KR960012365B1 - 1,2,5,6-테트라히드로피리딘유도체, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 - Google Patents
1,2,5,6-테트라히드로피리딘유도체, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR960012365B1 KR960012365B1 KR1019880004709A KR880004709A KR960012365B1 KR 960012365 B1 KR960012365 B1 KR 960012365B1 KR 1019880004709 A KR1019880004709 A KR 1019880004709A KR 880004709 A KR880004709 A KR 880004709A KR 960012365 B1 KR960012365 B1 KR 960012365B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- methyl
- oxime
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- -1 secondary-butyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSRXORUOQNNOKN-RMKNXTFCSA-N (ne)-n-(1-pyridin-3-ylethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C(/C)C1=CC=CN=C1 MSRXORUOQNNOKN-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- RJGUJPSNJFGFLK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)Cl RJGUJPSNJFGFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJPBDLTDTZTSL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl)-N-trimethylsilyloxyethanimine Chemical compound C1C(C(=NO[Si](C)(C)C)C)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 VWJPBDLTDTZTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CAKCJPZNRCXJSN-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=NO)C)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C(C(=NO)C)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 CAKCJPZNRCXJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMQEHSLSLTAFI-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=NO)CC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C(C(=NO)CC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 KOMQEHSLSLTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHSOFLRMRMWBA-UHFFFAOYSA-N CCC(=NO)C1=CCCNC1 Chemical compound CCC(=NO)C1=CCCNC1 MVHSOFLRMRMWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052810 boron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- DNGJUSFTUAPBFE-UHFFFAOYSA-N n-(1-pyridin-3-ylpropylidene)hydroxylamine Chemical compound CCC(=NO)C1=CC=CN=C1 DNGJUSFTUAPBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIEZCXASVHVXQO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CCCNC1 VIEZCXASVHVXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYAOHBVTQZBNC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CN1CCC(C(C)=NO)=CC1 SMYAOHBVTQZBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEWKYFVWIOKDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)ethanimine Chemical compound CON=C(C)C1=CCCN(C)C1 FYEWKYFVWIOKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 신규의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘유도체 및 이들의 염, 제조방법, 의약으로서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 다음식(I)을 갖고 화합물 및 이들의 산부가염들을 얻는 것이다 :
상기식에서, R은 수소원자, 히드록실기, 유리 또는 에스테르화된 카르복시기에 의해 임의로 치환된 C8이하를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 고리형으로 포화 또는 불포화된 알킬기를 나타내거나 또는 R은 C10이하를 함유하는 아랄킬기 또는 -COOZ기(여기서, Z는 C8이하를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 고리형으로 포화 또는 불포화된 알킬기 또는 C7내지 C10을 함유하는 아랄킬기를 나타냄)이고, R1은 C8이하를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 고리형으로 포화 또는 불포화된 알킬기, COalk1기 또는 (CH2)2N(alk2)2기를 나타내고, alk1및 alk2는 C8이하를 함유하는 알킬기이고, 단 R이 알킬기를 나타낼 때 R2는 수소원자를 나타내지 않는다.
산부가염중에서, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 구연산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄-또는 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠-또는 파라톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 등의 유기산과 더불어 형성된 염들을 인용할 수 있다.
R, R1, R2또는 Z가 포화된, 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낼 때, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, n-펜틸 또는 n-헥실기가 바람직하다.
R, R1, R2또는 Z가 불포화된 알킬기를 나타낼 때, 알릴 또는 1,1-디메틸알릴기와 같은 에틸렌기 또는 에틴일 또는 프로핀일기와 같은 아세틸렌기가 바람직하다.
R, R1또는 Z가 고리형 알킬기를 나타낼 때, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기가 바람직하다.
R, 또는 Z가 아랄킬기를 나타낼 때 벤질기가 바람직하다.
alk1및 alk2는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 이소부틸기를 나타낸다.
R이 알킬기를 나타내고, R2가 수소원자인 식(I)의 생성물들은 특히 1-메틸-4-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-옥심은 이들의 부교감신경자극 흥분 성질을 위해 알려진 생성물이다(참고, 미합중국 특허 3,004,979호).
본 발명의 생성물들은 미합중국 특허에 비해 많은 기대하지 않았던 제약 성질들을 갖고 있고, 실험 부분에서 더 요약한 생물시험의 결과에 의해 제시된 것처럼 매우 흥미있다.
특히, 본 발명은 R1이 C1-C4알킬기, 예를 들면 메틸기를 나타내는 식(I)의 화합물인 경우에 두드러진다.
본 발명의 바람직한 화합물줄에, R이 수소원자, 히드록실기를 나타내는 식(I)의 화합물 뿐만 아니라 R이 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴기와 같은 C1내지 C4을 함유하는 직쇄 또는 측쇄, 포화되거나 또는 불포화된 알킬기를 나타내는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염들을 인용할 수 있다.
또한, R2가 수소원자를 나타내고, 또한 R2가 C1내지 C4을 함유하는 알킬기, 특히 메틸기를 나타내는 식(I)의 화합물을 인용할 수 있다.
따라서, 더 상세하게는 제법이 실험부분에 주어진 화합물, 특히 실시예 2, 3 및 12의 생성물들을 예시할 수 있다.
특히, 본 발명의 생성물들은 경구투여하여 장기간 지속되는 주요한 부교감신경흥분 활성(cholinomimetic activity)을 갖고 있다.
더욱더 본 발명의 생성물들을 하기의 시험결과에 나타낸 바와 같이 중추활성과 말초활성 사이에 강한 해리를 갖고 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 의약으로서, 특히 알쯔하이머 질병 또는 노인성 장해의 치료 및 기억장해의 치료에 본 발명의 생성물을 사용하는 것이다.
나이든 사람의 학습 및 기억의 장해는 무엇보다도 먼저 중추 콜린성 시스템 특히 노인성 장해 및 알쯔하이머 질병의 장해와 관련이 있는 것은 잘 알려져 있다.
그러므로, 중추 콜린성 활성을 갖는 생성물들은 이러한 질병의 치료에 사용할 수 있는 것으로 입증되었다(참고, Bartus, R.I., Science 217, 408, 1982).
