JP2727192B2 - 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 - Google Patents
新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物Info
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ この発明は、新規の1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
誘導体及びその塩、これらの製造方法、それらの薬剤と
しての使用並びにそれらを含有する組成物に関する。
誘導体及びその塩、これらの製造方法、それらの薬剤と
しての使用並びにそれらを含有する組成物に関する。
［発明の具体的な説明］ この発明の主題は、次式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子；ヒドロキシル基;8個までの炭素
原子を含有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若
しくは不飽和アルキル基；又は10個までの炭素原子を含
有するアルアルキル基を表わし、 R1は８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状
又は環状の飽和又は不飽和アルキル基を表わし、 R2は水素原子或いは８個までの炭素原子を含有する直
鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和アルキル
基、基COalk1又は(CH2)2N(alk2)2 （ここで、alk1及びalk2は８個までの炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす） を表わし、 但し、Ｒが水素、アルキル又はアルアルキル基である
場合にはR2は水素原子を表わすことができず、さらにそ
の場合においてR2がアルキル又はCOalk1である場合には
Ｒはメチル基を表わすことができないものとする｝ の化合物にある。
原子を含有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若
しくは不飽和アルキル基；又は10個までの炭素原子を含
有するアルアルキル基を表わし、 R1は８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状
又は環状の飽和又は不飽和アルキル基を表わし、 R2は水素原子或いは８個までの炭素原子を含有する直
鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和アルキル
基、基COalk1又は(CH2)2N(alk2)2 （ここで、alk1及びalk2は８個までの炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす） を表わし、 但し、Ｒが水素、アルキル又はアルアルキル基である
場合にはR2は水素原子を表わすことができず、さらにそ
の場合においてR2がアルキル又はCOalk1である場合には
Ｒはメチル基を表わすことができないものとする｝ の化合物にある。
酸付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは
燐酸のような鉱酸又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん
酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカン
スルホン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンス
ルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスル
ホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機
酸と共に形成したものを挙げることができる。
燐酸のような鉱酸又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん
酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカン
スルホン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンス
ルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスル
ホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機
酸と共に形成したものを挙げることができる。
Ｒ、R1又はR2が直鎖状又は分枝鎖状の飽和アルキル基
である場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｎ−ペ
ンチル又はｎ−ヘキシル基であるのが好ましい。
である場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｎ−ペ
ンチル又はｎ−ヘキシル基であるのが好ましい。
Ｒ、R1又はR2が不飽和アルキル基である場合、例えば
アリル若しくは1,1−ジメチルアリル基のようなエチレ
ン基又は例えばエチニル若しくはプロピニル基のような
アセチレン基であるのが好ましい。
アリル若しくは1,1−ジメチルアリル基のようなエチレ
ン基又は例えばエチニル若しくはプロピニル基のような
アセチレン基であるのが好ましい。
Ｒ又はR1が環状アルキル基である場合、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基であるのが好ましい。
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基であるのが好ましい。
Ｒがアルアルキル基である場合、ベンジル基であるの
が好ましい。
が好ましい。
alk1及びalk2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソブチル
基であるのが好ましい。
ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はイソブチル
基であるのが好ましい。
式（Ｉ）においてＲがアルキル基であり且つR2が水素
原子である化合物、特に１−メチル−４−アセチル−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジンオキシムは副交感神経刺
激興奮特性を有することが知られている化合物である
（米国特許第3,004,979号を参照されたい）。
原子である化合物、特に１−メチル−４−アセチル−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジンオキシムは副交感神経刺
激興奮特性を有することが知られている化合物である
（米国特許第3,004,979号を参照されたい）。
本発明の化合物は、この米国特許から見て、全く予想
されない生理学的特性を示す。この特性は、後記の実験
の項に記載の生物学的試験の結果により示されるよう
に、非常に興味深いものである。
されない生理学的特性を示す。この特性は、後記の実験
の項に記載の生物学的試験の結果により示されるよう
に、非常に興味深いものである。
本発明は、特に、式（Ｉ）においてR1が１〜４個の炭
素原子を含有する直鎖状アルキル基、例えばメチル基で
ある化合物を主題とする。
素原子を含有する直鎖状アルキル基、例えばメチル基で
ある化合物を主題とする。
本発明の好ましい化合物の中では、式（Ｉ）において
Ｒが水素原子である化合物、Ｒがヒドロキシル基である
化合物及びＲが例えばメチル、エチル、プロピル若しく
はアリル基のような、１〜４個の炭素原子を含有する直
鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基である化
合物並びにそれらの酸付加塩を挙げることができる。
Ｒが水素原子である化合物、Ｒがヒドロキシル基である
化合物及びＲが例えばメチル、エチル、プロピル若しく
はアリル基のような、１〜４個の炭素原子を含有する直
鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基である化
合物並びにそれらの酸付加塩を挙げることができる。
また、式（Ｉ）においてR2が水素原子である化合物、
R2が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、特にメ
