FI93211C - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93211C FI93211C FI881892A FI881892A FI93211C FI 93211 C FI93211 C FI 93211C FI 881892 A FI881892 A FI 881892A FI 881892 A FI881892 A FI 881892A FI 93211 C FI93211 C FI 93211C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- tetrahydropyridine
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Description
93211
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinij ohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiini johdannaisten sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi:
Rx 10 -C=N0Rn
U
R
15 jossa R tarkoittaa vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, lineaarista, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liradikaalia, R2 tarkoittaa lineaarista, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 8 20 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia ja R2 tarkoittaa lineaarista, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, sillä ehdolla, että R ei voi olla metyyli.
Happoadditiosuoloista voidaan mainita mineraalihap-25 pojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosfori-happojen suolat, tai orgaanisten happojen, kuten muura-hais-, etikka-, propioni-, bentsoe-, omena-, fumariini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaali-, as-partaamihappojen suolat, alkaanisulfonihappojen, kuten 30 metaani- ja etaanisulfonihappojen suolat, aryylisulfoni-happojen, kuten bentseeni- tai paratolueenisulfonihappojen suolat.
Läheisintä tekniikan tasoa edustavat FI-patenttihakemus 875 363, Journal of Pharmaceutical Sciences voi. 56, 35 nro 9, 1967, s. 1190 - 1192, Chemical Abstracts, voi. 90 (1979), 168416x ja FR-patenttijulkaisu 1 258 847.
2 93211
Kaavassa (I) tyydyttynyt, lineaarinen tai haarautunut alkyyliradikaali on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, sek.-butyyli-, isobu-tyyli-, n-pentyyli-, tai n-heksyyliradikaali.
5 Tyydyttymätön alkyyliradikaali on edullisesti ety- leeninen radikaali, esimerkiksi allyyliradikaali tai 1,1-dimetyyliallyyliradikaali, tai asetyleeninen radikaali, kuten esimerkiksi etynyyli- tai propynyyliradikaali.
Syklinen alkyyliradikaali on edullisesti syklopro-10 pyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyylira-dikaali.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R tarkoittaa alkyyliradikaalia ja R2 vetyatomia, etenkin l-metyyli-4-asetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-oksiimi, ovat tunnet-15 tuja parasympatomimeettisistä ominaisuuksistaan (ks. US-patentti nro 3 004 979).
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on tämän US-patentin kannalta täysin odottamattomia farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat erit-20 täin kiinnostavia, kuten myöhemmin kokeellisessa osassa esitettyjen biologisten kokeiden tulokset osoittavat.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää lineaarista alkyyli-25 radikaalia, esimerkiksi metyyliradikaalia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan vielä mainita ne yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia ja erityisesti metyyliradikaalia .
30 Keksinnön kohteena on luonnollisesti erityisimmin menetelmä niiden yhdisteiden valmistamiseksi, joiden valmistus on esitetty myöhemmin kokeellisessa osassa ja erityisesti esimerkkien 3 ja 9 yhdisteet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduilla yhdis-35 teillä on oraalisesti annettuina merkittäviä kolinomimeet- tisia ominaisuuksia sekä pitkä vaikutusaika.
il 3 93211
Lisäksi yhdisteillä on voimakkaasti jakautunut sentraalinen ja perifeerinen vaikutus, kuten myöhempien kokeiden tulokset osoittavat.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yh-5 disteitä samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan siis käyttää lääkkeinä, etenkin Alzheimerin taudin tai vanhuuden dementian, samoin kuin muistihäiriöiden hoitoon.
On hyvin tunnettua, että oppimiseen ja muistiin 10 liittyvät ongelmat vanhoilla ihmisillä liittyvät erityisesti keskushermoston kolinergisen systeemin häiriöihin, erityisesti vanhuuden dementiassa ja Alzheimerin taudissa.
On siis selvää, että yhdisteitä, joilla on keskushermoston kolinergistä vaikutusta, voidaan käyttää näiden 15 sairauksien terapeuttiseen hoitoon (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982).
On osoitettu, että suonen sisäisesti injektoidulla arekoliinilla on positiivinen vaikutus potilaisiin, jotka kärsivät muistihäiriöistä (Sitaram N. et ai. Science 201, 20 274, 1978), (Christie J.E. et ai. Brit. J. Psychiatry 138, 46, 1981).
Eräs rajoitus arekoliinin terapeuttiseen käyttöön on se, että tällä yhdisteellä on erittäin heikko vaikutus oraalisesti annettuna, sekä lyhyt vaikutusaika.