정맥내에 주사된 아레콜린(arecoline)은 기억력 손상을 입은 환자에 대해 양성효과를 갖는 것으로 입증되었다(참고, Sitaram N. et al., Science 201, 274, 1978 : Christie J.E. et al. Brit. J.Psychiatry, 138, 46, 1981).
아레콜린의 치료용도로의 제한은 이러한 생성물이 경구투여하여 매우 약한 활성을 갖고, 활성이 짧게 지속되는 사실과 밀접한 관계가 있다.
경구경도에 의한 투여후 본 발명의 생성물들은 아레콜린보다 훨씬 더 우수한 중추 부교감신경활성 및 더 긴 지속작용을 보여준다.
통상적인 투여량은 상해정도, 질병의 종류 및 투여경로에 따라 변하고; 하루에 50mg 내지 300mg, 예를 들면 경구경로에 의해 투여된 실시예 3의 생성물을 한번 또는 그 이상의 투여회수로 하루에 15 내지 150mg 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 활성성분으로서 적어도 하나의 식(I)의 생성물을 함유하는 제약조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들면 보통정제, 당의정, 캡슐, 과립, 좌제, 주사제와 같이 인체 의약으로 통상적으로 사용되는 제약형태로 존재할 수 있고; 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 활성성분 또는 활성성분들은 활석, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 코코아버터, 수용성 또는 비수용성 운반체, 동·식물성 지방, 파라핀유도체, 글리콜, 여러 가지 수화, 분산 또는 유화제 및 방부제와 같이 제약조성물에 통상적으로 사용된 부형제와 더불어 참여할 수 있다.
또한, 본 발명은 다음식(II)의 화합물과 다음식(III)의 화합물 또는 그의 염중의 어느 하나와 반응시켜 다음식(IV)의 화합물을 얻고, 이를 다음식(V)의 할로겐화 알킬과 반응시켜 다음식(VI)을 갖는 화합물을 얻고, 얻어진 식(VI)의 화합물을 수소화제와 반응시켜 다음식(IA)의 화합물을 얻고, 필요하다면 염화시키거나 또는 R2'가 수소원자를 나타낼 때 다음식(V-1)의 화합물과 반응시켜 다음식(IB)을 갖는 해당하는 화합물을 얻고; 필요하다면 염화시키거나 또는 R'가 아랄킬기를 나타낼 때 식(IA) 또는 (IB)의 화합물을 분해제와 반응시켜 다음식(IC)을 갖는 화합물을 얻고; 필요하다면 염화시키고, 바람직하다면 R'가 아랄킬기를 나타내는 식(IA) 또는 (IB)을 갖는 생성물 또는 식(IC)의 생성물을 알킬 또는 아랄킬 할로게노포름에이트와 반응시켜 다음식(ID)의 화합물을 얻고 필요하다면 염화시킴을 특징으로 하는 R1및 R2가 상기에 정의한 바와 같고, R이 히드록실기를 제외하고 상기에 정의한 바와 같은 식(I)을 갖는 생성물의 제조방법이제공된다.
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같다.
NH2OR2' (III)
상기식에서, R2'는 수소원자 또는 C8이하를 함유하는 직쇄 또는 측쇄로 포화되거나 또는 불포화된 알킬기이다.
R'-Hal (V)
상기식에서, Hal은 할로겐원자를 나타내고, R'는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기에 의해 임의로 치환된 C8이하를 함유하는 포화되거나 또는 불포화된 직쇄, 측쇄 또는 고리형 알킬기를 나타내거나 또는 R'는 C10이하를 함유하는 아랄킬기를 나타낸다.
상기식에서, R', R1및 R2'는 상기에 정의한 바와 같다.
R2-Hal (V-1)
상기식에서, Hal은 할로겐원자를 나타내고, R2는 COalk1또는 -(CH2)2N(Alk2)2기를 나타내고, 여기서 alk1및 alk2는 상기에 정의한 바와 같다.
상기식에서, R1, R' 및 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
상기식에서, R1및 R2'는 상기에 정의한 바와 같다.
상기식에서, R1, R2및 Z는 상기에 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법을 수행하는 바람직한 형태로
-식(III)을 갖는 화합물은 염산염의 형태로 사용되고,
-Hal(식 R'-Hal 또는 R2-Hal을 갖는 화합물에서)은 브롬 또는 요오드원자를 나타내고,
-수소화제는 수소화붕소나트륨이고,
-분해제는 염화 알파-클로로에톡시카르보닐이고,
-사용된 할로게노포름에이트는 클로로포름에이트 예를 들면 에틸 또는 벤질의 클로로포름에이트이다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(IA')의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 다음식(VII)을 갖는 화합물을 얻고; 이를 분해제와 반응시켜 다음식(IE)을 갖는 화합물을 얻고, 필요하다면 염화시킴을 특징으로 하는 상기 방법의 변형에 관한 것이다 :
상기식에서, R는 C10이하를 함유하는 아랄킬기를 나타내고, R1은 상기에 정의한 바와 같다.
상기식에서, alk3는 C1내지 C8을 함유하는 알킬기를 나타낸다.
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같다.
이러한 반응을 수행하기 위한 바람직한 방법에서
-R은 벤질기를 나타내고,
-실릴화제는 염화트리메틸실릴이고,
-분해제는 염화 알파-클로로에톡시카르보닐이다.
또한, 본 발명은 다음식(VIII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 다음식(IF)을 갖는 화합물을 얻고, 필요하다면 염화시킴을 특징으로 하는 R1및 R2가 상기에 정의한 바와 같고, R이 히드록실기를 나타내는 식(I)을 갖는 생성물의 제조방법에 관한 것이다 :
상기식에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 방법으로,
-환원제는 수소화붕소나트륨이다.
식(I)을 갖는 생성물의 최종적인 염화 반응은 식(I)을 갖는 상기 생성물에 화학양론적 비율로 무기 또는 유기산을 반응시켜 통상의 방법으로 수행된다.
식(II)을 갖는 화합물은 미합중국 특허 3,004,979호에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있는 일반적으로 알려진 생성물이다.
식(VIII)을 갖는 화합물들은 참고문헌[J. Het. Chem., 16, 1459, 1979]에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 브롬화 1-벤질-3-아세틸피리딘-옥심
에탄올 80㎤에 3-아세틸피리딘 옥심 7.4g을 용해시키고, 여기에 브롬화벤질 8㎤을 가하고 6시간 환류시킨다. 용매를 제거하고 에테르/메탄올 혼합물로 결정화시켜 원하는 생성물 14.21g을 얻는다. 융점=200-201℃.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 54.74, H ; 4.92, N ; 9.12
실측치(%) : C ; 54.56, H ; 4.98, N ; 9.07
단계 B : 1-벤질-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-옥심
메탄올 100㎤에 단계 A에서 얻은 생성물 13.76g을 용해시키고 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 2.54g을 가한다. 전체 혼합물을 주변온도로 유지하면서 45분간 교반한다. 감압하에 농축한후, 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 잔류물은 실리카상 위에서 크로마토그래피(용리제 : 초산에틸-톨루엔 8-2)로 분리하고, 초산에틸로 결정화시켜 원하는 생성물 7.8g을 얻는다. 융점 103-105℃.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 73.01, H ; 7.88, N ; 12.16
실측치(%) : C ; 72.74, H ; 7.81, N ; 12.04
단계 C : 1-벤질-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-트리메틸실릴옥심
벤젠 60㎤에 단계 B에서 얻은 생성물 3.6g 및 1, 4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 1.86g을 용해시키고, 불활성 대기하에 5분간에 걸쳐 트리메틸클로로실란 2.07㎤을 가한다. 현탁액을 3시간동안 환류한 다음 냉각하고 여과한 다음 농축건조시킨다. 잔류물을 에틸에테르로 추출하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거한 다음 원하는 생성물 4.5g을 얻는다(비점 150℃, 0.05밀리바아에서).
원소분석 :
계산치(%) : C ; 67.50, H ; 8.66, N ; 9.26
실측치(%) : C ; 67.33, H ; 8.59, N ; 9.19
단계 D : 3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-옥심 및 그의 염산염
불활성 대기하에 염화메틸렌 20㎤에 단계 C에서 얻은 생성물 20g을 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 알파-클로로에틸 클로로포름에이트 21.6g을 가한 다음 2.5시간동안 환류시킨다. 냉각후 여과하고, 용매를 제거한후 잔류물을 에틸에테르로 추출하고 분쇄한 다음 여과한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 메탄올을 가하고 30분간 환류한 다음 농축건조시킨다. 그 다음 잔류물을 메탄올과 에틸에테르에 녹이고, 여과한후 에탄올로 결정화시켜 원하는 생성물 2.1g을 회수한다. 융점 237℃(분해)
원소분석 : C7H12N2O, HCl
계산치(%) : C ; 47.59, H ; 7.42, N ; 15.86
실측치(%) : C ; 47.74, H ; 7.38, N ; 15.78
[실시예 2]
1-메틸-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-메틸-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 3-아세틸-피리딘-0-메틸-옥심
50㎤의 메탄올에 3-아세틸피리딘 10g 및 메톡실아민 염산염 6.85g을 가하고, 전체 혼합물을 3시간동안 환류한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 가하고 탄산칼륨으로 알칼리화시켜 초산에틸로 추출한다. 증발시킨후 원하는 생성물 11g을 회수한다(비점 :115-118℃, 18mmHg에서).
단계 B : 염화 1-메틸-3-아세틸-피리딘-0-메틸-옥심
초산에틸 110㎤에 단계 A에서 얻은 생성물 11g을 용해시키고 요오드화메틸 20.5g을 가한다. 전체 혼합물을 3시간동안 환류한다. 냉각후 여과하고 생성물을 에탄올로 결정화시켜 원하는 생성물 19.3g을 얻는다. 융점 155-157℃.
단계 C : 1-메틸-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염
메탄올 100㎤에 단계 B에서 얻은 생성물 10g을 녹인 용액에 수소화붕소나트륨 1.7g을 가하고, 전체 혼합물을 +5/10℃로 냉각한다. 주변온도에서 1시간동안 교반한후 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 가하고 에틸에테르로 추출한 다음 증발건조시킨다. 잔류물을 에틸에테르로 추출하여 활성탄위에서 여과하고, 기체상태의 염화수소산으로 염화시킨다. 얻어진 염은 이소프로판올 및 에틸에테르의 혼합물로 재결정하고, 원하는 생성물 2.8g을 얻는다. 융점 169-171℃.
원소분석 : C9H16N2O, HCl
계산치(%) : C ; 52.80, H ; 8.37, N ; 13.68
실측치(%) : C ; 53.06, H ; 8.44, N ; 13.57
[실시예 3]
3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 브롬화 1-벤질-3-아세틸-피리딘-0-메틸-옥심
초산에틸 200㎤에 실시예 2의 단계 A에서 제조한 생성물 23.4g을 녹인 용액에 브롬화벤질 27.8㎤을 가한다. 그다음 8시간동안 환류하고, 냉각시켜 여과하고, 얻어진 고체를 에탄올로부터 결정화시켜 원하는 생성물 46g을 얻는다. 융점 191-192℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 56.09, H ; 5.34, N ; 8.72
실측치(%) : C ; 56.24, H ; 5.37, N ; 8.67
단계 B : 1-벤질-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심
메탄올 150㎤에 단계 A에서 제조한 생성물 20g을 용해시키고 0℃로 냉각한다. 이 온도에서 수소화붕소나트륨 3.6g을 가하고, 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 가하고 포화될때까지 탄산나트륨을 가하고, 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증류하여 원하는 생성물 10.66g을 얻는다(융점 128-130℃, 0.4밀리바아에서).
원소분석 :
계산치(%) : C ; 73.74, H ; 8.25, N ; 11.47
실측치(%) : C ; 73.56, H ; 8.21, N ; 11.52
단계 C : 1-알파-클로로에톡시카르보닐-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심
디클로로에탄 100㎤에 단계 B에서 얻은 생성물 7.2g을 용해시키고, 0℃로 냉각한 다음 20분간에 걸쳐 알파-클로로에틸 클로로포름에이트 6.05g을 가하고, 디클로로에탄에 용해시킨다. 1시간 30분동안 환류시킨후 냉각하고 여과한 다음 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에테르에 녹이고 다시 여과한다. 용매를 증류제거하여 다음 단계를 위해 이용된 생성물 8.44g을 얻는다(비점 210℃ 0.06밀리바아에서).
