PT87290B - Processo para a preparacao de novos derivados da 1,2,5,6-tetrahidropiridina e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
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Description
Memória Descritiva
A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação dos compostos com a fórmula (I):
(I) p 1
na qual
R representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos de carbono ou um radical -COOZ em que Z representa um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono ou radical contendo 7 a 10 átomos de carbono, R-^ representa um radical alquilo linear,o ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramificado, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, um radical COalc^ ou um radical (CHgJgNíalOgJg, em lue alc^ e alcg representam um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono bem como os seus sais de adição de ácido na condição de se R representar um radical alquilo, Rg não representarum átomo de hidrogénio.
Entre os sais de adição de ácido, podem-se citar os obtidos com ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou fosfórico ou com ácidos orgânicos como o ácido fórmico, acético, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanossulfónicos, como por exemplo os ácidos metano ou etanossulfónico, arilsulfónicos, como por exemplo os ácidos benzeno ou para-toluenossulfónico.
A invenção tem sobretudo por objecto um processo para a preparação, de entre os compostos de fórmula (I), aqueles que obedecem à fórmula (1^):
na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos de carbono, R^ representa um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado cortendo até 8 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramiifiçado, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, um radical COalc-^ ou um radical (CH2)2N(alc2)2, representando alc^ e alc2 um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono bem como os seus sais de adição de ácido na condição de se R^ representar um radical alquilo, R2 não representar um átomo de hidrogénio.
Quando R, Rp R2 ou Z representam um radical alquilo saturado, linear ou ramificado, trata-se de preferência de um-radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-futilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo.
Quando R, Rp R2 ou Z representam um radical alquilo insaturado, trata-se de preferência de um radical etilénico como por exemplo um radical alilo ou 1,1-dimetilalilo, ou de um radical acetilénico, como por exemplo o radical etinilo ou propinilo.
Quando R, Rj_ ou Z representam um radical alquilo cíolico trata-se de preferência do radical ciclo-t propilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. !
i Quando R ou Z representam um radical I i aralquilo, trata-se de preferência do radical benzilo.
alc·^ e alc2 râpresentam de preferência ; um radical metilo, etilo, n-propilo, isofcropilo, n-butilo ou isobutilo.
Os produtos de fórmula (I) em que R representa um radical alquilo e Rp um átomo de hidrogénio, nomeadamente 1-metil 4-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridin-oxima, são produtos conhecidos pelas suas propriedades parassimpatomtméticas (ver sobre este assunto a patente Amerioana n2 3 004 979)·
Os produtos obtidos de acordo com o processo da invenção apresentam propriedades farmacológicas totalmente inesperadas em face desta patente amerioana, que sSo muito interessantes como mostram os resultados dos ‘ ensaios biológicos que a seguir se resumem na parte experimen-j tal.
A invenção tem sobretudo por objeoto um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) em que Rj_ representa um radical alquilo linear contendo 1 a 4 átomos de carbono por exemplo, o radical metilo.
Entre os compostos preferidos obtidos de acordo com o processo da invenção, podem-se citar os compostos de fórmula (I) em que R representa um átomo de hidrogé-i nio bem como aqueles em que R representa um radical hidroxi- lo e aqueles em que R representa um radical alquilo linear ;
I ou ramificado, saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos ι de carbono como, por exemplo, um radical metilo, etilo, pro- ί pilo ou alilo bem como os seus sais de adição de ácido. i
íodem-se ainda citar os compostos de fórmula (I) em que representa um átomo de hidrogénio, aqueles em que Rg representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono sobretudo um radical metilo.
A invenção tem natularmente mais particularmente por objecto um processo para a preparação de com- | postos em que se apresenta a sua preparação na parte experimental e muito especialmente os produtos dos exemplos 2,5 e
12.
Os produtos obtidos de acordo com o pro cesso da invenção apresentam sobretudo uma actividade colinomimética por via oral importante e de longa duração de acção .
Os produtos apresentam além disso uma forte dissociação entre a actividade central e a actividade periférica como mostram os resultados dos ensaios a seguir descritos.
Os produtos obtidos de acordo com o processo da invenção, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem assim ser utilizados como medicamentos úteis sobretudo no tratamento da doença de Alzheimer ou na demência senil e igualmente no tratamente das desordeus de ! memória. :
I
Sabe-se bem que os problemas de aprendizagêm e da memória nas pessoas idosas estão sobretudo ligados a uma deficiência do sistema colinérgico central, em particular na demência senil e na doença de Alzheimer.
E assim evidente que os produtos que contém uma forte actividade colinérgica central podem ser utilizados no tratamento terapêutico destas doenças (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982).
da por via intravenosa tem efeito positivo nos pacientes com. deficiência de memória (Sitaram N. et al Sciente 201, 274, i 1978), (Christie J. E. et al. Brit. J. Psychiatry 138, 46, ί 1981). I
Uma limitação da utilização terapeuti- ί i ca da accolina está ligado ao facto de este produto ter uma muito fraca actividade por via oral e curta duração de acçãoJ
Os produtos obtidos de acordo com 0 processo, que é objecto da invenção, demonstraram, após administração por via oral, uma actividade colinomimétrica central muito superior à da arecolina e com uma muito maior duração de acção.
A posologia habitual varia de acordo dom a doença em causa, paciente tratado e a via de administração, e pode estar compreendida entre 50 mg e 300 mg/dia, por exemplo, entre 15 e 150 mg/dia numa ou várias vezes para 0 produto do exemplo 3 administrado por via oral.
I
Os produtos obtidos de acordo com 0 !
processo da invenção, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem assim ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm, como principio activo.
Estas composições farmacêuticas podem ser sólidas ou líquidas e apresentarem-se nas formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana, como por exemplo comprimidos simples ou drageifiçados, geleias, granulados, supositórios, preparações injectáveis; elas são preparadas de acordo com os processos habituais. 0 seu ou os principios activos podem ser nelas incorporados como excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, como por exemplo 0 talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, gorduras de origem animal ou vegetal,
derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsificantes, e conservantes.