25 On osoittautunut, että keksinnön kohteena olevan menetelmän avulla valmistetuilla yhdisteillä on oraalisesti annettuina huomattavasti suurempi keskushermoston kolinomimeettinen vaikutus kun arekoliinilla, sekä pidempi vaikutusaika.
30 Tavanomainen posologia vaihtelee hoidon syyn, hoi don kohteen sekä lääkkeen antotavan mukaisesti, se voi olla välillä 50 mg ja 300 mg/päivä, esim. esimerkin 3 yhdistettä välillä 15 ja 150 mg/päivä yhdessä tai useammassa osassa oraalisesti.
35 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yh disteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suolo- 9321 1 4 ja voidaan siis käyttää vaikuttavana aineena valmistettaessa niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteitä tai nesteitä, sekä esiintyä tavanomaisissa farmaseuttisis-5 sa muodoissa, kuten esimerkiksi puristeina tai rakeina, kapseleina, rakeina, suppositööreina, injektoitavina valmisteina; jotka valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava tai vaikuttavat aineet voidaan yhdistää farmaseuttisissa koostumuksissa tavanomaisesti käytettyjen kan-10 taja-aineiden kanssa, kuten talkin, arabikumin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien väliaineiden, eläin- tai kasviperäisten rasvojen, parafiinin johdannaisten, glykoleiden, erilaisten kosteuttavien, dispergoivien tai emulgoivien ai-15 neiden tai säilöntäaineiden kanssa.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R 20 tarkoittaa samaa kuin edellä hydroksyyliä lukuunottamatta, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste:
O
25 LM (II) jossa Rx tarkoittaa samaa kun edellä, reagoimaan kaavan 30 (III) mukaisen yhdisteen kanssa: nh2or'2 (III) tai jonkin sen suolan kanssa, jossa R'z tarkoittaa lineaa-35 rista, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 6 hii- 5 9321 1 liatomia sisältävää alkyyliradikaalia, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 5 ^1 — C=NOR' ·, I* Γ <IV) 10 joka saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen alkyylihalo-genidin kanssa: R'-Hal (V) 15 jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja R' tarkoittaa lineaarista, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, kaavan (VI) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 20 fl |^N—C=N0R'2 (VI) R’®Hal® 25 joka saatetaan reagoimaan hydrogenoivan yhdisteen, kuten natriumboorihydridin kanssa kaavan (lA) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 30 fl -C=N0R'9 L Γ u*)
N
R' 6 9321 1 jossa R', Rx ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka haluttaessa muutetaan suolaksi, tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tar-5 koittaa hydroksyyliradikaalia, saatetaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: R1 aC=NOR2 (Vili) l o reagoimaan pelkistimen, kuten natriumboorihydridin kanssa 15 kaavan (IF) mukaisen yhdisteen saamiseksi: T1 —C=NOR-j
U
20 I
OH
jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka haluttaessa muutetaan suolaksi.
25 Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritus tavassa: kaavan (III) mukainen yhdiste on hydrokloridina,
Hai (kaavassa R'-Hal) tarkoittaa bromi- tai jodi-atomia, ja 30 hydraava yhdiste on natriumboorihydridi.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritustavassa pelkistin on natriumboorihydridi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan suolaksi tavanomaisilla menetelmillä, saattamalla kaavan (I) mukai-35 set yhdisteet reagoimaan mineraali- tai orgaanisten happojen kanssa stökiometrisissä suhteissa.
7 93211
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja, ja ne voidaan valmistaa US-patentissa numero 3 004 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Kaavan (Vili) mukaiset yhdisteet on esitetty tai ne 5 voidaan valmistaa julkaisussa J. Het. Chem., 16, 1459, (1979) esitetyn menetelmän mukaisesti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
Esimerkki 1 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 10 3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksiiminhyd- rokloridi
Vaihe A; l-bentsyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahyd-ropyridiinioksiimin bromidi 7,4 g 3-asetyylipyridiinin oksiimia liuotetaan 15 80 cm3:iin etanolia, lisätään 8 cm3 bentsyylibromidia ja kuumennetaan refluksoimalla 6 tuntia. Liuotin poistetaan ja kiteytetään eetterin ja metanolin seoksessa. Saadaan 14,21 g haluttua yhdistettä. Sp. * 200 - 201 °C.