チル基である化合物を挙げることもできる。
R2が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、特にメ
チル基である化合物を挙げることもできる。
当然の結果として、本発明は、より特定的には下記の
実験の項にその製造方法を記載した化合物、さらに特定
的には例３及び12の化合物を主題とする。
実験の項にその製造方法を記載した化合物、さらに特定
的には例３及び12の化合物を主題とする。
本発明の化合物は特に、経口投与によって長期間、重
要なコリン刺激活性を示す。
要なコリン刺激活性を示す。
さらにこの化合物は、後記の試験結果によって示され
るように、中枢での活性と末梢での活性との間の強い分
離を示す。
るように、中枢での活性と末梢での活性との間の強い分
離を示す。
従って、本発明は、特にアルツハイマー病又は老人性
痴呆症の治療及び記憶障害の治療に有用な薬剤としての
本発明の化合物を主題とする。
痴呆症の治療及び記憶障害の治療に有用な薬剤としての
本発明の化合物を主題とする。
老人における学習及び記憶障害は、特に老人性痴呆症
及びアルツハイマー病における場合には、中枢コリン作
働系の不全と特に関連するということがよく知られてい
る。
及びアルツハイマー病における場合には、中枢コリン作
働系の不全と特に関連するということがよく知られてい
る。
従って、これら疾患の治療に、中枢コリン作働活性を
有する化合物を使用することができるということは明ら
かである｛「サイエンス（Science）」、217、408（198
2年）、R.I.バルタス（Bartus）｝。
有する化合物を使用することができるということは明ら
かである｛「サイエンス（Science）」、217、408（198
2年）、R.I.バルタス（Bartus）｝。
アレコリンの静脈注射が、記憶欠損を有する患者に対
して確かな効果を有することが示されている｛「サイエ
ンス」、201、274（1978年）、N.シタラーム（Sitara
m）ら；「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・サイカ
イエントリー（British Journal of Psychiatry）」、1
38、46（1981年）、J.E.クリスティー（Christie）
ら｝。
して確かな効果を有することが示されている｛「サイエ
ンス」、201、274（1978年）、N.シタラーム（Sitara
m）ら；「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・サイカ
イエントリー（British Journal of Psychiatry）」、1
38、46（1981年）、J.E.クリスティー（Christie）
ら｝。
しかしながら、アレコリンは経口投与による活性が非
常に弱く且つ作用期間が短いという事実のために、この
治療におけるこの化合物の使用は制限される。
常に弱く且つ作用期間が短いという事実のために、この
治療におけるこの化合物の使用は制限される。
本発明の主題である化合物は、経口投与の後に、アレ
コリンと比較して優れた中枢コリン刺激活性をより長い
作用期間で示した。
コリンと比較して優れた中枢コリン刺激活性をより長い
作用期間で示した。
通常の投与量は、対象とする症状、治療すべき患者及
び投与経路に応じて変化するが、例えば１日につき50mg
〜300mgの間、下記の例３の化合物を経口投与する場合
には、15mg〜150mg/日の服用量で１回又はそれ以上に分
けて投与することができる。
び投与経路に応じて変化するが、例えば１日につき50mg
〜300mgの間、下記の例３の化合物を経口投与する場合
には、15mg〜150mg/日の服用量で１回又はそれ以上に分
けて投与することができる。
また、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物
を活性成分として含有する製薬組成物をも主題とする。
本発明の製薬組成物は固体状であっても液体状であって
もよく、人の薬剤に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬及び注射用
製剤であってよい。これらは、慣用の方法に従って製造
される。活性成分は、これら製薬組成物に一般に用いら
れる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤中に配合することがで
きる。
を活性成分として含有する製薬組成物をも主題とする。
本発明の製薬組成物は固体状であっても液体状であって
もよく、人の薬剤に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬及び注射用
製剤であってよい。これらは、慣用の方法に従って製造
される。活性成分は、これら製薬組成物に一般に用いら
れる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤中に配合することがで
きる。
また、本発明は、下記の工程から成ることを特徴とす
る、式（Ｉ）においてR1及びR2が前記の意味を持ち且つ
Ｒがヒドロキシル基以外の前記の意味を持つ化合物の製
造方法をも主題とする： 次式（II）： （式中、R1は前記と同じ意味を持つ） の化合物に次式（III）： NH2OR′２ （III） （式中、Ｒ′２は水素原子又は８個までの炭素原子を含
有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和ア
ルキル基を表わす） の化合物又はその１種の塩を作用させて次式（IV）： の化合物を得て、次いでこの式（IV）の化合物に次式
（Ｖ）： Ｒ′−Hal （Ｖ） （式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｒ′は８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖
状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基又は10
個までの炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす） のハロゲン化アルキルを作用させて次式（VI）： の化合物を得て、次いでこの式（VI）の化合物に水添剤
を作用させて次式（IA）： （式中、Ｒ′、R1及びＲ′２は前記の通りである） の化合物を得て、 必要ならばこの式（IA）の化合物を ・塩形成させるか 又は ・Ｒ′２が水素原子である場合には次式： Ｒ″２‐Hal ｛式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｒ″２は基COalk1又は基−(CH2)2N(alk2)2（ここで、
alk1及びalk2は前記の通りである）を表わす｝ の化合物を作用させて次式（IB）： （式中、R1、Ｒ′及びＲ″２は前記の通りである） の対応する化合物を得て、必要ならばこの式（IB）の化
合物を塩形成させるか のいずれかであり、 また、Ｒ′がアルアルキル基である場合には、式
（IA）又は（IB）の化合物に開裂剤を作用させて次式
（IC）： （式中、R1及びR2は前記の通りである） の化合物を得て、必要ならばこの式（IC）の化合物を塩
形成させる。
る、式（Ｉ）においてR1及びR2が前記の意味を持ち且つ
Ｒがヒドロキシル基以外の前記の意味を持つ化合物の製
造方法をも主題とする： 次式（II）： （式中、R1は前記と同じ意味を持つ） の化合物に次式（III）： NH2OR′２ （III） （式中、Ｒ′２は水素原子又は８個までの炭素原子を含
有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和ア
ルキル基を表わす） の化合物又はその１種の塩を作用させて次式（IV）： の化合物を得て、次いでこの式（IV）の化合物に次式
（Ｖ）： Ｒ′−Hal （Ｖ） （式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｒ′は８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖
状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基又は10
個までの炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす） のハロゲン化アルキルを作用させて次式（VI）： の化合物を得て、次いでこの式（VI）の化合物に水添剤
を作用させて次式（IA）： （式中、Ｒ′、R1及びＲ′２は前記の通りである） の化合物を得て、 必要ならばこの式（IA）の化合物を ・塩形成させるか 又は ・Ｒ′２が水素原子である場合には次式： Ｒ″２‐Hal ｛式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｒ″２は基COalk1又は基−(CH2)2N(alk2)2（ここで、
alk1及びalk2は前記の通りである）を表わす｝ の化合物を作用させて次式（IB）： （式中、R1、Ｒ′及びＲ″２は前記の通りである） の対応する化合物を得て、必要ならばこの式（IB）の化
合物を塩形成させるか のいずれかであり、 また、Ｒ′がアルアルキル基である場合には、式
（IA）又は（IB）の化合物に開裂剤を作用させて次式
（IC）： （式中、R1及びR2は前記の通りである） の化合物を得て、必要ならばこの式（IC）の化合物を塩
形成させる。
本発明の方法の好ましい実施態様において： ・式（III）の化合物は塩酸塩の形で用いられ、 ・Hal（式Ｒ′−Hal又はＲ″２‐Halの化合物中のも
の）は臭素又は沃素原子であり、 ・水添剤は硼水素化ナトリウムであり、 ・開裂剤は塩化α−クロルエトキシカルボニルであり、 ・用いられるハロゲノ蟻酸エステルはクロル蟻酸エステ
ル、例えばクロル蟻酸エチル又はベンジルである。
の）は臭素又は沃素原子であり、 ・水添剤は硼水素化ナトリウムであり、 ・開裂剤は塩化α−クロルエトキシカルボニルであり、 ・用いられるハロゲノ蟻酸エステルはクロル蟻酸エステ
ル、例えばクロル蟻酸エチル又はベンジルである。
また、本発明は、下記の工程から成ることを特徴とす
る、前記方法の別法をも主題とする： 次式（Ｉ′Ａ）： （式中、Ｒ″は10個までの炭素原子を含有するアルアル
キル基を表わし、 R1は前記の意味を持つ） の化合物にシリル化剤を作用させて次式（VII）： （式中、alk3は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の化合物を得て、この式（VII）の化合物に開裂剤を作
用させて次式（IE）： （式中、R1は前記の意味を持つ） の化合物を得て、必要ならばこの式（IE）の化合物を塩
形成させる。
る、前記方法の別法をも主題とする： 次式（Ｉ′Ａ）： （式中、Ｒ″は10個までの炭素原子を含有するアルアル
キル基を表わし、 R1は前記の意味を持つ） の化合物にシリル化剤を作用させて次式（VII）： （式中、alk3は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の化合物を得て、この式（VII）の化合物に開裂剤を作
用させて次式（IE）： （式中、R1は前記の意味を持つ） の化合物を得て、必要ならばこの式（IE）の化合物を塩
形成させる。
この方法の好ましい実施態様において： ・Ｒ″はベンジル基であり、 ・シリル化剤は塩化トリメチルシリルであり、 ・開裂剤は塩化α−クロルエトキシカルボニルである。
また、本発明は、下記の工程から成ることを特徴とす
る、式（Ｉ）においてR1及びR2が前記の意味を持ち且つ
Ｒがヒドロキシル基である化合物の製造方法をも主題と
する： 次式（VIII）： の化合物に還元剤を作用させて次式（IF）： （式中、R1及びR2は前記の意味を持つ） の化合物を得て、必要ならばこの式（IF）の化合物を塩
形成させる。
る、式（Ｉ）においてR1及びR2が前記の意味を持ち且つ
Ｒがヒドロキシル基である化合物の製造方法をも主題と
する： 次式（VIII）： の化合物に還元剤を作用させて次式（IF）： （式中、R1及びR2は前記の意味を持つ） の化合物を得て、必要ならばこの式（IF）の化合物を塩
形成させる。
本発明のこの方法の好ましい実施態様において、還元
剤は硼水素化ナトリウムである。
剤は硼水素化ナトリウムである。
式（Ｉ）の化合物の最後の塩形成は、慣用の方法に従
って、式（Ｉ）の化合物に鉱酸又は有機酸をほぼ化学量
論的割合で反応させることによって実施される。
って、式（Ｉ）の化合物に鉱酸又は有機酸をほぼ化学量
論的割合で反応させることによって実施される。
式（II）の化合物は一般的に公知の化合物であり、米
国特許第3,004,979号に記載された方法に従って調製す
ることができる。
国特許第3,004,979号に記載された方法に従って調製す
ることができる。
式（VIII）の化合物は、「ジャーナル・オブ・ヘテロ
シクリック・ケミストリ−（Journal of Heterocyclic
Chemstry）」、16、1459（1979年）に記載された方法に
従って得られる。
シクリック・ケミストリ−（Journal of Heterocyclic
Chemstry）」、16、1459（1979年）に記載された方法に
従って得られる。
［実施例］ 以下の実施例は、本発明を単に例示するためのもので
あり、その範囲を何ら限定するものではない。
あり、その範囲を何ら限定するものではない。
例１（参考例）:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジンオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−ベンジル−３−アセチルピリジンオキシムブ
ロミド エタノール80cm3中に３−アセチルピリジンオキシム
7.4gを溶解させ、これに臭化ベンジル８cm3を添加して
６時間加熱還流した。溶媒を除去し、次いでエーテル／
メタノールの混合物から結晶化させた。目的化合物14.2
1gが得られた。融点200〜201℃。
ピリジンオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−ベンジル−３−アセチルピリジンオキシムブ
ロミド エタノール80cm3中に３−アセチルピリジンオキシム
7.4gを溶解させ、これに臭化ベンジル８cm3を添加して
６時間加熱還流した。溶媒を除去し、次いでエーテル／
メタノールの混合物から結晶化させた。目的化合物14.2
1gが得られた。融点200〜201℃。
分析： 計算値:C,54.74;H,4.92;N,9.12 実測値:C,54.56;H,4.98;N,9.07 工程B:1−ベンジル−３−アセチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジンオキシム メタノール100cm3中に工程Ａにおいて得られた化合物
13.76gを含有させた溶液を０℃に冷却し、硼水素化ナト
リウム2.54gを添加し、この全体を周囲温度に戻して45
分間撹拌した。減圧下で濃縮した後に、水を添加し、ク
ロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を除去
し、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出
液：比8:2の酢酸エチル−トルエン）にかけた。残渣を
酢酸エチルから結晶化させた後に、目的化合物7.8gが得
られた。融点103〜105℃。
ドロピリジンオキシム メタノール100cm3中に工程Ａにおいて得られた化合物
13.76gを含有させた溶液を０℃に冷却し、硼水素化ナト
リウム2.54gを添加し、この全体を周囲温度に戻して45
分間撹拌した。減圧下で濃縮した後に、水を添加し、ク
ロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を除去
し、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出
液：比8:2の酢酸エチル−トルエン）にかけた。残渣を
酢酸エチルから結晶化させた後に、目的化合物7.8gが得
られた。融点103〜105℃。
分析： 計算値:C,73.01;H,7.88;N,12.16 実測値:C,72.74;H,7.81;N,12.04 工程C:1−ベンジル−３−アセチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジントリメチルシリルオキシム 工程Ｂにおいて得られた化合物3.6gをベンゼン60cm3
及び1,4−ジアザビシクロ［2.2.2.］オクタン1.86g中に
溶解させ、不活性雰囲気下においてトリメチルクロルシ
ラン2.07cm3を５分間かけて添加した。この懸濁液を３
時間加熱還流し、次いで冷却し、過し、濃縮乾固させ
た。残渣をエチルエーテル中に取り出し、過し、減圧
下で溶媒を除去して、目的化合物4.5gが得られた。沸点
150℃/0.05ミリバール。
ドロピリジントリメチルシリルオキシム 工程Ｂにおいて得られた化合物3.6gをベンゼン60cm3