processo da invenção é caracterizado por:
a) para se prepararem os produtos de fórmula (I) em que Rj_ e Rg tem a significação anteriormente indicada, e R tem a significação indicada anteriormente com a excepção do valor hidroxilo, submete-se um composto de fórmula (II):
(II) na qual
R^ conserva a mesma significação anterior, à acção de um composto de fórmula (III):
nh2or'2 (III) ou um dos seus sais1, na qual R’2 representa um átomo de hidro génio ou radical alquilo linear ou ramificado, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, para se obter o composto de fórmula (IV):
que se submete à acção de umhalogeneto de alquilo com a fórmula (V)
- 7 (IV)
(V)
R· -Hal na qual
Hal representa um átomo de halogéneo e R’ representa um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou in saturado contendo até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R’ representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos de carbono, para se obter o composto de fórmula (VI):
(VI) que se submete à acção de um agente de hidrogenação, para se obter o composto de fórjnula (1^):
| Γ1 | |||
| O | _C=N0R'2 | ||
| 1 | |||
| na qual R’, R^ e R2 | 1 R’ | ||
| são definidos como | anteriormente, | e, se deseja- |
do, ou se salifica, ou se submete no caso em que R’2 representa um átomo de hidrogénio, à acção de um composto de fórmula:
R2 -Hal na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R2 representa
um radical COalc^ ou um radical -(CH2)2N(alc2)2, em 9.ue alc-j- e alc2 são definidos como anteriormente, para se obter o composto de fórmula (I-θ) correspondente:
(¾) na qual
R' e Rm 2 são definidos como anteriormente, que, se desejado, se salifica ou no caso em que R’ representa um radical aralquilo se submete o produto de fórmula (1^) ou (1^) à acçSo de um agente de clivagem, para se obter o composto de fórmula (Ιθ):
(Ic) na qual
R-j. e R2 aão definidos como anteriormente, e se desejado, se salifica e se submetem produtos de fórmula (1^) ou (Ι-θ) em que B* representa um radical aralquilo ou (Ιθ), se desejado, à acção de um halogenoformiato de alquilo ou de aralquilo para se obter um composto de fórmula (Ip):
<200Ζ em que
R·^, R2 β Z sSo definidos como anteriormente, que se desejado, se salifica;
b) para preparar os produtos de fórmula (I) em que R^ e R^ têm a significação anteriormente indicada e R representa um radical hidroxilo submete-se um composto de fórmula (VIII):
(VIII) à acção de um agente redutor para se obter um composto de fór· mula (ly):
(¾)
na qual
Rp e R2 θ^° definidos como anteriormente, que se desejado ae salifioa.
A invenção tem assim sobretudo por objeoto um processo para a preparação de produtos de fórmu la (I) na qual R^ e R2 têm a significação anteriormente in dicada e R tem a significação anteriormente indicada com excepção do valor hidroxilo, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (II):
na qual
R^ oonserva a mesma significação anterior, à acção de um composto de fórmula (III):
nh2or'2 (III) ou de um dos seus sais, na qual R’2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical linear ou ramificado, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, para se obter o composto de fórmula (IV):
(IV) que se submete à acção de um halogeneto de alquilo com a fórmula (V):
R’ -Hal (V)
na qual
Hal representa um átomo de halogéneo e R’ representa um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R* representa um radical aralquilo contendo aték 10 átomos de carbono, para se obter o composto de fórmula (VI):
(vi) que se submete à acção de um agente de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (1^):
na qual
R', Rj_ e R’2 são definidos como anteriormente, que se dese jado, ou se salifica, ou se submete no caso em que R’2 representa um átomo de hidrogénio, à acção de um composto de fórmula:
R2 -Hal na qual
Hal representa um átomo de halogéneo e R2 representa um radical COalc^ ou um radical -(0H2)2n(alc2)2, em que alc- 12 e alo2 são definidos como anteriormente, para se obter o composto de fórmula (Ι-θ) correspondentes
R’ na qual
R^, R’ e R”2 são definidos como anteriormente, e, se desejado, se salifica, ou no caso em que R* representa um radical aralquilo se submete o produto de fórmula (1^) ou (Ig) à acção de um agente de clivagem para se obter o composto de fórmula (Ιθ):
(IO)
H na qual
Rj. e R2 são definidos como anteriormente, que se desejado, se salifica o produto de fórmula (1^) ou (I-g) na qual R’ representa um radical aralquilo ou (Ιθ) que se submetem, se desejado, à acção de um halogenoformiato de alquilo ou de aralquilo para se obter um composto de fórmula (Ι-θ):
(¾) cooz
na qual Rl' R2 e Z S^° cotno anterior mente, que se desejado, se salifica.
Num modo de realização preferido do processo da invenção:
- o composto de fórmula (III) é utilizado sob a forma de cloridrato,
- Hal (no composto de fórmula R'-Hal ou R2 -Hal) representa um átomo de bromo ou de iodo, o agente de hidrogenação é o bromiõrato de sódio, o agente de clivagem é o cloreto de alfa -cloroetoxi-carbonilo,
- o halogenoformiato gue se utiliza é um cloroformiato, por exemplo de etilo, de benzilo.
A invenção tem igualmente por o.bjecto uma variante do processo anterior caracterizado por se submeter um composto de fórmula (I* ):
na
R
NOH qual representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos carbono e Rj_ conserva a sua significação anterior à acde ção de um agente de sililação, para se obter o composto de fórmula (VII h:
(VII) η11 na qual alc^ representa um radical alquilo contendo 1 a carbono, que se submete à acção de um agente de obter o composto de fórmula (IE):
átomos de clivagem, para se
NOH <!*>
na R1 qual é como definido anteriormente, e se desejado, se salifica
Num modo de realização preferida:
R representa um racical benzilo, o agente de sililação é o cloreto de trimetilsililo, o agente de clivagem é o cloreto de alfa-cloroetoxicarbonilo.
A iávenção tem também nomeadamente por objectivo um processo para a preparação dos compostos de fórmula (i) em que R·^ e R2 têm a significação anterior e í
ta um<radical hidroxilo caracterizado por se submeter represe num coinpos to com a fórmula (vm):
à acção de um agente redutor para se obter um composto com a fórmula (lp)J
na qual R1 e R2 s^° definidos co'no anterior mente que. se desejado, se salifica.
Num modo de realização preferida do processo da invenção:
o agente redutor é o borohidreto de sódio.
A salificação eventual dos compostos de fórmula (l) é realizada de acordo com os processos habituais, fazendo reagir em proporções sensivelmente estequiometr.icas, um ácido inorgânico ou orgânico com os referidos compostos com a fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) são produtos conhecidos de modo geral, gue podem ser preparados de acordo com o processo descrito na patente americana n^ 3 004 97S.
Os compostos de fórmula (VIXI) são produtos descritos ou obtidos de acordo com o processo descrito em J. Her. Cbem. 16, 1459, (1979).
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem contudo a imimitarem.
Exemplo 1 s 3&Acetil 1, 2,5,6-tetr.ahidropiridino oxima e seu cloridrato
Fase A : Brometo de 1-benzil 3-acet.il piridino oxima.
