JPS63295576A - ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規な１７−アザ誘導体、その製造方法及び製造のための新規な誘導体、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する組成物 - Google Patents

２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規な１７−アザ誘導体、その製造方法及び製造のための新規な誘導体、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する組成物

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JPS63295576A
JPS63295576A JP63091888A JP9188888A JPS63295576A JP S63295576 A JPS63295576 A JP S63295576A JP 63091888 A JP63091888 A JP 63091888A JP 9188888 A JP9188888 A JP 9188888A JP S63295576 A JPS63295576 A JP S63295576A
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JP63091888A
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ニュルギュン・アクトギュ
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２０．２１−ジノルエブルナメニンの新規な
１７−アザ誘導体、その製造方法、薬物としてのその使
用、それを含有する組成物、並びにその製造の間に得ら
れる新規な中間体に関するものである。
本発明の主題は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１及びＲ２は同−若しくは異なるものであっ
て水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル又はニトロ基を示し、Ｒは水素原子、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基、７〜１２個の炭素
原子を有するアリールアルキル基、ベンゾイル又はアル
キル基が１〜１２個の炭素原子を有するアルキルカルボ
ニル基を示し、かつ基：４″′＜“３°°ｉ）゛り し、その全ての可能な異性体型、ラセミ型若しくは光学
活性型である新規な化合物、並びに式（Ｉ）を有する化
合物と鉱酸若しくは有機酸との付加塩である。
式（Ｉ）を有する化合物において、位置３における水素
原子及び位置１６における水素原子はそれぞれα及びβ
配置のいずれか一方を占めて、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓジ
アステレオマーの存在を決定する。ざらに、位置１４に
おけるヒドロキシ基もα若しくはβ型で存在することが
できる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲがアルキル基を示す場合、これはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピル基であ
ることが好適であるが、これらの置換基はざらにｎ−ブ
チル、イソブチル若しくはｎ−ペンチル基を示すことも
できる。
Ｒ１及びＲ２がアルコキシ基を示１場合、これはメトキ
シ若しくはエトキシ基であることが好適であるが、これ
らはさらにプロポキシ、イソプロポキシ又は線状第二若
しくは第三ブトキシ基を示すこともできる。
Ｒ１及びＲ２がハロゲン原子を示す場合、これは塩素原
子であることが好適であるが、これらはざらに弗素、臭
素若しくは沃素原子を示すこともできる。
Ｒが７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基
を示す場合、これはベンジル若しくはフェネチル基とす
るのが好適である。
Ｒがアルキルカルボニル基を示す場合、これはアセデル
若しくはラウリル基とするのが好適である。
特に本発明の主題は、Ｒ１及びＲ２が水素原子、メチル
、エチル、プロピル、メトキシ若しくはエトキシ基、塩
素原子、或いはヒドロキシ、トリフルオロメチル若しく
は二トル基を示し、かつＲが水素原子、メチル、エチル
若しくはプロピル基又はベンジル、フェネチル若しくは
ベンゾイル基を示し、全てのその可能な異性体型、ラセ
ミ型又は光学活性型であることを特徴とする上記式（Ｉ
＞を有する化合物、並びに無機酸若しくは有機酸との付
加塩である。
ざらに本発明は、特にＲ２が水素原子を示し、Ｒ１が水
素原子、メトキシ若しくはエトキシ基、塩素原子を示し
、全ての可能な異性体型、ラセミ型又は光学活性型であ
ることを特徴とする上記式（Ｈを有する化合物、並びに
鉱酸若しくは有機酸との付加塩、さらに位置３における
水素原子及び位置１６における水素原子が全ての可能な
異性体型、ラセミ型、光学活性型におけるｔ　ｒ　ａ　
ｎ　ｓである化合物、並びに鉱酸又は有＠酸との付加塩
に関する。
特に本発明の主題は後記実施例に記載する化合物及び特
に： （１６α）（±）１７−メチル−１７−アザ−２０，２
７！−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン、 （１６α）（±）１７−ブロビルー１７−アザ−２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン、 （１６α）（±）１７−アザ−２０，２１−ジノルエブ
ルナメニン、 （１６α）（±＞１４．１５−ジヒドロ−１７−メチル
−１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン、 及びその酸との付加塩である。
式（Ｉ＞を有する化合物と鉱酸若しくは有ｆｉＭとの付
加塩は、たとえば次の酸によって生成された塩とするこ
とができる：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫
酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、
アルキルモノスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、
■タンスルホン酸、プロパンスルホン酸）、アルキルジ
スルホン酸（たとえばメタン−ジスルホン酸、σ−１β
−エタンジスルホン酸）、アリールモノスルホン酸（た
とえばベンゼンスルホン酸）、並びにアリールジスルホ
ン酸とすることができる。
ざらに本発明の主題は、式（１）の化合物の製造方法で
あり、この方法は式（ＩＩ） ：［式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］の化合
物をクロルアセトニトリルと反応させて式（）： の化合物を得、これを還元して式（ＩＶ）：［式中、Ｒ
４は１〜４個の炭素原子を有ηるアルキル基である］ を有するマレイン酸若しくはフマル酸アル専ルと縮合さ
せて式（Ｖ）： を有する化合物を得、これに基Ｒ’　　（ここでＲ′は
水素原子以外はＲにつき示した意味を有する）を導入し
うる試薬を反応させて式（ＶＩＡ：Ｒ） の化合物を得、これに環化剤を反応させて式［式中、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ′は上記と同じ意味を有しかつＡ
ｎは強酸の陰イオン基を示す］ を得、この式（ＶＩ）を右する化合物を式（■）：を有
する化合物［式中、位置３及び１６における２個の水素
原子はｃｉｓ位置にある］まで還元し、必要に応じその
Ｒ′基をこれがベンゾイル若しくはアルキルカルボニル
基を示す場合には除去しがつこれを環化させて式（Ｉ＞
において：を示し、位置３及び１６における２個の水素
原子がｃｉｓ位置に存在しかつＲが水素原子を示す化合
物に相当する式（ＩＡ１ｂ）の化合物を得、この式（Ｉ
Ａ１ｂ）を有する化合物を必要に応じ基Ｒ’　　（ここ
でＲ′は水素原子以外にはＲにつき示した意味を全て有
する）を導入しうる試薬の作用にかけてＲがＲ′につき
上記した意味を有する式（ＩＡ１ｏ）の化合物を得、又
は 式（■）を有する化合物を環化させて式（ＩＸ）：の化
合物となし、これを還元して式（Ｉ）においを示し、位
置３及び１６における２ｍの水素原子がｔｒａｎｓ位置
（存在しかつＲがＲ′につは上記した意味を有する化合
物に相当する式（Ｉ　　　　＞の化合物を得、そのＲ′
基を必要に２ａ 応じこれがベンゾイル若しくはアルキルカルボニル基で
ある場合には除去してＲが水素原子である式（ＩＡ２ｂ
）の化合物を得、これを必要に応じ基Ｒ’　　（ここで
Ｒ′は水素原子以外にはＲにつき示した意味を有する）
を導入しうる試薬の作用にかけて式（ＩＡ２ｏ）　（こ
こでＲはＲ′につき上記した意味を有する）の化合物を
得、必要に応じ式（ＩＡ１ｂ）、（ＩＡ１ｏ）、（ＩＡ
２ａ）、（ＩＡ２ｂ）及び（ＩＡ２ｏ）を有する前記化
合物を、式（Ｉ）において である化合物を示す式（より１ｂ）、（ＩＢ１ｏ）、（
Ｉ　　　　）、（ＩＢ２ｂ）及び（ＩＢ２ｃ）を２ａ 有する対応の化合物まで還元し、必要に応じ式％式％） （ＩＢ２ｂ）及び（ＩＢ２ｃ）を有する化合物を脱水剤
の作用にかけて、式（Ｉ＞において：である化合物を示
す式（Ｉ　　　　＞、（Ｉｃ１ｏ）１ｂ （Ｉ　　　　＞、（Ｉ　　　　＞及び（Ｉ　　　　＞を
Ｃ２ａ　　　　　　Ｃ２ｂ　　　　　　　Ｃ２ｃ有する
対応の化合物を得、必要に応じ式％式％） （Ｉ　　　　＞及び（Ｉ　　　　＞を有する化合物をＣ
２ｂ　　　　　　Ｃ２Ｃ 還元剤の作用にかけて、式（Ｉ＞にａ３いて二である化
合物を示す式（Ｉ　　　　＞、（Ｉ　　　　）Ｄｌｂ　
　　　　Ｄｌｃ。
（Ｉ　　　　）、（Ｉ　　　　＞及び（Ｉ　　　　＞を
Ｄ２ａ　　　　　Ｃ２ｂ　　　　　　Ｄ２ｃ有する対応
の化合物を得、ざらに所望に応じ得られた式（Ｉ）を有
する全ての化合物を鉱酸若しくは有機酸″Ｃ処理して塩
を生成させることを特徴とする。
本発明を操作するための好適条件において、上記方法は
次のようにして行なわれる： 式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への変換
は、塩基性媒体におけるクロルアセトニトリルの縮合に
よって行なわれる。
使用する塩基は好ましくは、好ましくは水素硫酸テトラ
ブチルアンモニウムの存在下又はたとえばジメチルホル
ムアミドのような非プロトン溶剤中のいずれかにおける
炭酸カリウムである。テトラヒドロフランにおけるトリ
エチルアミンも使用することかできる。
式（１ｖ）を有する化合物を得るために用いる還元法は
、ラネーニッケルの存在下における接触水素化である。
式（ＩＶ）を有する化合物を、エタノール中にて還流下
にジエヂルマレエートと縮合させる。
式（Ｖ）、（ＩＡ１ｂ）又は（ＩＡ２ｂ）を有する化合
物に基Ｒ′を導入しうる試薬は、Ｒ′がメチル基を示１
式（Ｖｌ）、（１）若しくは１ｃ （ＩＡ２ｏ）を有する化合物を得ることが望ましければ
ホルムアルデヒド／酢Ｍ混合物；又は式Ｘ−Ｒ’　　［
式中、Ｘはハロゲン原子を示しかつＲ′は水素以外には
上記Ｒにつき示した意味を有する］の化合物のいずれか
である。たとえば特に、Ｒ′がアルキル基であればＸは
沃素原子であり、この場合には特に操作を炭酸カリウム
及び水素硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下で行な
い、Ｒ′がベンゾイル若しくはアルキルカルボニル基で
ある場合は塩素原子であり、さらにＲ′がアラルキル基
である場合は臭素原子である。
操作はたとえばトリエチルアミンのような窒素化塩基、
或いはたとえばアルカリ炭酸塩のような無機塩基の存在
下に、たとえばテトラヒドロフラン若しくはジメチルホ
ルムアミドのような有機溶媒中で行なわれる。
反応性の低い又は面倒なハロゲン化物を使用１”る場合
は、たとえば沃化物のようなナトリウム塩の存在下で操
作するのが有益である。
極めて好適な条件において、式（Ｉ　　　　＞を２ｂ 有Ｊる化合物のメチル化は炭酸カリウム及び水素硫酸テ
トラブチルアンモニウムの存在下に沃化メチルを用いて
或いは蟻酸／ホルムアルデヒド混合物を用いて行なわれ
るのに対し、式（Ｉ　　　　＞１ｂ を有する化合物のメチル化は蟻酸／ホルムアルデヒド混
合物を用いで行なわれる。
式（Ｖｌ）の化合物から式（■）の化合物への環化は、
オキシ塩化燐及び次いで沃化水素酸若しくは過塩素酸の
作用によって行なわれる。この場合、陰イオンＡｎ−は
この酸の残基である。
式（ＶＩ［＞の化合物から式（■）の化合物への還元は
硼水素化ナトリウムを用いて行なわれる。
式（■）を有する化合物の基Ｒ′の可能な除去及びこの
化合物の環化は、酸性溶媒中で好ましくは塩酸の存在下
に同時に行なわれる。
式（Ｖｌ）の化合物から式（■）の化合物への環化は、
塩基性媒体中で好ましくはアンモニア媒体中で行なわれ
る。
式（ＩＸ）の化合物から式（Ｉ　　　　＞の化合物２ａ への還元は、酢酸の存在下で硼水素化ナトリウム塩ｒク
ム行なわれる。
式（Ｉ　　　　＞を有する化合物の基Ｒ′の可能２ａ な除去は、たとえば塩酸のような酸を用いて行なわれる
。
を示す化合物から、式（ＩＢ）において：を示す化合物
への還元は水素化物、特に混合水素化物、たとえばリチ
ウム及びアルミニウムの混合水素化物、ナトリウム及び
アルミニウムのジエチル水素化物を用いて行なわれる。
を示す化合物を得るのに使用する脱水剤はたとえば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸又
はメタンスルホン酸のような酸である。
式（Ｔｃ）にあいで二 を示す化合物を得るための還元剤は、たとえば白金若し
くはパラジウムのような触媒の存在下における水素であ
る。
式（Ｉ）を有する化合物の光学活性型は、常法にしたが
いラセミ型の分割によって製造することができる。
上記式（Ｉ＞を有する化合物、並びにその酸との付加塩
は、興味ある薬理学的性質を示づ。これらは特に極めて
良好な鎮痛活性を示す。
ざらに、これらは有用な脳酸素化剤及び血管調節剤であ
る。
これらの性質はこれを治療用途に用いることを合理化し
、したがって本発明の主題は薬物としての上記式（Ｉ）
に規定された化合物であり、ここで式（Ｉ＞を有する化
合物はその仝ゆる可能な異性体型、ラセミ型又は光学活
性型として存在し、さらに式（Ｉ＞を有する前記化合物
と医薬上許容しうる鉱酸若しくは有機酸との付加塩でお
る。
本発明の主題は特に薬物としての次の化合物である： （１６α）（±）１７−メチル−１７−アザ−２０，２
１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン、 （１６α）　（±）１７−ブロビルー１７−アザ−２０
，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン
、 （１６α）（±）１７−アザ−２０，２１−ジノルエブ
ルナメニン、 （１６α）　（±＞１４．１５−ジヒドロ−１７−メチ
ル−１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン、 並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩である。
本発明の主題である薬物は筋肉痛、関節痛又は神経痛、
歯痛、偏頭痛、帯状胞疹の治療に、並びに感染症状及び
発熱症状における追加処置に使用することができる。
ざらに、これらは脳血管症及び脳循環における劣化で生
ずる全ての症候群の治療に使用することもできる。
さらに本発明は、活性成分として上記薬物を含有する医
薬組成物をも包含する。
これらの医薬組成物は経口、経腸又は非経口ルートで投
与することができ、或いは皮膚及び粘膜に対する局部塗
布により局部ルートで投与することもできる。
これらの組成物は固体若しくは液体とすることができ、
人間医薬として現在使用されている医薬形態、たとえば
普通錠若しくは糖衣錠、ゲル剤、顆粒、座薬、注９Ａ製
剤、軟膏、クリーム、ゲル剤及びエアロゾル製剤で提供
することができ、常法により製造される。活性成分は医
薬組成物中に一般に用いられる賦形薬、たとえばタルク
、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若
しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコー
ル類、各種の湿潤剤、分散剤及び乳化剤、並びに保存料
と共に配合することができる。
使用する化合物、治療する患者及び問題とする症状に応
じて変化する通常の投与量は、たとえば成人にて経口ル
ートにより毎日２０ｍｇ〜２ｇとすることができる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業製品としての、特
に式（Ｉ＞を有する化合物の製造するのに必要な中間化
合物としての式（ＩｆＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ
）、（Ｖｌ）、（Ｖｌｌ）　及ヒ（ＩＸ）　含有する化
合物である。
以下、限定はしないが本発明を実施例により説明する。
酸塩 工程Ａ：［［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチ
ル］アミノ］アセトニトリル。
５ｄのの水と０．８５６（７の炭酸カリウムと０．２１
０（］の］硫ｌｎ−テトラブチルアンモニウと０．４４
　ｄの塩化アセトニトリルとをジクロルメタン１０ｍ１
におけるトリプタミン１ｇの懸濁物へ添加し、全体を撹
拌下に４８時間かつ不活性雰囲気下に室温で放置した。
次いで、混合物をデカントし、有機相を水洗しかつ脱水
し、溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（
７−３＞で溶出させて０．８６１！；ｌの求める生成物
を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｆｉ　　）　：ＮＨインドー
ル　　　　３．４８０ｃｍ−１他のＮ　８　　　　　　
　　３．３２７ｃｍ−１ＣＮ　　〜　　　　　　２，２
４０ｃｍ−１２，２２５ｃｍ−１ ■程Ｂ：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルエ
タンジアミン。
メタノール１００ｄにおける上記で得られた化合物５ｇ
の溶液を１５１２のラネーニッケルの存在下に室温にて
１．５時間水素化した。濾過を行ない、かつ濾液を濃縮
乾固させた。残留物を塩化メチレンで溶解させ、脱水し
かつ乾燥させた。得られた樹脂をペンタンで数回トリチ
ル化し、４．９５９の求める生成物を塩基として得た。
工程Ｃ：４−　［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エヂル］−３−オキソー２−ピペラジン酢酸エチル。
上記で得られた３６ｇの化合物を２５０ｍのエタノール
中で還流させ、かつエタノール５０ｄ中のマレイン酸ジ
エチル４７ｍを熱時に５．５時間かけて導入した。還流
をざらに１時間維持し、次いで混合物を乾燥させ、かつ
得られた油状残留物をシリカ上で加圧下にクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチル−エタノール混液（９−１）で溶
出させた。２３．１！Ｉ＋の求める生成物が回収された
。ｍ、　ｐ、＝８０℃。
工程Ｄ：１−ベンゾイル−４−［２−（ＩＨ−インドー
ル−３−イル）エチル］−３−オキソー２−ピペラジン
酢酸エチル。
■程Ｃで得られた２２．４（Ｊの化合物を２２５ｄのテ
トラヒドロフラン及び１４．３ｇｍ’のトリエチルアミ
ンに溶解させた。全体を５℃まで冷却して徐々に７．９
ｄの塩化ベンゾイルを添加し、次いで撹拌を室温にて１
時間続けた。不溶性部分を分離し、濾液を乾燥させ、か
つ２８．４１；ｌの求める生成物を得た。
ｍ、ｐ、　＝　１４４℃。
工程Ｅ：Ｃ１５（±）エチル２−ベンゾイル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ
［１’　、２’−１，２］ピリド［３，４−ｂ］インド
ール１−アセテート・塩酸塩。
オキシ塩化燐４０ｍにおける１１．４Ｃ１の前記化合物
を９０℃にて２時間加熱しかつ乾燥させた後に、残留物
を５０ｄのアセトンで溶解させた。この溶液を３０ｄの
の５６％沃化水素酸と３００ｍの氷水との混液に対し徐
々に注ぎ込み、次いで０℃にて１時間撹拌下に置いた。
沈澱物を分離し、乾燥させかつ１５０ｄのメタノールを
撹拌しながら添加し、次いで少しづつ２．５ｇの硼水素
化ナトリウムを導入し、そして撹拌を３０分間維持した
。１０Ｉｒ１１の酢酸を添加し、かつ１５分間撹拌した
後に２０ｄのアンモニアを添加し、最後に２００ｄの氷
水を添加した。生成した沈澱物を分離し、水洗し、８０
℃で減圧下に乾燥し、次いで得られた生成物をシリカ上
でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−酢酸
エチル、５−５）、７．２５（Ｊの求める生成物を塩基
として単離した。ｍ、　ｐ、　＝　２６０℃。
１００ｍのエタノールと１１．８Ｎ塩酸０．６９ｒＩｄ
ｌを含む１ｏｏｙの酢酸エチルとにおける３、４ｇの塩
基から出発し、３ｇの求める塩酸塩を製造した。
塩基のＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｆｉ　　　：＝Ｃ−Ｎ
Ｈ−３，４５９ｃｍ−１ 結合ＮＨ及び（又は）　ＯＨ３，２２３ｃｍ−１及び３
，２０４ｃｍ−１（ダブレット）工程［：（±＞２０．
２１−ジノル−１７−アザ−エブルナメニン−１４（１
５Ｈ）−オン・二塩酸塩。
５Ｎ＠酸２５０ｄにおける塩基として工程Ｅで得られた
１９．６９の化合物を２１時間還流させ、活性炭で処理
し、濾過しかつ濃アンモニアを添加してアルカリ化した
。塩化メチレンで抽出を行ない、抽出物を水洗し、脱水
し、濃縮乾固させかつシリカ上でクロマトグラフにかけ
た（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、９−１）。１
ｇの生成物が塩基として単離された。ｍ、　ｐ、＝　２
００℃。
３ｇの塩基を１００Ｗ１１の酢酸エチル及び１００＠ｇ
のイソプロパツールに溶解させた。１．９ｍの１１．８
Ｎ塩酸を添加し、かつ分離した後に酢酸エチルとエタノ
ールとで洗浄し、３．５２０の粗生成物を得、これを熱
エタノール中でトリチル化して精製した。
３．２ｇの求める二塩酸塩が得られた。
上凡囚ヘゲ丘玄工粟見り工Ω旦旦に上：Ｃ＝　０　　　
　　　　　　　１　、７０４ｃｍ−１Ｃ＝　０　　　　
　　　　　　１，６３２ｃｍ−１＋芳香族　　　　　　
　　　１　、６０２ｃｍ−１１、４７３ｃｍ−１ ＮＨ型　　　　　　　　　　３．３４０ｃｍ−１阻−２
：（±＞１７−　（２−フェニルエチル　−４．３７ｇ
の沃化ナトリウムを６０℃にて５０ｄのジメチルホルム
アミドに溶解させ、かつこれらの条件下で３．９ｄの臭
化２−フェニルエチルを撹拌下に添加した。３０分間後
、２．６ｇの（±）１７−アザ−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オンを導入し、次いで
４．０３１７の炭酸カリウムを添加した。全体を６０℃
にて７２時間撹拌し、次いで室温に戻した。１００Ｉｄ
の水を添加し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相
を中性になるまで水洗し、脱水しかつ乾燥させた。残留
物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メ
チレン−メタノール、９５−５＞、９００ｍｇの求める
生成物を塩基として得た。
ｍ、　ｐ、　＝　２００℃。
上記で得られた１、５５１；ｌの塩基を１００ｍ１の酢
酸エチル−エタノール混液（１−１）に溶解させ、１１
．８Ｎ塩酸０．７１ｄを添加し、そして全体を４時間撹
拌した。沈澱物を分離し、エタノールで洗浄し、次いで
酢酸エチルで洗浄して１．６５（ｌの求める生成物を得
た。ｍ、　ｐ、　−２２０℃。
４．２６０の（±＞２０．２１−ジノル−１７−アザエ
ブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オンと１７Ｉｄの４０
％ホルムアルデヒドと１１ｄの蟻酸とを混合し、かつ７
０℃にて３．５時間加熱した。この反応性混合物を水及
び氷上に注ぎ込み、アンモニアの添加によってアルカリ
化しかつ塩化メチレンで抽出した。
有機相を水洗し、脱水しかつ乾燥させた。残留物をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−
メタノール、９３−７）、２．５５０の生成物が塩基と
して得られた。
この生成物２．１ｇを１ｏｏｙの酢酸エチル及び５０ｄ
のエタノールに溶解しかつ８６７ｍｇのマレイン酸を添
加し、次いで２．５時間撹拌した。沈澱物を分離しかつ
酢酸エチルで洗浄し、次いでエタノール洗浄して２．６
ｇの求める生成物を得た。
ｍ、　ｐ、＝　２５５℃。
２．５ｇの（±＞２０．２１−ジノル−１７−アザエブ
ルナメニン−１４（１５Ｈ）−オンを８０ｍのテトラヒ
ドロフラン及び２ｒＩＩｉのトリエチルアミンに溶解さ
せ、全体を１０℃まで冷却して徐々に１、ＩＩｄの塩化
ベンゾイルを１０〜１５℃の温度に維持しながら添加し
た。室温にてさらに１時間撹拌を行なった。沈澱物を分
離し、濾液を乾燥させかつ残留物をイソプロピルエーテ
ルでトリチル化し、次いで分離し、水洗しかつ乾燥させ
た。２．６２９の求める生成物が塩基として得られた。
ｍ、ｐ、−２１０℃。これをテトラヒドロフランとエタ
ノールとの混液（１−１＞に溶解させた。０．６ｄの１
１．８Ｎ塩酸を添加しかつ室温にて撹拌を１時間行なっ
た。沈澱物を分離し、エタノールで洗浄し次いでイソプ
ロピルエーテルで洗浄して２．６１ｊＪの求める生成物
を得た。
芳香族　　　　　　　　　　１　、６０２ｃｍ−１１、
５８２ｃｍ−１ １、４９４ｃｍ−１ 工程Ａ：１７−ペンゾイルー３，１６−シデヒドロー１
４．１５−ジヒドロ−１４−オキソ−１７−アザ−２０
，２１−ジノルエブルナメニン。
６０ｒｒ１１のオキシ塩化燐における３５９の１−ベン
ゾイル−４−［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エ
チル］−３−オキソー２−ピペラジン酢酸エチルを９０
℃にて３時間加熱した。乾燥させた後、残留物をアセト
ンで溶解し、この溶液を徐々に０℃の水５０ｄにおける
５６％沃化水素酸７０ｒｄｔに注ぎ込みかつ１時間撹拌
した。次いで沈澱物を分離した。
これを５０℃にて２５０ｒｎｌのアセトンに溶解させ、
濃アンモニアを５０℃で３０分間かけて添加し、撹拌し
ながら５０℃にて３０分間撹拌した。２５０ｄの水と氷
とをこの懸濁物に添加した。沈澱物を分離し、水洗しか
つ乾燥させた。２４．７（］の求める生成物が得られた
。ｍ、　ｐ、＝　２３６℃。
工程Ｂ：　（１６α）　（±）１７−ベンゾイル−１４
，１−５−ジヒドロ−１４−オキソ−１７−アザ−２０
，２１−ジノルエブルナメニン・塩酸塩。
上記で得られた８、３ｇの生成物を４０ｄの酢酸中で撹
拌し、次いで少しづつ４．２７（ｌの硼水素化ナトリウ
ムを２５℃の温度に維持しながら添加し、次いで室温に
て３０分間撹拌した。１００ｄの氷水を添加しかつ濃ア
ンモニアでアルカリ化した後、沈澱物を分離し、水洗し
かつ乾燥させて５．２ｇの粗生成物を回収した。その３
．５９をジメチルホルムアミドから再結晶化させて２．
８７ｇの生成物を塩基として得、これをエタノールと塩
化メチレンとの混液（１−１）に溶解させた。０．６６
ｄの１１．８Ｎ塩酸を添加し、４時間撹拌しかつ濃縮し
て塩化メチレンを除去した。沈澱物を分離し、エタノー
ルで洗浄しかつ乾燥させた。２．８８ｇの求める生成物
が得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｅ３）： Ｃ＝　０　　　　　　　　１　、７０８ｃｍ−１５Ｎ塩
酸８０ｍにお（プる５、２ｇの（１６α）　（±）１７
−ベンゾイル−”１４．１５−ジヒドロ−１４−オキソ
−１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニンを４
．５時間還流させた。沈澱物を分離し、濾液を濃アンモ
ニアの添加によってアルカリ化し、かつ塩化メチレンで
抽出を行なった。有機相を水洗して中性ｐＨとなし、脱
水しかつ乾燥させた。残留物をシリカ上でクロマトグラ
フにかけ（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、８２−
８　＞。
２．４ｇの生成物を塩基として単離した。ｍ、ｐ。
＝１９０℃。１．７ｇの塩基を１００ｄの酢酸エチルと
エタノールとの混液（１−１）に溶解させ、ｉ、ｏａ　
ｍｌの１１．８Ｎ塩酸を添加し、そして沈澱物を分離し
た。１　、８６（ｌの求める生成物が得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣ乏３）： Ｃ＝　０　　　　　　　　　　　１　、７０４ｃｍ−１
Ｃ＝Ｃ１，６５７ｃｍ−１ ボールマンバンド　　　　　２，８１３ｃｍ−１Ｎ　８
　　　　　　　　　　　３．３３０ｃｍ−１２，８５（
ｌの（１６α）　（±）２０．２１−ジノル−１７−ア
ザエブルナメニン−１４（１５８ｉオンを３０ｄの塩化
メチレンに溶解させた。水３０ｍ１に溶解した２、９５
（］の炭酸カリウムを添加し、次いで３００１１１０の
水素硫酸テトラブチルアンモニウムを添加し、１０分間
強力撹拌した。次いで、１．３ｍ！！の沃化メチルを導
入した。８時間の強力撹拌の後、有機相をデカントし、
中性ｐＨになるまで水洗し、脱水しかつ乾燥させた。残
留物をシリカ上でクロマトグラフにおけた（溶出剤：塩
化メチレン−メタノール、９２−８）。２．２４ｇの生
成物が塩基として得られた。ｍ、　ｐ、＝　１４８℃。
その２．２ｇを酢酸エチル−エタノール混液（１−１）
に溶解させ、９０７ｍｇのマレイン酸を撹拌しながら３
時間かけて添加した。分離し、洗浄しかつ乾燥した後、
２．５ｇの求める生成物が得られた。
ｍ、ｐ、　＝　２４０℃。
ン酸塩 ２、４６ｇの沃化ナトリウムを５０℃にてジメチルホル
ムアミド１０７に溶解させ、２゜２７の臭化２−フェニ
ルエチルを添加し、全体を５０℃にて撹拌下に３０分間
維持した。同じ条件下で２．２ｇの（１６α）（±＞２
０．２１−ジノル−１７−アザエブルナメニン−１４（
１５Ｈ）−オンを導入し、次いで２．２７ｇの炭酸カリ
ウムを添加しかつ同一条件を２時間維持し、次いで室温
にて７２時間保った。沈澱物を分離しかつ塩化メチレン
に溶解させた。有機相を脱水し、乾燥させ、そして残留
物を１００Ｗ１１のペンタンでトリチル化した。分離し
た後、２．５５９の生成物を塩基として回収した。
ｍ、　ｐ、　＝　１４１℃。
２．１９ｇの塩基を１００ｒｄの酢酸エチルとエタノー
ルとの混液（１−１＞に溶解させ、かつ６８４１１Ｑの
エタノール１０ｍｅに溶解されたマレイン酸を添加した
。１５時間撹拌した後、沈澱物を分離して２．５５（１
の求める生成物を得た。ｍ、　ｐ、−２２０℃。
例６で製造した塩基７．１ｇを１００ｄのテトラヒドロ
フランに溶解させ、次いで１７ｍのジエチルジヒドロア
ルミン酸ナトリウムを撹拌下に２０℃で１時間かけて添
加した。０℃まで冷却した後、最初にテトラヒドロフラ
ンと水との混液（８０−２０＞を添加し、次いで１００
ＩＲＩｔの水を撹拌しながら徐々に２時間かけて添加し
、その間に室温まで戻した。
塩化メチレンで抽出を行ない、この抽出物を脱水しかつ
減圧下で濃縮乾固させた。残留物を１００ｄのＮ塩酸に
溶解させ、室温にて１５分間撹拌し、アンモニアでアル
カリ化し、次いで濾過しかつ塩化メチレンで抽出した。
沈澱物を濾過し、濾液を脱水しかつ減圧下に濃縮した。
６．３ｇの粗生成物が得られ、これをトルエンから再結
晶化した。
ｍ、　ｐ、　−２４６℃。
ば近　：　Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０　：　　２６９．３４６
計韓値：Ｃ％７１．３５　１％７．１１　　ｔ１％１５
．６実測値：　　７１．６　　　７，３　　　１５．６
例６で作成した塩基２ｇを１ｉｏｄのテトラヒドロフラ
ン及び１０Ｉｄのヘキサメチルホスホトリアミドに溶解
させた。５．１７ｇの炭酸カリウム、次いで３．７Ｉｎ
ｆｔの沃化イソプロピルを添加した。５０℃にて７２時
間撹拌した俊、沈澱物を分離しかつ濾液を濃縮乾固させ
た。残留物を塩化メチレンに溶解させ、水洗し、脱水し
かつ溶剤を減圧下で除去した。シリカ上でクロマトグラ
フにかけた後（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、９
７−３）、残留物をペンタンでトリチル化し、減圧下に
６０℃で乾燥させて２ｇの求める生成物を塩基として回
収し、これを酢酸エチルに溶解させた。３０ｄのイソプ
ロパツールに溶解した１、５ｇの７マル酸を添加し、か
つ撹拌を室温にて１５時間行なった。沈澱物を分離し、
６０℃で減圧下に乾燥して２．６ｇの求める中性フマル
酸塩を回収した。ｍ、　ｐ、　＝　２２０℃。
注近　：　Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３０５　：　　４２５．４８
８計算値：０％６４．９３　　Ｈ％６．３９　　Ｈ％９
．８７実測値：　　６４．８　　　６．３　　　９．６
且−１１：（１６α　（±）１７−エチル−１フト 例６で得られた塩基ｏ、　ｓｇを１０ｄのテトラヒドロ
フラン及び０．５２　ｄのトリエチルアミンに溶解させ
、次いで０．３ｄの沃化エチルを添加した。
１８時間加熱還流させた後、この懸濁物を濾過しかつ濾
液を減圧下に濃縮乾固し、次いでシリカ上でクロマトグ
ラフにかけた（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、９
５−５＞。ｏ、ｓｙｇの求める生成物を塩基として回収
した。ｍ、　ｐ、　＝　１２０℃。
この塩基を酢酸エチル−エタノールの混液（１−１）に
溶解し、０．９４２ｇのマレイン酸を添加し、そして全
体を室温にて２時間撹拌し、次いで濾過しかつ６０℃に
て減圧下に乾燥させた。２．４４（ｌの求める生成物が
得られた。ｍ、ｐ、＝　１８３℃。
ａ近　：Ｃ１ｅ　Ｈ２１Ｎａ　ＯφＣａ　Ｈ４０４：４
１１．４６１ 計算値：０％６４．２２　８％　６．１２　　Ｈ％１０
．２１実測値：　　６４．２　　　６．１　　　１０．
に上 例６で作成した０、　２！Ｊの塩基と０．２０８ｒｒＩ
ｌのトリエチルアミンと０．１４５ｄのｎ−イオドプロ
ピルとから出発して、例１１と同様に操作を行なった。
０、２２ｇの求める生成物が塩、基として得られた。
ｍ、　ｐ、　＝　１２７℃。
ａ斯：　Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０　ΦＣ４Ｈ４０４：４２５
．４８８ 計算値二Ｃ％６４．９３　　Ｈ％６．３９　８％９．８
７実測値：　　６５．２　　　６．５　　　９．８例７
で得られた２、８１（］の塩基と６ｄのジエチルジヒド
ロアルミン酸ナトリウムとを用いかつこの還元を一１０
℃で行なうことにより、例９におけると同様に操作を行
なった。２．５ｇの粗生成物が得られ、これをエタノー
ル−酢酸エチル混液（６−２）から再結晶化した。１．
７４ｇの求める生成物が得られた。ｍ、　ｐ、＝　２３
８℃。
５’ｊｍ　　：　Ｃ１７！−１２１Ｎ３０　：　　２８
３．３７６計痒値：　（Ｊ７２．０　　８％　７．５　
　　ＮＫ１４．５実測値：　　７２．０　　　７．５　
　　１４．７例１３で作成した４、２ｇの生成物を５０