원소분석 :
계산치(%) : C ; 50.68, H ; 6.57, N ; 10.75
실측치(%) : C ; 50.86, H ; 6.46, N ; 10.59
단계 D : 3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염
메탄올 70㎤에 단계 C에서 얻은 생성물을 2시간동안 환류한 다음 냉각시키고 증발건조시킨 다음 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 원하는 생성물 3.9g을 얻는다. 융점 199-200℃. 실시예 2의 방법을 사용하여 원하는 염산염을 얻는다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 50.39, H ; 7.93, N ; 14.69
실측치(%) : C ; 50.31, H ; 7.84, N ; 14.55
[실시예 4]
1-메틸-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-에틸-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 3-아세틸-피리딘-0-에틸-옥심
메탄올 50㎤에 3-아세틸 피리딘 4.8㎤을 용해시키고, 여기에 오르토에틸 히드록실아민 염산염 4.27g을 가하고, 전체 혼합물을 3시간동안 환류한 다음 냉각하고 감압증류하여 건조시킨다. 잔류물에 물을 가하고 탄산수소나트륨으로 중화시켜 초산에틸로 추출한다. 추출액을 건조시키고, 감압하에 증류하여 농축시킨다. 원하는 생성물 6.9g을 얻어 다음 단계에 이용한다. 염산염의 형태로 에테르-이소프로판올 혼합물로 결정화시켜 융점이 160-162℃이다.
단계 B : 요오드화 1-메틸-3-아세틸-피리딘-0-에틸-옥심
에탄올 80㎤에 단계 A에서 얻은 생성물 5.3g 및 요오드화메틸 4.1㎤을 가하고 8시간동안 환류한 다음 증류건조시킨다. 원하는 생성물 9.3g을 얻고, 에테르-이소프로판올 혼합물로 결정화시켜 융점이 95℃이다.
단계 C : 1-메틸-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-에틸-옥심 및 그의 염산염메탄올 90㎤에 단계 B에서 얻은 생성물 9.1g을 녹인 용액에 붕소 및 수소화나트륨 1.7g을 가하고, 5℃로 유지한다. 주변온도에서 4시간 방치한후 감압하에 증류건조시킨다. 잔류물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물을 실리카겔상 위에서 크로마토그래피(용리제 : 클로로포름-메탄올 5-1)로 분리하고, 증발건조시켜 원하는 생성물 3.7g을 얻고, 이소프로판올-에테르 혼합물로 결정화시켜 융점이 186-188℃이다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 54.91, H ; 8.76, N ; 12.81
실측치(%) : C ; 54.88, H ; 8.94, N ; 12.76
[실시예 5]
3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-에틸-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 브롬화 1-N-벤질-3-아세틸-피리딘-0-에틸-옥심
에탄올 70㎤에 실시예 4의 단계 A에서 얻은 생성물 6.9g을 용해시키고 브롬화벤질 6㎤을 가한 다음 전체 혼합물을 6시간동안 환류한다. 그후 냉각시키고 감압하에 증류하여 원하는 생성물 13.9g을 에테르로부터 분리한다.
단계 B : 1-N-벤질-3-아세틸-1,2,5,6,-테트라히드로피리딘-0-에틸-옥심
a) 에탄올 50㎤에 나트륨 0.8g을 녹인 용액에 실시예 1의 단계 B에서 얻은 생성물 및 브로모에탄 1.25㎤을 가하고, 전체 혼합물을 3시간동안 환류한 다음 냉각하고 농축건조시킨다. 잔류물을 컬럼(용리제 : 초산에틸-톨루엔 3-2)상위에서 용출시킨후 원하는 생성물 2.84g을 얻는다(비점 180-190℃ 0.05밀리바아에서).
b) 또한 생성물은 실시예 5의 단계 A에서 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B와 같이 처리하여 붕소 및 수소화나트륨으로 환원시켜 71%의 수득률로 얻을 수 있다.
단계 C : 3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-에틸-옥심 및 그의 염산염디클로로에탄 50㎤에 단계 B에서 얻은 생성물 2.7g을 용해시키켜 0℃로 냉각하고 여기에 알파-클로로에틸-클로로포름에이트 1.8g을 가하고; 전체 혼합물을 1.5시간 환류시킨 다음 증류건조시키고, 에테르로 추출한다. 녹지않는 물질은 여과제거하고, 감압하에 증류건조시킨다. 잔류오일에 메탄올 40㎤을 가하고, 1.5시간 환류시킨후 증발건조시킨다. 잔류물을 에테르에 녹이고, 여과하여 원하는 염기 4.2g을 분리하고 에테르-메탄올 혼합물로 결정화시킨다. 융점 198-199℃(분해) 실시예 2의 방법을 사용하여 원하는 염산염을 얻는다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 52.81, H ; 8.37, N ; 13.69
실측치(%) : C ; 52.59, H ; 8.25, N ; 13.48
[실시예 6]
3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-2-프로피닐-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 1-N-벤질-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-2-프로피닐-옥심
에탄올 50㎤에 나트륨 1.1g을 녹인 용액에 실시예 1의 단계 B에서 얻은 생성물 5g을 가하고 0℃로 냉각시키고 브롬화 프로파길 3.95g을 가한다. 40℃로 3시간 가열한후 녹지않는 물질을 여과제거하고, 용매를 증류하고, 잔류물을 실리카상 위에서 크로마토그래피(용리제 : 초산에틸)하여 원하는 생성물 4.5g을 얻는다.
단계 B : 3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-2-프로피닐-옥심 및 그의 염산염
단계 A에서 얻은 7.5g의 화합물을 100㎤의 디클로로에탄에 용해시킨다. 환류 1시간후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르에 취하고, 불용물을 여과제거하고 잔류물을 증발건조시킨다. 잔류물을 메탄올에 취하고, 30분동안 환류하고, 증발건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액에 취한다. 이것을 초산에틸로 추출하고 추출물을 증발건조시킨다. 잔류물을 에테르로 취하고 염산가스로 염화한다. 1.25g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 178℃, 에테르-에탄올 혼합물로부터 단리.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 55.94, H ; 7.04, N ; 13.05
실측치(%) : C ; 55.72, H ; 7.01, N ; 12.99
[실시예 7]
1-메틸-3-아세틸-테트라히드로피리딘-0-2-프로피닐-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 3-아세틸-피리딘-0-2-프로피닐옥심
5g의 3-아세틸-피리딘을 20㎤의 물에 녹이고 3.45g의 중탄산나트륨 및 30㎤의 물에 녹아있는 4.45g의 오르토-2-프로피닐-히드록실아민 염산염을 가하고, 이 혼합물을 16시간동안 정치하고 한후, 40℃에서 3시간동안 가열한다. 농축한후에, 이것을 초산에틸로 추출하고, 추출물을 증발건조시키고 실리카겔 상에서 정제한다(용리제 : 초산에틸). 5.7g의 기대되는 화합물을 얻는다. 융점 156-157℃, 이소프로판올로부터 재결정.
단계 B : 요오드화 1-N-메틸-3-아세틸-피리딘-0-2-프로피닐-옥심
단계 A에서 얻은 5.6g의 화합물을 60㎤의 메탄올에 녹이고 8.6g의 요오드화 메틸을 가한다. 3시간동안 환류하고, 증발건조시킨후에 잔류물을 아세톤과 에테르의 혼합물에 취하고 여과한다. 9.7g을 얻는다. 융점 150-151℃. 이소프로판올로부터 재결정.
단계 C : 1-메틸-3-아세틸-테트라히드로피리딘-0-2-프로피닐-옥심 및 그의 염산염
단계 B에서 얻은 9.7g의 화합물을 100㎤의 메탄올에 녹이고 2.35g의 붕소 및 수소화나트륨 0℃에서 가한다. 0℃에서 1시간후에 증발시키고, 잔류물을 물에 취하고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발건조시킨다. 잔류물을 에테르중에서 염산가스로 염화하고, 2.7g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 195-196℃, 이소프로판올-에테르 혼합물로부터 재결정.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 57.76, H ; 7.49, N ; 12.25
실측치(%) : C ; 57.59, H ; 7.38, N ; 12.11
[실시예 8]
3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 브롬화 1-N-벤질-3-프로피오닐-피리딘-옥심
17.8g의 3-프로피오닐-피리딘 옥심[미국특허 3,004,979(1961)]과 18㎤의 브롬화 벤질 혼합물을 250㎤의 초산에틸중에서 7시간 30분동안 환류시킨다. 냉각 및 분리시킨후에, 36.5g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 178-180℃. 에탄올-에테르 혼합물로부터 재결정.
단계 B : 1-N-벤질-3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-옥심
단계 A에서 얻어진 36.2g의 화합물을 250㎤의 메탄올에 녹이고, 3시간동안 교반하면서 온도를 10℃로 유지하고 6.4g의 붕소와 수산화나트륨을 조금씩 가한다. 감압하에서 증발한후에, 잔류물을 물에 취하고, 초산에틸로 추출한다. 추출물을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제 : 초산에틸) 21g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 111-112℃. 초산에틸로부터 재결정.
단계 C : 1-N-벤질-3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-트리메틸-실릴-옥심단계 B에서 얻은 화합물 6g, 70㎤의 벤젠 및 2.95g의 1, 4 -디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄을 함께 혼합한다. 3.23㎤의 염화트리메틸실릴을 가하고, 전체를 3시간동안 환류하고, 냉각시킨다. 불용성 물질을 여과하고 잔류물을 증발건조시킨다. 7.5g의 원하는 화합물을 얻는다. 비점 : 250℃(0.06밀리바아에서).
단계 D : 3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘옥심 및 그의 염산염
16g의 단계 C에서 얻어진 화합물을 150㎤의 디클로로에탄에 녹이고, 0℃로 냉각시킨후에, 16.2g의 알파-클로로에틸 클로로포메이트를 가하고 전체를 3시간동안 환류하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 취하고, 여과하고, 농축건조시킨다. 잔류물을 100㎤의 메탄올에 취하고, 6시간동안 환류한다. 잔류물을 알루미나 통과에 의해 정제시킨다(용리제 : 클로로포름-메탄올 7-3, 그다음 메탄올 단독), 증발건조시킨후에, 잔류물을 에탄올에 취하고, 활성탄 위에서 여과하고, 헥산을 가하여 침전시킨다. 침전물을 여과하고, 에탄올-헥산 혼합물에서 정제한후에, 1.3g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 205-206℃.
실시예 2의 방법을 사용하여, 원하는 염산염을 얻는다.
원소분석 : C8H14N2O, HCl
계산치(%) : C ; 50.39, H ; 7.93, N ; 14.69
실측치(%) : C ; 50.08, H ; 7.87, N ; 14.48
[실시예 9]
3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염
단계 A : 1-N-벤질-3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심
실시예 8의 단계 B에서 얻어진 화합물 6.11g을 80㎤의 에탄올중에 녹아있는 1.2g의 나트륨용액에 가한다. 1.58㎤의 요오드화메틸을 가하고, 전체를 6시간동안 환류하고, 냉각시키고 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 물에 취하고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 증발건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여(용리제 : 초산에틸-톨루엔 6-4), 2.5g의 원하는 화합물을 얻는다(융점 0.05mbar에서 170℃).
단계 B : 3-프로피오닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염
단계 A에서 얻은 3.5g의 화합물을 50㎤의 클로로에탄에 녹이고, 0℃에서 2.04g의 알파-클로로에틸 클로로포메이트에 가한다. 3시간의 환류후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 취하고, 여과 및 증발건조시킨다. 잔류물을 30㎤의 메탄올에 취하고, 30분간 환류하고, 증발건조시킨다. 잔류물을 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정하여, 1.17g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 210-212℃.
실시예 2의 방법을 사용하여, 원하는 염산염을 얻는다.
원소분석 : C9H16N2O, HCl
계산치(%) : C ; 52.53, H ; 8.26, N ; 13.56
실측치(%) : C ; 52.80, H ; 8.37, N ; 13.68
[실시예 10]
1-N-카르복시에틸-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심
실시예 3에서 얻은 1.8g의 화합물을 5℃에서 30㎤의 벤젠에 녹이고, 1.63cm3의 트리에틸아민과 1.12㎤의 에틸클로로포메이트를 가한다. 주위 온도에서 30분간 교반한후에, 물로 씻고, 증발건조시키고 정류하고, 2.56g의 원하는 화합물을 얻는다(비점 0.07mbar에서 155℃).
원소분석 :
계산치(%) : C ; 58.39, H ; 8.02, N ; 12.38
실측치(%) : C ; 58.41, H ; 7.88, N ; 12.29
[실시예 11]
1-N-카르복시벤질-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심
실시예 3의 단계 B에서 얻은 2.5g의 화합물을 40㎤의 벤젠무수물에 녹이고, 2.7㎤의 벤질클로로포메이트를 가한다 : 이 혼합물을 1시간동안 환류하고, 냉각시키고, 10㎤의 5% 염산으로 씻고, 말리고, 용매를 증발시킨다. 형성된 염화벤질을 제거하고, 2.3g의 원하는 화합물을 클로로헥산으로부터 재결정하여 얻는다. 융점 90℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.68, H ; 6.61, N ; 10.21
실측치(%) : C ; 65.81, H ; 6.58, N ; 10.17
[실시예 12]
1-N-히드록실-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심
3.5g의 3-아세틸-피리딘-0-메틸-옥심-N-옥사이드[J. Heterocyclic Chem. 6 1459. (1979)]를 50㎤의 메탄올에 녹이고 -10℃로 냉각시킨다. 2.4g의 붕소와 수소화나트륨을 2시간동안 주위온도에서 교반하면서 가하고, 건조증발시킨다. 잔류물을 물로 취하고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발건조시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다(용리제 : 초산에틸). 2.85g의 원하는 화합물을 헥산으로부터 결정화하여 얻는다. 융점 94-96℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 56.45, H ; 8.29, N ; 16.46
실측치(%) : C ; 56.28, H ; 8.32, N ; 16.31
[실시예 13]
1-메틸-3-시클로프로필카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 술폰산벤젠
단계 A : 3-피리딜-시클로프로필아세톤-0-메틸-옥심
2.03g의 메톡실아민 염산염을 50㎤의 메탄올에 녹아있는 3.5g의 3-피리딜-시클로프로필아세톤용액에 가한다. 4시간동안 환류한후에, 용매를 증발하고 잔류물을 중탄산나트륨 수용액에 취한다. 이것을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 건조시킨후 증발시켜서, 4.1g의 원하는 화합물을 얻는다.
단계 B : 1-메틸-3-시클로프로필카르보닐-피리딘-0-메틸-옥심 요오드염
단계 A에서 얻은 4g의 화합물을 50㎤의 메탄올에 녹아있는 5.3g의 요오드화 메틸 용액에 가하고, 3시간동안 환류한다. 증발건조시킨후에, 잔류물을 에탄올과 에테르 혼합물중에서 연마하고, 여과하고, 이소프로판올로부터 재결정하여 6.6g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 133℃(분해).
원소분석 : C11H15N2O
계산치(%) : C ; 41.52, H ; 4.75, N ; 8.80
실측치(%) : C ; 41.17, H ; 4.66, N ; 8.76
단계 C : 1-메틸-3-시클로프로필카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 술폰산벤젠
70㎤의 메탄올에 녹아있는 단계 B에서 얻은 6.4g의 화합물 용액에다, 0℃에서 1.52g의 붕소와 수소화나트륨을 가하고, 이 혼합물을 주위온도에서 1시간 30분동안 반응하도록 하고, 증발시킨다. 잔류물을 물로 취하고, 초산에틸로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 증발건조시키고, 알루미나에서 용리하여 정제한다(용리제 : 톨루엔-초산에틸 6-4). 0.2mm의 수은하 160℃에서 중류한후에, 얻어진 염기 2.45g을 1.99g의 벤젠술폰산을 가지는 100㎤의 벤젠에 취하고, 약간의 초산에틸에서 연마하고, 여과하고, 1.7g의 원하는 화합물을 얻는다. 융점 76℃(분해).
원소분석 : C11H18N2O, C6H5SO3H
계산치(%) : C ; 57.93, H ; 6.86, N ; 7.95
실측치(%) : C ; 58.04, H ; 6.94, N ; 7.87
제약조성물의 실시예
a) 정제는 다음식에 따라 제조된다 :
- 실시예 3의 생성물 ……………………………………………… 200mg
- 정제제조용 충분한 양의 부형제 ……………………………… 300mg
(부형제의 예 : 락토오스, 옥수수전분, 처리된 전분, 쌀전분, 스테아린산 마그네슘, 활석)
b) 캡슐은 다음식에 따라 제조된다 :
- 실시예 1의 생성물 ……………………………………………… 100mg
- 캡슐완성을 위한 부형제 ……………………………… 300mg
(부형제의 예 : 활석, 스테아린산 마그네슘, 에어로실)
c) 정제는 다음식에 따라 제조된다 :
- 실시예 2의 생성물 ……………………………………………… 50mg
- 정제제조용 부형제 ……………………………………………… 300mg
(부형제의 예 : 락토오스, 옥수수전분, 처리된 전분, 쌀전분, 스테아린산 마그네슘, 활석)
d) 정제는 다음식에 따라 제조된다 :
- 실시예 12의 생성물 ……………………………………………… 50mg
- 캡슐완성용 부형제 ……………………………………………… 300mg
(부형제의 예 : 락토오스, 옥수수전분, 처리된 전분, 쌀전분, 스테아린산 마그네슘, 활석)
[생물학적 활성]
생성물은 염산염의 형태로 이용된다.