Dissolvem-se 7,4 g de 3-acetilpiridino
3 oxima em 80 cm de etanol, adicionam-se 3 cm de brometo de benzilo e aquece-se sob refluxo durante 6 horas. Elimina-se o solvente e cristaliza-se numa mistura de éter./metanol. Obtem-
| -se 14,21 g | do produto * | desejado. | |
| F = 200 - | 201°C. | ||
| Análise | |||
| Calculada: | C% 54, 74 | H% 4, 92 | N% 9,12 |
| Determinada: | 54,56 | 4,98 | 9,07 |
Fase B : 1-benzil 3-acetil 1,2,5,6-tetrasidropiridino oxima
Arrefecem-se a 0°C 13,76 g do produto ob· tido na fase A em solução em 100 cm3 de metanol, adicionam-se 2,54 g de borohidreto de sódio, d eixa-se regressar à temperatura ambiente e agita-se durante 45 minatos. Concentra-se a pressão reduzida, adiciona-se água e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica, elimina-se o solvente, cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente; acetato de etilo tolueno 8-2) e obtem-se após cristalização do resíduo em acetato de etilo 7,8 g do produto desejado.
F = 103 - 105°C
- .17 I
Análise:
Calculada:
Determinada:
Fase C: 1-benzil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino trimetilsilil oxima.
Dissolvem-se 3,6 g do produto obtido na fase B em 60 cm de benzeno, 1,86 g de 1,4-diazaioi ciclo / 2. 2. 2.J7octano, e adicionam-se em 5 minutos em atmosfera inerte, 2,07 cm3 de trimetilclorossilano. Aqueca-se a suspensão sob refluxo durante 3 horas, arrefece-se, filtra-se e concentra-se à secura. Retoma-se o resíduo em éter etílico, filtra-se, elimina-se o solvente a pressão reduzida e obtem-se 4,5 g do produto desejado.
(Eb.: 150°C a 0,05 mbar)
Análise :
Calculada: C% 67,50 8, 66 11:-9,26
Determinada: 67, 33 8,59 9,19
Eatado D: 3-acetil 1,2, 5, 6-tetrahidropiridino oxima e seu cloridrato.
Αχ-refecem-se a 0°C e em atmosfera inerte 20 g do produto obtido como na fase C em solução em 20 cm3 de cloreto de metileno e adicionam-se 21,6 g de cloroformiato de alfa-cloroetilc. Aquece-se sob refluxo durante 25 boras, arrefece-se, filtra-se, elimina-se o solvente, retoma-se o resíduo em éter etílico, tritura-se e filtra-se. Eyapora-se o solvente, retoma-se o resíduo em metanol, aquece-se sob refluxo durante 30 minutos, concentra-se à secura, retoma-se o resíduo em metanol e éter etílico, filtra-se, cristaliza-se em etanol e recolhem-se 2,1 g do produto desejado.
F = 237°C (decomposição)
Análise; HC1
Calculada: C% 47,59 7,4 2 N% 15,86
Determinada: 47,74 7,38 15,78
Exemplo 2 ; 1-raetil 3-acetil 1> 2, 5, 6-tetrahidropiridino O-metil oxima e seu cloridrato
Fase A : 3-acetil piridino O-metil oxima
Adicionam-se 6,85 g de cloridrato de metoxilamina a 1C g de 3-acetil pindma em 50 cm de metanol. Aguece-se sob refluxo durante 3 horas, elimina-se o sol vente a pressão reduzida, retoma-se o resíduo em água, alcaliniza-se com a ajuda de carbonato de potássio e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se e recolhera-se 11 g do produto desejado.
(Eb.: 115-118°C a 18 mm hg)
Fase B : Iodeto de 1-metil 3-acetil piridino O-metil oxima.
Adicionam-se 20,5 g de iodeto de metilo a 11 g do produto obtido na fase A em 110 cm de acetato de etilo e aquece-se sob refluxo durante 3 horas. Arrefece-se, fi
Ί -L — tra-se e cristaliza-se o produto em etanol, Obtera-se 19,3 g do produto desejado.
F - 155 - 157°C.
Fase C : 3-acetil 1,2,5, 6-tetrahidropiridino O-metil oxima e sou cloridrato.
Adicionam-se 1, 7 g de borohidreto de sódio numa solução de 10 g do produto obtido na Fase 3 em o
100 cm de metanol, arrefece-se a +5/+10 C. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, elimina-se o solvente a pressão reduzida^ retoma-se o resíduo era água, extrai-se com éter etílico, evapora-se à secura, retoma-se com éter etílico, filtra-se em carvão activado e salifica-se cora ajuda de ácido
- 19 clorídrico gasoso. Recristaliza-se o sal numa mistura de isopropanol-éter etílico e obtem-se 2,8 g do produto desejado. F = 169 - 171°C.
Análise: C^gNgO, HC1
Calculada: C% 52,80 8,37 13,68
Determinada: 53,06 8,44 13,57
Exemplo 3 t 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-metil oxima e seu cloridrato
Fase A : Brometo de 1-benzil 3-acetil piridino 0-metil oxima.
Adicionam-se 27,8 cm^ de brometo de benzilo a 23,4 g do produto preparado na fase A do exemplo 2 em solução em 200 cm de acetato de etilo. Aquece-se sob refluxo durante 8 horas, arrefeceu-se filtra-se e cristaliza-
| -se o sólido em etanol. Obtem-se 46 g âo produto pretendido F « 191 - 192°C Análise: | ||||
| Calculada: | C% 56,09 | 5,34 | 8,72 | |
| Determinada: | 56,24 | 5,37 | 8,67 |
Fase B : 1-benzil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-metil oxima.
Arrefecem-se a 0°C, 20 g do produto preparado na fase A em solução em 150 cor de metanol. Adiciona-se a esta temperatura 3,6 g de borohidreto de sódio, agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, elimina-se o metanol a pressão reduzida, zeetoma-se o resíduo com água, adiciona-se carbonato de potássio até à saturação, extrai-se com éter etílico, seca-se a fase orgânica e evapora-se o solvente. Obtem-se 10,66 g do produto pretendido. (Eb.í 128-130°C a 0,4 mbar).
Análises
Calculada: C% 73,74 8,25 F/ 11,47
Determinadas 73,56 8,21 11,52
Fase C : 1-alfa-cloroetoxicarbonil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-metil oxima.
Arrefecem-se a 0°C 7,2 g do produto obtido na fase B em solução em 100 cm de dicloroetano e adicionam-se em 20 minutos 6,05 g de cloroformiato de alfa-cloroetilo dissolvido em dicloroetano. Aquece-se sob refluxo durante uma hora e meia, arrefece-se, filtra-se e elimina -se o solvente a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em éter e filtra-se de novo. Evapora-se o solvente e obtem-se 8,44 g do produto que se utiliza tal e qual para a fase seguinte.
(Eb.s 210°C a 0,06 mbar).
Análise:
Calculada: C% 50,68 6,57 N% 10.75
Determinada: 50,86 6,46 10,59
Fase D : 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-metil oxima.
Aqueoe-se sob refluxo durante 2 horas o produto obtido na fase C em 70 cnr de metanol, arrefece-se evapora-se à secura e cristaliza-se o resíduo em etanol. Obtem-se 3,9 g do produto pretendido.
F = 199-2OO°C. Opera-se como no exemplo 2 e obtem-se o cloridrato pretendido.
Análise:
Calculada: C% 50,39 7,93 N% 14,69
Determinada: 50,31 7,84 14,55
Exemplo 4 : 1-metil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridina 0-etil oxima
Dissolvem-se 4,8 cm de 3-acetil pi- ridina em 50 cnr de metanol. Adicionam-se 4,27 g de clori- i drato de ortoetil hidroxilamina. Leva-se a refluxo durante 3 horas. Arrefece-se e evapora-se à secura a pressão reduzida. Retoma-se com água, neutraliza-se com bicarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo, seca-se e concentra-se à secura a pressão reduzida. Obtem-se 6,9 g do produto pretendido utilizável na fase seguinte.
F = 160 - 162°0 cristalizado da mistura de éter-isopropanol na forma de cloridrato.
Fase Bt Iodeto de 1-metil 3-metil 3-acetil piridino 0-etil oxima. !
Agita-se durante 8 horas sob refluxo % uma mistura de 5,3 g do produto obtido na fase A e 4,1 cm de iodeto de metilo em 80 cm de etanol. Destila-se à secuI ra. Obtem-se 9,3 g do produto pretendido. <
F = 95°O cristalizado de uma mistura de éter-isopropanol.
i Fase 0 : 1-metil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-etil ;
oxima.
A uma solução de 9,1 g do produto obtido na fase B em 90 cor de metanol, mantida a 5 C, adicionam-se 1,7 g de boro hidreto de sódio. Após 4 horas à temperatura ambiente, evapora-se à secura a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em água, extrai-se com acetato de etilo e concentra-se à seoura a pressão reduzida. 0 resíduo é cromatografado em gel de sílica (eluente : clorofórmio-metanol 5-1). Dissolvem-se em éter os 3,5 g do óleo obtido e salifica-se com ácido clorídrico gasoso. Evapora-se à secura e obtem-se 3,7 g do produto pretendido.
F = 186 - 188°C recristalizado de uma mistura de isopropanol-éter.
- 22 Análise:
Calculada: C% 54,91 H% 8,76 N% 12,81
Determinada: 54,88 8,94 12,76
Exemplo 5 : 3-acetil 1.2,5,6-tetrah.idropiridino O-etil oxima e seu cloridrato
Fase A : Brometo de 1-N-benzil 3-acetil piridino O-etil oxama.
Dissolvem-se 6,9 g do produto obtido x
na fase A do exemplo 4 em 70 cm de etanol, adicionam-se x
cm de brometo de benzilo, aquece-se sob refluxo durante horas, arrefece-se, evapora-se a pressão reduzida e separam-se do éter 13,9 g do produto pretendido.
Fase B : 1-N-benzil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-etil oxima.
a) A uma solução de 0,8 g de sódio em 50 cm de etanol, adicionam-se 3,8 g dc? produto obtido na fase B do
X exemplo 1 e 1,25 cor de bromoetano. Após 3 horas de refluxo, arrefece-se e concentra-se à secura. Separam-se 2,84 g do produto pretendido após eluição em coluna (eluente: acetato de etilo-tolueno 3-2).
Eb.: 180-190°C a 0,05 mbar).
b) 0 produto pode também ser obtido com um rendimento de 71% por redução com borohidreto de sódio operando como na fase B do exemplo 1 a partir do produto obtido na fase A do exemplo 5·
Fase C : 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-etil oxima e seu cloridrato.
Dissolvem-se 2,7 g do produto obtido o
na fase B em 50 cm de dicloroetano. Adicionam-se a 0 C 1,8
g de cloroformiato de alfa-cloroetilo. Após 1 hora e 30 minutos de refluxo, evapora-se à secura, retoma-se com éter, filtra-se a matéria insolúvel de e evapora-se à secura a pressão reduzida. Retoma-se o óleo residual com 40 cm^ de metanol. Após 1 hora e 30 minutos de refluxo, evapora-se à secura, retoma-se o resíduo com éter, filtra-se a separam- ΐ -se 4,2 g do produto pretendido cristalizado numa mistura de éter-metanol. ,
F = 198 - 199°0 (decomposição). Opera-se como no exemplo e obtem-se o cloridrato pretendido.
Análise:
í Calculada: C% 52,81 8,37 13,69i
Determinada: 52,59 8,2513,48
Exemplo 6 : 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-2-propinil i oxima e seu cloridratoi i ί
Fase A : 1-N-benzil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-2- ; -propinil oxima.
I i i
A uma solução de 1,1 g de sódio em 1 50 cnr de etanol, adicionam-se 5 g do produto obtido na fase ; B do exemplo 1. Adicionam-se a 0°C, 3,95 g de brometo de propargilo. Aquece-se durante 3 horas a 40°C, filtra-se a ma-í téria insolúvel, evapora-se o solvente e cromatografa-se em ! sílica (eluente : acetato de etilo). Obtem-se 4,5 g do produ-; to pretendido.
Fase B : 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-2-propinil oxima e seu cloridrato.
Dissolvem-se 7,5 g do produto obtido na fase A em 100 cm de dicloroetano. Após 1 hora de refluxo, evapora-se o solvente, retoma-se com éter, filtra-se a matéria insolúvel, e evapora-se à secura. Retoma-se o resíduo com metanol, leva-se a refluxo durante 30 minutos, evapora-se
à secura, retoma-se o resíduo com uma solução de bicarbonatoi de sódio, extrai-se com acetato de etilo e evapora-se à secura. 0 resíduo retomado com éter é salificado com ácido clorídrico gasoso. Obtem-se 1,25 g do produto pretendido. F = 178°C isolado de uma mistura de éter-etanol.
Análise:
Calculada : 0% 55,94 7,04 13,05
Determinada s 55,72 7,01 12,99
Exemplo 7 í 1-metil 3-aoetil tetrahidropiridina 0-2-propinil oxima e seu cloridrato
Fase A : 3-acetil piridino 0-2-propinil oxima
I i I
Dissolvem-se 5 g de 3-acetil piridina em 20 cr de água, adicionam-se 3,45 g de bicarbonato de sódio a 4,45 g de cloridrato de orto-propinil hidroxila3 mina em 30 cm de água. Deixa-se durante 16 horas e em seguida aquece-se durante 3 horas a 40°C. Ooncentra-se, extrai-se oom acetato de etilo, evapora-se à secura e purifica-se em gel de sílica (eluente : acetato de etilo). Obtem-se ! 5,7 g do produto pretendido.
F = 156 - 157°0 cristalizado de isopropanol.
Fase B : Iodeto de 1-N-metil 3-acetil piridino 0-2-propinil oxima.
Dissolvem-se 5,6 g do produto obtido na fase A em 60 cm de metanol e adicionam-se 8,6 g de iodeto de metilo. Após 3 horas de refluxo, evapora-se à secura, retoma-se com uma mistura de acetona e de éter e filtra-se. Obtem-se 9,7 g.
F = 150 - 151°C cristalizado de isopropanol.
Fase C : 1-metil 3-acetil tetrahidropiridino 0-2-propiniu i i
oxima e seu cloridrato
Dissolvem-se 9,7 g de produto obtido na fase B em 100 cnr de metanol, adicionam-se 2,35 g de borohidreto de sódio a 0°0. Após 1 hora a 0°C, evapora-se, retoma-se o resíduo com água, extrai-se com acetato de etilo, seca-se e evapora-se à secura. Salifica-se o resíduo em éter com ácido clorídrico gasoso e obtem-se 2,7 g do produto pretendido.
F =s 195 - 196°C recristalizado de uma mistura de isopropanol-éter.
Análise;
Calculada: C% 57,76 7,49 12,25
Determinada: 57,59 7,58 12,11
Exemplo 8
3-propionil 1,2,5,6-tetrahidropiridino oxima e seu oloridrato
Fase A : Brometo de 1-N-benzil 3-propionil piridino oxima,
Mantem-se sob refluxo durante 7 horas e 30 minutos uma mistura de 17,8 g de 3-propionil piridino oxima /“Patente US 3 004 979 (1961J7 e de 18 cm^ de brometo de benzilo em 250 cm de acetato de etilo. Arrefece-se, seoa-se e obtem-se 36,5 g de produto pretendido. F - 178 - 180°C cristalizado de uma mistura de etanol-éter.
Fase B ; 1-N-benzil 3-propionil 1,2,5,6-tetrahidropiridino oxima.
Dissolvem-se 36,2 g do produto obtido na fase A em 250 cm de metanol, mantem-se a temperatura a 10°C aicionando em porções 6,4 g de borohidreto de sódio.
Agita-se durante 3 horas, evapora-se a pressão reduzida, retoma-se com água, extrai-se com acetato de etilo, seca-se e evapora-se o solvente. Purifica-se por cromatografia de colnna (eluente : acetato de etilo) e obtem-se 21 g do produto pretendido.
111 - 112°G recristalizado de acetato de etilo
Fase C : 1-N-benzil 5-propionil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-trimetil silil oxima.
Misturam-se 6 g do produto obtido na fase B, 70 cnr de benzeno e 2,95 g de 1,4-diazabiciclo /”2.2.2J octano. Adicionam-se 3,25 cm^ de cloreto de trimetilsililo, leva-se a refluxo durante 3 horas, arrefece-se, filtra-se a matéria insolúvel, evapora-se o solvente, retoma-se o resíduo com éter, filtra-se o insolúvel e evapora-se à secura. Obtem-se 7,5 g do produto pretendido.
(Eb.t 250°C a 0,06 mbar).
E,ase D : 3-propionil 1,2,5,6-tetrahidropiridino oxima, e seu cloridrato.
Dissolvem-se 16 g do produto obtido na 3 o fase C em 150 crir de dicloroetano. Arrefece-se para 0 C e adicionam-se 16,2 g de cloroformiato de alfa-cloroetilo.
Mantem-se durante 3 horas sob refluxo e em seguida evapora-se o solvente, retoma-se com éter, filtra-se e concentra-se à secura. Retoma-se o resíduo oom 100 cm de metanol, leva-se a refluxo durante 6 horas. EyapOra-se o metanol e em seguida purifica-se por passagem em alumina (eluente : clorofórmio-metanol 7-5 e em seguida apenas metanol). Evapora-se à secura, retoma-se com etanol, filtra-se em carvão e precipita-se por adição de hexano. Filtra-se e obtem-se, após purificação numa mistura de etanol-hexano, 1,3 g do produto pretendido. F = 205 - 206°0. Opera-se como no exemplo 2 e obtem-se o cloridrato pretendido.
Análise : C8HuN20, HC1
Calculada: C% 50,39 H/o 7,95 14,69
Determinada: 50,08 7,87 14,48
Exemplo 9 : 5-propionil 1,2,5.6-tetrahidropiridino 0-metil oxima e seu cloridrato.
Fase A i 1-N-benzil 3-propionil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-metil oxima.
A uma solução de 1,2 g de sódio em
3 cm de etanol, adicionam-se 1,58 cnr de iodeto de metilo, lava-se a refluxo durante 6 horas, arrefece-se, concentra-se à secura a pressão reduzida e retoma-se com água. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se, evapora-se à secura, cromatografa-se o resíduo (eluente í acetato de etilo-tolueno 6-4) e ohtem-se 2,5 g de produto pretendido, (Eb.í 170°C a 0,05 mbar).
Fase B s 3-propionil 1,2,5,6-tetrahidropiridina 0-metil oxima e seu cloridrato.
Dissolvem-se 3,5 g do produto obtido o
na fase A em 50 cm de dioloroetano, Adicionam-se a 0 C, 2,04 g de cloroformiato de alfa-cloroetilo. Após 3 horas sob refluxo, evapora-se so solvente, retoma-se o resíduo com •z éter, filtra-se e evapora-se à secura. Retoma-se oom 30 cnr de metanol e leva-se a refluxo durante 30 minutos. Evapora-se à seoura, cristaliza-se de uma mistura de etanol-éter e obtem-se 1,17 g do produto pretendido.
| F =s 210 - 212°C. Opera-se cloridrato pretendido. | como | no exemplo 2 e obtem-se o | |
| Análise s Ο^Η^ΝοΟ. HC1 | |||
| Calculada s C% 52,53 | 8,26 | 13,56 | |
| Determinada: 52,80 | 8,37 | 13,68 |
Exemplo 10 : 1-N-oarboxietil 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino 0-metil oxima.
Dissolvem-se 1,8 g do produto obtido o
no exemplo 3 em 30 cm de benzeno a 5 C e em seguida adicio3 3 nam-se 1,63 cm de trietilamina e 1,12 cm de cloroformiato. de etilo. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambien28 -
te, lava-se com água, evapora-se à secura e rec-tifàca-se. Obtem-se 2,56 g de produto pretendido.
(Eb.: 155°C a 0,07 mbar).
Análise :
Calculada: C% 58,39 8.02 N% 12,38
Determinada: 58,41 7,88 12,29
Exemplo 11 : 1-N-oarboxi 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-metil oxima.
Dissolvem-se 2,5 g do produto obtido na fase B do exemplo 3 em 40 cm de benzeno anidro, adicionam -se 2,7 om de cloroformiato de benzilo, leva-se a refluxo durante 1 hora, arrefece-se leva-se com 10 om^ de ácido clorídrico a 5%, seca-se e em seguida evapora-se o solvente. Elimina-se com o cloreto de benzilo formado e obtem-se 2,3
| g do produto pretendido cristalizado do ciclohexano P = 90°C | ||
| Análise : | ||
| Calculada: C% 65,68 | H% 6.61 | 10.21 |
| Determinada: 65,81 | 6,58 | 10,17 |
Exemplo 12 : 1-N-hidroxil 3-acetil 1,2.5,6-tetrahidropiridino O-metil oxima.
Dissolvem-se 3,5 g de 3-acetil piridino O-metil oxima N-óxido /~J. heterociclio Chem. 16, 1459, (1979)7 em 50 om^ de metanol. Arrefece-se a -10°C e adicio- I nam-se 2,4 g de borohidreto de sódio. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evapora-se à secura, retoma-se com água, extrai-se com acetato de etilo, seca-se, evapora-se à secura. Purifica-se por cromatografia em gel de sílica (eluente : acetato de etilo). Obtem-se 2,85 g do produto pretendido.
P = 94 - 96°C cristalizado de hexano.
Análise:
Calculadas C% 56,45 8,29 16.46
Determinadas 56.28 8.32 16,31
Exemplo 13 s 1-metil 3-oiclopropilcarbonil 1,2,5,6-tetrahidro· piridino O-metil oxima e seu benzeno sulfonato
Fase A s 3-piridil ciclopropilcetona O-metil oxima.
Adicionam-se a uma solução de 3,5 g de 3-piridil ciclopropilcetona em 50 cm de metanol, 2,03 g de cloridrato de metoxilamina. Aquece-se sob refluxo durante 4 horas, evapora-se o solvente e retoma-se com uma solução de aquosa de bicarbonato de sódio. Extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e em seguida evapora-se. Obtem-se
4,1 g de produto pretendido.
Fase B s Iodeto de 1-metil 3-ciclopropilcarbonil piridina 0metil oxima.
Adicionam-se 4 g do produto obtido na fase A a uma solução de 5,3 g de iodeto de metilo em 50 cm de metanol, e leva-se a refluxo durante 3 horas. Evapora-se à secura, empasta-se numa mistura de etanol-éter, filtra-se e obtem-se 6,6 g do produto pretendido cristalizado de isopropanol, F =s 133°C (decomposição).
Análise: O^H^Il^O Calculada: C% 41,52 H% 4,758,80
Determinada: 41,17 4,668,76
Fase C : 1-metil 3-ciolopropilcarbonil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-metil oxima e seu benzeno sulfonato.
A uma solução de 6.4 g do produto obti3o do na fase B em 70 cm de metanol, introduzem-se a 0 C, 1,52
g de borohidreto de sódio. Deixa-se reagir durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente, -^vapora-se, retoma-se com água, extrai-se com acetato de etilo, seca-se e evapora-se à secura. Purifica-se por eluição era aluraina (eluente : tolueno-acetato de etilo 6-4). Destila-se a 160°C em 0,2 mmm de mercúrio. Retoma-se 2,.45 g de base obtida em 100 cnr dê benzeno com 1,994 g de ácido benzenossulfónico. ^vapora-se à secura, empasta-se num pouco de acetato de etilo, filtra-se e obtem-se 1,7 g do produto pretendido. P = 7ó°C (decomposição).
Análise; θιιΗι8 Ν2°» C6H5SO3H
Calculada; 57,93 H% 6,86 7,95
Determinada; 58,04 6,94 7,87
Exemplos de composições farmacêuticas
a) Prepararam-se comprimidos obedecendo à formulação seguinte:
- Produto do exemplo 3 .................... 200 mg
- excipiente q.b. para um comprimido terminado a ............. 300 mg (composição do excipiente: lactose, amido de milho, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco).
b) Prepararam-se geleias obedecendo à formu- lação seguinte:
- Produto do exemplo 1 .................. 100 mg
-Excipiente q.b. para uma geleia terminada a ......... 300 mg (Composição do excipiente: talco, estearato de magnésio, aerossil).
c) Prepararam-se comprimidos obôdeoendo à formulação seguinte:
- Produto do exemplo 2 ................. 50 mg
- Excipiente q.b. para um comprimido terminado a ....... 300 mg
(Composição do excipiente: lactose, amido de milho, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco).
d) Prepararam-se comprimidos obedecendo à formulação seguinte:
- Produto do exemplo 12 ................ 50 mg
- Excipiente q.b. para um comprimido ter- minado a ......... 5θ0 mg (Composição do excipiente: lactose, amido de milho, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco).
Actividade biológica
Os produtos foram utilizados sob a forma de oloridrato.
Toxicidade aguda ensaio foi realizado em ratos machos (CDj. Charles Rivers) de 22 a 24 g, em jejum durante 16 horas. Administraram-se os produtos por via oral nas doses de 1000, 500, 250, 125, 62 e 51 mgjkg. Regista-se a mortalidade duran* te os 7 dias após 0 tratamento
| ' Produto do exemplo | | DL50 em mg/kg 1 |
| 1 1 1 1 | | 1 350 |
| i 2 ; | ( 350 |
| 1 3 | | 125 |
| 1 12 1 | 175 |
| | Arecolina HBr 1 1 | 600 |
Retiram-se fragmentos do ílio de cobaias sacrificadas por decapitação. Coloca-se o ílio em 10 3 o cm de uma solução de lyrode a 37 0 e areja-se com uma mistura de oxigénio (95%) e de gás carbonico (5%). Registam-se as contracções divididas aos produtos com a ajuda de um cap tor ligada a um registador. Adicionam-se os produtos a ensaiar às concentrações compreendidas entre 1.10-¾ e 1.10-·8 M/l.
Os produtos que apresentam um efeito de contracção são ensaiados em relação à atropina e ao hexametónio para estabelecer se a actividade é do tipo muscarínica ou nicotínica.
A actividade agonista exprime-se em pD2 (logaritmo negativo da dose que produz 50% do efeito máximo).
| Exemplo 1 | pD2 |
| 1 | | 5,25 |
| 2 1 | 4,85 |
| 3 | | 7,50 |
| 12 | | 5,39 |
| Arecolina j 1 | 6,48 |
Actividade diarreica.
Realiza-se o ensaio era ratos machos (CD-j. Charles Rivers) pesando 25 a 50 g, em jejum durante 6 horas. Administra-se por via oral o produto dissolvido a 5% em metocel, por meio de uma sonda no esófago.
Os animais testemunhos recebem apenas o excipiente.
Após tratamento, colocam-se os animais separadamente em celas cujo fundo se recobre com papel absorvente e ficam em observação durante 50, 60, 120 e 180 minutos.
Substitui-se o papel absorvente após cada observação.