及び1,4−ジアザビシクロ［2.2.2.］オクタン1.86g中に
溶解させ、不活性雰囲気下においてトリメチルクロルシ
ラン2.07cm3を５分間かけて添加した。この懸濁液を３
時間加熱還流し、次いで冷却し、過し、濃縮乾固させ
た。残渣をエチルエーテル中に取り出し、過し、減圧
下で溶媒を除去して、目的化合物4.5gが得られた。沸点
150℃/0.05ミリバール。
分析： 計算値:C,67.50;H,8.66;N,9.26 実測値:C,67.33;H,8.59;N,9.19 工程D:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオ
キシム及びその塩酸塩 塩化メチレン20cm3中に工程Ｃにおいて得られた化合
物20gを含有させた溶液を不活性雰囲気下において０℃
に冷却し、クロル蟻酸α−クロルエチル21.6gを添加
し、次いで２時間半加熱還流した。冷却し、過し、溶
媒を除去した後に、残渣をエチルエーテル中に取り出
し、粉砕し、過した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノ
ール中に取り出し30分間加熱還流し、次いで濃縮乾固さ
せた。残渣をメタノール及びエチルエーテル中に取り出
し、過し、エタノールから結晶化させて、目的化合物
2.1gが採集された。融点237℃（分解）。
キシム及びその塩酸塩 塩化メチレン20cm3中に工程Ｃにおいて得られた化合
物20gを含有させた溶液を不活性雰囲気下において０℃
に冷却し、クロル蟻酸α−クロルエチル21.6gを添加
し、次いで２時間半加熱還流した。冷却し、過し、溶
媒を除去した後に、残渣をエチルエーテル中に取り出
し、粉砕し、過した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノ
ール中に取り出し30分間加熱還流し、次いで濃縮乾固さ
せた。残渣をメタノール及びエチルエーテル中に取り出
し、過し、エタノールから結晶化させて、目的化合物
2.1gが採集された。融点237℃（分解）。
分析：C7H12N2O・HCl 計算値:C,47.59;H,7.42;N,15.86 実測値:C,47.74;H,7.38;N,15.78 例２（参考例）:1−メチル−３−アセチル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム及びその塩
酸塩 工程A:3−アセチルピリジン−Ｏ−メチルオキシム メタノール50cm3中に３−アセチルピリジン10gを含有
させた溶液にメトキシアミン塩酸塩6.85gを添加し、こ
の全体を３時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、
残渣を水中に取り出し、炭酸カリウムを用いて塩基性に
し、酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後に、目的化合
物11gが回収された。沸点115〜118℃/18mmHg。
テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム及びその塩
酸塩 工程A:3−アセチルピリジン−Ｏ−メチルオキシム メタノール50cm3中に３−アセチルピリジン10gを含有
させた溶液にメトキシアミン塩酸塩6.85gを添加し、こ
の全体を３時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、
残渣を水中に取り出し、炭酸カリウムを用いて塩基性に
し、酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後に、目的化合
物11gが回収された。沸点115〜118℃/18mmHg。
工程B:1−メチル−３−アセチルピリジン−Ｏ−メチル
オキシムヨージド 酢酸エチル110cm3中に工程Ａにおいて得られた化合物
11gを含有させた溶液に沃化メチル20.5gを添加し、この
全体を３時間加熱還流した。冷却し、過し、エタノー
ルから結晶化させた後に、目的化合物19.3gが得られ
た。融点155〜157℃。
オキシムヨージド 酢酸エチル110cm3中に工程Ａにおいて得られた化合物
11gを含有させた溶液に沃化メチル20.5gを添加し、この
全体を３時間加熱還流した。冷却し、過し、エタノー
ルから結晶化させた後に、目的化合物19.3gが得られ
た。融点155〜157℃。
工程C:1−メチル−３−アセチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン−Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 メタノール100cm3中に工程Ｂにおいて得られた化合物
10gを含有させた溶液に硼水素化ナトリウム1.7gを添加
し、この全体を＋5/＋10℃に冷却した。周囲温度におい
て１時間撹拌した後に減圧下で溶媒を除去し、残渣を水
中に取り出し、エチルエーテルで抽出し、蒸発乾固させ
た。残渣をエチルエーテルで取り出し、活性炭上で過
し、塩酸ガスを用いて塩形成させた。この塩をイソプロ
ピルアルコールとエチルエーテルとの混合物から再結晶
して、目的化合物2.8gが得られた。融点169〜171℃。
ロピリジン−Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 メタノール100cm3中に工程Ｂにおいて得られた化合物
10gを含有させた溶液に硼水素化ナトリウム1.7gを添加
し、この全体を＋5/＋10℃に冷却した。周囲温度におい
て１時間撹拌した後に減圧下で溶媒を除去し、残渣を水
中に取り出し、エチルエーテルで抽出し、蒸発乾固させ
た。残渣をエチルエーテルで取り出し、活性炭上で過
し、塩酸ガスを用いて塩形成させた。この塩をイソプロ
ピルアルコールとエチルエーテルとの混合物から再結晶
して、目的化合物2.8gが得られた。融点169〜171℃。
分析：C9H16N2O・HCl 計算値:C,52.80;H,8.37;N,13.68 実測値:C,53.06;H,8.44;N,13.57 例3:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ
−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−ベンジル−３−アセチルピリジン−Ｏ−メチ
ルオキシムブロミド 酢酸エチル200cm3中に例２の工程Ａにおいて得られた
化合物23.4gを含有させた溶液に臭化ベンジル27.8gを添
加した。これを８時間加熱還流し、次いで冷却し、過
し、得られた固体をエタノールから結晶化させた。目的
化合物46gが得られた。融点191〜192℃。
−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−ベンジル−３−アセチルピリジン−Ｏ−メチ
ルオキシムブロミド 酢酸エチル200cm3中に例２の工程Ａにおいて得られた
化合物23.4gを含有させた溶液に臭化ベンジル27.8gを添
加した。これを８時間加熱還流し、次いで冷却し、過
し、得られた固体をエタノールから結晶化させた。目的
化合物46gが得られた。融点191〜192℃。
分析： 計算値:C,56.09;H,5.34;N,8.72 実測値:C,56.24;H,5.37;N,8.67 工程B:1−ベンジル−３−アセチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム メタノール150cm3中に工程Ａにおいて製造した化合物
20gを含有させた溶液を０℃に冷却した。この温度にお
いて、硼水素化ナトリウム3.6gを添加し、周囲温度にお
いて１時間撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、残
渣を水で取り出し、炭酸ナトリウムを飽和するまで添加
し、エチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、溶
媒を蒸発させた。目的化合物10.66gが得られた。沸点12
8〜130℃/0.4ミリバール。
ドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム メタノール150cm3中に工程Ａにおいて製造した化合物
20gを含有させた溶液を０℃に冷却した。この温度にお
いて、硼水素化ナトリウム3.6gを添加し、周囲温度にお
いて１時間撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、残
渣を水で取り出し、炭酸ナトリウムを飽和するまで添加