[급독성]
시험은 16시간 절식시킨 체중 22 내지 24g의 수놈 새앙쥐(CD1 Charles Rivers)에 대해 수행하였다. 생성물 1000, 500, 250, 125, 62 및 31mg/kg의 투여량으로 경구경로에 의해 투여한다. 치사율은 투여후 7일동안 관찰하였다.
[기니아-피그로부터 단리한 회장에 대한 시험]
회작의 조각은 목을 잘라 살해한 기니아-피그로부터 제거한다. 단리된 회장은 티로드(Tyrode)의 용액 10㎤ 속에서 37℃로 유지하고, 산소(95%) 및 이산화탄소 기체(5%)의 혼합물을 통과시킨다. 생성물로 인한 수축은 폴리그래프와 연결된 검출기에 의해 기록하였다. 시험되는 생성물은 1×10-3M/1 내지 1×10-8M/1의 농도로 가해진다.
수축효과를 갖고 있는 생성물은 활성이 무스카린 또는 니코틴 형태인지를 알기위해 아트로핀 및 헥사메토늄에 대해 시험한다.
동근활성은 pD2로 나타내었다(최대 효과의 50%을 나타내는 투여량의 마이너스 로그값).
[설사활성]
시험은 6시간동안 절식시킨 체중 25 내지 30g의 수놈 새앙쥐(CD1, Charles Rivers)에 대해 수행하였다.
에토셀에 5%로 용해된 생성물은 식도 프로브에 의해 경구경로로 투여한다.
조절동물에는 단지 부형제만 투여한다.
처리후, 동물은 바닥이 압지로 씌워진 우리속에 각각 가두어 놓고 30, 60, 120 및 180분동안 관찰한다.
압지로된 시이트는 각각 관찰한 후 바꾸어준다.
배설물의 단단함은 랜달(Randall) 및 바루트(Baruth)의 참고문헌[Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976]에 제시된 방법에 따라 평가하였고, 다음 기준으로 나타내었다 :
0 : 단단한 배설물
1 : 습한부분과 더불어 또는 없이 약간 부드러운 배설물
2 : 잘 형성된 습한둘레의 존재와 더불어 약간 부드러운 배설물
3 : 큰 습한둘레의 존재와 더불어 부드러운 배설물
4 : 매우 큰 습한둘레의 존재와 더불어 단단한 부분이 없는 배설물
각 생성물을 위해, 밀러(Miller) 및 테인터(Tainter)의 문헌 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944의 방법에 따라 동물군의 50%에 설사를 유발하는 투여량을 조사하였다.
[체온 이상 강화 활성]
시험은 6시간동안 절식시킨 체중 25-30의 수놈 새앙쥐(CD1, Charles Rivers)에 대해 수행하였다.
체내의 온도는 전기온도 기록계가 연결된 약 1.5cm 길이로 직장내에 설치한 열전쌍에 의해 측정하였다.
생성물은 경구경로 또는 피하주사로 투여하고, 온도는 투여후 0, 30분, 1시간, 2시간 및 2.5시간 간격으로 측정하였다.
체온 이상 강하의 정도는 처리된 동물과 조절동물 사이의 차이로서 평가하였고, 체온을 1℃을 감소시키는데 필요한 투여량을 결정한다.
생성물의 활성의 지속은 체온을 1° 내지 1.5℃로 감소시키는 투여량을 사용하여 평가하였다.
[체온의 변화]
주 : p.o. : 경구경로
s.c. : 피하경로
Claims (16)
- 다음식(I)의 화합물 및 이것의 산부가염 :
상기식에서, R은 수소원자, 히드록실기, 유리된 상태이거나 에스테르화된 카르복시기에 의해 치환된 상태의, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실기, 에틸렌기, 아세틸렌기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 C8이하의 알킬기, C10이하의 아르알킬기 또는 -COOZ기(이때 Z는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실기, 에틸렌기, 아세틸렌기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기로 이루어진 군으로부터 C8이하의 알킬기 또는 C10이하의 아르알킬기)이고 ; R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실기, 에틸렌기, 아세틸렌기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 C8이하의 알킬기, COalk1또는 (CH2)2N(alk2)2로서 여기에서 alk1및 alk2는 C8이하의 알킬기이며; R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실기, 에틸렌기 또는 아세틸렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는 C8이하의 알킬기이다. - 제1항에 있어서, R1이 C1내지 C4를 함유하는 직쇄 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염.
- 제2항에 있어서, R1이 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염.
- 제1 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R이 수소원자 또는 히드록실기를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염.
- 제1 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R이 C1내지 C4를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 V형의 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염.
- 제5항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 실릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염.
- 제1 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염.
- 제1 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1내지 C4의 알킬기를 나타내는 식(I)의 화합물
- 제1항에 있어서, 다음 화합물 명을 갖는 식(I)의 화합물 : -1-메틸-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염; -3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심 및 그의 염산염; 또는 -1-N-히드록실-3-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-0-메틸-옥심.
- 식(I)의 제조방법으로서, 다음식(II)의 화합물을 다음식(III)의 화합물 또는 그의 염중의 하나와 반응시켜 다음식(IV)의 화합물을 제조하고, 이것을 다음식(V)의 할로겐화 알킬과 반응시켜 다음식(VI)의 화합물을 얻은 다음, 상기 식(VI)의 화합물을 수소화제로서의 붕소수소화나트륨과 반응시켜 다음식(IA)의 화합물을 제조하고 염화시키는 것을 특징으로 하는 식(I)의 제조방법 :
상기식에서, R1및 Z는 상기한 바와 같고, R2'는 수소원자 또는 C8이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, R'은 유리된 상태이거나 에스테르화된 카르복시기에 의해 치환된 C8이하의 알킬기 또는 C10이하의 아르알킬기를 나타내고, R2는 COalk1또는 (CH2)2N(alk2)2를 나타내며, 여기에서 alk1또는 alk2는 상기한 바와 같다. - 제10항에 있어서, 다음 일반식(IA')의 화합물을 실릴화제로서의 트리메틸실릴클로라이드와 반응시켜 다음식(VII)을 갖는 화합물을 얻고 : 이를 분해제로서의 α-클로로에톡시카보닐클로라이드와 반응시켜 다음식(IE)을 갖는 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 일반식(I)의 화합물 제조방법 :
상기식에서, R은 C10이하를 함유하는 아르알킬기를 나타내고, R1은 상기에 정의한 바와 같다.