Avalia-se a consistência das fezes segundo o método de Randall e Baruth (Arc. Int. Pharmacodyn. 220. 94, 1976) segundo a escala de valores seguintes:
: consistência firme, : fezes ligeiramente moles com ou sem auréola húmida, : fezes ligeiramente moles apresen- tando um círculo húmido bem definido,
: fezes moles apresentando um grande círculo húmido, : fezes sem consistência apresentando um círculo húmido muito grande.
Para cada produto, registou-se a dose que provoca uma diarreia em 50% dos animais de acordo com o método de Miller e Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944).
| Exemplo | 1 DE^q em mg/kg 1 |
| 1 | 1 5 |
| 2 | I >100 |
| 3 | 1 0,85 |
| 12 | 1 1 |
| Arecolina | 35 |
Actividade hipotérmica.
ensaio foi realizado em ratos machos (CDj_ Charles Rivers) pesando 25 a 30 g, em jejum durante 6 horas.
Regista-se a temperatura do corpo por meio de um termopar colocado no recto a cerca de 1,5 cm e ligado a um registador eléctrioo de temperatura.
Administraram-se os produtos por via oral ou sub-cutânea e registaram-se as temperaturas no tempo 0 e 30 minutos, 1 hora, 2 horas e 2 horas e meia após tratamento.
Avalia-se o grau de hipotermia pela di ferença entre os animais tratados e os testemunhos e determina-se a dose necessária para reduzir a temperatura do corpo de 1°C.
| | Exemplo j I | | Dose eficaz | V.O. | | (—1°C) em mg/kg v.sc |
| 1 1 | 9 ' | 11 |
| 2 1 | 12 1 | 25 |
| 3 1 | 0,87 1 | 0,91 |
| 12 | | 0,77 1 | 0,72 |
| Arecolinaj 1 | 194 ' 1 | 1 |
A duração da aoção dos produtos foi avaliada utilizando a dose que reduziu a temperatura corporal de 1 - 1,5°C.
VARIAÇÃO DA TEMPERATURA DO CORPO
| r4 | 00 | r4 | H | r4 | CM | ||||||
| o | * | •k | •k | λ | •k | ||||||
| 00 | O | o | O | O | o | O | o | o | O | o | |
| r4 | + | 1 | 1 | + | 1 | + | |||||
| O | |||||||||||
| -P r-J ......„„ | |||||||||||
| Φ | |||||||||||
| a (B P o | CM | CM | cn | i-4 | i-4 | r-4 | r~4 | CM | CM | ||
| (B CM | * | •k | •k | * | «k | •k | •k | ||||
| P H | O | o | o | H | O | o | o | o | O | o | |
| -P | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | + | + | 1 | + | ||
| <D ---- Ό | ” 1 “***“ · | ......· —— | — 111...... | —— | 1 n r,‘ — ·* | '·π· | |||||
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| (B O | •k | •K | •t | •k | r> | r» | •k | ·) | •k | ||
| M3 | r4 | o | r-4 | rH | r—1 | O | r~4 | .-4 | i—| | o | |
| 02 | i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| O 1.5 ______ | |||||||||||
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| c •H o | c- | co | NA | o | r-4 | o | NA | xh | r-4 | LA | |
| a na | *k | •k | •k | •k | *k | k | •k | e> | •k | •k | |
| o | o | r4 | r4 | r4 | r4 | r4 | r4 | r-4 | r4 | ||
| a | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | l | 1 | 1 | |
| Φ | |||||||||||
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| 2 | Pi |
| n | a |
| o | ® |
| n | |
| fk | (D |
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compostos coe a fórmula (I):(I) na qualR representa um átomo de hidrogénio um , um radical hidroxilo, radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado insaturado contendo até 8 átomos de carbono, eventualmensubstituido por um radical carboxi livre ou esterificado R representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos carbono ou um radical -000Z em que Z representa um radiou te ou de cal alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono ou um radical aralquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, R^ representa um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, um radical COalc-^ ou um radical(CH2)2N (alc2)
- 2» representando alCj^ e alc2 um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono, bem como os seus sais de adição de ácido com a condição de se R representar um radical, R2 não representar um átomo de hidrogénio, caracterizado por:a) para se prepararem os compostos de fórmula (I) em que R^ e R2 têm a significação anterior e R tem a significação anterior com a excepção do valor hidroxilo, fa- 38 zer-se reagir um composto com a fórmula (II);(II) na qualR^ tem a mesma significação anterior, com um composto com a fórmula (III)í nh2or'2 (III) ou com um dos seus sais, na qual R’2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, para se obter o composto com a fórmula (IV)í (IV) que se faz reagir com um halogeneto de alquilo com a fórmula (V)R* - Hal (V) na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R’ representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado conteàdo até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R' representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos de carbono, para se obter o composto de fórmula (VI) í que se faz reagir com um agente de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (1^):R’ na qualR’, Rj_ e R’2 são como anteriormente definidos que, se desejado, se salificar, ou se faz reagir no caso em que R’2 representa um átomo de hidrogénio, com um composto com a fórmula:R2-Hal na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R2 representa um radical COalc^ ou um radical -(CH2)2N(alc2)2> sendo alo^ e alc2 definidos como anteriormente, para se obter o composto com a fórmula (Ι-θ) correspondente:!=NOR 2 na qualRjj R‘ e RH2 9ã0 G0D10 anteriormente definidos que, se desejado, ou se salifica, ou no caso em que R’ representa um radical aralquilo se faz reagir com um agente de clivagem, para se obter o composto de fórmula (Ιθ)í hna qualRj_ e R’2 são como anteriormente definidos, que, se desejado, se salifica e compostos de fórmula (1^) ou (Ig) na qual R* representa um radical aralquilo ou (Ιθ) que se faz reagir, se desejado, com ura halogenoformiato de alquilo ou de aralquilo para se obter um composto com a fórmula (Ip)sCOO 2 (ID) na qualR-p R2 e Z são como anteriormente definidos, que se desejado, se salifica,b) para se prepararem os compostos de fórmula (I) em que Rj. e R2 tem a significação anterior e R representa um radical hidroxilo fazer-se reagir um composto com a fórmula (VIII)s (VIII) com um agente redutor para se obter um composto com a fórmula (Iy):R (Iy)IOH na qualRj_ e R2 são como anteriormente definidos que, se desejado, se salifica.- 26 Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparar compostos de fórmula (I) em que R^ e Rg são como anteriormente definido e R é como anteriormente definido oom a excepção do valor hidroxilo, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula (II):(II) na qualRj. é como anteriormente definido, com um composto com a fórmula (III):nh2or'2 (III) ou com um dos seus sais, na qual R’2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, para se obter o composto oom a fórmula (IV) s (IV) que se faz reagir com um halogeneto de alquilo com a fór mula (V):R* -Hal (V) na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R’ representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono eventualmente substituido por um radical carboxi livre ou esterificado ou R* representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos de carbono, para se obter o composto com a fórmula (VI):(VI) que se faz reagir com um agente de hidrogenação, para se obter o composto oom a fórmula (1^):(h’ ou se faz reagir no caso em que R’2 com um composto com a na qualR’, R^ e ®2 são como anteriormente definidos que, se desejado, ou se salifica, representa um átomo de hidrogénio, fórmula:R2-Hal na qual Hal representa um átomo de ta um radical COalc^ ou um radical alc i composto halogéneo e R represen-(CH2)2N(alc2)2, sendo e alc2 definidos como anteriormente, para se obter o oom a fórmula (I-g) correspondente:(IB) na qualR-j., R' e jado, se cal aralquilo se faz reagir com um agente de clivagem, para se obter o composto de fórmula (Ιθ):R2 sSo como anteriormente definidos que, se desesalifica, ou no caso em que R' representa um radi- 44 - na qualRj. e R’2 são como anterior mente definidos que, se desejado, se salifica e produtos de fórmula (1^) ou (Ι-θ) na qual R' representa um radical aralquilo (Ιθ) que se faz reagir, se desejado, com um halogeneformiato dê alquilo ou de aralquilo para se obter um composto com a fórmula (Ip)í (ID)COO 2 na qual R^, R2 e 2 são como anteriormente definidos.- 3S Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparar compostos de fórmula (I) definida na reivindicação 1, que obedecem à fórmula (i^):I1Gc=mor2 ina qual R^ e R2 são como definidos na reivindicação 1 e R;i representa um átomo de hidrogénio, um radie al alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R representa um radical aralquilo contendo até 10 átomos de carbono bem como os seus sais de adição de ácido com a condição de se representar um radical alquilo, R2 representar um átomo de hidrogénio, caracterizado por sc fazer reagir um composto com a fórmula (II) t (II) na qual R^ conserva a mesma significação anterior, com um composto com a fórmula (III)í kh2or*2 (III) ou com um dos seus sais, na qual R’2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, para se obter o composto com a fórmula (IV):(IV) que se faz reagir com utn halogeneto de alquilo com a fórmula (V):-Jal (V)4-6 na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical carboxi livre ou esterificado ou R* representa um radical aralguilo contendo até 10 átomos de carbono, para se obter o composto com a fórmula (VI):(VI) que se faz reagir com um agente ce hidrogenação, para ss obter o composto com a fórmula (I ):R' (ιΛ) na gual R1, R^ e R*2 são como anteriormente definidos que, se desejado, se salifica, ou ss faz reagir no caso em que R’ representa um átomo de hidrogénio, com um composto com a fórmula:-Hal na qual Hal representa um átomo de halogeneo e R representa um radical C0alc1 ou um radical - (C1I2) 2N(alc2) 2, senão alc^ e alc2 definidos como anteriormente, para se obter o composto de fórmula (I,,) correspondente:D (i3) na gual P^, R‘ e R são como anteriorrnente definidos gue, se desejado, se salifica, radical para se ou no caso em aralguilo, se faz reagir com um obter o composto com a fórmula rue R1 agente dc) s clivagem, a formula na gual R^ e R‘2 são como anteriorrnente definidos gue, se desejado, se salifica.Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula (I‘ ):A4G na qual R representa um radical aralguilo contendo até 10 átomos de carbono e R^ conserva a mesma significação anterior, com um agente de sililação, para se obter o composto com a fórmula (VII);(VII) na qual alc3 representa um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, que se faz reagir com um agente de clivagem, para se obter o composto com a fórmula (Ifí): na gual é como anteriormente definido, crue se desejado, se salifica.- 5a rrocesso de acordo com a reivindicação1, para preparar compostos de fórmula (l) em que Rq e Hg têm a significação anterior e R representa um radical hidroxilo, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula (VIII) :com um agente redutor para se mula (Iy):obter um composto com a f ór- (¾) na qual R^ e Rg são como anteriormente definidos que, se desejado, se salifica.Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se utilizar à partida um composto em que R^ representa um radical alquilo linear contendo 1 a 4 átomos de carbono._ 7& _Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar à partida um composto em que R^ representa um radical metilo.Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (V) em que R* representa um radical alquilo linear ou ramificado, saturado ou insaturado contendo 1 a 4 átomos de carbono.- ga _Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (V) em que R' representa um radical metilo, etilo, propilo ou alilo.- 10S -Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 e 5 a 9, caracterizado por se utilizar à partida um composto em que R‘g ou Rg representa um átomo de hidrogénio.- lia -Processo de acordo com qualquer das rei· vindicações 1 a 3 e 5 a 9, caracterizado por se utilizar à partida um composto em que R’g ou Rg representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono.- 12δ -Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 e 5 a 9, caracterizado por se utilizar à partida um composto em que Rl2 ou R2 representa um radical metilo.- 13 § Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) em que R representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxilo, bem como os seus sais de adição de ácido.- 14 § -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar qualquer dos compostos de fórmula (I) seguintes:1-metil 3-aoetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-metil oxi· ma e seu cloridrato,
- 3-aoetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-metil oxima e o seu cloridrato,- 1-N-hidroxi 3-acetil 1,2,5,6-tetrahidropiridino O-metil oxima.- 15 δ -Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como principio activo, pelo menos um dos compostos de fórmula (I), quando preparado de acordo com a reivindicação 1, ou pelo menos um dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, numa forma adequada a esta utilização.- 16S -Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como prin cipio activo, pelo menos um dos compostos de fórmula (1^), quando preparados de acordo com a reivindicação 3, ou pelo menos um dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, numa forma adequada a esta utilização.- 17& -Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como principio activo, pelo menos um dos compostos de fórmula (I), quando preparado de acordo com a reivindicação 14, ou pelo menos um dos seus sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis, numa forma adequada a esta utilização.A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado em Itália em 24 de Abril de 1987, sob ο ηδ 20260-A/87.Lisboa, 21 de Abril de 1988RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA 1,2,5,6-TETRAHIDROPIRIDINA E DOS SEUS SAIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEMA invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos com a fórmula (I):que compreendea) para se prepararem os compostos de fórmula (I) em que e R2 Ί'®111 a significação das reivindicações e R tem tem a significação das reivindicações com a excepção do valor hidroxilo, fazer-se reagir um composto com a fórmula (II):(II) na qual R^ tem a mesma significação anterior, com um compos to com a fórmula (III):nh2or’2 (III)Λ *1 ou com um dos seus sais, para se obter o composto com a fórmula (IV):C=N0R (IV) que se faz reagir uom um halogeneto de alquilo com a fórmula (V):R’-Hal (V) para se obter o composto de fórmula (VI):C=NOR (VI) que se faz reagir com um agente de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (1^):
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