し、エチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、溶
媒を蒸発させた。目的化合物10.66gが得られた。沸点12
8〜130℃/0.4ミリバール。
分析： 計算値:C,73.74;H,8.25;N,11.47 実測値:C,73.56;H,8.21;N,11.52 工程C:1−α−クロルエトキシカルボニル−３−アセチ
ル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキ
シム ジクロルエタン100cm3中に工程Ｂにおいて得られた化
合物7.2gを含有させた溶液を０℃に冷却し、20分かけて
クロル蟻酸α−クロルエチル6.05gを添加してジクロル
エタン中に溶解させた。１時間半加熱還流し、冷却し、
過した後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣をエチル
エーテル中に取り出し、再び過した。溶媒を蒸発させ
て、化合物8.44gが得られた。これをそのまま次の工程
に使用する。沸点210℃/0.06ミリバール。
ル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキ
シム ジクロルエタン100cm3中に工程Ｂにおいて得られた化
合物7.2gを含有させた溶液を０℃に冷却し、20分かけて
クロル蟻酸α−クロルエチル6.05gを添加してジクロル
エタン中に溶解させた。１時間半加熱還流し、冷却し、
過した後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣をエチル
エーテル中に取り出し、再び過した。溶媒を蒸発させ
て、化合物8.44gが得られた。これをそのまま次の工程
に使用する。沸点210℃/0.06ミリバール。
分析： 計算値:C,50.68;H,6.57;N,10.75 実測値:C,50.86;H,6.46;N,10.59 工程D:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 メタノール70cm3中に工程Ｃにおいて得られた化合物
を含有させた溶液２時間加熱還流し、次いで冷却し、蒸
発乾固させ、残渣をエタノールから結晶化させた。目的
化合物3.9gが得られた。融点199〜200℃。例２の方法を
用いて、塩酸塩が得られた。
Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 メタノール70cm3中に工程Ｃにおいて得られた化合物
を含有させた溶液２時間加熱還流し、次いで冷却し、蒸
発乾固させ、残渣をエタノールから結晶化させた。目的
化合物3.9gが得られた。融点199〜200℃。例２の方法を
用いて、塩酸塩が得られた。
分析： 計算値:C,50.39;H,7.93;N,14.69 実測値:C,50.31;H,7.84;N,14.55 例4:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ
−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程A:3−アセチルピリジン−Ｏ−エチルオキシム メタノール50cm3中に３−アセチルピリジン4.8cm3を
溶解させ、これにＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩
4.27gを添加し、この全体を３時間還流し、次いで冷却
し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水で取り出し、重
炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。次の工程に使
用できる目的化合物6.9gが得られた。塩酸塩の形でエー
テル−イソプロピルアルコール混合物から結晶化させ
て、融点160〜162℃。
−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程A:3−アセチルピリジン−Ｏ−エチルオキシム メタノール50cm3中に３−アセチルピリジン4.8cm3を
溶解させ、これにＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩
4.27gを添加し、この全体を３時間還流し、次いで冷却
し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水で取り出し、重
炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。次の工程に使
用できる目的化合物6.9gが得られた。塩酸塩の形でエー
テル−イソプロピルアルコール混合物から結晶化させ
て、融点160〜162℃。
工程B:1−Ｎ−ベンジル−３−アセチルピリジン−Ｏ−
エチルオキシムブロミド 工程Ａにおいて得られた化合物6.9gをエタノール70cm
3中に溶解させ、臭化ベンジル6gを添加し、この全体を
６時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させ
て、エーテルから目的化合物13.9gを単離した。
エチルオキシムブロミド 工程Ａにおいて得られた化合物6.9gをエタノール70cm
3中に溶解させ、臭化ベンジル6gを添加し、この全体を
６時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させ
て、エーテルから目的化合物13.9gを単離した。
工程C:1−Ｎ−ベンジル−３−アセチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−Ｏ−エチルオキシム ａ）エタノール50cm3中にナトリウム0.8gを含有させた
溶液に、例１の工程Ｂにおいて得られた化合物3.8g及び
ブロムエタン1.25cm3を添加し、この全体を３時間還流
し、次いで冷却し、濃縮乾固させた。カラム上で溶出
（溶出液：比3:2の酢酸エチル−トルエン）させた後
に、目的化合物2.84gが得られた。沸点180〜190℃/0.05
ミリバール。
ラヒドロピリジン−Ｏ−エチルオキシム ａ）エタノール50cm3中にナトリウム0.8gを含有させた
溶液に、例１の工程Ｂにおいて得られた化合物3.8g及び
ブロムエタン1.25cm3を添加し、この全体を３時間還流
し、次いで冷却し、濃縮乾固させた。カラム上で溶出
（溶出液：比3:2の酢酸エチル−トルエン）させた後
に、目的化合物2.84gが得られた。沸点180〜190℃/0.05
ミリバール。
ｂ）この化合物は、例４の工程Ｂにおいて得られた化合
物から出発して、例１の工程Ｂにおけるように操作し
て、硼水素化ナトリウムを用いて還元することによっ
て、71％の収率で得ることもできた。
物から出発して、例１の工程Ｂにおけるように操作し
て、硼水素化ナトリウムを用いて還元することによっ
て、71％の収率で得ることもできた。
工程D:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
Ｏ−エチルオキシム及びその塩酸塩 工程Ｃにおいて得られた化合物2.7gをジクロルエタン
50cm3中に溶解させ、次いで０℃において、クロル蟻酸
α−クロルエチル1.8gを添加した。この全体を１時間30
分還流し、次いで蒸発乾固させ、エーテルで取り出し
た。不溶性物質を過して除去し、減圧下で蒸発乾固さ
せた。残留オイルをメタノール40cm3で取り出し、１時
間30分還流し、次いで蒸発乾固させた。残渣をエーテル
で取り出し、過して、目的塩基4.2gを単離し、エーテ
ル−メタノール混合物から結晶化させた。融点198〜199
℃（分解）。例２の方法を用いて、目的の塩酸塩が得ら
れた。
Ｏ−エチルオキシム及びその塩酸塩 工程Ｃにおいて得られた化合物2.7gをジクロルエタン
50cm3中に溶解させ、次いで０℃において、クロル蟻酸
α−クロルエチル1.8gを添加した。この全体を１時間30
分還流し、次いで蒸発乾固させ、エーテルで取り出し
た。不溶性物質を過して除去し、減圧下で蒸発乾固さ
せた。残留オイルをメタノール40cm3で取り出し、１時
間30分還流し、次いで蒸発乾固させた。残渣をエーテル
で取り出し、過して、目的塩基4.2gを単離し、エーテ
ル−メタノール混合物から結晶化させた。融点198〜199
℃（分解）。例２の方法を用いて、目的の塩酸塩が得ら
れた。
分析： 計算値:C,52.81;H,8.37;N,13.69 実測値:C,52.59;H,8.25;N,13.48 例5:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ
−２−プロピニルオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−Ｎ−ベンジル−３−アセチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−Ｏ−２−プロピニル エタノール50cm3中にナトリウム1.1gを含有させた溶
液に、例１の工程Ｂにおいて得られた化合物5gを添加
し、次いで０℃において、臭化プロパルギル3.95gを添
加した。40℃に３時間加熱した後に、不溶性物質を過
して除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にかけた。目
的化合物4.5gが得られた。
−２−プロピニルオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−Ｎ−ベンジル−３−アセチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−Ｏ−２−プロピニル エタノール50cm3中にナトリウム1.1gを含有させた溶
液に、例１の工程Ｂにおいて得られた化合物5gを添加
し、次いで０℃において、臭化プロパルギル3.95gを添
加した。40℃に３時間加熱した後に、不溶性物質を過
して除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にかけた。目
的化合物4.5gが得られた。
工程B:3−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
Ｏ−２−プロピニルオキシム及びその塩酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物7.5gをジクロルエタン
100cm3中に溶解させた。１時間還流した後に、溶媒を蒸
発させ、残渣をエーテルで取り出し、不溶性物質を過
して除去し、残部を蒸発乾固させた。残渣をメタノール
で取り出し、30分間還流し、次いで蒸発乾固させ、残渣
を重炭酸ナトリウム溶液で取り出した。これを酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を蒸発乾固させた。残渣をエーテル
で取り出し、塩酸ガスを用いて塩形成させた。目的化合
物1.25gが得られた。エーテル−エタノール混合物から
単離して、融点178℃。
Ｏ−２−プロピニルオキシム及びその塩酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物7.5gをジクロルエタン
100cm3中に溶解させた。１時間還流した後に、溶媒を蒸
発させ、残渣をエーテルで取り出し、不溶性物質を過
して除去し、残部を蒸発乾固させた。残渣をメタノール
で取り出し、30分間還流し、次いで蒸発乾固させ、残渣
を重炭酸ナトリウム溶液で取り出した。これを酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を蒸発乾固させた。残渣をエーテル
で取り出し、塩酸ガスを用いて塩形成させた。目的化合
物1.25gが得られた。エーテル−エタノール混合物から
単離して、融点178℃。
分析： 計算値:C,55.94;H,7.04;N,13.05 実測値:C,55.72;H,7.01;N,12.99 例6:3−プロピオニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
−Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−Ｎ−ベンジル−３−プロピオニルピリジンオ
キシムプロミド ３−プロピオニルピリジンオキシム（米国特許第3,00
4,979号に記載）17.8gと臭化ベンジル18cm3との混合物
を酢酸エチル250cm3中で７時間30分還流下に保持した。
冷却して分離した後に、目的化合物36.5gが得られた。
エタノール−エーテル混合物から再結晶して、融点178
〜180℃。
−Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程A:1−Ｎ−ベンジル−３−プロピオニルピリジンオ
キシムプロミド ３−プロピオニルピリジンオキシム（米国特許第3,00
4,979号に記載）17.8gと臭化ベンジル18cm3との混合物
を酢酸エチル250cm3中で７時間30分還流下に保持した。
冷却して分離した後に、目的化合物36.5gが得られた。
エタノール−エーテル混合物から再結晶して、融点178
〜180℃。
工程B:1−Ｎ−ベンジル−３−プロピオニル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジンオキシム 工程Ａにおいて得られた化合物36.2gをメタノール250
cm3中に溶解させ、温度を10℃に保持しながら、硼水素
化ナトリウム6.4gを少量ずつ添加して３時間撹拌した。
減圧下で蒸発させた後に、残渣を水で取り出し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。残渣をカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル）によって精製して、目的化合物21gが得ら
れた。酢酸エチルから再結晶して、融点111〜112℃。
テトラヒドロピリジンオキシム 工程Ａにおいて得られた化合物36.2gをメタノール250
cm3中に溶解させ、温度を10℃に保持しながら、硼水素
化ナトリウム6.4gを少量ずつ添加して３時間撹拌した。
減圧下で蒸発させた後に、残渣を水で取り出し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。残渣をカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル）によって精製して、目的化合物21gが得ら
れた。酢酸エチルから再結晶して、融点111〜112℃。
工程C:1−Ｎ−ベンジル−３−プロピオニル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム エタノール80cm3中にナトリウム1.2gを含有させた溶
液に、工程Ｂにおいて得られた化合物6.11gを添加し
た。沃化メチル1.58cm3を添加し、この全体を６時間還
流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を
水で取り出し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥さ
せ、蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィー（溶出
液：比6:4の酢酸エチル−トルエン）にかけて、目的化
合物2.5gが得られた。沸点170℃/0.05ミリバール。
テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム エタノール80cm3中にナトリウム1.2gを含有させた溶
液に、工程Ｂにおいて得られた化合物6.11gを添加し
た。沃化メチル1.58cm3を添加し、この全体を６時間還
流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を
水で取り出し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥さ
せ、蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィー（溶出
液：比6:4の酢酸エチル−トルエン）にかけて、目的化
合物2.5gが得られた。沸点170℃/0.05ミリバール。
工程D:3−プロピオニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
ン−Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程Ｃからの化合物3.5gをクロルエタン50cm3中に溶
解させ、０℃において、クロル蟻酸α−クロルエチル2.
04gを添加した。３時間還流した後に、溶媒を蒸発さ
せ、残渣をエーテルで取り出し、過し、蒸発乾固させ
た。残渣をメタノール30cm3で取り出し、30分間還流
し、次いで蒸発乾固させた。残渣をエタノールとエーテ
ルとの混合物から再結晶して、目的化合物1.17gが得ら
れた。融点210〜212℃。例２の方法を用いて、目的の塩
酸塩が得られた。
ン−Ｏ−メチルオキシム及びその塩酸塩 工程Ｃからの化合物3.5gをクロルエタン50cm3中に溶
解させ、０℃において、クロル蟻酸α−クロルエチル2.
04gを添加した。３時間還流した後に、溶媒を蒸発さ
せ、残渣をエーテルで取り出し、過し、蒸発乾固させ
た。残渣をメタノール30cm3で取り出し、30分間還流
し、次いで蒸発乾固させた。残渣をエタノールとエーテ
ルとの混合物から再結晶して、目的化合物1.17gが得ら
れた。融点210〜212℃。例２の方法を用いて、目的の塩
酸塩が得られた。
分析：C9H16N2O・HCl 計算値:C,52.53;H,8.26;N,13.56 実測値:C,52.80;H,8.37;N,13.68 例7:1−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アセチル
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシ
ム 例３の工程Ｂにおいて得られた化合物2.5gを無水ベン
ゼン40cm3中に溶解させ、クロル蟻酸ベンジル2.7cm3を
添加した。この混合物を１時間還流し、次いで冷却し、
５％塩酸10cm3で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。形成した塩化ベンジルを除去して、目的化合物2.3g
が得られ、シクロベンゼンから再結晶した。融点90℃。
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシ
ム 例３の工程Ｂにおいて得られた化合物2.5gを無水ベン
ゼン40cm3中に溶解させ、クロル蟻酸ベンジル2.7cm3を
添加した。この混合物を１時間還流し、次いで冷却し、
５％塩酸10cm3で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。形成した塩化ベンジルを除去して、目的化合物2.3g
が得られ、シクロベンゼンから再結晶した。融点90℃。
分析： 計算値:C,65.68;H,6.61;N,10.21 実測値:C,65.81;H,6.58;N,10.17 例8:1−Ｎ−ヒドロキシ−３−アセチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム ３−アセチルピリジン−Ｏ−メチルオキシム−Ｎ−オ
キシド｛「ジャーナル・オブ・ヘテロシクリック・ケミ
ストリー」、16、1459（1979年）｝3.5gをメタノール50
cm3中に溶解させ、−10℃に冷却した。硼水素化ナトリ
ウム2.4gを添加し、周囲温度において２時間撹拌し、次
いで蒸発乾固させた。残渣を水で取り出し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル）によって精製した。目的化合物2.85gが得られた。
ヘキサンから結晶化させた後の融点94〜96℃。
ラヒドロピリジン−Ｏ−メチルオキシム ３−アセチルピリジン−Ｏ−メチルオキシム−Ｎ−オ
キシド｛「ジャーナル・オブ・ヘテロシクリック・ケミ
ストリー」、16、1459（1979年）｝3.5gをメタノール50
cm3中に溶解させ、−10℃に冷却した。硼水素化ナトリ
ウム2.4gを添加し、周囲温度において２時間撹拌し、次
いで蒸発乾固させた。残渣を水で取り出し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥させ、蒸発乾固させ、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル）によって精製した。目的化合物2.85gが得られた。
ヘキサンから結晶化させた後の融点94〜96℃。
分析： 計算値:C,56.45;H,8.29;N,16.46 実測値:C,56.28;H,8.32;N,16.31 製薬組成物の例 ａ）次の組成に対応する錠剤を調製した： ・例３の化合物:200mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）次の組成に対応するカプセルを調製した： ・例１の化合物:100mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 ｛賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエロシル（Aerosil）｝ ｃ）次の組成に対応する錠剤を調製した： ・例２の化合物:50mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｄ）次の組成に対応する錠剤を調製した： ・例８の化合物:50mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） 生物学的活性 本発明の化合物は、塩酸塩の形で使用した。
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）次の組成に対応するカプセルを調製した： ・例１の化合物:100mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 ｛賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエロシル（Aerosil）｝ ｃ）次の組成に対応する錠剤を調製した： ・例２の化合物:50mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｄ）次の組成に対応する錠剤を調製した： ・例８の化合物:50mg ・賦形剤 :300mg/1錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） 生物学的活性 本発明の化合物は、塩酸塩の形で使用した。
急性毒性 この試験は、体重22〜24gの、16時間食物を与えてい
ない雄マウス（CD1チャールズ・リバー種）について実
施した。化合物を1000、500、250、125、62及び31mg/kg
の投与量で経口投与した。処理後７日間の死亡率を記録
した。
ない雄マウス（CD1チャールズ・リバー種）について実
施した。化合物を1000、500、250、125、62及び31mg/kg
の投与量で経口投与した。処理後７日間の死亡率を記録
した。
モルモットから切り取った回腸についての試験 斬首によって殺したモルモットから、回腸片を取り出
した。切り取った回腸を37℃のタイロード液10cm3中に
入れ、酸素95％と二酸化炭素５％との混合物を通じた。
ポリグラフに接続した検出機によって、化合物による収
縮を記録した。被検化合物は１×10-3M/l〜１×10-8M/l
の範囲の濃度で添加した。
した。切り取った回腸を37℃のタイロード液10cm3中に
入れ、酸素95％と二酸化炭素５％との混合物を通じた。
ポリグラフに接続した検出機によって、化合物による収
縮を記録した。被検化合物は１×10-3M/l〜１×10-8M/l
の範囲の濃度で添加した。
収縮作用を示す化合物を、活性がムスカリンタイプの
ものか又はニコチンタイプのものかを立証するために、
アトロピン及びヘキサメソニウムと比較して試験した。
ものか又はニコチンタイプのものかを立証するために、
アトロピン及びヘキサメソニウムと比較して試験した。
作働剤活性をpD2（最大効果の50％をもたらす薬量の
対数の負の値）で表わす。
対数の負の値）で表わす。
下剤活性 この試験は、体重25〜30gの、６時間食物を与えてい
ない雄マウス（CD1チャールズ・リバー種）について実
施した。メチルセルロース中に５％の濃度で溶解させた
化合物を、食道探針によって、経口投与した。
ない雄マウス（CD1チャールズ・リバー種）について実
施した。メチルセルロース中に５％の濃度で溶解させた
化合物を、食道探針によって、経口投与した。
対照用の動物群には賦形剤のみを与えた。
処理後に、底部を吸取紙で被覆された檻の中に動物群
を別々に入れ、30、60、120及び180分間観察した。
を別々に入れ、30、60、120及び180分間観察した。
吸取紙のシートは、各観察後に交換した。
ランダール（Randall）及びバルース（baruth）の方
法｛「Arch.Int.Pharmacodyn.J、220、94（1976年）｝
に従って、そして下記の評価尺度に従って糞の粘稠度を
評価した： 0:堅固な稠度 1:僅かに柔らかく、湿分の暈があるかないかという程度
の糞 2:僅かに柔らかく且つ吸取紙上に画然とした輪郭を有す
る円形の湿潤部分を生じる糞 3:柔らかく且つ吸取紙上に大きな円形の湿潤部分を生じ
る糞 4:稠度がなく、吸取紙上に非常に大きな円形の湿潤部分
を生じる糞。
法｛「Arch.Int.Pharmacodyn.J、220、94（1976年）｝
に従って、そして下記の評価尺度に従って糞の粘稠度を
評価した： 0:堅固な稠度 1:僅かに柔らかく、湿分の暈があるかないかという程度
の糞 2:僅かに柔らかく且つ吸取紙上に画然とした輪郭を有す
る円形の湿潤部分を生じる糞 3:柔らかく且つ吸取紙上に大きな円形の湿潤部分を生じ
る糞 4:稠度がなく、吸取紙上に非常に大きな円形の湿潤部分
を生じる糞。
ミラー（Miller）及びテインター（Tainter）の方法
｛「Proc.Soc.Exp.Biol.Med.」、57、261（1944年）｝
に従って、動物群の50％に下痢を生じさせる薬量（E
D50）を、各化合物について記録した。
｛「Proc.Soc.Exp.Biol.Med.」、57、261（1944年）｝
に従って、動物群の50％に下痢を生じさせる薬量（E
D50）を、各化合物について記録した。
体温低下特性 この試験は、体重25〜30gの、６時間食物を与えてい
ない雄マウス（CD1チャールズ・リバー種）について実
施した。
ない雄マウス（CD1チャールズ・リバー種）について実
施した。
電気温度記録計に接続し、直腸内に約1.5cmまで入れ
た熱電対によって、体温を記録した。
た熱電対によって、体温を記録した。
化合物を経口又は皮下経路で投与し、処理後の時間０
並びに30分、１時間、２時間及び２時間半後において体
温を記録した。
並びに30分、１時間、２時間及び２時間半後において体
温を記録した。
処理済動物群と対照用動物群との間の体温低下度の差
を評価し、体温を１℃下げるのに必要な薬量を測定し
た。
を評価し、体温を１℃下げるのに必要な薬量を測定し
た。
１〜1.5℃体温を下げる薬量を用いて、化合物の作用
期間を評価した。
期間を評価した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エミリオ・トジャ イタリア国ミラノ、ビア・プレッツォ、 80 (56)参考文献 特開 昭63−215664（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−258457（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】次式（Ｉ）： ｛式中、Ｒは水素原子；ヒドロキシル基;8個までの炭素
原子を含有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若
しくは不飽和アルキル基；又は10個までの炭素原子を含
有するアルアルキル基を表わし、 R1は８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状又
は環状の飽和又は不飽和アルキル基を表わし、 R2は水素原子或いは８個までの炭素原子を含有する直鎖
状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和アルキル基、
基COalk1又は(CH2)2N(alk2)2 （ここで、alk1及びalk2は８個までの炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす） を表わし、 但し、Ｒが水素、アルキル又はアルアルキル基である場
合にはR2は水素原子を表わすことができず、さらにその
場合においてR2がアルキル又はCOalk1である場合にはＲ
はメチル基を表わすことができないものとする｝ の化合物又はそれらの酸付加塩。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）にお
いてR1及びR2が前記の意味を持ち且つＲがヒドロキシル
基以外の前記の意味を持つ化合物の製造方法であって、 次式（II）： （式中、R1は前記と同じ意味を持つ） の化合物に次式（III）： NH2OR′２ （III） （式中、Ｒ′２は水素原子又は８個までの炭素原子を含
有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和ア
ルキル基を表わす） の化合物又はその１種の塩を作用させて次式（IV）： の化合物を得て、 次いでこの式（IV）の化合物に次式（Ｖ）： Ｒ′−Hal （Ｖ） （式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｒ′は８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状
若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基又は10個
までの炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす） のハロゲン化アルキルを作用させて次式（VI）： の化合物を得て、 次いでこの式（VI）の化合物に水添剤を作用させて次式
（IA）： （式中、Ｒ′、R1及びＲ′２は前記の通りである） の化合物を得て、 必要ならばこの式（IA）の化合物を ・塩形成させるか 又は ・Ｒ′２が水素原子である場合には次式： Ｒ″２‐Hal ｛式中、Halはハロゲン原子を表わし、 Ｒ″２は基COalk1又は基(CH2)2N(alk2)2 （ここで、alk1及びalk2は特許請求の範囲第１項記載の
通りである） を表わす｝ の化合物を作用させて次式（IB）： （式中、R1、Ｒ′及びＲ″２は前記の通りである） の対応する化合物を得て、必要ならばこの式（IB）の化
合物を塩形成させるかのいずれかであり、 また、Ｒ′がアルアルキル基である場合には、式（IA）
又は（IB）の化合物に開裂剤を作用させて次式（IC）： （式中、R1及びR2は前記の通りである） の化合物を得て、必要ならばこの式（IC）の化合物を塩
形成させることを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項３】特許請求の範囲第２項記載の製造方法の別
法であって、 次式（Ｉ′Ａ）： （式中、Ｒ″は10個までの炭素原子を含有するアルアル
キル基を表わし、R1は特許請求の範囲第２項記載の意味
を持つ） の化合物にシリル化剤を作用させて次式（VII）： （式中、alk3は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の化合物を得て、 この式（VII）の化合物に開裂剤を作用させて次式
（IE）： （式中、R1は前記の意味を持つ） の化合物を得て、 必要ならばこの式（IE）の化合物を塩形成させる ことを特徴とする、前記製造方法。 - 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）にお
いてR1及びR2が前記の意味を持ち且つＲがヒドロキシル
基である化合物の製造方法であって、 次式（VIII）： の化合物に還元剤を作用させて次式（IF）： （式中、R1及びR2は前記の意味を持つ） の化合物を得て、 必要ならばこの式（IF）の化合物を塩形成させる ことを特徴とする、前記製造方法。 - 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
合物並びにその製薬上許容できる酸付加塩から成る、ア
ルツハイマー病、老人性痴呆症又は記憶障害の治療用薬
剤。 - 【請求項６】特許請求の範囲第５項記載の少なくとも１
種の薬剤を活性成分として含有する、アルツハイマー
病、老人性痴呆症又は記憶障害の治療用製薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20260/87A IT1203971B (it) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
| IT20260-A/87 | 1987-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63284160A JPS63284160A (ja) | 1988-11-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63098476A Expired - Fee Related JP2727192B2 (ja) | 1987-04-24 | 1988-04-22 | 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 |
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| DK (1) | DK167758B1 (ja) |
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| MX (1) | MX11201A (ja) |
| NZ (1) | NZ224357A (ja) |
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| ZA (1) | ZA882595B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1222526B (it) * | 1987-08-21 | 1990-09-05 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| DK177889A (da) * | 1988-04-15 | 1989-10-16 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| ES2219636T3 (es) * | 1989-04-13 | 2004-12-01 | Beecham Group P.L.C. | Nuevos compuestos. |
| AU8436291A (en) * | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5356914A (en) * | 1990-10-12 | 1994-10-18 | Beecham Group P.L.C. | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
| EP0537993A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-21 | Eli Lilly And Company | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones |
| AU3142793A (en) * | 1991-12-18 | 1993-07-19 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery of (E)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-O- methyloxine HCL and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US5362860A (en) * | 1993-02-01 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator |
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| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0641332B2 (ja) * | 1986-09-17 | 1994-06-01 | 株式会社共同精機工作所 | 断裁機へのシ−ト類供給装置 |
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