ｄのトルエンに溶解させ、８０ｍｇのパラ−トルエンス
ルホン酸を添加しかつ全体を還流下に５時間加熱した。
濃縮乾固した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフに
かけ（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、９−１）、
３．５ｇの求める生成物を塩基として得たロ　ｍ、　　
ｐ、　　＝　　１６６℃。
この塩基１．５ｇを１００Ｗｄｌの酢酸エチル−エタノ
ール混液（１−１＞に溶解させ、０．６５６（Ｊのマレ
イン酸を添加し３時間４５分にわたり撹拌した。沈澱物
を分離し、エタノールで洗浄し、次いで酢酸エチルで洗
浄しかつ６０℃にて減圧下に乾燥させた。
１．６１ｊ；ｌの求めるマレイン酸塩が回収された。
ｍ、　ｐ、＝　２１５℃。
分所　：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３０４　：　　３８１゜４３５
計算値二Ｃ％８６．１３　　Ｈ％６．０８　　Ｈ％１１
．０実測値二６６゜０　　　５．９　　　１１．０例１
４におけると同様に作成した塩基１．８ｇを１００Ｉｎ
ｉのエタノールに溶解し、９０ｍｇの酸化白金を添加し
かつ混合物を２．５時間水素化し、次いで濾過した。濾
液を減圧下に濃縮乾固させかつ６０℃にて乾燥した後、
１．８１（ｌの求める生成物を塩基として得た。ｍ、　
ｐ、＝　１４０℃。
このマレイン酸塩を１　、９６（ｌの塩基から出発して
例１４に記載したように作成し、２．０９（］のマレイ
ン酸塩を得た。ｍ、　ｐ、＝　２１２℃。
分所　：　Ｃ２１Ｈ２ｓ　Ｎ３０４　：　　３８３．４
５１計算値：　ＣＸ６５．７８　　Ｈ％６．５７　　Ｎ
Ｘ１□、９６実測値：　　６５．６　　　６，４　　　
１０．８３０Ｉｒｔｌのテトラヒドロフランと２ｒＩｄ
ｌのトリエチルアミンとにおける懸濁物としての例９で
作成した化合物２．５ｇを１０℃まで冷却し、０．６６
−の塩化アセチルを徐々に添加しかつ撹拌を１．５時間
行なった。この沈澱物を分離し、水洗しがっ８０’Ｃに
て減圧下に乾燥させた。２．６ｇの求める生成物が得ら
れた。ｍ、　　ｐ、　＞　２６０’Ｃ。
５２ｍｇのＤ−トルエンスルホン酸をトルエン８ｏ７！
における例１６で作成した化合物２．６ｇの懸濁物に添
加し、かつ混合物を還流下に５時間加熱した。
得られた溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を水洗
し、８０℃で乾燥して２．１ｇの求める生成物を得た。
ｍ、ｐ、　＝　１８０℃。
２５ｄのエタノールと２ＩＩＩＩｌの水酸化カリウムと
の混合物における例１７で作成した化合物２．１ｇを還
流下に５時間加熱した。５０ｄの水を添加し、塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を水洗し、脱水しかつ減圧下に濃
縮乾固させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフにか
け（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、９−１）、１
．４２（Ｊの求める生成物を得た。ｍ、ｐ、＝　１３５
℃。
１．４ｇの塩基から出発して例１４に示したと同様にマ
レイン酸塩を作成し、１．８ｇの求めるマレイン酸塩を
得た。ｍ、　ｐ、　＝　２４６℃。
分析　：　Ｃ２ＯＨ２１Ｎａ　Ｏ，ａ　：　　３６７．
４０８計算値二Ｃ％６５．３８　８％５．７６　　Ｎ％
１１．４４実測値：　　６５．２　　　５．７　　　１
１．４例１９ニー←１ｉ４二り旦」≦１（＋＞１４４ニ
Ｌ旦１４−オール 例１０で作成した４、５ｇの塩基と９．４ｒｎｌのジエ
チルジヒドロアルミン酸ナトリウムとを用い、この還元
を一５℃で行なうことにより、例９におけると同様に操
作を行なった。３．７ｇの求める生成物が得られた。ｍ
、ｐ、＝　２１１℃。
ルナメニン 例１９で作成した３、２ｇの化合物を用いて例１７にお
けると同様に操作を行ない、２．８ｇの求める生成物を
得た。ｍ、ｐ、＜５０℃。
例２０で得られた２、８ｇの化合物から出発し、例１５
におけると同様に操作を行なって２．７７ｇの求める生
成物を塩基（ｍ、　ｐ、　−１３０℃）として得、次い
で３．２８９のフマル酸塩（ｍ、　ｐ、　−２３０℃）
を得た。
分所　：　Ｃ２ｓ　Ｈ３１Ｎａ　Ｃ６：　　４６９．５
３５計算値−０％６３．９５　８％６．６５　８％８．
９５実測値：　　６３．６　　　６．７　　　８．７エ
程Ａ：　２−［［２−（６−メチル−１日−インドール
−３−イル）エチル］アミノ］アセトニトリル。
１７ｇの６−メチルトリプタミンを４０℃にて不活性雰
囲気下に５００ｄのテトラヒドロフラン中に溶解させ、
そして溶液を至温に戻した。１４．６ｒｒ１１の１．５
−ジアザ［５，４，Ｏ］ウンデセ−５−エンを添加し、
次いで６．２ｍ１２のクロルアセトニトリルを添加し、
１５時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を２
５０ｒｎ１の塩化メチレンに溶解させ、水洗し、脱水し
かつ濃縮乾固させた。２５（ｌの粗生成物が得られ、こ
れをシリカ上でのクロマトグラフにより精製した（溶出
剤：塩化メチレン−酢酸エチル、３−７）。１３．２０
の求める生成物が回収ざ°れた。ｍ、ｐ、−９２℃。
工旦旦：　１−　［２−（６−メチル−１１４−インド
ール−３−イル）エチル］エタンジアミン・塩酸塩。
前記工程Ａで得られた１３．２９の化合物から出発して
例１の工程Ｂにおけると同様に操作を行ない、１３．４
０の塩基を得た。この塩基０．１７０１）を１Ｗｉのイ
ソプロパツールに溶解しかつ０．１３ｒｄの濃塩酸を０
℃にて添加した。２０分間撹拌した後、沈澱物を濾過し
、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて０．１７
０１２の求める塩酸塩を得た。
ｍ、　ｐ、　＞　２６０℃。
■程Ｃ：４−［２−（６−メチル−１日−インドール−
３−イル）エチル］−３−オキソー２−ピペラジン酢酸
エチル。
前記工程Ｂにおけると同様に作成した１３（Ｊの塩基と
マレイン酸エチル１６．４ＩＩＩｉとを用いて、例１の
■程Ｃにおけると同様に操作を行なった。１０ＣＩの求
める生成物が得られた。
工程Ｄ：１−ベンゾイル−４−［２−（６−メチル−１
日−インドール−３−イル）エチル］−３−オキソー２
−ピペラジン酢酸エチル。
前記工程Ｃで作成した１０ｇの化合物と３．３６ｍ１の
塩化ベンゾイルとを用いて、例１の工程りにおけると同
様に操作を行ない１３（Ｊの求める生成物を得た。ｍ、
　ｐ、＝　１５５℃。
■程Ｅ：１７−ペンゾイルー３．１６−シデヒドロー１
４．１５−ジヒドロ−１１−メチル−１４−オキソ−１
７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程りで得られた化合物１１．６（ｌを７５℃にて
オキシ塩化燐２３．５ｍｅ中にて３時間加熱し、次いで
室温に戻しかつ過塩素酸の氷冷した水溶液に注ぎ込んだ
。０℃にて１時間撹拌した後、沈澱物を濾別し、アセト
ンで溶解させかつ５０℃まで加熱した。
１２０ｍ１の濃アンモニアを３０分間かけて添加し、か
つ撹拌を５０℃にて１時間１５分維持した。得られた混
合物を室温に戻しかつ氷水中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾
別し、水洗しかつ５０℃にて減圧下に乾燥させた。８．
２ｇの求める生成物が得られた。
ｍ、　ｐ、＝　２５０℃。
工程Ｆ：（１６α）１７−ベンゾイル−１４゜１５−ジ
ヒドロ−１１−メチル−１４−オキソ−１７−アザ−２
０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程Ｅで得られた８、２ｇの化合物を８５ｍ１の酢
酸中で撹拌し、かつ少しづつ４゜６ｇの硼水素化ナトリ
ウムを添加し、その間５０℃未満の温度を維持した。室
温にて１時間撹拌した後、酢酸を除去しかつ残留物を濃
アンモニアでアルカリ化し、次いで１５分間撹拌した。
沈澱物を濾別し、水洗し、７０℃で乾燥させて５．９３
（Ｊの求める生成物を回収しＩＲスペクトル（ＣＨＣｆ
ｆｉ　　　：Ｃ＝Ｃ：　　１，６５３ｃｍ−１ 結合及び芳香族系　：　　１，６３８ｃｍ−１，１，６
１６ｃｍ−１，１，５７６ｃｍ−１ 例２２で作成した５、９ｇの化合物を７２ｍの５Ｎ塩酸
中にて還流下に６時間加熱した。沈澱物を濾過によって
除去し、濾液を水酸化ナトリウムの水溶液でアルカリ化
し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、
脱水しかつ減圧下に濃縮乾固させた。残留物をシリカ上
でのクロマトグラフにかけ（溶出剤：塩化メチレン−メ
タノール、９６−４＞、３．１ｇの求める生成物を得た
。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｌａ　）： Ｎ　Ｈ：　　３．４７０ｃｍ−１ −Ｃ＝Ｃ：　　１，７０２ｃｍ−１ 一〇＝Ｃ−：　　１，６５９ｃｍ−１ 芳香族　　　　　　　：　　１，６１２ｃｍ−１，１、
６００ｃｍ−１例２３で作成した３、１ｇの化合物と３
．０５（ｌの炭酸カリウムと１．４ｄの沃化メチルと０
．３（］の水水素硫酸テトラブチルアンモニラとから出
発し、例７におけると同様に操作を行なった。２．１ｇ
の求める生成物が塩基として得られ（ｍ、ｐ、＝１７１
℃）、次いで２．０７（ｌの求めるマレイン酸塩が得ら
れた（ｍ、ｐ、＝　２１５℃）。
分析　：　Ｃ１ＢＨ２１Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４０４：４１１
．４６７ 計算値：　Ｃ％６４．２２　８％６．１２　８％１０．
２１実測値：　　６４．２　　　６　　　　１０．１ｌ
ｌ！ＬＬＬ＝　（１６α）　（±）１４．１５−ジヒ゛
工程Ａ　：　２−［［２−（６−メトキシ−１日−イン
ドール−３−イル）エチル］アミノ］アセトニトリル。
２８、５（ｌの６−メドキシトリプタミンを４２１１Ｘ
ｅのトリエチルアミンの存在下に３００Ｉｎ１のテトラ
ヒドロフラン中にて加熱還流させた。１１．４ｄのクロ
ルアセトニトリルを２時間かけて添加し、かつ加熱を１
時間続けた。温度を室温に戻した後、沈澱物を濾過によ
って除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固させかつ残留物
を酢酸エチルで溶解させ、水洗し、脱水しかつ溶剤を減
圧下で除去した。１７．９ｇの求める生成物が回収され
た。ｍ、ｐ、＝約８０℃。
工程Ｂ：１−［２−（６−メトキシ−１日−インドール
−３−イル）エチル］エタンジアミン◆塩酸塩。
前記工程Ａで得られた１７．９（ｌの化合物から出発し
て例１の工程Ｂにおけると同様に操作を行ない、１７．
２０の求める生成物を得た。この塩基０．５８（ｌを２
０ｄの酢酸エチル及び３０ｄのエタノールに溶解させ、
次いで０．４２１ｄの塩酸を０℃にて添加し、２０℃に
て１時間撹拌した。沈澱物を分離しかつ減圧下で２０℃
にて乾燥させ、０．４４ｏＱの求める塩酸塩を得た。ｍ
、ｐ、−２００℃。
工程Ｃ：４−［２−（６−メトキシ−１日−インドール
−３−イル）エチル］−３−オキソー２−ピペラジン酢
酸エチル。
前記工程Ｂで作成した１７．２０の塩基と１７．９７の
マレイン酸ジエチルとを用い、例１の工程Ｃにおけると
同様に操作を行なった。１４（Ｊの求める生成物が得ら
れた。
工程旦：１−ベンゾイル−４−［２−（６−メトキシ−
１日−インドール−３−イル）エチル］−３−オキソー
２−ピペラジン酢酸エチル。
前記工程Ｃで作成した１４ｇの化合物と８．２ｄのトリ
エチルアミンと４．５ＩＩｄｌの塩化ベンゾイルとを用
い、例１の工程りにおけると同様に操作を行なった。１
８Ｑの求める生成物が得られた。
工程Ｅ：１７−ペンゾイルー３，１６−シデヒドロー１
４．１５−ジヒドロ−１１−メトキシ−１４−オキソ−
１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程りで作成した１８Ｑの化合物と３６ｄのオキシ
塩化燐と１８ｄの過塩素酸と１８０ｄの濃アンモニアと
を用い、例２２の工程Ｅにおけると同様に操作を行なっ
た。１２Ｇの求める生成物が得られた。
ｍ、　ｐ、　＝　２２０℃。
■程Ｆ：　（１６α）　（±＞１４．１５−ジヒドロ−
１１−メトキシ−１４−オキソ−１７−アザ−２０，２
１−ジノルエブルナメニン。
前記工程Ｅで作成した１２ｇの化合物と５．８ｇの硼水
素化ナトリウムと３００Ｉｎｆｌの酢酸とを用い、例２
２の工程Ｆにおけると同様に操作を行なった。
１０ｑの求める生成物が得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ！　　　： ＞Ｃ＝０　　　　　　：　　１，７０５Ｃｌｌ−１，１
、６５０ｃｍ−１１、４８８ｃｍ−１ 例２５におけると同様に作成した１０ｇの化合物と２０
０ｍの５Ｎ塩酸とを用い、例２３におけると同様に操作
を行なった。４．６４にｌの求める生成物が得られた。
ｍ、ｐ、−１４２℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ　　＞ニ ーＣ＝Ｏ：　　１，７０４ｃｍ−１ １，５７８Ｃｍ−１，１、４８７ｃｍ−１ＮＨ：　　３
，３３０ｃｍ−１ 例　２７：（１６α）　（±）１１−メトキシ−１イン
酸塩 例２６で作成した２、５０の化合物と２．３２ＣＩの炭
酸カリウムとｉ、ｏｓ　ｍｌの沃化メチルと０．２５（
Ｊの水素硫酸テトラブチルアンモニウムとを用い、例７
におけると同様に操作を行なった。１．５ｇの求める生
成物が塩基として得られ（ｍ、　ｐ、　＝　１４３℃）
次いで１．６７ｇの求めるマレイン酸塩が得られた（ｍ
、　ｐ、　＝　２１０℃）。
５’ｊｇＸ：　Ｃ２２Ｎ２　ｓ　Ｎ３０ｓ　　：　　４
２７．４６計算値二〇％６１．８２　　Ｈ％５．８９　
　　Ｎ％９．８３実測値：　　６１．６　　　５．９　
　　９．８ナメニン 工程Ａ：　２−［［２−（５−メトキシ−１日−インド
ール−３−イル）エチルコアミノコアセトニトリル。
２５ｇの５−メトキシトリプタミンと１０ｄのクロルア
セトニトリルと３７ｄのトリエチルアミンとを用い、例
２５の工程Ａにおけると同様に操作を行なった。、２０
．９Ｑの求める生成物が得られた。
工程Ｂ：１−［２−（５−メトキシ−１日−インドール
−３−イル）エチル］エタンジアミン。
前記工程Ａで作成した２ｇの化合物を用いて例１の工程
Ｂにおけると同様に操作を行ない、２．０２ｇの求める
生成物を得た。
工程Ｃ：４−［２−（５−メトキシ−１日−インドール
−３−イル）エチル］−３−オキソー２−ピペラジン酢
酸エチル。
前記工程Ｂにおけると同様に作成した２１．４（］の化
合物と２２．３ｄのマレイン酸ジエチルとを用い、例１
の工程Ｃにおけると同様に操作を行なった。
１３．９９の求める生成物が得られた。
工程Ｄ＝１−ベンゾイル−４−［２−（５−メトキシ−
１日−インドール−３−イル）エチル］−３−オキソー
２−ピペラジン酢酸エチル。
工程Ｃで作成した１３．９ＣＩの化合物と８．２ＩｎＩ
ｌのトリエチルアミンと４．５ｄの塩化ベンゾイルとを
用い、例１の工程りにおけると同様に操作を行なった。
１８（］の求める生成物が得られた。
工程Ｅ：１７−ペンゾイルー３，１６−シデヒドロー１
４．１５−ジヒドロ−１０−メトキシ−１４−オキソ−
１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程りで作成した１８ｇの化合物と３６ｒｒ１Ｎの
オキシ塩化燐と３６ｄの過塩素酸と１８０ｄの濃アンモ
ニアとを用い、例２２の工程Ｅにおけると同様に操作を
行なった。１１ｇの求、める生成物が得られた。
ｍ、　ｐ、　＝　２４３℃。
■稈Ｆ：　（１６α）　（±）１７−ベンゾイル−１４
，１５−ジヒドロ−１０−メトキシ−１４−オキソ−１
７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程Ｅで得られた１１ｇの化合物と５．３ｇの硼水
素化ナトリウムと２５０ｄの酢酸とを用い、例２２０工
程Ｅにおけると同様に操作を行なった。
８．７ｇの求める生成物が得られた。
ｍ、ｐ、＝約２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジオール）ニ ーＣ＝Ｏ：　　１，６９９Ｃｍ−１ −Ｃ＝Ｃ−Ｎく　ダブレット約１　、６５０ｃｍ−１１
！ 芳香族　　　　　　：　　１，６０９ｃｍ−１，１、６
００ｃｍ−１，１、５８０ｃｍ−１ 例２８で作成した７、１ｇの化合物と２５０ｍ１の５Ｎ
塩酸とを用い、例２３におけると同様に操作を行なった
。３．７４（Ｊの求める生成物が得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨ（ｄａ　）ニ ーＣ＝Ｏ：　　１，７０１ｃｍ−１ １，６１４ｃｍ−１、１、５８０ｃｍ−１Ｎ　Ｈ：　　
３．３２０ｃｍ−１ 例２９で得られた２ｇの化合物を、３．８ｍｌのトリエ
チルアミンと１００ｍ１のテトラヒドロフランとを含有
する混合物に６０℃で溶解させた。１．７ｒＩｄｌの沃
化メチルを４時間かけて添加した。この混合物を還流下
に３０分間加熱し、室温まで戻しかう沈澱物を濾別した
。濾液を濃縮乾固させ、そして残留物をシリカ上でのク
ロマトグラフにより精製しく溶出剤：塩化メチレン−メ
タノール、９５−５χかつ減圧下に５０℃で乾燥させた
後、１，４ｇの求める生成物を回収した。ｍ、　ｐ、　
＝　１７３℃。上記のように作成した１　、　８６（Ｊ
の塩基を１００ｍ１の酢酸エチルに溶解させた。１００
ｍｇの沸騰酢酸エチルに溶解した０、　６９３０のマレ
イン酸を添加し、そして全体を室温にて５時間撹拌した
。分離し、酢酸エチルで洗浄しかつ減圧下に７０℃で乾
燥させた後、２、３４（ｌの求める中性マレイン酸塩が
得られた。
ｍ、ｐ、＝　　１９２℃。
Ｒｌｒｌｊ　　：　Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ３０２　・Ｃａ　Ｈ
４０４：４２７．４６ 計算値：　Ｃ％６１．８２　８％５．８９　　　Ｎ％９
．８３実測値：　　６１．５　　　５．９　　　９．６
エ程Ａ：４−　［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）
■チル］−３−オキソー１−（１−オキソドデシル）−
２−ピペラジン酢酸エチル。
例１の工程Ｃにおけると同様に得られた２、１４ｇの化
合物を、１．４−のトリエチルアミンと２５ｄのテトラ
ヒドロフランとを含有する混液に溶解させた。１．５７
の塩化ラウリルを滴加した。３０分間撹拌した俊、沈澱
物を濾別しかつ濾液を濃縮乾固させた。残留物を塩化メ
チレンに溶解させ、水洗しかつ脱水し、そして溶剤を減
圧下に５０℃で除去した。３．２ｇの求める生成物が得
られた。
■程Ｂ：１７−ドゾカノイルー３，１６−シデヒドロー
１４．１５−ジヒドロ−１４−オキソ−１７−アザ−２
０，２１−ジノルエブルナメニン。
工程Ａにおけると同様に作成した６、４ｇの化合物を２
５ＩＩｄｌのオキシ塩化燐に溶解させ、そして５０℃で
１時間加熱した。濃縮乾固させた後、残留物を５０ｍの
アセトンに溶解させ、５５℃まで加熱し、そして３０分
間かけて６０ｍの濃アンモニアを添加した。
１時間撹拌した後、混合物を氷水中へ注ぎ込みかつ０℃
にて１時間撹拌した。沈澱物を分離し、水洗し、アセト
ン中でトリチル化しかつ５０℃で減圧下に乾燥させた。
１．９ｇの粗生成物が得られ、これを塩化メチレンに溶
解した。この溶液をシリカ上で濾過しかつ濾液を濃縮乾
固させた。残留物をメタノールに溶解しかつ減圧下で５
０℃にて乾燥した。１．２ｇの求める生成物が回収され
た。
ｍ、ｐ、＝　　１４６℃。
光近　：　Ｃ２ｅ　Ｈａ　７　Ｎ３０２　　：　　４４
７．６２６計緯値二Ｃ％７５．１３　８％８．３３　　
Ｎ％９．３９実測値ニア５　　　　８．４　　　９．２
メニン ■程Ａ：　２−［［２−（５−クロル−１日−インドー
ル−３−イル）エチル］アミノ］アセトニトリル。
２１．４ｇの５−クロルトリプタミンと７．７ｄのクロ
ルアセトニトリルとテトラヒドロフラン２１０ｒ１１１
における１８．ＩＷＩｆｔの１．５−ジアザ［５，４，
０１ウンデセ−５−エンとを用いて例２２の工程Ａにお
けると同様に操作を行ない、１９．３（］の求める生成
物を得た。ｍ、ｐ、＝８０℃。
■程Ｂ：１−［２−（５−クロル−１日−インドールー
３−イル）エチル］エタンジアミン・二塩酸塩。
前記工程Ａで得られた０、　５（］の化合物から出発し
、例１の工程Ｂにおけると同様に操作を行なった。０．
４３ｇの生成物が塩基として得られ、これを０．３Ｉｎ
１の１１．８Ｎ塩酸の作用により二塩酸塩に変換させた
。０．４００（］の求める生成物が得られた。
ｍ、　ｌ）、　＝　２２０℃。
工程Ｃ：４−［２−（５−クロル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−３−オキソー２−ピペラジン酢酸
エチル。
前記工程Ｂにおけると同様に作成した１８．８（］の塩
基と１９ｍ１のマレイン酸ジエチルとを用いて、例１の
工程Ｃにおけると同様に操作を行なった。
１１．０３（Ｊの求める生成物が得られた。
ｍ、　ｐ、　＝　１３６℃。
工程Ｄ：１−ベンゾイル−４−ｒ２−　（５−クロル−
１Ｈ−インドール−３−イル〉エヂル］−３−オキソー
２−ピペラジン酢酸エチル。
前記工程Ｃで得られた１１（ｌの化合物と３．５ｄの塩
化ベンゾイルとを用い、例１の工程りにおけると同様に
操作を行なった。１３（］の求める生成物が得られた。
工程Ｅ：１７−ペンゾイルー１０−クロル−３゜１６−
シデヒドロー１４．１５−ジヒドロ−１４−オキソ−１
７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程りで作成した７、１ｇの化合物と１１ｍのオキ
シ塩化燐と１４７の過塩素酸と７０７の濃アンモニアと
を用いて、例２２の工程Ｅにおけると同様に操作を行な
った。粗生成物が得られ、これをそのまま次の工程に使
用した。
■程Ｆ：　（１６α）　（±）１７−ベンゾイル−１４
，１５−ジヒドロ−１０−クロル−１４−オキソ−１７
−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン。
前記工程Ｅで得られた化合物と２．８８ＣＩの硼水素化
ナトリウムと１５０ｍ１の酢酸とから出発し、例２２の
工程Ｆにおけると同様に操作を行なった。
０．８ｇの求める生成物が得られた。
ｍ、　ｐ、　＞　２６０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ　）ニ ーＣ＝Ｏ：　　１，７１１ｃｍ−１，１、６５２ｃｍ−
１芳香族　　：　　１，６０２ｃｍ−１，１，５７５ｃ
ｍ−１，１、５６９ｃｍ−１ 例３２で作成した０、８ｇの化合物と５０ｄの５Ｎ塩酸
とから出発し、例２３におけると同様に操作を行なった
。０．５０の求める生成物が得られた。
ｍ、　Ｄ、　＝　２００℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣで３）： ｃ＝ｏ　　　　　　　　　：　　１，７１０ｃｍ−１Ｃ
＝ＣＧ＝Ｎ　　　　　：　　１，６５７ｃｍ−１十芳香
族　　　　　　：　　１，６０２ｃｍ−１，１，５７４
ｃｍ−１，１，５６５ｃｍ−ｊ ン酸塩 例３３で得られた０、　５９の生成物と０．４５ｇの炭
酸カリウムと０．２ｄの沃化メチルと０．０５ｇの水素
硫酸テトラブチルアンモニウムとから出発し、例７にお
けると同様に操作を行なった。０．２４（ｌの求める生
成物が塩基として得られ（ｍ、　ｐ、　＝　２１１℃）
、次いで０．１９５（ｌの求めるマレイン酸塩が得られ
た（ｍ、ｐ、＝　２１４℃）。
分析　：　Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３　Ｃｅ　０５　　：　　４
３１．８７９計算値：Ｃ％５８．４　　Ｈ％　５．１３
　Ｈ％　９．７３０！％　　８．２１実測値：　　５８
．４　　５．１　　９．７　　　８．１例３５： 次の処方に対応する錠剤を作成した： 例７の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ右最に１
るのに充分な賦形薬・・・・・・・・・・・・３５０ｍ
ｇ（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム） 鎮痛活性：熱プレート試験： 体重２２〜２４（］の雌ネズミを、５６℃に維持された
銅板上に次々に置いた。痛みに対する反応は、動物がそ
の前足を舐めることによって示された。この反応の時間
を記録し、８秒以内に反応する動物のみを保持した。
これらの動物を均一群として分配しかつ試験化合物によ
り経口ルートで投与して処理し、１群にはベヒクルのみ
を摂取させた。再び痛みに対する反応時間を、処理して
から３０〜６０分間後に測定した。活性投与量（すなわ
ちＡＤ　　　　＞は、比較、１００ 動物の反応時間の変化を考慮し、処理してから３０分後
に反応時間を１００％増大させる投与量である。
結果：

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一若しくは異なるもので
    あって水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を
    有するアルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル又はニトロ基を示し、Ｒは水素原子、
    １〜５個の炭素原子を有するアルキル基、７〜 １２個の炭素原子を有するアリールアルキル基、ベンゾ
    イル又はアルキル基が１〜１２個の炭素原子を有するア
    ルキルカルボニル基を示し、かつ基： ▲数式、化学式、表等があります▼ は（ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼ 若しくは（ｉｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼ 若しくは（ｉｉｉ）：▲数式、化学式、表等があります
    ▼ 若しくは（ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼の
    いずれかを示す］を有し、その全ての可能な異性体型、
    ラセミ型又は光学活性型である化合物、並びに前記式（
    I ）を有する化合物の鉱酸若しくは有機酸との付加塩
    。
  2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素原子、メチル、エチル、
    メトキシ若しくはエトキシ基、塩素原子、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル若しくはニトロ基を示し、かつＲが
    水素原子、メチル、エチル若しくはプロピル基又はベン
    ジル、フェネチル若しくはベンゾイル基を示し、全ての
    その可能な異性体型、ラセミ型又は光学活性型であるこ
    とを特徴とする請求項１記載の式（ I ）を有する化合
    物、並びに無機酸若しくは有機酸との付加塩。
  3. （３）Ｒ＿２が水素原子を示し、Ｒ＿１が水素原子、メ
    トキシ若しくはエトキシ基、塩素原子を示し、全ての可
    能な異性体型、ラセミ型又は光学活性型であることを特
    徴とする請求項１又は２記載の式（ I ）を有する化合
    物、並びに鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
  4. （４）位置３における水素原子及び位置１６における水
    素原子がｔｒａｎｓである、全ての可能な異性体型、ラ
    セミ型又は光学活性型であることを特徴とする請求項１
    〜３のいずれか一項に記載の式（ I ）を有する化合物
    、並びに鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
  5. （５）（１６α）（±）１７−メチル−１７−アザ−２
    ０，２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オ
    ン、 （１６α）（±）１７−プロピル−１７−アザ−２０，
    ２１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン、 （１６α）（±）１７−アザ−２０，２１−ジノルエブ
    ルナメニン、 （１６α）（±）１４，１５−ジヒドロ−１７−メチル
    −１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン、 及びその酸との付加塩。
  6. （６）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する］の化
    合物をクロルアセトニトリルと反応させて式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得、これを還元して式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物となし、これを式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ ［式中、Ｒ＿４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    基である］ を有するマレイン酸若しくはフマル酸アルキルと縮合さ
    せて式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有する化合物を得、これに基Ｒ′（ここでＲ′は水素
    原子以外はＲにつき示した意味を有する）を導入しうる
    試薬を反応させて式（VI）：▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（VI） の化合物を得、これに環化剤を反応させて式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ′は上記と同じ
    意味を有しかつＡｎは強酸の陰イオン基を示す］ を得、この式（VII）を有する化合物を式（VIII）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（VIII） を有する化合物［式中、位置３及び１６における２個の
    水素原子はｃｉｓ位置にある］まで還元し、必要に応じ
    そのＲ′基をこれがベンゾイル若しくはアルキルカルボ
    ニル基を示す場合には除去しかつこれを環化させて式（
    I ）において： ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼ を示し、位置３及び１６における２個の水素原子がｃｉ
    ｓ位置に存在しかつＲが水素原子を示す化合物に相当す
    る式（ I ＿Ａ＿１＿ｂ）の化合物を得、この式（ I ＿
    Ａ＿１＿ｂ）を有する化合物を必要に応じ基Ｒ′（ここ
    でＲ′は水素原子以外にはＲにつき示した意味を全て有
    する）を導入しうる試薬の作用にかけてＲがＲ′につき
    上記した意味を有する式（ I ＿Ａ＿１＿ｃ）の化合物
    を得、又は 式（VII）を有する化合物を環化させて式（IX）：▲数
    式、化学式、表等があります▼（IX） の化合物となし、これを還元して式（ I ）において▲
    数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表
    等があります▼ を示し、位置３及び１６における２個の水素原子がｔｒ
    ａｎｓ位置に存在しかつＲがＲ′につは上記した意味を
    有する化合物に相当する式（ I ＿Ａ＿２＿ａ）の化合
    物を得、そのＲ′基を必要に応じこれがベンゾイル若し
    くはアルキルカルボニル基である場合には除去してＲが
    水素原子である式（ I ＿Ａ＿２＿ｂ）の化合物を得、
    これを必要に応じ基Ｒ′（ここでＲ′は水素原子以外に
    はＲにつき示した意味を有する）を導入しうる試薬の作
    用にかけて式（ I ＿Ａ＿２＿ｃ）（ここでＲはＲ′に
    つき上記した意味を有する）の化合物を得、必要に応じ
    式（ I ＿Ａ＿１＿ｂ）、（ I ＿Ａ＿１＿ｃ）、（ I
    ＿Ａ＿２＿ａ）、（ I ＿Ａ＿２＿ｂ）及び（ I ＿Ａ＿
    ２＿ｃ）を有する前記化合物を、式（ I ）において ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼ である化合物を示す式（ I ＿Ｂ＿１＿ｂ）、（ I ＿Ｂ
    ＿１＿ｃ）、（ I ＿Ｂ＿２＿ａ）、（ I ＿Ｂ＿２＿ｂ
    ）及び（ I ＿Ｂ＿２＿ｃ）を有する対応の化合物まで
    還元し、必要に応じ式（ I ＿Ｂ＿１＿ｂ）、（ I ＿Ｂ
    ＿１＿ｃ）、（ I ＿Ｂ＿２＿ａ）、（ I ＿Ｂ＿２＿ｂ
    ）及び（ I ＿Ｂ＿２＿ｃ）を有する化合物を脱水剤の
    作用にかけて、式（ I ）において： ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼ である化合物を示す式（ I ＿Ｃ＿１＿ｂ）、（ I ＿Ｃ
    ＿１＿ｃ）、（ I ＿Ｃ＿２＿ａ）、（ I ＿Ｃ＿２＿ｂ
    ）及び（ I ＿Ｃ＿２＿ｃ）を有する対応の化合物を得
    、必要に応じ式（ I ＿Ｃ＿１＿ｂ）、（ I ＿Ｃ＿１＿
    ｃ）、（ I ＿Ｃ＿２＿ａ）、（ I ＿Ｃ＿２＿ｂ）及び
    （ I ＿Ｃ＿２＿ｃ）を有する化合物を還元剤の作用に
    かけて、式（ I ）において： ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼ である化合物を示す式（ I ＿Ｄ＿１＿ｂ）、（ I ＿Ｄ
    ＿１＿ｃ）、（ I ＿Ｄ＿２＿ａ）、（ I ＿Ｄ＿２＿ｂ
    ）及び（ I ＿Ｄ＿２＿ｃ）を有する対応の化合物を得
    、さらに所望に応じ得られた式（ I ）を有する全ての
    化合物を鉱酸若しくは有機酸で処理して塩を生成させる
    ことを特徴とする請求項１記載の式（ I ）を有する化
    合物の製造方法。
  7. （７）薬物としての、その全ての可能な異性体型、ラセ
    ミ型又は光学活性型である請求項１記載の式（ I ）を
    有する化合物、並びに医薬上許容しうる鉱酸若しくは有
    機酸との付加塩。
  8. （８）薬物としての、請求項２〜４のいずれか一項に記
    載の化合物。
  9. （９）薬物としての、請求項５記載の化合物。
  10. （１０）活性成分として、請求項７〜９のいずれか一項
    に記載の少なくとも１種の薬物を含有する医薬組成物。
  11. （１１）新規な工業製品としての、式（III）、（IV）
    、（Ｖ）、（VII）、（VIII）及び（IX）を有する化合
    物。
JP63091888A 1987-04-15 1988-04-15 ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規な１７−アザ誘導体、その製造方法及び製造のための新規な誘導体、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する組成物 Pending JPS63295576A (ja)

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FR87-05361 1987-04-15

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