンゾビーン ３ Ｓ オール ５−クロロバレリル・クロリド（８．８８ｇ）を少しづ
つ４Ｒ−アミノー６−シアノー３４−ジヒドロ２．２−
ジメチル−２１一ｌ−ペンゾピラン−３３−オール（８
．３３ｇ）　　とトリエチルアミン（５．８ｇ）の１−
メチル−２−ピロリジノン（３０ｉｆｆｉ）の攪拌溶液
に乾燥窒素雰囲気下水浴温度で添加した。この反応混合
物を室温に加温し、更に１６時間攪拌し、次いで−３０
゜Ｃに冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブ１・キシド（１
５．４３ｇ）を少しづつ激しく攪拌しながら添加した。

この反応混合物を室温に加温し、３０分攪拌し、次いで
粉砕氷上に注ぎ、ｐＨを７にｉｌ１整した（稀塩酸）、
生じた固体を濾過捕集し、水洗後、真空乾燥して標記の
生成物を白色固形物として得た（　９．２８ｇ　）。

水性濾液を酢酸エチルで抽出することにより更に生成物
を得た（０．７５ｇ） Ｉｔ−ｎ，ｍ．ｒ．　（ＣＤＣｌ＋）　　δ−１．２５
　（ｓ，３１１）；１．５２（ｓ，３Ｈ）１．６２−２
．０７（ｍ．４Ｈ）　；２．４７−２．６６（ｍ，２ｔ
ｌ）　；２．７８−２．９６（ｍ，　ｉｌｌ）　；３．
０５−３．　２４　（ｍ，　Ｉｌｌ）　；３．５０　（
ｂｒ．　ｓ．　，　ｌｆｔ）　・３．　７７（ｄ　，　
Ｊ＝　１１Ｈｚ．　ＩＨ）　；５．　９２　（ｄ，　Ｊ
＝’ｌ　ＩＨｚ，　Ｉｌ１）　；６．８８　（ｄ，　Ｊ
＝９Ｉ１ｚ，　ＩＨ）　；７．２６　（ｄ，　Ｊ＝２１
１ｚ，　Ｉ　Ｉｆ）　；７．　４５　（ｄ．ｄ．　，　
Ｊ＝２，　’ｌｚ，ＩＨ）． ６−シアノー３．４　−ジヒドロ−２．２　−ジメチル
−４Ｒ−（２−オキソビペリジン−１−イル）２ｆｉ−
１−ペンゾピラン−３３−オール（９．２３ｇ）ラニー
・ニンケル（６．５ｇ＞　、ギ酸（７５％Ｖ／Ｖ、２１ １０　０　ｍｌ　）を還流下激しく攪拌しながら１時間
加熱した。高温反応混合物を濾過し、残査を高温エタノ
ールで洗滌し、濾液を一緒にして真空蒸発させた。残査
をアルカリ性（ｐｌ１９）になるまで稀炭酸ナトリウム
水素溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エ
チル抽出液を一緒にして稀塩酸、次いで稀炭酸ナトリウ
ム水素溶液、次いで塩水で洗滌し、乾燥した（無水硫酸
ナトリウム）、濾過と溶媒の留去により固形物を得た（
８．９４ｇ）。酢酸エチルーメタノールからの再結晶に
より標記の生成物を薄レモン色の結晶として得た（６．
９６ｇ）　、融点：２２６〜２２９゜Ｃ． 母液のカラム・クロマトグラフイ（シリカ・ゲル、クロ
ロホルムーメタノール伸斜溶離）で更に標記化合物を得
た（１ｇ）。

’Ｈ　ｎ．ｍ．ｒ．（（：［ｌＣ］ｓ）δ＝１．３０（
ｓ，３１１ｈｌ．５６（ｓ，３１１）；１．６６−２．
０１（ｍ，４Ｈｈ２．４９−２．７４（ｍ，２Ｈ）；２
．８４−３．旧（ｍ，　ＬＨ）　；３．０３−３．２１
　（ｍ，　ＩＨ）　；３．５２（ｂｒｓ，　ＩＩＩ）　
；３．８１（ｄ，　Ｊ＝１１１１ｚ，　ＩＩＩ）　；５
．９８　（ｄ，　Ｊ＝１１｝１２，　ＩＨ）　；６．９
５　（ｄ，　Ｊ＝９１１ｚ　，　０１）　：１．　５２
　（ｄ，　Ｊ＝２１Ｉｚ，　ＩＨ）　；７．　７２　（
ｄｄ　，　Ｊ＝２，　９ｔｌｚ，＝２２ ＩＨ）；９．８６（ｓ ＩＩ１）． カリウムｔｅｒｔ−プトキシド（４．１４ｇ）を少しづ
つ臭化メチル・トリフエニルホスホニウム（１２．１１
ｇ）の乾燥ジエチル・エーテル（１００ｍＦ）の攪拌溶
液に添加した。この混合物を１８時間趨音波処理した。

１−メチル−２−ビロリドン（３０ｍｆｆｉ）を添加し
、この混合物を更に４時間超音波処理した。次いで、３
．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−ホルミル４Ｒ
−（２−オキソビペリジン−１−イル）２ｆｉ−１−ペ
ンゾビラン−３３−オール（７．８４ｇ）を添加し、超
音波処理を１時間続けた。溶媒を真空下留去し、残査を
酢酸エチルと水とに分配した。

水相を更に酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を一緒にし
水で、次いで塩水で洗滌し、乾燥した（無水硫酸ナトリ
ウム）、濾過と溶媒の留去でガム質を得た。カラム・ク
ロマトグラフィ（シリカゲルーキーゼル６〇一酢酸エチ
ルで溶離）により白色固形物を得た。酢酸エチル、次い
でイソプロパノールからの再結晶により標記化合物を白
色結晶性固り除去し、カラム・クロマトグラフイで分離
したのち母液を再結晶すると更に標記化合物を得た（２
．２ｇ） 竃Ｈ　ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣＩ＋）δ＝１．２５（ｓ，
３１１）；１．５０（ｓ，３ｔｌ）；１．６４−１．９
５（ｍ，４１１）　；２．４Ｂ−２．７３（ｍ，２｝１
）　；２．９１−３．１３（ｍ，　２Ｈ）　；３．　１
９（ｂｒｓ，　ＩＩＩ）　；３．　７９　（ｄ，　Ｊ＝
１１Ｈｚ，　１Ｎ）　；５．　１３（ｄ，　Ｊ＝１１Ｉ
１ｚ）　；５．５８　（ｄ　，　Ｊ＝１８１１２，　Ｉ
Ｉ＋）　；５．９１　（ｄ　，　Ｊ＝９Ｈｚ，ＩＲ）；
６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１８Ｈｚ）；６．８０（ｄ
，Ｊ＝９｝１ｚ．ＩＨ）；６．９７（ｄ，　Ｊ＝２＋１
ｚ，　ＩＩＩ）　；７．２Ｂ（ｄｄ，　Ｊ＝２１１ｚ，
　Ｉｌｌ）　．Ｊレ ２　Ｈ １ ペンゾピーン ３Ｓ−オール ３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−エテニル−
４Ｒ−（２−オキソビペリジン−１−イル）２Ｈ−１−
ペンゾピラン−３８−オール（５．１５ｇ）　、炭素（
０．４ｇ）担持１０％パラジウムのエタノール（２００
ｍＬ）溶液、酢酸エチル（５０ｍｊ！）の混合物を水素
雰囲気で１時間撹拌した。触媒を濾過除去し、溶媒を真
空下留去した。残査を酢酸エチルに溶解し、乾燥した（
無水硫酸ナトリウム）、溶液は濾過し、次いでキーゼル
ゲル６０の小型充填層を通過させて更に濾過した。溶媒
を蒸発させると白色固形物が得られ、これをジイソプロ
ピル・エーテルから再結晶すると標記化合物が白色結晶
性固形物として得られた（４．５ｇ）。融点：１４０〜
１゜Ｃ０Ｈ　ｎ．ｍ．ｒ．ｃｃＤｃ１３＞δ−１．１８
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ．３Ｈ）；１．２５（ｓ，　３Ｈ）　
；１　．５０　（ｓ，　３ｔ＋）　；１．６２−　１　
．９６　（ｍ，　４１｛）　；２．４３−２．７３２５ （ｍ，ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｑｕａｒｔｅｔ　　ａｔ　
　２．５６，Ｊ＝８１１ｚ，４１１）；２．８９−３．
１４（ｍ，２１１）；３．３Ｂ（ｂｒｓ，ＩＩＩ）；３
．７Ｂ（ｄ，Ｊ＝ｌｌｌｌｚ，ＩＩＩ）５．８８（ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ，１｝１）；６．６Ｂ−６．８４（ｍ，２
１−１）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ＩＮ）． 記載２ｂ）の（＋）マンデル酸エステル（０．４１ｓｇ
）をトルエン（ＬＬ）と２．５％水酸化ナトリウム水溶
液（１．９２Ｌ）　とに分配させた。水相は分離して、
トルエン（ＩＬ）で洗滌した。有機相は一緒にして水洗
し（２Ｘ０．５Ｌ）　、溶媒は減圧下除去した。残査は
トルエン（ＩＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．　
１６４し）と５−クロロバレロイル、クロリド（０．１
５２Ｌ）ヲ２６ 添加した。カリウム・ｔｅｒ　ｔ−ブトキシド（０．６
１ｓｇ）のトルエン（１．２Ｌ）、２−プロバノール（
０．５Ｌ）溶液を添加し、この混合物を一晩攪拌した。

水（１．ＯＬ）を添加して、有機相を分離した。水性相
はトルエン（１．ＯＬ）で抽出し、有機相は一緒にして
ＩＮ塩酸（３Ｘ０．５Ｌ）　、水（４　Ｘ　０．５Ｌ）
で洗滌した。溶媒は減圧下除去し、得られた固形物は高
温ジイソプ口ピル・エーテルで研和して標記化合物を得
た。

０．２７５］ｓｇ　（８５％）：融点：１３８　〜１４
０゜Ｃ；（α）　Ｄ”　（Ｃ＝　１　，　ＭｅＯＨ　）
　−９７″１且エ班ヱニ久 本発明の活性を以下の試験方法により試験した。

１．且五１正孟立 収縮期の血圧をアイ・エム・タラクストン，エム・ジー
　バルフレエイマン．アール・エッチ・ボイスター．ア
ール・エル・ホワイテイングがヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファルマコロジイ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）３７．
１７９（１９７６）に記載の改良尾マンシエット法によ
り記録した。一＋ｗ　ＢＰ記録計（　８００５型）を用
いて脈拍を表？した。全部の測定に先立ち、ラットを加
熱環境（３３．５　±０．５゜Ｃ）に置き、次いで拘束
籠に移した。

血圧の測定値は５回の読みの平均値である。収縮期血圧
＞１８０ｍｍｌｌｇの自発高血性ラット（生後１２〜１
８週目）を高血圧症とした。

実施例の式（１）の化合物は０．０５ｍｇ　／　ｌＳｇ
　Ｐ．０の服用量で血圧最大降下が１９％であった。

２．　気管支拡張作用 雄モルモッｌ−（３００〜６００ｇ）　を頭に打撃を与
えて気絶させ、頚動脈から放血させた。気管を露出させ
、結合組織を除去して切り離し、３７゜Ｃ酸素化タレブ
ス液に移した。次いで、全気管をその長さ方向の軸に沿
ってらせん状に切り、次いでこのらせん体を長さ方向で
分断してらせん体（１気管につき２箇）を調製した。そ
れぞれの試料を絹糸を用いて３７゜Ｃのタレブス液を満
たした１０ｍｌ容の臓器浴に取り付け、５％Ｃｏｗ一〇
■でパブリングした。試料の静止張力を２ｇにセットし
、筋張力の変化をｕＦＩ　（　２オンス）力と変位変換
器（オーメツド社）を用いて非等張的に監視した。試料
はすべて６０分？で平衡化するようにした。この平衡化
期間中、試料は１５分間隔で上向き変位により洗滌し、
必要な時は静止張力を機械的マイクロマンピレータ一系
で２ｇに再調整した。

定常的静止張力が得られると同時に、試料は試験化合物
＜　ｔｏ−”〜２　ＸＩＯ−’Ｍ）を与え、最終的に１
０″■３Ｍイソプレナリンを与えて最大弛緩を達成させ
た。本試験化合物で引き起こされた張力降下は１０−３
イソプレナリンの存在下で引き起こされた全弛緩のバー
セントとして表した。次いで、適切な濃度一弛緩曲線を
描いて、力価（ＩＣ５。）を求めた。

実施例の弐（１）の化合物は力価ＩＣＳ。が０．２３μ
ｍｏｌ　であった。

タレブス液の組成 ２ ９

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ラクタムとＯＨ部分はトランスの位置にある） の化合物の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体。
2. （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿ａはエチル基、またはエチル基に転換する
   基、または原子である） の化合物と、ｉ）ピペリジノン陰イオン形の式（III）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物またはｉｉ）アンモニヤのいずれかと反応させ
   て、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の￥トランス￥アミノアルコールを生成し、次いで式（
   Ｖ）： Ｌ＿１（ＣＨ＿２）＿４ＣＯＬ＿２（Ｖ） （式中、Ｌ＿１、Ｌ＿２は脱離基である） の化合物でアシル化し、次いで必要あればこの生成化合
   物を環化し、次いでＲ＿ａ基がエチル以外のときはＲ＿
   ａをエチルに転換させることより成る請求項１の化合物
   を製造する方法。
3. （３）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−エテ
   ニル−４Ｒ−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−
   ２￥Ｈ￥−１−ベンゾピラン−３Ｓ−オール。
4. （４）請求項１の化合物と製薬上許容しうる担体とから
   成る製薬組成物。
5. （５）高血圧症および／もしくは気道障害の治療を必要
   とする哺乳動物に請求項１の化合物を有効量投与するこ
   とから成る哺乳動物の高血圧症および／もしくは気道障
   害の治療方法。
6. （６）有効治療物質として使用する請求項１の化合物。
7. （７）平滑筋収縮と関連した障害の治療でのカリウム通
   路活性剤として使用する請求項１の化合物。
8. （８）高血圧症および／もしくは気道障害の治療に使用
   する請求項１の化合物。
9. （９）平滑筋収縮と関連した障害の治療でのカリウム通
   路活性剤として使用する医薬の製造において請求項１の
   化合物の使用。
10. （１０）高血圧症および／もしくは気道障害の治療に使
    用する医薬の製造において請求項１の化合物の使用。