상기식에서, alk3는 C1내지 C8을 함유하는 알킬기를 나타낸다.
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같다. - 다음식(VIII)의 화합물을 환원제로서의 붕소수소화나트륨과 반응시켜 다음식(IF)을 갖는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, R1및 R2가 상기에 정의한 바와 같고, R이 히드록실기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 제조방법 :
상기식에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같다. - 제1항에 따른 하나 이상의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 알쯔하이머 질병 노인성 장애 및 기억장애 치료용 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, R2'가 수소원자를 나타낼 때, 화합물(IA)를 다음식(V-1)의 화합물과 반응시켜 다음식(IB)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 일반식(I)의 화합물 제조방법.R2-Hal (V-1)
- 제10항 또는 14항에 있어서, R'가 아르알킬기를 나타낼 때, 식(IA) 또는 (IB)의 화합물을 분해제로서 α-클로로에톡시카보닐클로라이드와 반응시켜 다음식(IC)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 일반식(I)의 화합물 제조방법.
- 제15항에 있어서, R'가 아르알킬기를 나타내는 식(IA) 또는 (IB)을 갖는 화합물 또는 식(IC)의 화합물을 알킬 또는 아르알킬 할로게노포름에이트와 반응시켜 다음식(ID)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 일반식(I)의 화합물 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20260-A/87 | 1987-04-24 | ||
| IT20260/87A IT1203971B (it) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
| IT87/20260A | 1987-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR890016009A KR890016009A (ko) | 1989-11-27 |
| KR960012365B1 true KR960012365B1 (ko) | 1996-09-20 |
Family
ID=11165225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019880004709A KR960012365B1 (ko) | 1987-04-24 | 1988-04-23 | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘유도체, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0288394B1 (ko) |
| JP (1) | JP2727192B2 (ko) |
| KR (1) | KR960012365B1 (ko) |
| AT (1) | ATE80387T1 (ko) |
| AU (1) | AU614283B2 (ko) |
| CA (1) | CA1340986C (ko) |
| DE (1) | DE3874396T2 (ko) |
| DK (1) | DK167758B1 (ko) |
| ES (1) | ES2043863T3 (ko) |
| FI (1) | FI93211C (ko) |
| GR (1) | GR3005647T3 (ko) |
| HU (1) | HU199795B (ko) |
| IE (1) | IE63172B1 (ko) |
| IL (1) | IL86157A (ko) |
| IT (1) | IT1203971B (ko) |
| MX (1) | MX11201A (ko) |
| NZ (1) | NZ224357A (ko) |
| OA (1) | OA08835A (ko) |
| PH (1) | PH25574A (ko) |
| PT (1) | PT87290B (ko) |
| SU (1) | SU1678203A3 (ko) |
| ZA (1) | ZA882595B (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1222526B (it) * | 1987-08-21 | 1990-09-05 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| AU3301689A (en) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Beecham Group Plc | 1-azabicyclo-alkyl derivatives |
| SG48315A1 (en) * | 1989-04-13 | 1998-04-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| PT98742A (pt) * | 1990-08-24 | 1992-07-31 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de compostos azabicilicos |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH06501933A (ja) * | 1990-10-12 | 1994-03-03 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン・オキシム誘導体 |
| EP0537993A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-21 | Eli Lilly And Company | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones |
| AU3142793A (en) * | 1991-12-18 | 1993-07-19 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery of (E)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-O- methyloxine HCL and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US5362860A (en) * | 1993-02-01 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator |
| US6250886B1 (en) | 1999-09-03 | 2001-06-26 | Chittom International, Inc. | Axial flow fan and fan blade |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0641332B2 (ja) * | 1986-09-17 | 1994-06-01 | 株式会社共同精機工作所 | 断裁機へのシ−ト類供給装置 |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4798841A (en) * | 1987-03-31 | 1989-01-17 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment |
-
1987
- 1987-04-24 IT IT20260/87A patent/IT1203971B/it active
-
1988
- 1988-04-13 ZA ZA882595A patent/ZA882595B/xx unknown
- 1988-04-21 DK DK216388A patent/DK167758B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 PT PT87290A patent/PT87290B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 MX MX1120188A patent/MX11201A/es unknown
- 1988-04-22 FI FI881892A patent/FI93211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 IE IE120788A patent/IE63172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 PH PH36830A patent/PH25574A/en unknown
- 1988-04-22 HU HU882057A patent/HU199795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098476A patent/JP2727192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 AU AU15111/88A patent/AU614283B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 DE DE8888400996T patent/DE3874396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 AT AT88400996T patent/ATE80387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 EP EP88400996A patent/EP0288394B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 CA CA000564817A patent/CA1340986C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 OA OA59335A patent/OA08835A/xx unknown
- 1988-04-22 ES ES88400996T patent/ES2043863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 IL IL8615788A patent/IL86157A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 SU SU884355793A patent/SU1678203A3/ru active
- 1988-04-22 NZ NZ224357A patent/NZ224357A/en unknown
- 1988-04-23 KR KR1019880004709A patent/KR960012365B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-10 GR GR920401660T patent/GR3005647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950005197B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복시 알데히드 옥심유도체의 제조방법 | |
| KR960012365B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘유도체, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 | |
| US20110086836A1 (en) | Substituted Phenylpiperidine Derivatives As Melanocortin-4 Receptor Modulators | |
| JPS631312B2 (ko) | ||
| US5053416A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridine substituted by a thiazolyl or oxazolyl radical, their use as medicaments and compositions containing them | |
| US4902699A (en) | Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them | |
| KR960014998B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 | |
| US5219873A (en) | Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5183896A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime | |
| NZ237285A (en) | 1-hydroxy(and esterified carboxy)-1,2,5,6 tetra hydro pyridine-3-acyl oxime derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| JP2901783B2 (ja) | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドのオキシムの新規誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| AU613259B2 (en) | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines | |
| CS273650B2 (en) | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20000811 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |