DK167758B1 - 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler med indhold deraf - Google Patents
1,2,5,6-tetrahydropyridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler med indhold deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167758B1 DK167758B1 DK216388A DK216388A DK167758B1 DK 167758 B1 DK167758 B1 DK 167758B1 DK 216388 A DK216388 A DK 216388A DK 216388 A DK216388 A DK 216388A DK 167758 B1 DK167758 B1 DK 167758B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carbon atoms
- group
- compounds according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 167758 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af 1,2,5,6-tetrahydropyridin og salte heraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold heraf.
Opfindelsen angår forbindelser med formlen (I) samt deres additionssalte med syrer 5 I1 j^J-C=N0R2 (I)
R
10 hvor R betegner et hydrogenatom, en hydroxylgruppe, en lineær eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer, eller R betegner en cykloalkylgruppe med indtil 8 carbonatomer eller en aralkylgruppe med indtil 10 carbonatomer, R-j betegner en lineær eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer eller en cykloalkyl-15 gruppe med indtil 8 carbonatomer, og R2 betegner et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer, dog må R2 ikke betegne et hydrogenatom, når R betegner en alkylgruppe.
Blandt additionssaltene med syrer kan især nævnes sådanne, som dannes med mineralsyre, 20 som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre eller phosphorsyre eller sådanne, der dannes med organiske syrer, som f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyre, som f.eks. methan- eller ethansulfonsyre, arylsulfonsyre, som f.eks. benzen- eller para-toluen-sulfonsyre.
25 Når R, R1 eller R2 betegner en mættet, lineær eller forgrenet alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sec.-butyl, iso-butyl-, n-pentyl-eller en n-hexylgruppe.
30 Når R, R-j eller R2 betegner en umættet alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en alkenyl-gruppe som f.eks. en allyl- eller en 1,1-dimethylallylgruppe, eller om en alkynylgruppe som f.eks. en ethynyl- eller propynylgruppe.
Når R eller R-j betegner en cykloalkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en cyklopropyl-, 35 cyklobutyl-, cyklopentyl- eller en cyklohexylgruppe.
Når R betegner en aralkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en benzylgruppe.
Nærbeslægtede forbindelser, især 1-methyl-4-acetyi-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim, er forbin- bindelser, som er velkendt for deres parasympatomimetiske egenskaber (vedrørende dette emne se det amerikanske patentskrift nr. 3.004.979).
2
UK ΙΟ//DO D I
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen frembyder i forhold til disse kendte forbindelser helt uventede farmakologiske egenskaber, som er meget interessante, hvilket fremgår af resultaterne af de biologiske undersøgelser, som sammenfattes nedenfor i den eksperimentelle del.
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen (I), hvor R-j betegner en lineær alkylgruppe 10 med fra 1-4 carbonatomer, f.eks. en methylgruppe.
Blandt opfindelsens foretrukne forbindelser kan nævnes de forbindelser med formlen (I), såvel som deres additionssalte med syrer, hvor R betegner et hydrogenatom, og disse hvor R betegner en hydroxylgruppe, og disse hvor R betegner en lineær eller forgrenet, mættet eller umæt-15 tet alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer som f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl- eller allyl-gruppe.
Man kan yderligere nævne de forbindelser med formlen (I), hvor R2 betegner et hydrogenatom samt forbindelser, hvor R2 betegner en alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer og især en 20 methylgruppe.
Opfindelsen angår naturligvis i særdeleshed de forbindelser, hvis fremstilling anvises nedenfor i den eksperimentelle del, og ganske særligt forbindelserne i eksempel 2,3 og 12.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser ved oral indgift en vigtig cholinomimetisk aktivitet med en lang virkningstid.
Forbindelserne udviser endvidere en kraftig adskillelse mellem den centrale og den perifere aktivitet, hvilket fremgår af resultaterne i de nedenfor beskrevne undersøgelser.
30
Testen med ileum isoleret fra marsvin viser den perifere cholinergiske aktivitet, mens testen med den hypotermiske effekt viser den centrale cholinergiske aktivitet.
Gyldigheden af den cholinergiske hypotese ved behandlingen af Alzheimers syge er velkendt, 35 se f.eks. R.T. Bartus et al i Science, 217, 208,1982 og E. Hollander et al i Brit. Med. Bull., 42, 97,1986.
DK 167758 B1 3
Opfindelsen angår altså forbindelser, som er nyttige især i behandlingen af Alzheimers syge eller senildemens og ligeledes i behandlingen af hukommelsessvigt.
Det er velkendt, at indlærings- og hukommelsesproblemer hos ældre mennesker især skyldes 5 en svigten i det centrale cholinergiske system, i særdeleshed hvad angår senildemens og Alzheimers syge.
Det er således indlysende, at forbindelser med en central cholinergisk virkning kan anvendes i den terapeutiske behandling af disse sygdomme (Bartus, R.I., Science, 217,408,1982).
10
Det er vist, at arecolin indgivet ad intravenøs vej har en positiv effekt på patienter med hukommelsessvigt (Sitaram, N. et al, Science, 201, 274, 1978; Christie, JLE. et al, Brit. J. Psychiatry, 138, 46,1981).
15 En begrænsning i den terapeutiske anvendelse af arecolin skyldes, at denne forbindelse ved oral indgift har en meget svag aktivitet og en kort virkningstid.
Forbindelserne ifølge opfindelsen frembyder ved oral indgift en central cholinomimetisk aktivitet, som er bedre end arecolins og med en meget længere virkningstid.
20
Den dosering, som skal anvendes, afhænger af den pågældende lidelse, den pågældende patient og administrationsvejen, den kan være mellem 50 mg og 300 mg/dag, f.eks. for forbindelsen i eksempel 3 indgivet ad oral vej mellem 15 og 150 mg/dag i en eller flere doser.
25 Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutiske præparater, der som aktivt stof indeholder mindst en af forbindelserne med formlen (I). De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan være faste eller flydende og forefindes på en i human medicin almindelig brugt form, som f.eks. tabletter med eller uden overtræk, geiatinekapsler, granulater, suppositorier eller injektionspræparater, der fremstilles ved gængse metoder. Det aktive stof eller de aktive 30 stoffer kan inkorporeres i bindemidler, som normalt anvendes i disse farmaceutiske præparater, f.eks. talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, med bærestoffer, der er vandige eller ikke, animalske eller vegetabilske fedtstoffer, paraffinderivater, glycoller, diverse fugtemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler, konserveringsmidler.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I), hvor R-j og R£ har samme betydning som tidligere nævnt, og R har samme betydning som 35 UIV I0//00 Dl 4 tidligere nævnt med undtagelse af en hydroxygruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man laderen forbindelse med formlen (II): 0 5 r^jrc-R i (Π)
^IT
hvor R-( betyder det samme som tidligere nævnt, reagere med en forbindelse med formlen (III): 10 NH2OR2 (III) elleret salt heraf, hvor R2 betegner det samme som tidligere nævnt, under dannelse af forbindelsen med formlen (IV): 15 - (IV) 20 som man lader reagere med et alkylhalogenid med formlen (V): R'-Hal (V) 25 hvor Hal betegner et halogenatom, og R' betegner en lineær eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer, eller R' betegner en cykloalkylgruppe med indtil 8 carbonatomer eller en aralkylgruppe med indtil 10 carbonatomer, under dannelse af en forbindelse med formlen (VI): 30 R.j f>C=MRz y (vi) R' ©Hal© 1 som man lader reagere med et hydrogeneringsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (IA): 5 DK 167758 B1 I1 |^Vc=NOR2
s J <W
R· 10 hvor R', R-j og R 2 er defineret som tidligere, som man, om ønsket, omdanner ti! et salt.
Opfindelsen foretrækkes udført på følgende måde: - forbindelsen med formlen (III) bruges I form af sit hydrochlorid, - Hal (i forbindelsen med formlen R'-Hal) betegner et brom eller iodatom, 15 - hydrogeneringsmidlet er natriumborhydrid,
Opfindelsen angår ligeledes en variant af den tidligere beskrevne fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man lader en forbindelse med formlen (TA): 20 (fV=N0H (ΓΑ> R" 25 hvor R" betegner en aralkylgruppe med indtil 10 carbonatomer, og R-j har samme betydning som hidtil, reagere med et silyleringsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (VII): I1 OC=N0SKalc313 (VII) R" hvor alC3 betegner en alkylgruppe med fra 1-8 carbonatomer, som man lader reagere med et 35 spaltningsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (IE):
L/IY ΙΌ// 90 D I
6 I1
OrN0H σΕ>
XNT
5 H
hvor R-j har samme betydning som tidligere, som man, om ønsket, omdanner til et salt.
I en foretrukken udførelsesform en 10 - R" en benzylgruppe, - silyleringsmidlet trimethylsilylchlorid, - spaltningsmidlet a-chlorethoxycarbonylchlorid.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I), 15 hvor R-j og R2 har samme betydning som tidligere, og R betegner en hydroxygruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man lader en forbindelse med formlen (VIII): I1 f^J-C=NOR2 20 (VIII)
O
hvor Ri og R2 har samme betydning som tidligere nævnt, reagere med et reduktionsmiddel 25 under dannelse af en forbindelse med formlen (lp): I1 r^Tc=N0R2 dF)
Nr
30 °H
hvor Ri og R2 har samme betydning som tidligere, som man, om ønsket, omdanner til et salt.
I en foretrukken udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er reduktionsmidlet natrium-35 borhydrid.
7 DK 167758 B1
Den eventuelle omdannelse til et salt af forbindelsen med formlen (I) udføres på sædvanlig vis, idet man lader en mineralsk eller organisk syre reagere med den pågældende forbindelse med formlen (I) i støkiometriske mængder.
5 Forbindelserne med formlen (II) er velkendte forbindelser, som kan fremstilles ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i det amerikanske patentskrift nr. 3.004.979.
Forbindelserne med formlen (VIII) er forbindelser, som fremstilles ved en metode, som er beskrevet i J. Het. Chem., 16,1459, (1979).
10
Eksempel 1:3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim og hydrochloridet heraf
Trin A: l-benzyl-3-acetylpyridinoximbromid
Man opløser 7,4 g 3-acetylpyridinoxim i 80 ml ethanol, tilsætter 8 ml benzylbromid og opvarmer med tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og der udkrystalliseres i en ether-15 methanol-blanding. Man får 14,21 g af den ventede forbindelse. Smp. = 200-201 °C.
Analyse:
Beregnet: C% 54,74 H% 4,92 N% 9,12
Fundet: 54,56 4,98 9,07 20 Trin B: 1-benzyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim.
13,76 g af den i trin A opnåede forbindelse opløst i 100 ml methanol afkølestil 0 °C, der tilsættes 2,54 g natriumborhydrid, man lader temperaturen stige til stuetemperatur og omrører i 45 min. Man opkoncentrerer ved formindsket tryk, tilsætter vand og ekstraherer med chloroform. Den organiske fase tørres, opløsningsmidlet fjernes, det resterende stof chromatografe-25 res på silica (elueringsmiddel: ethylacetat-toluen: 8-2), og man får efter udkrystallisering af det resterende stof i ethylacetat 7,8 g af den ventede forbindelse. Smp. = 103-105 eC.
Analyse:
Beregnet: C% 73,01 H% 7,88 N% 12,16
Fundet: 72,74 7,81 12,04 30
Trin C: 1-benzyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridintrimethylsilyloxim.
Der opløses 3,6 g af den i trin B fremstillede forbindelse og 1,86 g af 1,4 diazabicyklo-(2.2.2)-octan i 60 ml benzen, og der tilsættes i løbet af 5 min. under inert atmosfære 2,07 ml trimethyl-chlorsilan. Opslemningen opvarmes med tilbagesvaling i tre timer, afkøles, filtreres og ind-35 dampes til tørhed. Det resterende stof genopløses i diethylether, filtreres, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og man får 4,5 g af den ventede forbindelse. Kp.: 150 eC/0,05 mbar).
UK I O//08 D I
8
Analyse:
Beregnet: C% 67,50 H% 8,66 N% 9,26
Fundet: 67,33 8,59 9,19 5 Trin D: hydrochloridet af 3-acety!-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim.
Under inert atmosfære afkøles 20 g af den i trin C opnåede forbindelse opløst i 20 ml methy-lenchlorid, og der tilsættes 21,6 g α-chlorethylchlorformiat. Der opvarmes under tilbagesvaling i 2.5 time, afkøles, filtreres, opløsningsmidlet fjernes, det resterende stof genopløses i diethyl-ether, formales og filtreres. Opløsningsmidlet afdampes, det resterende stof genopløses i me- 10 thanol, opvarmes under tilbagesvaling i 30 min., inddampes til tørhed, det resterende stof gen opløses i methanol og diethylether, filtreres, udkrystralliseres i ethanol, og man får 2,1 g af den ventede forbindelse. Smp. = 237 °C (dekomponering).
Analyse: Oy H^^O, HOI
Beregnet: C% 47,59 H% 7,42 N% 15,86 15 Fundet: 47,74 7,38 15,78
Eksempel 2:1-methyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim og hydrochloridet heraf
Trin A: 3-acetylpyridin-O-methyloxim 20 Der tilsættes 6,85 g methoxylaminhydrochlorid til 10 g 3-acetylpyridin i 50 ml methanol. Der opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, det resterende stof genopløses i vand, som er gjort alkalisk med kaliumcarbonat, og der ekstrahe-res med ethylacetat. Der afdampes, og man får 11 g af den ventede forbindelse. (Kp.: 115-118 eC/18 mm Hg) 25
Trin B: 1-methyl-3-acetylpyridin-0-methyloximiodid.
20.5 g methyiiodid sættes til 11 g af den forbindelse, der er opnået i trin A, opløst i 110 ml ethylacetat, og der opvarmes 3 timer med tilbagesvaling. Der afkøles, filtreres, og forbindelsen udkrystalliseres i ethanol. Man får 10,3 g af den ventede forbindelse. Smp. = 155-157 °C.
30
Trin C: Hydrochloridet af 1-methyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim.
Til en opløsning af 10 g af den i trin B opnåede forbindelse opløst i 100 ml methanol sættes 1,7 g natriumborhydrid, der afkøles til +5 - +10 °C. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, det resterende stof genopløses i vand, ekstra-35 heres med diethylether, filtreres på aktivt kul, og forbindelsen omdannes til sit salt ved hjælp af gasformig saltsyre. Saltet omkrystalliseres i en blanding af isopropanol og diethylether, og man får 2,8 g af den ventede forbindelse. Smp. = 169-171 °C.
9 “DK 167758 B1
Analyse: C9 H16N20, HCI
Beregnet: C% 52,80 H% 8,37 N% 13,68
Fundet: 53,06 8,44 13,57 5 Eksempel 3:3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim og hydrochloridet heraf
Trin A: 1 -benzyl-3-acetylpyridin-O-methyloximbromid
Til 23,4 g af den i eksempel 2 trin A fremstillede forbindelse opløst i 200 ml ethylacetat tilsættes 27,8 ml benzyibromid. Der opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer, afkøles, filtreres, og den faste forbindelse udkrystalliseres i ethanol. Man får 46 g af den ventede forbindelse.
10 Smp. = 191-192 °C.
Analyse:
Beregnet: C% 56,09 H% 5,34 N% 8,72
Fundet: 56,24 5,37 8,67 15 Trin B: 1-benzyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim.
20 g af den i trin A fremstillede forbindelse opløst i 150 ml methanol afkøles til 0 °C. Ved denne temperatur tilsættes 3,6 g natriumbortiydrid, der omrøres 1 time ved stuetemperatur, methano-len fjernes under formindsket tryk, det resterende stof genopløses i vand, man tilsætter natri-umcarbonat til mætning, ekstraherer med diethylether, tørrer den organiske fase og afdamper 20 opløsningsmidlet. Man får 10,66 g af den ventede forbindelsé. (Kp.: 128-130 eC / 0,4 mbar).
Analyse:
Beregnet: C% 73,74 H% 8,25 N% 11,47
Fundet: 73,56 8,21 11,52 25 Trin C: 1-a-chlorethoxycarbonyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim.
7,2 g af den i trin B opnåede forbindelse opløst i 100 ml dichlorethan afkøles til 0 °C, og der tilsættes i løbet af 20 min. 6,05 g α-chlorethylchlorformiat opløst i dichlorethan. Der opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 time, afkøles, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes underformindsket tryk. Det resterende stof genopløses i diethylether og filtreres igen. Man afdamper opløs-30 ningsmidiet og får 8,44 g af en forbindelse, som bruges uforandret i det følgende trin. (Kp.: 210 °C/0,06 mbar)
Analyse:
Beregnet: C% 50,68 H% 6,57 N% 10,75
Fundet: 50,86 6,46 10,59 35 10
UKlb//D»BI
Trin D: 3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim.
Forbindelsen fra trin C opløst i 70 ml methanol opvanmes under tilbagesvaling i to timer, der afkøles, inddampes til tørhed, og det resterende stof udkrystalliseres i ethanol. Man får 3,9 g af den ventede forbindelse. Smp. = 199-200 eC.
5 Ved en fremgangsmåde som i eksempel 2 fås det ventede hydrochlorid.
Analyse:
Beregnet: C% 50,39 H% 7,93 N% 14,69
Fundet: 50,31 7,84 14,55 10 Eksempel 4: 1 -methyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-ethyloxim og hydrochloridet heraf
Trin A: 3-acetylpyridin-O-ethyloxim 4.8 ml 3-acetylpyridin opløses i 50 ml methanol. Der tilsættes 4,27 g ortoethylhydroxylaminhy-drochlorid. Opløsningen bringes til tilbagesvaling i tre timer. Der afkøles og inddampes til tør- 15 hed under formindsket tryk. Der genopslemmes i vand, neutraliseres med natriumbicarbonat og ekstraheres med ethylacetat, tørres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Man får 6.9 g af den ventede forbindelse, som anvendes i følgende trin. Smp. = 160-162 °C for den forbindelse, der udkrystalliseres af ether-isopropanolblandingen i form af hydrochloridet.
20 Trin B: 1-methyl-3-acetylpyridin-0-ethyloximiodid.
En blanding af 5,3 g af den i trin A fremstillede forbindelse og 4,1 ml methyliodid i 80 ml ethanol omrøres i 8 timer. Der inddampes til tørhed. Man får 9,3 g af den ventede forbindelse.
Smp. = 95 °C for den forbindelse, der udkrystalliseres af ether-isopropanolblandingen.
25 Trin C: 1-methyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-ethyloxim, hydrochlorid.
Til en opløsning af 9,1 g af den i trin B fremstillede forbindelse opløst i 90 ml methanol, som holdes ved 5 °C, tilsættes 1,7 g natriumborhydrid. Efter 4 timer ved stuetemperatur inddampes til tørhed under formindsket tryk. Det resterende stof genopløses i vand, ekstraheres med ethylacetat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Det resterende stof chromatograferes 30 på silicagel (elueringsmiddel: chloroform - methanol: 5 -1). De 3,5 g af den opnåede olie opløses i ether og omdannes til et salt med gasformig saltsyre. Der inddampes til tørhed, og man får 3,7 g af den ventede forbindelse. Smp. = 186-188 °C for den forbindelse, som omkrystalliseres i en blanding af isopropanol-ether.
Analyse: 35 Beregnet: C% 54,91 H% 8,76 N% 12,81
Fundet: 54,88 8,94 12,76 DK 167758 B1 11
Eksempel 5: 3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-ethyloxim og hydrochloridet heraf
Trin A: l-N-benzyl-3-acetylpyridin-O-ethyloximbromid 6,9 g af den i eksempel 4 trin A fremstillede forbindelse opløses i 70 ml ethanol, der tilsættes 6 ml benzylbromid, opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer, afkøles, opløsningsmidlet afdam-5 pes under formindsket tryk, og man isolerer fra ether 13,9 g af den ventede forbindelse.
Trin B: 1-N-benzyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-ethyloxim.
a) Til en opløsning af 0,8 g natrium i 50 ml ethanol sættes 3,8 g af den i eksempel 1 trin B fremstillede forbindelse og 1,25 ml ethylbromid. Efter 3 timer med tilbagesvaling afkøler man 10 og inddamper til tørhed. Man får 2,84 g af den ventede forbindelse efter eluering på en kolonne (elueringsmiddel: ethylacetat - toluen: 3 - 2). (Kp.: 180-190 °C / 0,05 mbar).
b) Forbindelsen kan også fås med et udbytte på 71% ved reduktion med natriumborhydrid, idet man går frem som i eksempel 1 trin B med den i eksempel 5 trin A fremstillede forbindelse.
15 Trin C: 3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-ethyloxim, hydrochlorid.
Man opløser 2,7 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 50 ml dichlorethan. Der tilsættes 1,8 g a-chlorethylformiat ved 0 °C. Efter tilbagesvaling i halvanden time inddamper man til tørhed, genopslemmer i ether, frafiltrerer det uopløselige stof og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie genopslemmes i 40 ml methanol. Efter tilbagesvaling i 20 halvanden time inddamper man til tørhed, genopslemmer det resterende stof i ether, filtrerer og får således 4,2 g af den ventede forbindelse udkrystalliseret af en blanding af ether og methanol. Smp. = 198-199 °C (dekomponering). Ved en fremgangsmåde som i eksempel 2 fås det ventede hydrochlorid.
Analyse: 25 Beregnet: C% 52,81 H% 8,37 N% 13,69
Fundet: 52,59 8,25 13,48
Eksempel 6: 3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-2-propynyloxim og hydrochloridet heraf 30 Trin A: 1 -N-benzyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-2-propynyloxim
Til en opløsning af 1,1 g natrium i 50 ml ethanol sættes 5 g af den i eksempel 1 trin B fremstillede forbindelse. Man tilsætter ved 0 °C 3,95 g propargylbromid. Der opvarmes 3 timer ved 40 °C, det uopløselige stof frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes, og man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: Ethylacetat). Man får 4,5 g af den ventede forbindelse.
Trin B: 3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-2-propynyloxim, hydrochlorid.
7,5 g af den i trin A fremstillede forbindelse opløses i 100 ml dichlorethan. Efter en time under tilbagesvaling afdampes opløsningsmidlet, man genopslemmer i ether, frafiltrerer det uopløse- 35 12
Ulv ΙΌ//90 Dl lige stof, inddamper til tørhed. Det resterende stof genopslemmes i methanol, bringes til tilbagesvaling i 30 min., man inddamper til tørhed, genopslemmer det resterende stof med en na-triumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ethylacetat og inddamper til tørhed. Det resterende stof genopløst i ether omdannes til sit salt med gasformig saltsyre. Man får 1,25 g af den ven-5 tede forbindelse. Smp. = 178 eC for den forbindelse, der isoleres fra en blanding af ether og ethanol.
Analyse:
Beregnet: C% 55,94 H% 7,04 N% 13,05
Fundet: 55,72 7,01 12,99 10
Eksempel 7: 1-methyl-3-acetyItetrahydropyridin-0-2-propynyloxim og hydrochloridet heraf
Trin A: 3-acetylpyridin-0-2-propynyloxim 5 g 3-acetylpyridin opløses i 20 ml vand, man tilsætter 3,45 g natriumbicarbonat og 4,45 g orto-15 2-propynylhydoxylaminhydrochlorid i 30 ml vand. Blandingen henstår 16 timer, hvorefter der opvarmes i 3 timer ved 40 °C. Man opkoncentrerer, ekstraherer med ethylacetat, inddamper til tørhed og renser på silicagel (elueringsmiddel: Ethylacetat). Man får 5,7 g af den ventede forbindelse. Smp. = 156-157 “C for den forbindelse, der udkrystalliseres af isopropanol.
20 Trin B: 1-N-methyl-3-acetylpyridin-0-2-propynyloximiodid.
Man opløser 5,6 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 60 ml methanol og tilsætter 8,6 g methyliodid. Efter 3 timer under tilbagesvaling inddampes til tørhed, der genopløses i en ace-tone-etherblanding og filtreres. Man får 9,7 g. Smp. = 150-151 °C for den forbindelse, som udkrystalliseres af isopropanol.
25
Trin C: 1-methyl-3-acetyltetrahydropyridin-0-2-propynyloxim, hydrochloridet.
Man opløser 9,7 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 100 ml methanol, tilsætter 2,35 g natriumborhydrid ved 0 °C. Efter en time ved 0 °C inddampes, det resterende stof genopslemmes i vand, der ekstraheres med ethylacetat, tønres og inddampes til tørhed. Det resterende 30 stof opløst i ether omdannes til et salt med gasformig saltsyre, og man får 2,7 g af den ventede forbindelse, Smp. = 195-196 “C for den forbindelse, som udkrystalliseres af en isopropanol-etherblanding.
Analyse: On H16N20, HCI
Beregnet: C% 57,76 H% 7,49 N% 12,25 35 Fundet: 57,59 7,38 12,11 DK 167758 B1 13
Eksempel 8: 3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim og hydrochloridet heraf
Trin A: 1-N-benzyl-3-propionylpyridinoximbromid
En blanding af 17,8 g 3-propionylpyridinoxim (US patentskrift nr. 3.004.979 (1961)) og 18 ml benzylbromid i 250 ml ethylacetat holdes under tilbagesvaling i 7 timer og 30 min. Man afkøler, 5 centrifugerer og får 36,5 g af den ventede forbindelse. Smp. = 178-180 °C for den forbindelse, som udkrystalliseres af en ethanol-etherblanding.
Trin B: 1-N-benzyl-3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim.
36,2 g af den i trin A fremstillede forbindelse opløses i 250 ml methanol, opløsningen holdes 10 ved 10 °C, mens der lidt efter lidt tilsættes 6,4 g natriumborhydrid. Man omrører i 3 timer, af-damper opløsningsmidlet under formindsket tryk, genopslemmer i vand, ekstraherer med ethylacetat, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Der oprenses ved chromatografering på en kolonne (elueringsmiddel: ethylacetat), og man får 21 g af den ventede forbindelse.
Smp. - 111-112 °C for den forbindelse, som udkrystalliseres af ethylacetat.
15
Trin C: 1 -N-benzyl-3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-trimethylsilyloxim.
Man blander 6 g af den i trin B fremstillede forbindelse, 70 ml benzen og 2,95 g 1,4-diazabicy-klo-(2.2.2)-octan. Der tilsættes 3,25 ml trimethylsilylchlorid, bringes til tilbagesvaling i 3 timer, afkøles, uopløseligt stof frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes, det resterende stof genoplø-20 ses i ether, uopløseligt stof frafiltreres, og der inddampes til tørhed. Man får 7,5 g af den ventede forbindelse. Kp.: 250 °C / 0,06 mbar.
Trin D: 3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxim, hydrochlorid.
Man opløser 16 g af den i trin C fremstillede forbindelse i 150 ml dichlorethan. Man afkøler til 25 0 °C og tilsætter 16,2 g α-chlorethylchlorformiat. Opløsningen holdes under tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampes, der genopslemmes i ether, filtreres og inddampes til tørhed. Det resterende stof genopslemmes i 100 ml methanol og bringes til tilbagesvaling i 6 timer. Methanolen afdampes, hvorefter der oprenses ved passage af aluminiumoxid (elueringsmiddel: Chloroform-methanol, 7-3, derefter rent methanol). Der inddampes til tørhed, 30 genopslemmes i ethanol, kulfiltreres og bundfældes ved tilsætning af hexan. Der filtreres, og man får efter oprensning i en ethanol-hexanblanding 1,3 g af den ventede forbindelse.
Smp. = 205-206 °C. Ved en fremgangsmåde som i eksempel 2 fås det ventede hydrochlorid.
Analyse: Cg H^I^O, HCI
Beregnet: C% 50,39 H% 7,93 N% 14,69 35 Fundet: 50,08 7,87 14,48 DK 167758 Bl 14
Eksempel 9: 3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim og hydrochloridet heraf Trin A: 1 -N-benzyl-3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim Til en opløsning af 1,2 g natrium i 80 mi ethanoi sættes 6,11 g af den i eksempel 8 trin B fremstillede forbindelse. Der tilsættes yderligere 1,58 ml methyliodid, bringes til tilbagesvaling i 5 6 timer, afkøles, inddampes til tørhed under formindsket tryk og genopslemmes i vand. Der ekstraheres med ethylacetat, tørres, inddampes til tørhed, og det resterende stof chromatogra-feres (elueringsmiddel: ethylacetat-toluen: 6-4), og man får 2,5 g af den ventede forbindelse.
Kp.: 170 °C / 0,05 mbar.
10 Trin B: 3-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim, hydrochlorid.
3,5 g af forbindelsen fra trin A opløses i 50 mi dichlorethan. Der tilsættes ved 0 °C 2,04 g a-chlorethylchlorformiat. Efter tilbagesvaling i 3 timer afdampes opløsningsmidlet, det resterende stof genopslemmes i ether, man filtrerer og inddamper til tørhed. Man genopslemmer i 30 ml ethanol og bringer til tilbagesvaling i 30 min. Man inddamper til tørhed, udkrystalliserer med en 15 ethanol-etherblanding og får 1,17 g af den ventede forbindelse. Smp. = 210-212 °C. Ved en fremgangsmåde som i eksempel 2 fås det ventede hydrochlorid.
Analyse: C9H16N20, HCI
Beregnet: C% 52,53 H% 8,26 N% 13,56
Fundet: 52,80 8,37 13,68 20
Eksempel 10:1 -N-carbonyioxyethyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim
Man opløser 1,8 g af den i eksempel 3 fremstillede forbindelse i 30 ml benzen ved 5 °C, hvorefter der tilsættes 1,63 ml triethyiamin og 1,12 ml ethylchlorformiat. Der omrøres 30 min. ved stuetemperatur, vaskes med vand, inddampes til tørhed og rektificeres. Man får 2,56 g af den 25 ventede forbindelse. Kp.: 155 °C / 0,07 mbar.
Analyse:
Beregnet: C% 58,39 H% 8,02 N% 12,38
Fundet: 58,41 7,88 12,29 30 Eksempel 11:1 -N-carbonyloxybenzyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim
Man opløser 2,5 g af den i eksempel 3 trin B fremstillede forbindelse i 40 ml vandfri benzen, tilsætter 2,7 ml benzylchlorformiat, bringer til tilbagesvaling i 1 time, afkøler, vasker med 10 ml 5% saltsyre, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Det dannede benzylchlorid fjernes under formindsket tryk, og man får 2,3 g af den ventede forbindelse udkrystalliseret fra cyklohexan.
35 Smp. = 90 °C.
Analyse:
Beregnet: C% 65,68 H% 6,61 N% 10,21
Fundet: 65,81 6,58 10,17 DK 167758 B1 15
Eksempel 12:1 -N-hydroxyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim
Man opløser 3,5 g 3-aætylpyridin-O-methyloxim-N-oxid (J. Het. Chem. 16, 1459, (1979)) i 50 ml methanol. Man afkøler til -10 °C og tilsætter 2,4 g natriumborhydrid. Der omrøres 2 timer 5 ved stuetemperatur. Der inddampes til tørhed, genopslemmes i vand, ekstraheres med ethyla-cetat, tørres, inddampes til tørhed. Der oprenses ved chromatografering på silicagel (elueringsmiddel: Ethylacetat). man får 2,85 g af den ventede forbindelse. Smp. = 94-96 °C for den forbindelse, som udkrystalliseres fra hexan.
Analyse: 10 Beregnet: C% 56,45 H% 8,29 N% 16,46
Fundet: 56,28 8,32 16,31
Eksempel 13: 1-methyl-3-cyklopropylcarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-mefhyloxim og benzensulfonatet heraf 15 Trin A: 3-pyridylcyklopropylketon-O-methyloxim
Til en opløsning af 3,5 g 3-pyridylcyklopropylketon i 50 ml methanol tilsættes 2,03 g methoxyl-aminhydrochlorid. Man opvarmer under tilbagesvaling i 4 timer, afdamper opløsningsmidlet og genopslemmer i en vandig natriumbicarbonatopløsning. Man ekstraherer med methylenchlorid, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Man får 4,1 g af den ventede forbindelse.
20
Trin B: 1-methyl-3-cyklopropylcarbonylpyridin-0-methyloximiodid.
Til en opløsning af 5,3 g methyliodid i 50 ml methanol sættes 4 g af den i trin A fremstillede forbindelse, og opløsningen bringes til tilbagesvaling i 3 timer. Der inddampes til tørhed, udlægges i en ethanol-etherblanding, filtreres, og man får 6,6 g af den ventede forbindelse udkry-25 stalliseret fra isopropanol. Smp. = 113 °C (dekomponering).
Analvse: Gu Hi5IN20
Beregnet: C% 41,52 H% 4,75 N% 8,80
Fundet: 41,17 4,66 8,76 30 Trin C: 1-methyl-3-cyklopropylcarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim, benzensulfo-nat.
Til en opløsning af 6,4 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 70 ml methanol sættes ved 0 °C 1,52 g natriumborhydrid. Man lader dette reagere i halvanden time ved stuetemperatur.
Man inddamper, genopslemmer i vand, ekstraherer med ethylacetat, tørrer og inddamper til 35 tørhed. Man oprenser ved eluering på aluminiumoxid (elueringsmiddel: Toluen-ethylacetat, 6- 4). Man destillerer ved 160 eC under 0,2 mm Hg. 2,45 g af den således fremstillede base genopslemmes i 100 ml benzen med 1,994 g benzensulfonsyre. Der inddampes til tørhed, udlæg- DK 167758 B1 16 ges i en smule ethylacetat, filtreres, og man får 1,7 g af den ventede forbindelse.
Smp. = 76 eC (dekomponering).
Analyse: H18N20, C6 H5S03H
Beregnet: C% 57,93 H% 6,86 N% 7,95 5 Fundet: 58,04 6,94 7,87
Eksempler på farmaceutiske præparater a) Man fremstiller tabletter efter følgende formel:
Forbindelse ifølge eksempel 3................................................................................200 mg 10 Bindemiddel til fremstilling af en tablet på..............................................................300 mg (f.eks. lactose, komstivelse, behandlet stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, talkum).
b) Man fremstiller gelatinekapsler efter følgende formel:
Forbindelse ifølge eksempel 1................................................................................100 mg 15 Bindemiddel til fremstilling af en gelatinekapsel på................................................300 mg (f.eks. talkum, magnesiumstearat, aerosil).
c) Man fremstiller tabletter efter følgende formel:
Forbindelse ifølge eksempel 2..................................................................................50 mg 20 Bindemiddel til fremstilling af en tablet på..............................................................300 mg (f.eks. lactose, komstivelse, behandlet stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, talkum).
b) Man fremstiller tabletter efter følgende formel:
Forbindelse ifølge eksempel 12................................................................................50 mg 25 Bindemiddel til fremstilling af en tablet på..............................................................300 mg (f.eks. lactose, komstivelse, behandlet stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, talkum).
Biologisk aktivitet
Forbindelserne anvendes i form af hydrochloridet.
.30
Akuttoxicitet
Undersøgelsen udføres på hanmus (CD1 Charles Rivers) med en vægt på 22-24 g, som har været fastende i 16 timer. Forbindelserne indgives ad oral vej i doser på 1000, 500, 250,125, 62 og 31 mg/kg. Dødeligheden i de 7 følgende dage noteres.
35 DK 167758 B1 17
Forbindelse ifølge eksempel__DL^ i mg/kg 1 350 2 350 3 125 12 175 arecolin, HBr 600
Undersøgelse af ileum isoleret fra marsvin
Man udtager ileumfragmenter fra marsvin, som er draebt ved afskæring af hovedet. Den udtagne ileum anbringes i 10 ml Tyrode-opløsning ved 37 °C og beluftes af en blanding af oxy-5 gen (95%) og carbondioxid (5%). De kontraktioner, som skyldes forbindelserne, registreres ved hjælp af en sensor, der er forbundet til en skriver. De undersøgte forbindelser tilsættes i koncentrationer mellem 1.10-3 M og 1.10-8 M.
De forbindelser, som har en kontraherende virkning, testes sammen med atropin og hexame-10 thonium for at undersøge, om virkningen er af "muskarinisk" eller "nikotinisk" type.
Den agonistiske virkning udtrykkes som pD2 (den negative logaritme til den dosis, som fremkalder 50% af maximumeffekten).
_Eksempel___ 1 5,25 2 4,85 3 7,5 12 5,39 arecolin 6,48 15
Det er vigtigt, at forbindelserne har en svag perifer aktivitet. Resultaterne ovenfor viser, at forbindelserne ikke er mere aktive end arecolin.
Diarré-virkning 20 Undersøgelsen udføres på hanmus (CD! Charles Rivers) med en vægt på 25-30 g, som har været fastende i 6 timer. Forbindelsen, som er opløst i 5% Metocel, indgives ad oral vej ved hjælp af en øsofagsonde (spiserørssonde).
Kontroldyr får kun bindemiddel.
25 DK 167758 Bl 18
Efter behandlingen anbringes dyrene separat i bure, hvis bund er dækket med trækpapir, og de observeres efter 30,60,120 og 180 min.
De absorberende papirstykker skiftes efter hver observation. Fæces-konsistensen evalueres 5 efter en metode ifølge Randall og Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn., 220, 94, 1976), idet følgende skala benyttes: 0: Fast konsistens 1: Let blød fæces med eller uden fugtige rande, 2: Let blød fæces med tilstedeværelse af en veldefineret fugtig ring, 10 3: Blød fæces med tilstedeværelse af en stor fugtig ring, 4: Fæces uden konsistens med tilstedeværelse af en meget stor fugtig ring.
For hver forbindelse noteres den dosis, som fremkalder diarré hos 50% af dyrene efter en metode ifølge Miller og Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57,261,1944).
15
Eksempel _DE^i mg/kg_ 1 5 2 >100 3 0,85 12 1 arecolin 35
Diarré-aktiviteten er en klassisk bivirkning ved cholinomimetiske forbindelser, den må ikke være for høj.
20 Hvpotermisk aktivitet
Undersøgelsen udføres på hanmus (CD1 Charles Rivers) med en vægt på 25-30 g, som har været fastende i 6 timer.
Kropstemperaturen registreres ved hjælp af en termoføler på ca. 1,5 cm, som er anbragt i 25 rectum og forbundet til en elektrisk temperaturregistreringsenhed.
Forbindelserne indgives ad oral vej eller sub-cutant, og temperaturerne registreres til tiden 0, 30 min., 1 time, 2 timer og TA time efter behandlingen. 1
Graden af hypotermi evalueres som forskellen mellem de behandlede dyr og kontroldyrene og man bestemmer den dosis, som er nødvendig for at reducere kropstemperaturen med 1 °C.
DK 167758 B1 19
Den hypotermiske test viser den centrale cholinerge aktivitet og er den vigtigste test: Jo lavere værdi, desto mere effektiv forbindelse. Det er vigtigt, at forbindelserne, når de indgives peroralt og sub-cutant, er meget mere aktive end arecolin.
Effektiv dosis (-1 °C) i mg/kg _Eksempel__peroralt__sub-cutant_ 1 9 11 2 12 25 3 0,87 0,91 12 0,77 0,72 arecolin 194 3 5
Forbindelsernes virkningstid evalueres ved brug af den dosis, som reducerer kropstemperaturen med 1-1,5 “C.
Variation i kropstemperatur 10
Tid i min. efter behandlingen
Forbind- Dosis Admini- 0 30 60 120 180 else fra mg/kg strations- eksempel___vej_____;__ 1 10 p.O. 0 -0,7 -1,0 -0,2 +0,1 __10 s.c.__0__-0,6 -0,8 -0,2__0 2 20 p.o. +0,1 -1,3 -1,3 -0,9 0 __40 s.c. +0,1 -1,0 -1,4 -1,1 -0,8 3 1 p.o. +0,1 -1,1 -1,0 -0,1 -0,1 __1__S.C. +0,1 -1,0 -0,8 +0,1 +0,1 12 1 p.o. 0 -1,3 -1,1 0 0 __1__s.c. -0,1 -1,4 -1,3 +0,1__0 areco- 200 p.o. +0,1 -1,1 -1,0 -0,2 -0,1 lin, HBr 3,5 s.c. -0,1 -1,5 -0,1 +0,2 +0,2
Claims (11)
1-N-hydroxy-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-| betegner en lineær alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R-j betegner en methylgruppe. 25
4. Forbindelser ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe.
5. Forbindelser ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at R betegner en lineær eller 30 forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer.
6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R betegner en methyl-, ethyl-, propyl- eller allylgruppe. 1
7. Forbindelser ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at R2 betegner et hydrogen atom. DK 167758 B1
8. Forbindelser ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at (¾betegner en alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomerog særlig en methylgruppe.
9. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegnet ved, at de er valgt blandt 5 1-methyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-O-methyloxim og hydrochloridet heraf, 3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-0-methyloxim og hydrochloridet heraf,
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at man a) lader en forbindelse med formlen (II): 0
15 Qr“-R1 (") 20 hvor R-j betegner det samme som i krav 1, reagere med en forbindelse med formlen NH2OR2 (n|) eller et salt heraf, hvor R2 betegner det samme som i krav 1, under dannelse af forbindelsen 25 med formlen (IV): 1 35 Qpc=N°Rz (IV) 30 som man lader reagere med et alkylhalogenid med formlen (V): R'-Hal (V) hvor Hal betegner et halogenatom, og R' betegner en lineær eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer, eller R' betegner en cykloalkylgruppe med indtil DK 167758 Bl 8 carbonatomer eller en aralkylgruppe med indtil 10 carbonatomer, under dannelse af en forbindelse med formlen (VI): I1 Gr01’ 5 ¥ (VI) R' + Hal ~ som man lader reagere med et hydrogeneringsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (IA): 10 I1 J^rC-N0R2 i. « 15 hvor R\ Ri og R2 betegner det samme som ovenfor nævnt, hvilken forbindelse man, om ønsket, omdanner til et salt, eller at man b) lader en forbindelse med formlen (ΓΑ): 20 I1 Crc=N0H «1> R" 25 hvor R" betegner en aralkylgruppe med indtil 10 carbonatomer, og Ri betegner det samme som i krav 1, reagere med et silyleringsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (VII): R-j 30 ^J-c=Nø$i<elc3>3 ^ R" 2 2 hvor alC3 betegner en alkylgruppe med fra 1-8 carbonatomer, hvilken forbindelse man lader reagere med et spaltningsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (IE): ?1 DK 167758 B1 r'Vc^NOH Oe) 5 i hvor R-j har samme betydning som ovenfor nævnt, hvilken forbindelse man, om ønsket, omdanner til et salt, eller at man 10 c) lader en forbindelse med formlen (VIII): I1 (VIII) 4. O 15 hvor R-j og R2har samme betydning som i kravl, reagere med et reduktionsmiddel under dannelse af en forbindelse med formlen (IF):
20. I1 rVN0R2 w T OH 25 hvor R-j og R2 har samme betydning som ovenfor nævnt, hvilken forbindelse man, om ønsket, omdanner til et salt.
11. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at disse præparater som aktivt stof indeholder mindst en af forbindelserne ifølge krav 1-9. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2026087 | 1987-04-24 | ||
| IT20260/87A IT1203971B (it) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK216388D0 DK216388D0 (da) | 1988-04-21 |
| DK216388A DK216388A (da) | 1988-10-25 |
| DK167758B1 true DK167758B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=11165225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK216388A DK167758B1 (da) | 1987-04-24 | 1988-04-21 | 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler med indhold deraf |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0288394B1 (da) |
| JP (1) | JP2727192B2 (da) |
| KR (1) | KR960012365B1 (da) |
| AT (1) | ATE80387T1 (da) |
| AU (1) | AU614283B2 (da) |
| CA (1) | CA1340986C (da) |
| DE (1) | DE3874396T2 (da) |
| DK (1) | DK167758B1 (da) |
| ES (1) | ES2043863T3 (da) |
| FI (1) | FI93211C (da) |
| GR (1) | GR3005647T3 (da) |
| HU (1) | HU199795B (da) |
| IE (1) | IE63172B1 (da) |
| IL (1) | IL86157A (da) |
| IT (1) | IT1203971B (da) |
| MX (1) | MX11201A (da) |
| NZ (1) | NZ224357A (da) |
| OA (1) | OA08835A (da) |
| PH (1) | PH25574A (da) |
| PT (1) | PT87290B (da) |
| SU (1) | SU1678203A3 (da) |
| ZA (1) | ZA882595B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1222526B (it) * | 1987-08-21 | 1990-09-05 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| DK177889A (da) * | 1988-04-15 | 1989-10-16 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| ES2219636T3 (es) * | 1989-04-13 | 2004-12-01 | Beecham Group P.L.C. | Nuevos compuestos. |
| AU8436291A (en) * | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5356914A (en) * | 1990-10-12 | 1994-10-18 | Beecham Group P.L.C. | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
| EP0537993A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-21 | Eli Lilly And Company | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones |
| AU3142793A (en) * | 1991-12-18 | 1993-07-19 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery of (E)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-O- methyloxine HCL and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US5362860A (en) * | 1993-02-01 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator |
| US6250886B1 (en) | 1999-09-03 | 2001-06-26 | Chittom International, Inc. | Axial flow fan and fan blade |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0641332B2 (ja) * | 1986-09-17 | 1994-06-01 | 株式会社共同精機工作所 | 断裁機へのシ−ト類供給装置 |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4798841A (en) * | 1987-03-31 | 1989-01-17 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment |
-
1987
- 1987-04-24 IT IT20260/87A patent/IT1203971B/it active
-
1988
- 1988-04-13 ZA ZA882595A patent/ZA882595B/xx unknown
- 1988-04-21 DK DK216388A patent/DK167758B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 MX MX1120188A patent/MX11201A/es unknown
- 1988-04-21 PT PT87290A patent/PT87290B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098476A patent/JP2727192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 FI FI881892A patent/FI93211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 IE IE120788A patent/IE63172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 OA OA59335A patent/OA08835A/xx unknown
- 1988-04-22 ES ES88400996T patent/ES2043863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 IL IL8615788A patent/IL86157A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 NZ NZ224357A patent/NZ224357A/en unknown
- 1988-04-22 AU AU15111/88A patent/AU614283B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 SU SU884355793A patent/SU1678203A3/ru active
- 1988-04-22 CA CA000564817A patent/CA1340986C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 AT AT88400996T patent/ATE80387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 HU HU882057A patent/HU199795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 EP EP88400996A patent/EP0288394B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 PH PH36830A patent/PH25574A/en unknown
- 1988-04-22 DE DE8888400996T patent/DE3874396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-23 KR KR1019880004709A patent/KR960012365B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-10 GR GR920401660T patent/GR3005647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167758B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler med indhold deraf | |
| DK167803B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| ES2404034T3 (es) | Derivados de alquinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato | |
| EP2004604B1 (en) | Substituted phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators | |
| NO326155B1 (no) | 2H-pyridazin-3-onderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og fremgangsmate for fremstilling av den aktive ingrediensen, anvendelse som medikamenter og farmasoytiske preparater | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0235663B1 (en) | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents | |
| EP3700895B1 (en) | Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CS293691A3 (en) | Substituted 4-amino-3-pyridinoles, process of their preparation and their application as medicaments | |
| US5053416A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridine substituted by a thiazolyl or oxazolyl radical, their use as medicaments and compositions containing them | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US5219873A (en) | Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| AU2018353544B2 (en) | Heteroaryl compounds as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0126654B1 (en) | Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof | |
| CA3223322A1 (en) | Degrader compounds and uses thereof | |
| US4410536A (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use | |
| US5183896A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime | |
| US5183893A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| CA2100641A1 (en) | Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof | |
| EP0318166A2 (en) | Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ237285A (en) | 1-hydroxy(and esterified carboxy)-1,2,5,6 tetra hydro pyridine-3-acyl oxime derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |