DE3874396T2 - 1,2,5,6-tetrahydropyridin-derivate, verfahren zur herstellung, verwendung als heilmittel und zusammenstellungen, die sie enthalten. - Google Patents
1,2,5,6-tetrahydropyridin-derivate, verfahren zur herstellung, verwendung als heilmittel und zusammenstellungen, die sie enthalten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-Derivate und ihre Salze, ihr Herstellungsverfahren, ihre Anwendung als Medikamente und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
- Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel I zum Gegenstand:
- worin R ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten oder ungesättigten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt oder R einen Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub1; für einen gesättigten oder ungesättigten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest COalc&sub1; oder auch einen Rest (CH&sub2;)&sub2;N(alc&sub2;)&sub2; bedeutet, wobei alc&sub1; und alc&sub2; einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie deren Additionssalze mit Säuren, mit der Maßgabe, daß, wenn R für einen Alkylrest steht, R&sub2; kein Wasserstoffatom bedeutet.
- Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Aspartinsäure, oder mit Alkansulfonsäuren, wie Methan- oder Ethansulfonsäure sowie mit Arylsulfonsäuren, beispielsweise Benzensulfonsäure oder para-Toluensulfonsäure.
- Wenn R, R&sub1; oder R&sub2; einen gesättigten, linearen oder verzweigten Alkylrest darstellen, handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylrest.
- Wenn R, R&sub1; oder R&sub2; einen ungesättigten Alkylrest darstellen, handelt es sich vorzugsweise um einen ethylenischen Rest, wie beispielsweise um einen Allyl- oder 1,1-Dimethylallylrest, oder um einen acetylenischen Rest, wie beispielsweise den Ethinyl- oder Propinylrest.
- Wenn R oder R&sub1; einen cyclischen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
- Wenn R einen Aralkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Benzylrest.
- alc&sub1; und alc&sub2; bedeuten vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- n-Butyl-, sec.-Butyl- oder Isobutylrest.
- Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, insbesondere das 1-Methyl-4-acetyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxim, sind Produkte, die für ihre parasympathomimetischen Eigenschaften bekannt sind (siehe dazu das Patent US-3.004.979)
- Die Produkte der vorliegenden Erfindung weisen im Hinblick auf dieses amerikanische Patent ganz und gar unerwartete Eigenschaften auf, wie sich anhand der Resultate der im nachfolgenden Teil der experimentellen Untersuchungen durchgeführten biologischen Tests zeigen wird.
- Die Erfindung hat insbesondere die Verbindungen der Formel I zum Gegenstand, in der R&sub1; einen linearen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise den Methylrest.
- Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel I nennen, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, sowie diejenigen, in denen R einen Hydroxylrest bedeutet und die, in denen R einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest sowie deren Additionssalze mit Säuren.
- Man kann ebenfalls die Verbindungen der Formel I nennen, in denen R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und die, in denen R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere einen Methylrest.
- Die Erfindung hat selbstverständlich ganz besonders die Verbindungen zum Gegenstand, von denen weiter unten im experimentellen Teil die Herstellung angegeben ist und ganz speziell die Produkte der Beispiele 2, 3 und 12.
- Die Produkte der vorliegenden Erfindung weisen insbesondere auf oralem Weg eine bedeutende cholinomimetische Aktivität auf sowie eine langanhaltende Dauer dieser Wirkung.
- Die Produkte weisen außerdem eine starke Dissoziierung zwischen der zentralen und der peripheren Wirkung auf, wie die Resultate der nachstehend aufgeführten Tests zeigen.
- Die Erfindung hat daher die erfindungsgemäßen Produkte als Arzneimittel zum Gegenstand, insbesondere verwendbar bei der Behandlung der Alzheimer- Krankheit oder der senilen Demenz sowie bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen.
- Es ist bekannt, daß diese Störungen des Lernens und des Gedächtnisses bei älteren Personen vor allem mit einem Defizit des zentralen cholinergischen Systems in Zusammenhang stehen, insbesondere bei der senilen Demenz und der Alzheimer-Krankheit.
- Es ist daher offensichtlich, daß die Produkte, die eine zentrale cholinergische Wirkung besitzen, bei der therapeutischen Behandlung dieser Krankheiten verwendet werden können (Bartus, R.I., Science 217, 408, 1982).
- Es wurde bereits gezeigt, daß auf intravenösem Weg injiziertes Arecolin eine positive Wirkung bei Patienten mit einem Gedächtnisdefizit ausübt (Sitaram, N. et al., Science 201, 274, 1978; Christie J.E. et al., Brit.J. Psychiatry 138, 46, 1981).
- Eine Einschränkung der therapeutischen Verwendung des Arecolins ist dadurch gegeben, daß dieses Produkt auf oralem Weg nur eine sehr geringe Wirkung, verbunden mit einer kurzen Wirkungsdauer, besitzt.
- Die erfindungsgemäßen Produkte haben nach oraler Verabreichung eine im Vergleich zu Arecolin sehr hohe zentrale cholinomimetische Wirkung mit einer verlängerten Wirkungsdauer ergeben.
- Die gebräuchliche Dosierung richtet sich nach der betreffenden Erkrankung, der behandelten Person und dem Weg der Verabreichung, sie kann zwischen 50 mg und 300 mg/Tag liegen, beispielsweise zwischen 15 und 150 mg/Tag, in einer oder in mehreren Gaben, und zwar für das Produkt von Beispiel 3, verabreicht auf oralem Weg.
- Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt der Formel I enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können fest oder flüssig sein und in geläufigen, in der Human-Medizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbaren Präparationen, die alle nach üblichen Methoden hergestellt werden. Der oder die Wirkstoffe können dabei in Trägerstoffe eingebracht werden, wie sie bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Füllstoffe, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren und Konservierungsmittel.
- Die Erfindung hat ebenfalls ein Herstellungsverfahren für die Produkte der Formel I zum Gegenstand, worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Hydroxyl aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
- worin R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel III
- NH&sub2;OR'&sub2; (III)
- oder eines ihrer Salze, worin R'&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, um die Verbindung der Formel IV
- zu erhalten, die man der Einwirkung eines Alkylhalogenids der Formel V
- R' - Hal (V)
- unterzieht, worin Hal für ein Halogenatom steht und R' einen gesättigten oder ungesättigten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine freie oder veresterte Carboxygruppe substituiert ist, bedeutet, oder R' für einen Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, um die Verbindung der Formel VI
- zu erhalten, die man der Einwirkung eines Hydrierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel IA
- zu erhalten, worin R', R&sub1; und R'&sub2; wie vorstehend definiert sind, die man gegebenenfalls entweder in ein Salz überführt oder, wenn R'&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, der Einwirkung einer Verbindung der Formel
- R''&sub2; - Hal
- unterzieht, worin Hal für ein Halogenatom steht und R''&sub2; einen Rest COalc&sub1; oder einen Rest -(CH&sub2;)&sub2;N(alc&sub2;)&sub2; bedeutet, wobei alc&sub1; und alc&sub2; wie vorstehend definiert sind, um die entsprechende Verbindung der formel IB
- zu erhalten, worin R&sub1;, R' und R''&sub2; wie vorstehend definiert sind, die man gegebenenfalls entweder in ein Salz überführt oder, wenn R' für einen Aralkylrest steht, die Verbindung der Formel IA oder IB der Einwirkung eines Abspaltungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel IC
- zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, die man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens:
- - wird die Verbindung der Formel III in Form des Hydrochlorides verwendet,
- - stellt Hal (in der Verbindung der Formel R'-Hal oder R''&sub2;-Hal) ein Brom- oder Iodatom dar,
- - ist das Hydrierungsmittel Natriumborhydrid,
- - ist das Abspaltungsmittel α-Chlorethoxycarbonylchlorid,
- - ist der Halogenameisensäureester, den man verwendet, ein Chlorameisensäureester, beispielsweise Ethyl oder Benzyl.
- Die Erfindung hat ebenfalls eine Abänderung des vorstehenden Verfahrens zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I'A
- worin R'' einen Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung eines Silylierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel VII
- zu erhalten, worin alc&sub3; für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, die man der Einwirkung eines Abspaltungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel IE
- zu erhalten, worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, welche man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
- In einer besonderen Ausführungsform
- - stellt R'' einen Benzylrest dar,
- - ist das Silylierungsmittel Trimethylsilylchlorid,
- - ist das Abspaltungsmittel α-Chlorethoxycarbonylchlorid.
- Die Erfindung hat ebenfalls eine Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I zum Gegenstand, in der R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R einen Hydroxylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII
- der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um zu einer Verbindung der Formel IF
- zu gelangen, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, welche man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Reduktionsmittel Natriumborhydrid.
- Die mögliche Überführung der Produkte der Formel I in ein Salz erfolgt nach üblichen Methoden, indem man etwa gleiche stöchiometrische Anteile einer Mineralsäure oder organischen Säure auf die genannten Produkte der Formel I einwirken läßt.
- Die Verbindungen der Formel II sind allgemein bekannte Produkte, die nach dem in dem Patent US-3.004.979 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
- Die Verbindungen der Formel VIII sind beschriebene Produkte oder wurden gemäß dem in J.Het.Chem., 16, 1459 (1979) erwähnten Verfahren erhalten.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man löst 7,4 g 3-Acetylpyridin-oxim in 80 cm³ Ethanol, setzt 8 cm³ Benzylbromid hinzu und erhitzt 6 Stunden lang unter Rückfluß. Dann entfernt man das Lösungsmittel und kristallisiert in einer Mischung Ether/Methanol. Man erhält 14,21 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 200-201 ºC.
- Analyse:
- Berechnet : C % 54,74 H % 4,92 N % 9,12
- Gefunden : 54,56 4,98 9,07
- Man kühlt 13,76 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in Lösung von 100 cm³ Methanol auf eine Temperatur von 0 ºC ab, gibt 2,54 g Natriumborhydrid hinzu, läßt auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt 45 Minuten lang. Dann konzentriert man unter vermindertem Druck, gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase, entfernt das Lösungsmittel, chromatographiert den Rückstand über Kieselerde (Eluent: Ethylacetat/ Toluen, 8/2) und erhält nach Kristallisation des Rückstandes in Ethylacetat 7,8 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 103-105 ºC.
- Analyse:
- Berechnet : C % 73,01 H % 7,88 N % 12,16
- Gefunden : 72,74 7,81 12,04
- Man löst 3,6 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 60 cm³ Benzen und 1,86 g 1,4-Diazabicyclo[2.2.2.]-octan und gibt innerhalb von 5 Minuten unter inerter Atmosphäre 2,07 cm³ Trimethylchlorsilan hinzu. Man erhitzt die Suspension 3 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und konzentriert bis zur Trockne. Dann nimmt man den Rückstand in Ethylether auf, filtriert, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 4,5 g des erwarteten Produktes. Siedepunkt 150 ºC (0,05 mbar).
- Analyse:
- Berechnet : C % 67,50 H % 8,66 N % 9,26
- Gefunden : 67,33 8,59 9,19
- Man kühlt 20 g des in Stufe C erhaltenen Produktes in Lösung von 20 cm³ Methylenchlorid unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von 0 ºC ab und gibt anschließend 21,6 g Chlorameisensäure-α-chlorethylester hinzu. Man erhitzt 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, entfernt das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Ethylether auf, verreibt und filtriert. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Methanol und Ethylether auf, filtriert, kristallisiert in Ethanol und gewinnt 2,1 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 237ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- Berechnet : C % 47,59 H % 7,42 N % 15,86
- Gefunden : 47,74 7,38 15,78
- Man gibt 6,85 g Methoxylamin-Hydrochlorid zu 10 g 3-Acetyl-pyridin in 50 cm³ Methanol. Dann erhitzt man 3 Stunden lang unter Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf, alkalisiert mit Hilfe von Kaliumcarbonat und extrahiert mit Ethylacetat. Man dampft ein und erhält 11 g des erwarteten Produktes. Siedepunkt 115-118 ºC (18 mm Hg).
- Man gibt 20,5 g Methyliodid zu 11 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 110 cm³ Ethylacetat und erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man ab, filtriert und kristallisiert das Produkt in Ethanol. Man erhält 19,3 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 155-157 ºC.
- Man gibt 1,7 g Natriumborhydrid in eine auf eine Temperatur von +5 bis +10 ºC gekühlte Lösung von 10 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 100 cm³ Methanol. Dann rührt man eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Ethylether, dampft bis zur Trockne ein, nimmt in Ethylether auf, filtriert über Aktivkohle und bildet das Salz mit Hilfe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure. Man rekristallisiert das Salz in einer Mischung Isopropanol/ Ethylether und erhält 2,8 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 169-171 ºC.
- Analyse: C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O, HCl
- Berechnet : C % 52,80 H % 8,37 N % 13,68
- Gefunden : 53,06 8,44 13,57
- Man gibt 27,8 cm³ Benzylbromid zu 23,4 g des nach Stufe A von Beispiel 2 hergestellten Produktes in Lösung von 200 cm³ Ethylacetat. Dann erhitzt man 8 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und kristallisiert den Rückstand in Ethanol. Man erhält 46 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 191- 192 ºC.
- Analyse:
- Berechnet : C % 56,09 H % 5,34 N % 8,72
- Gefunden : 56,24 5,37 8,67
- Man kühlt 20 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in Lösung von 150 cm³ Methanol auf eine Temperatur von 0 ºC ab. Dann gibt man bei dieser Temperatur 3,6 g Natriumborhydrid hinzu, rührt eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur, entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf, gibt Natriumcarbonat bis zur Sättigung hinzu, extrahiert mit Ethylether, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 10,66 g des erwarteten Produktes. Siedepunkt 128-130 ºC (0,4 mbar).
- Analyse:
- Berechnet : C % 73,74 H % 8,25 N % 11,47
- Gefunden : 73,56 8,21 11,52
- Man kühlt 7,2 g des in Stufe 8 erhaltenen Produktes in Lösung von 100 cm³ Dichlorethan auf eine Temperatur von 0 ºC ab und gibt innerhalb von 20 Minuten 6,05 g Chlorameisensäure-α-chlorethylester, gelöst in Dichlorethan, hinzu. Dann erhitzt man 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in Ethylether auf und filtriert von neuem. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und erhält 8,44 g Produkt, das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet. Siedepunkt 210 ºC (0,06 mbar).
- Analyse:
- Berechnet : C % 50,68 H % 6,57 N % 10,75
- Gefunden : 50,86 6,46 10,59
- Man erhitzt das in Stufe C erhaltene Produkt in 70 cm³ Methanol 2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, dampft bis zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Ethanol. Man erhält 3,9 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 199-200 ºC. Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält das erwartete Hydrochlorid.
- Analyse:
- Berechnet : C % 50,39 H % 7,93 N % 14,69
- Gefunden : 50,31 7,84 14,55
- Man löst 4,8 cm³ 3-Acetyl-pyridin in 50 cm³ Methanol. Dann gibt man 4,27 g ortho-Ethyl-hydroxylamin-Hydrochlorid hinzu und erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend kühlt man ab und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man nimmt in Wasser auf, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Man erhält 6,9 g des erwarteten Produktes, das für die nächste Stufe verwendet werden kann. Schmelzpunkt 160-162 ºC, kristallisiert aus einer Mischung Ether/ Isopropanol in Form des Hydrochlorids.
- Man rührt eine Mischung von 5,3 g des in Stufe A erhaltenen Produktes und 4,1 cm³ Methyliodid in 80 cm³ Ethanol 8 Stunden lang unter Rückfluß. Dann destilliert man bis zur Trockne. Man erhält 9,3 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 95 ºC, kristallisiert in einer Mischung Ether/Isopropanol.
- Zu einer Lösung von 9,1 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 90 cm³ Methanol, gehalten auf einer Temperatur von 5 ºC, gibt man 1,7 g Natriumborhydrid. Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperatur dampft man unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne.
- Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert (Eluent: Chloroform/Methanol, 5/1). Die erhaltenen 3,5 g Öl löst man in Ether und bildet das Salz mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure. Dann dampft man bis zur Trockne ein und erhält 3,7 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 186-188 ºC, rekristallisiert in einer Mischung Isopropanol/Ether.
- Analyse:
- Berechnet : C % 54,91 H % 8,76 N % 12,81
- Gefunden : 54,88 8,94 12,76
- Man löst 6,9 g des in Stufe A von Beispiel 4 erhaltenen Produktes in 70 cm³ Ethanol, setzt 6 cm³ Benzylbromid hinzu, erhitzt 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, dampft unter vermindertem Druck ein und isoliert aus dem Ether 13,9 g des erwarteten Produktes.
- a) Zu einer Lösung von 0,8 g Natrium in 50 cm³ Ethanol gibt man 3,8 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 1,25 cm³ Bromethan. Nach 3 Stunden unter Rückfluß kühlt man ab und konzentriert bis zur Trockne. Man isoliert 2,84 g des erwarteten Produktes nach Elution über eine Kolonne (Eluent: Ethylacetat/Toluen, 3/2). Siedepunkt 180-190 ºC (0,05 mbar).
- b) Das Produkt kann auch in einer Ausbeute von 71 % durch Reduktion mit Hilfe von Natriumborhydrid erhalten werden, indem man wie in Stufe B von Beispiel 1 arbeitet, ausgehend von dem in Stufe A von Beispiel 5 erhaltenen Produkt.
- Man löst 2,7 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 50 cm³ Dichlorethan. Dann setzt man bei einer Temperatur von 0 ºC 1,8 g Chlorameisensäureα-chlorethylester hinzu. Nach 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß dampft man bis zur Trockne ein, nimmt in Ether auf, filtriert den unlöslichen Anteil ab und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Anschließend nimmt man das verbleibende Öl in 40 cm³ Methanol auf. Nach 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß dampft man bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Ether auf, filtriert und isoliert 4,2 g des erwarteten Produktes, kristallisiert in einer Mischung Ether/ Methanol. Schmelzpunkt 198-199 ºC (Zers.) Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält das erwartete Hydrochlorid.
- Analyse:
- Berechnet : C % 52,81 H % 8,37 N % 13,69
- Gefunden : 52,59 8,25 13,48
- a) Zu einer Lösung von 1,1 g Natrium in 50 cm³ Ethanol gibt man 5,0 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes. Dann fügt man bei einer Temperatur von 0 ºC 3,95 g Propargylbromid hinzu. Man erhitzt 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 40 ºC, filtriert den unlöslichen Anteil ab, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert über Kieselerde (Eluent: Ethylacetat). Man erhält 4,5 g des erwarteten Produktes.
- Man löst 7,5 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 100 cm³ Dichlorethan. Nach 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß verdampft man das Lösungsmittel, nimmt in Ether auf, filtriert den unlöslichen Anteil ab und dampft bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Methanol auf, hält 30 Minuten lang unter Rückfluß, dampft bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einer Natriumbicarbonat-Lösung auf, extrahiert mit Ethylacetat und dampft bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in das Salz überführt. Man erhält 1,25 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 178 ºC, isoliert aus einer Mischung Ether/Ethanol.
- Analyse:
- Berechnet : C % 55,94 H % 7,04 N % 13,05
- Gefunden : 52,72 7,01 12,99
- Man löst 5 g 3-Acetyl-pyridin in 20 cm³ Wasser und gibt 3,45 g Natriumbicarbonat sowie 4,45 g ortho-2-Propinyl-hydroxylamin-Hydrochlorid in 30 cm³ Wasser hinzu. Dann läßt man die Lösung 16 Stunden lang stehen und erhitzt sie anschließend 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 40 ºC. Man konzentriert, extrahiert mit Ethylacetat, dampft bis zur Trockne ein und reinigt über Silicagel (Eluent: Ethylacetat). Man erhält 5,7 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 156-157 ºC, kristallisiert in Isopropanol.
- Stufe B : 1-N-Methyl -3-acetyl -pyridin-0-2-propinyl -oxim- Iodid Man löst 5,6 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 60 cm³ Methanol und gibt 8,6 g Methyliodid hinzu. Nach 3 Stunden unter Rückfluß dampft man bis zur Trockne ein, nimmt in einer Mischung Aceton/Ether auf und filtriert. Man erhält 9,7 g, Schmelzpunkt 150-151 ºC, kristallisiert in Isopropanol.
- Man löst 9,7 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 100 cm³ Methanol und gibt bei einer Temperatur von 0 ºC 2,35 g Natriumborhydrid hinzu. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur dampft man ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Dann überführt man den Rückstand in Ether mittels gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in das Salz und erhält 2,7 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 195-196 ºC, rekristallisiert in einer Mischung Isopropanol/Ether.
- Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O
- Berechnet : C % 57,76 H % 7,49 N % 12,25
- Gefunden : 57,59 7,38 12,11
- Man hält eine Mischung von 17,8 g 3-Propionyl-pyridin-oxim [US-Patent 3.004.979 (1961)] und 18 cm³ Benzylbromid in 250 cm³ Ethylacetat 7 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß. Dann kühlt man ab, zentrifugiert und erhält 36,5 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 178-180 ºC, kristallisiert in einer Mischung Ethanol/Ether.
- Man löst 36,2 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 250 cm³ Methanol und hält die Temperatur auf 10 ºC, indem man 6,4 g Natriumborhydrid in Portionen hinzugibt. Dann rührt man 3 Stunden lang, dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Anschließend reinigt man durch Chromatographie über eine Kolonne (Eluent: Ethylacetat) und erhält 21 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 111-112 ºC, kristallisiert in Ethylacetat.
- Man mischt 6 g des in Stufe B erhaltenen Produktes mit 70 cm³ Benzen und 2,95 g 1,4-Diazabicyclo[2.2.2.]-octan. Dann gibt man 3,25 cm³ Trimethylsilylchlorid hinzu, hält 3 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert den unlöslichen Anteil ab, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Ether auf, filtriert wiederum den unlöslichen Anteil ab und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 7,5 g des erwarteten Produktes. Siedepunkt 250 ºC (0,06 mbar).
- Man löst 16 g des in Stufe C erhaltenen Produktes in 150 cm³ Dichlorethan. Dann kühlt man auf eine Temperatur von 0 ºC ab und gibt 16,2 g Chlorameisensäure-α-chlorethylester hinzu. Man hält 3 Stunden lang unter Rückfluß und verdampft anschließend das Lösungsmittel, nimmt in Ether auf, filtriert und konzentriert bis zur Trockne. Danach nimmt man den Rückstand mit 100 cm³ Methanol auf und hält die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluß. Man verdampft das Methanol und reinigt durch Passage über Aluminiumoxid (Eluent: Chloroform/Methanol, 7/3 sowie anschließend reines Methanol). Man dampft bis zur Trockne ein, nimmt in Ethanol auf, filtriert über Kohle und fällt durch Zugabe von Hexan. Man filtriert und erhält nach Reinigung in einer Mischung Ethanol/Hexan 1,3 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 205-206 ºC. Dann verfährt man wie in Beispiel 2 und erhält das Hydrochlorid.
- Analyse: C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O, HCl
- Berechnet : C % 50,39 H % 7,93 N % 14,69
- Gefunden : 50,08 7,87 14,48
- Zu einer Lösung von 1,2 g Natrium in 80 cm³ Ethanol gibt man 6,11 g des in Stufe B von Beispiel 8 erhaltenen Produktes. Anschließend setzt man 1,58 cm³ Methyliodid hinzu, hält 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und nimmt in Wasser auf.
- Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, dampft bis zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand (Eluent: Ethylacetat/Toluen, 6/4) und erhält 2,5 g des erwarteten Produktes. Siedepunkt 170 ºC (0,05 mbar).
- Man löst 3,5 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 50 cm³ Dichlorethan und gibt bei einer Temperatur von 0 ºC 2,04 g Chlorameisensäure-α- chlorethylester hinzu. Nach 3 Stunden unter Rückfluß verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Ether auf, filtriert und dampft bis zur Trockne ein. Dann nimmt man mit 30 cm³ Methanol auf und hält 30 Minuten lang unter Rückfluß. Man dampft bis zur Trockne ein, kristallisiert in einer Mischung Ethanol/Ether und erhält 1,17 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 210-212 ºC. Man verfährt dann wie in Beispiel 2 und erhält das erwartete Hydrochlorid.
- Analyse: C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O, HCl
- Berechnet C % 52,53 H % 8,26 N % 13,56
- Gefunden : 52,80 8,37 13,68
- Man löst 1,8 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produktes bei einer Temperatur von 5 ºC in Benzen und gibt anschließend 1,63 cm³ Triethylamin und 1,12 cm³ Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, wäscht mit Wasser, dampft bis zur Trockne ein und rektifiziert. Man erhält 2,56 g des erwarteten Produktes. Siedepunkt 155 ºC (0,07 mbar).
- Analyse:
- Berechnet : C % 58,39 H % 8,02 N % 12,38
- Gefunden : 58,41 7,88 12,29
- Man löst 2,5 g des in Stufe B von Beispiel 3 erhaltenen Produktes in 40 cm³ wasserfreiem Benzen, gibt 2,7 cm³ Chlorameisensäure-benzylester hinzu, hält 1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit 10 cm³ Chlorwasserstoffsäure (5 %ig), trocknet und verdampft anschließend das Lösungsmittel. Man entfernt das entstandene Benzylchlorid und erhält 2,3 g des erwarteten Produktes, kristallisiert in Cyclohexan. Schmelzpunkt 90 ºC.
- Analyse:
- Berechnet : C % 65,68 H % 6,61 N % 10,21
- Gefunden : 65,81 6,58 10,17
- Man löst 3,5 g 3-Acetyl-pyridin-O-methyl-oxim [J.Heterocyclic Chem. 16, 1459 (1979)] in 50 cm³ Methanol. Dann kühlt man auf eine Temperatur von -10ºC ab und gibt 2,4 g Natriumborhydrid hinzu. Man rührt 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, dampft bis zur Trockne ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft wieder bis zur Trockne ein. Danach reinigt man durch Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat). Man erhält 2,85 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 94-96 ºC, kristallisiert in Hexan.
- Analyse:
- Berechnet : C % 56,45 H % 8,29 N % 16,46
- Gefunden : 56,28 8,32 16,31
- Zu einer Lösung von 3,5 g 3-Pyridyl-cyclopropylketon in 50 cm³ Methanol gibt man 2,03 g Methoxylamin-Hydrochlorid. Man erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rest mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung auf. Dann extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet und dampft ein. Man erhält 4,1 g des erwarteten Produktes.
- Zu einer Lösung von 5,3 g Methyliodid in 50 cm³ Methanol gibt man 4 g des in Stufe A erhaltenen Produktes und hält die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß. Man dampft bis zur Trockne ein, dickt in einer Mischung Ethanol/Ether an, filtriert und erhält 6,6 g des erwarteten Produktes, kristallisiert in Isopropanol. Schmelzpunkt 133 ºC (Zersetzung).
- Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;IN&sub2;O
- Berechnet : C % 41,52 H % 4,75 N % 8,80
- Gefunden : 41,17 4,66 8,76
- Zu einer Lösung von 6,4 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 70 cm³ Methanol gibt man bei einer Temperatur von 0 Cº 1,52 g Natriumborhydrid. Man läßt 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur reagieren. Danach dampft man ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft wieder bis zur Trockne ein. Man reinigt durch Eluieren auf Aluminiumoxid (Eluent: Toluen/Ethylacetat, 6/4). Dann destilliert man bei einer Temperatur von 160 ºC unter einem Druck von 0,2 mm Hg. 2,45 g der erhaltenen Base werden in 100 cm³ Benzen mit 1,994 g Benzensulfonsäure aufgenommen. Man dampft bis zur Trockne ein, dickt in wenig Ethylacetat an, filtriert und erhält 1,7 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 76 ºC (Zersetzung).
- Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O, C&sub6;H&sub5;SO&sub3;H
- Berechnet : C % 57,93 H % 6,86 N % 7,95
- Gefunden : 58,04 6,94 7,87
- a) Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
- - Produkt von Beispiel 3 . . . 200 mg
- - Füllstoff für eine Tablette ad . . . 300 mg
- (Detail des Füllstoffes: Laktose, Weizenstärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talkum).
- b) Es wurden Kapseln mit der folgenden Formulierung hergestellt:
- - Produkt von Beispiel 1 . . . 100 mg
- - Füllstoff für eine Kapsel ad . . . 300 mg
- (Detail des Füllstoffes: Talkum, Magnesiumstearat, Aerosil)
- c) Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
- - Produkt von Beispiel 2 . . . 50 mg
- - Füllstoff für eine Tablette ad . . . 300 mg
- (Detail des Füllstoffes: Laktose, Weizenstärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talkum).
- d) Es wurden Tabletten mit der folgenden formulierung hergestellt:
- - Produkt von Beispiel 12 . . . 50 mg
- - Füllstoff für eine Tablette ad . . . 300 mg
- (Detail des Füllstoffes: Laktose, Weizenstärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talkum).
- Die Produkte wurden in Form der Hydrochloride verwendet.
- Die Untersuchungen wurden an männlichen Mäusen (CD&sub1; Charles Rivers) mit einem Gewicht von 22 bis 24 g, nüchtern seit 16 Stunden, durchgeführt. Man verabreicht die Produkte auf oralem Weg in den Dosierungen 1000, 500, 250, 125, 62 und 31 mg/kg. Man ermittelt die Mortalität während der auf die Behandlung folgenden 7 Tage. Produkt von Beispiel Arecolin HBr
- Man entnimmt Fragmente vom Darm des Meerschweinchens, das durch Köpfen getötet wurde. Der isolierte Darm wird bei einer Temperatur von 37 ºC in 10 cm³ Tyrode-Lösung gebracht und mit einer Mischung von Sauerstoff (95 %) und Kohlendioxid (5 %) belüftet. Die von dem Produkt ausgelösten Kontraktionen werden mit Hilfe eines Zählers und eines mit ihm verbundenen Polygraphen registriert. Die zu testenden Produkte werden in Konzentrationen zwischen 1*10&supmin; ³M und 1*10&supmin;&sup8; M zugegeben. Die Produkte, die eine kontrahierende Wirkung aufweisen, werden gegenüber Atropin und Hexamethonium getestet, um so die Wirkung vom "muskarinischen" oder "nikotinischen" Typ einzurichten.
- Die geringste wirksame Dosis ist in pD&sub2; ausgedrückt (negativer Logarithmus der Dosis, die 50 % der Maximalwirkung hervorruft). Beispiel Arecolin
- Die Untersuchungen wurden an männlichen Mäusen (CD&sub1; Charles Rivers) mit einem Gewicht von 25 bis 30 g, nüchtern seit 6 Stunden, durchgeführt. Das Produkt wird zu 5 % in Methocel gelöst und mit Hilfe einer Ösophagus-Sonde auf oralem Weg verabreicht. Kontroll-Tiere erhielten nur den Füllstoff.
- Nach der Behandlung wurden die Tiere in Käfige aufgetrennt, deren Boden mit Löschpapier ausgelegt war, und während 30, 60, 120 und 180 Minuten beobachtet. Die absorbierenden Papierblätter wurden nach jeder Beobachtung ausgewechselt.
- Die Konsistenz der Fäces wurde nach der Methode von Randall und Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976) bewertet, anhand eines Maßstabes der folgenden Werte:
- 0 : geschlossene Konsistenz,
- 1 : leicht weiche Fäces mit oder ohne feuchte Ränder,
- 2 : leicht weiche Fäces mit Anwesenheit eines gut definierten feuchten Kreises,
- 3 : weiche Fäces mit Anwesenheit eines großen feuchten Kreises,
- 4 : Fäces ohne Konsistenz mit Anwesenheit eines sehr großen feuchten Kreises.
- Für jedes Produkt wurde die Dosis festgestellt, die bei 50 % der Tiere eine Diarrhoe hervorruft, gemäß der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944). Beispiel Arecolin
- Die Untersuchungen wurden an männlichen Mäusen (CD&sub1; Charles Rivers) mit einem Gewicht von 25 bis 30 g, nüchtern seit 6 Stunden, durchgeführt.
- Die Körpertemperatur wird mit Hilfe eines Thermoelementes, das sich etwa 1,5 cm tief im Rektum befindet und mit einem elektrischen Temperaturschreiber verbunden ist, ermittelt.
- Die Produkte wurden auf oralem oder subkutanem Weg verabreicht und die Temperaturen im Moment 0 und 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 2 1/2 Stunden nach der Behandlung festgehalten.
- Man berechnet den Hypothermie-Grad als Differenz zwischen den behandelten Tieren und den Kontroll-Tieren und bestimmt die Dosis, die notwendig ist, um die Körpertemperatur um 1 ºC zu senken. Wirksame Dosis (-1ºC) in mg/kg oral subkutan Beispiel Arecolin
- Die Wirkungsdauer der Produkte wurde unter Verwendung der Dosis bewertet, die die Körpertemperatur um 1 bis 1,5 ºC absenkt. VERANDERUNG DER KÖRPERTEMPERATUR Produkt (Beispiel) Dosis mg/kg Weg der Verabr. Zeit in Min. nach Behandlung Arecolin oral subkutan
Claims (14)
1. Verbindungen der Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen
gesättigten oder ungesättigten, Linearen, verzweigten
oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
wiedergibt oder R einen Aralkylrest mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub1; für einen gesättigten oder
ungesättigten,
linearen, verzweigten oder cyclischen
Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und R&sub2; ein
Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten,
linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, einen Rest COalc&sub1; oder einen Rest
(CH&sub2;)&sub2;N(alc&sub2;)&sub2; bedeutet, wobei alc&sub1; und alc&sub2; einen
Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen wiedergeben, sowie
deren Additionssalze mit Säuren, mit der Maßgabe, daß,
wenn R fuhr einen Alkylrest steht, R&sub2; kein
Wasserstoffatom bedeutet.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
worin R&sub1; für einen linearen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 2,
worin R&sub1; einen Methylrest bedeutet, sowie deren
Additionssalze mit Säuren.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der
Anspriiche I bis 3, worin R ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit
Säuren.
Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der
An-Sprüche 1 bis 3, worin R einen gesättigten oder
ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatoinen bedeutet, sowie deren
Additionssalze mit Säuren.
6. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5,
worin R einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest
bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
7. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom
bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
8. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6, worin R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Methylrest
bedeutet.
9. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1
mit den folgenden Bezeichnungen:
1-Methyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-
methyloxim und dessen Hydrochlorid,
3-Acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim
und dessen Hydrochlorid,
1-N-Hydroxyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-
O-methyloxim.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen und R die vorstehend angegebene
Bedeutung mit Ausnahme von Hydroxyl wiedergibt, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
(II)
worin R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der
Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
NH&sub2;OR'&sub2; (III)
oder derjenigen eines ihrer Salze, worin R'&sub2; ein
Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten,
linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, um zu der Verbindung
der Formel (IV)
zu gelangen, die man der Einwirkung eines Alkylhalogenids
der Formel (V)
R'-Hal (V)
unterzieht, worin Hal für ein Halogenatom steht und R'
einen gesättigten oder ungesättigten,linearen,
verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine freie oder
veresterte Carboxygruppe substituiert ist, bedeutet oder R'
für einen Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen
steht, um zu der Verbindung der Formel (VI)
zu gelangen, die man der Einwirkung eines
Hydrierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (IA)
worin R&sub1;, R&sub1; und R'&sub2; wie vorstehend definiert sind, zu
erhalten, die man gegebenenfalls entweder in ein Salz
überführt oder, wenn R'&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, der
Einwirkung einer Verbindung der Formel
R"&sub2;-Hal
worin Hal für ein Halogenatom steht und R"&sub2; einen Rest
COalc&sub1; oder einen Rest -(CH&sub2;)&sub2;N(alc&sub2;)&sub2; bedeutet, wobei
alc&sub1; und alc&sub2; wie vorstehend definiert sind, unterzieht,
um zu der entsprechenden Verbindung der Formel (IB)
zu gelangen, worin R&sub1;, R' und R"&sub2; wie vorstehend definiert
sind, die man gegebenenfalls entweder in ein Salz
überführt oder, wenn R' für einen Aralkylrest steht, die Verbindung
der Formel (IA) oder (IB) der Einwirkung eines Abspaltungsmittels unterzieht, um die
Verbindung der Formel (IC)
zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert
sind, die man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
11. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel (I'A)
worin R" einen Aralkylrest mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen bedeutet und R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt, der Einwirkung eines Silylierungsmittels
unterzieht, um die Verbindung der Formel (VII)
zu erhalten, worin alc&sub3; für einen Alkylrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen steht, die man der Einwirkung eines
Abspaltungsmittels unterzieht, um die Verbindung der
Formel (IE)
zu erhalten, worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, welche
man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen und R für einen Hydroxylrest steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel (VIII)
der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um zu
einer Verbindung der Formel (IF)
zu gelangen, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert
sind, die man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
13. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie deren
Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß Anspruch 13.
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