Analyysi: 20 Laskettu: C % 54,74 H % 4,92 N % 9,12
Saatu: 54,56 4,98 9,07
Vaihe B: l-bentsyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahyd- ropyridiinin oksiimi.
13,76 g vaiheessa A saatua yhdistettä 100 cm3:ssa 25 metanolia jäähdytetään 0 °C:seen, lisätään 2,54 g natrium-boorihydridiä, annetaan palautua vallitsevaan lämpötilaan ja sekoitetaan 45 min. ajan. Liuos konsentroidaan alipaineessa, lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan, liuotin poistetaan, jäännös puhdis-30 tetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti -tolueeni 8 - 2) ja jäännöksen kiteytyksen jälkeen etyyliasetaatissa saadaan 7,8 g haluttua tuotetta. Sp. = 103 - 105 °C.
Analyysi: 35 Laskettu: C % 73,01 H % 7,88 N % 12,16
Saatu: 72,74 7,81 12,04 8 93211
Valhe C: l-bentsyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahyd- ropyridiinitrimetyylisilyylioksiimi.
3,6 g vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 60 cm3:iin bentseeniä, 1,86 g:aan 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-5 oktaania, ja lisätään 5 min. aikana inerteissä olosuhteissa 2,07 cm3 trimetyylikloorisilaania. Seosta kuumennetaan refluksoimalla 3 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös otetaan etyylieetteriin, suodatetaan, liuotin poistetaan alipaineessa, ja saadaan 4,5 10 g haluttua yhdistettä, (kp: 150 °C 0,05 mbar paineessa.) Analyysi:
Laskettu: C % 67,50 H % 8,66 N % 9,26
Saatu: 67,33 8,59 9,19
Vaihe D: 3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniok-15 siimin hydrokloridi.
20 g vaiheessa C saatua yhdistettä 20 cm3:ssa mety-leenikloridia jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 21,6 g alfakloorietyylikloroformiaattia. Liuosta kuumennetaan refluksoimalla 2 h tuntia, jäähdytetään, suodatetaan, 20 liuotin poistetaan, otetaan jäännös etyylieetteriin, se jauhetaan ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan, otetaan jäännös metanoliin, kuumennetaan refluksoimalla 30 min., konsentroidaan kuiviin, otetaan jäännös metanoliin ja etyylieetteriin, suodatetaan, kiteytetään etanolissa ja 25 saadaan 2,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 237 °C (hajoaminen) .
Analyysi:
Laskettu: C % 47,59 H % 7,42 N % 15,86
Saatu: 47,74 7,38 15,78 30 Esimerkki 2 (ei keksinnön mukainen yhdiste) l-metyyli-3-asetyyli-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini- O-metyylioksiimi ja sen hydrokloridi Vaihe A: 3-asetyylipyridiini-0-metyylioksiimi 6,85 g metoksyyliamiinin hydrokloridia lisätään 35 liuokseen, jossa on 10 g 3-asetyylipyridiiniä 50 cm3:ssä metanolia. Liuosta kuumennetaan refluksoimalla 3 tuntia, n 9 9321 1 liuotin poistetaan alipaineessa, otetaan jäännös veteen, tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutetaan, ja saadaan 11 g haluttua yhdistettä. (Kp - 115 - 118 °C 18 mm Hg paineessa.) 5 Vaihe B: l-metyyli-3-asetyylipyridiini-0-metyyli- oksiimi 20,5 g metyylijodidia lisätään liuokseen, jossa on 11 g vaiheessa A saatua yhdistettä 110 cm3:ssa etyyliasetaattia, ja seosta kuumennetaan 3 tuntia refluksoimalla. 10 Jäähdytetään, suodatetaan ja kiteytetään yhdiste etanolissa.
Vaihe C; l-metyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-O-metyylioksiimin hydrokloridi 1,7 g natriumboorihydridiä lisätään liuokseen, jos-15 sa on 10 g vaiheessa B saatua yhdistettä 100 cm3:ssa meta-nolia, ja jäähdytetään +5/+10 °C:een. Liuosta sekoitetaan 1 tunti vallitsevassa lämpötilassa, liuotin poistetaan alipaineessa, otetaan jäännös veteen, uutetaan etyylieet-terillä, haihdutetaan kuiviin, otetaan etyylieetteriin, 20 suodatetaan aktiivihiilellä ja muutetaan suolaksi kaasumaisella kloorivetyhapolla. Suola uudelleenkiteytetään isopropanolin ja etyylieetterin seoksessa ja saadaan 2,8 g haluttua yhdistettä. Sp. = 169 - 171 °C.
Analyysi: 25 Laskettu: C % 52,80 H % 8,37 N % 13,68
Saatu: 53,06 8,44 13,57
Esimerkki 3 3-asetyyli-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini-0-metyyli-oksiimi ja sen hydrokloridi 30 Vaihe A: l-bentsyyli-3-asetyylipyridiini-0-metyyli- oksiimin bromidi 27,8 cm3 bentsyylibromidia lisätään liuokseen, jossa on 23,4 g esimerkin 2 vaiheessa A valmistettua yhdistettä 200 cm3:ssä etyyliasetaattia. Liuosta kuumennetaan refluk-35 soimalla 8 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan ja kiteyte- 10 93211 tään etanolissa. Saadaan 46 g haluttua yhdistettä. Sp. = 191 - 192 °C.
Analyysi:
Laskettu: C % 56,09 H % 5,34 N % 8,72 5 Saatu: 56,24 5,37 8,67
Vaihe B: l-bentsyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiinin O-metyylioksiimi 20 g vaiheessa A saatua yhdistettä 150 cm3:ssa meta-nolia jäähdytetään 0 °C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään 10 3,6 g natriumboorihydridiä, sekoitetaan 1 tunti vallitse vassa lämpötilassa, poistetaan metanoli alipaineessa, otetaan jäännös veteen, lisätään natriumkarbonaattia kylläs-tyspisteeseen asti, uutetaan etyylieetterillä, kuivataan orgaaninen faasi ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 10,66 g 15 haluttua yhdistettä. (Kp. 128 - 130 °C 0,4 mbar paineessa.) Analyysi:
Laskettu: C % 73,74 H % 8,25 N % 11,47
Saatu: 73,56 8,21 11,52
Vaihe C: l-alfa-kloorietoksikarbonyyli-3-asetyyli-20 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-O-metyylioksiimi 7,2 g vaiheessa B saatua yhdistettä 100 cm3:ssa di-kloorietaania jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 20 min. aikana 6,05 g alfa-kloorietyylikloroformiaattia dikloori-etaanissa. Liuosta kuumennetaan refluksoimalla 1 % tun-25 tia, jäähdytetään, suodatetaan ja poistetaan liuotin alipaineessa. Otetaan jäännös etyylieetteriin ja suodatetaan uudestaan. Liuotin poistetaan ja saadaan 8,44 g yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. (Kp. 210 °C 0,06 mbar paineessa.) 30 Analyysi:
Laskettu: C % 50,68 H % 6,57 N % 10,75
Saatu: 50,86 6,46 10,59
Vaihe D: 3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-0-metyylioksiimi
35 Kuumennetaan 2 tuntia refluksoimalla vaiheessa C
saatua yhdistettä 70 cm3:ssa metanolia, jäähdytetään, haih- 11 93211 dutetaan kuiviin ja kiteytetään jäännös etanolissa. Saadaan 3,9 g haluttua yhdistettä. Sp. = 199 - 200 °C. Menetellen kuten esimerkissä 2 saadaan haluttu hydrokloridi. Analyysi: 5 Laskettu: C % 50,39 H % 7,93 N % 14,69
Saatu: 50,31 7,84 14,55
Esimerkki 4 (ei keksinnön mukainen yhdiste) l-metyyli-3-asetyyll-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini- O-etyylioksiimi ja sen hydrokloridi 10 Vaihe A: 3-asetyylipyridiini-0-etyylioksiimi 4,8 g 3-asetyylipyridiiniä liuotetaan 40 cm3:iin metanolia. Liuokseen lisätään 4,27 g ortoetyylihydroksyy-liamiinin hydrokloridia. Seosta kuumennetaan refluksoimal-la 3 tuntia. Seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin 15 alipaineessa. Jäännös otetaan veteen, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa. Saadaan 6,9 g haluttua yhdistettä, joka käytetään seuraavassa vaiheessa. Sp. = 160 - 162 °C, kiteytetty eetterin ja isopro-20 panolin seoksessa hydrokloridi-muodossa.
Vaihe B: l-metyyli-3-asetyylipyridiini-0-etyyliok-siimin jodidi
Seosta, jossa on 5,3 g vaiheessa A saatua yhdistettä sekä 4,1 cm3 metyylijodidia 80 cm3:ssä etanolia, sekoi-25 tetaan 8 tuntia refluksoimalla. Liuos tislataan kuiviin. Saadaan 9,3 g haluttua yhdistettä. Sp. * 95 °C, kiteytetty eetterin ja isopropanolin seoksessa.
Valhe C: l-metyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydro- pyridiini-O-etyylioksiimi 30 Liuokseen, jossa on 9,1 g vaiheessa B saatua yhdis tettä 90 cm3:ssä metanolia, lämpötilassa 5 °C, lisätään 1,7 g natriumia ja boorihydridiä. Seosta pidetään 4 tuntia vallitsevassa lämpötilassa, ja liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös otetaan veteen, uutetaan etyyliase-35 taatilla ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelikromatografialla 12 9321 1 (eluentti: kloroformi-metanoli 5 - 1). 3,5 g saatua öljyä liuotetaan eetteriin, ja muutetaan suolaksi kaasumaisella kloorlvetyhapolla. Liuos haihdutetaan kuiviin ja saadaan 3,7 g haluttua yhdistettä. Sp. * 186 - 188 °C, joka on 5 uudelleenkiteytetty isopropanolin ja eetterin seoksessa. Analyysi:
Laskettu: C % 54,91 H % 8,76 N % 12,81
Saatu: 54,88 8,94 12,76
Esimerkki 5 10 3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-O-etyyliok- siimi ja sen hydrokloridi
Vaihe A: l-N-bentsyyli-3-asetyylipyridiini-0-etyy-lioksiimin bromidi 6,9 g esimerkin 4 vaiheessa A saatua yhdistettä 15 liuotetaan 70 cm3:iin etanolia, lisätään 6 cm3 bentsyyli-bromidia, kuumennetaan refluksoimalla 6 tuntia, jäähdytetään, haihdutetaan alipaineessa ja eristetään eetteriin 13,9 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: l-N-bentsyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahyd-20 ropyridiini-O-etyylioksiimi a) Liuokseen, jossa on 0,8 g natriumia 50 cm3:ssä etanolia, lisätään 3,8 g esimerkin 1 vaiheessa B saatua yhdistettä sekä 1,25 cm3 bromietaania. 3 tunnin refluksoi-misen jälkeen liuos jäähdytetään ja konsentroidaan kui- 25 viin. Eristetään 2,84 g haluttua yhdistettä kromatografisen puhdistuksen jälkeen (eluentti: etyyliasetaatti-to- lueeni 3-2). (Kp. 180 - 190 °C 0,05 mbar paineessa.) b) Yhdiste voidaan valmistaa myös 71 % saannolla pelkistämällä boorihydridillä ja natriumilla toimimalla 30 kuten esimerkin 1 vaiheessa B lähtemällä esimerkin 5 vaiheessa A saadusta yhdisteestä.
Vaihe C: 3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-0-etyylioksiimin hydrokloridi 2,7 g vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 35 50 cm3:iin dikloorietaania. Lisätään 0 °C:ssa 1,8 g alfa- kloorietyylikloroformiaattia. 1 tunnin ja 30 min. refluk- 13 93211 soinnin jälkeen haihdutetaan liuos kuiviin, otetaan jäännös eetteriin, suodatetaan liukenematon osa ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäljelle jäävä öljymäinen jäännös otetaan 40 cm3:iin metanolia. 1 tunnin ja 30 min. ref-5 luksoinnin jälkeen haihdutetaan liuos kuiviin, otetaan jäännös eetteriin, suodatetaan ja saadaan 4,2 g haluttua yhdistettä, joka on kiteytetty eetterin ja metanolin seoksessa. Sp. = 198 - 199 °C (hajoaminen). Menetellen kuten esimerkissä 2 saadaan haluttu hydrokloridi.
10 Analyysi:
Laskettu: C % 52,81 H % 8,37 N % 13,69
Saatu: 52,59 8,25 13,48
Esimerkki 6 3-asetyyli-l ,2,5,6-tetrahydropyridiini-0-2-propy-15 nyylioksiimi ja sen hydrokloridi
Valhe A: l-N-bentsyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini-0-2-propynyylioksiimi
Liuokseen, jossa on 1,1 g natriumia 50 cm3:ssä etanolia, lisätään 5 g esimerkin 1 vaiheessa B saatua yhdis-20 tettä. Liuokseen lisätään 0 °C:ssa 3,95 g propargyylibromi-dia. Liuosta kuumennetaan 3 tuntia 40 °C:ssa, suodatetaan liukenematon osa, haihdutetaan liuotin ja puhdistetaan si-likageelikromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti). Saadaan 4,5 g haluttua yhdistettä.
25 Vaihe B: 3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-O- 2-propynyylioksiimin hydrokloridi.
7,5 g valheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 100 cm3:iin dikloorietaania. Seosta refluksoidaan 1 tunti, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan eetteriin, suodate-30 taan liukenematon osa, ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan metanoliin, refluksoidaan 30 min., haihdutetaan kuiviin, otetaan jäännös natriumbikarbonaattiin, uutetaan etyyliasetaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Eetteriin otettu jäännös muutetaan suolaksi kaasumaisella kloorivetyha-35 polla. Saadaan 1,25 g haluttua yhdistettä. Sp. = 178 °C, suolahapolla eristetty eetterin ja etanolin seoksesta.
93211 14
Analyysi:
Laskettu: C % 55,94 H % 7,04 N % 13,05
Saatu: 55,72 7,01 12,99
Esimerkki 7 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 5 3-propionyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksilml ja sen hydrokloridi
Vaihe A: l-N-bentsyyli-3-propionyylipyridiinioksii-min bromidi
Seosta, jossa on 17,8 g 3-propionyylipyridiinin ok-10 silmiä (US-patentti 3 004 979 (1961)) ja 18 cm3 bentsyyli-bromidia 250 cm3:ssä etyyliasetaattia, refluksoidaan 7 tuntia ja 30 min. Seos jäähdytetään, saostuma erotetaan ja saadaan 36,5 g haluttua yhdistettä. Sp. = 178 - 180 °C, kiteytetty etanolin ja eetterin seoksessa.
15 Valhe B: l-N-bentsyyli-3-propionyyli-l,2,5,6-tetra- hydropyridiinin oksiimi 36,2 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 250 cm3:iin metanolia, ja pidetään lämpötila 10 °C:ssa lisäten vähitellen 6,4 g boorihydridiä ja natriumia. Sekoitetaan 3 20 tuntia, haihdutetaan alipaineessa, otetaan jäännös veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuotin. Puhdistetaan silikageelikromatografiällä kolonnissa (eluentti: etyyliasetaatti) ja saadaan 21 g haluttua yhdistettä. Sp. = 111 - 112 °C kiteytetty etyyliasetaa- 25 tissa.
Vaihe C: l-N-bentsyyli-3-propionyyli-l,2,5,6-tetra-hydropyridiini-O-trimetyylisilyylioksiimi 6 g vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 70 cm3:iin bentseeniä, ja lisätään 2,95 g 1,4-diatsabisyk-30 lo[2.2.2. ]oktaania. Lisätään 3,25 cm3 trimetyylisilyyliklo- ridia, refluksoidaan 3 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan liukenematon aine, haihdutetaan liuotin, otetaan jäännös eetteriin, suodatetaan liukenematon aine ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 7,5 g haluttua yhdistettä. (Kp. 250 °C 35 0,06 mbar paineessa.) tl 15 93211
Valhe D: 3-propionyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridii-nioksiimin hydrokloridi 16 g vaiheessa C saatua yhdistettä liuotetaan 150 cm3:iin dikloorietaania. Jäähdytetään 0 °C:seen ja li-5 sätään 16,2 g alfa-kloorietyylikloroformiaattia. Liuosta kuumennetaan refluksoimalla 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan, otetaan jäännös eetteriin, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös otetaan 100 cm3:iin me-tanolia, refluksoidaan 6 tuntia. Metanoli haihdutetaan, 10 minkä jälkeen jäännös puhdistetaan johtamalla se alumiinin läpi (eluentti: kloroformi-metanoli 7-3, minkä jälkeen vain metanoli). Haihdutetaan kuiviin, otetaan jäännös etanoliin, suodatetaan hiilillä ja seostetaan lisäämällä hek-saania. Suodatetaan ja etanoli-heksaani-puhdistuksen jäl-15 keen saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 205 - 206 °C. Menetellen kuten esimerkissä 2 saadaan haluttu hydrokloridi.
Analyysi: C8H14N20, HC1
Laskettu: C % 50,39 H % 7,93 N % 14,69 20 Saatu: 50,08 7,87 14,48
Esimerkki 8 3-propionyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-O-metyy-lioksiimi ja sen hydrokloridi
Vaihe A: l-N-bentsyyli-3-propionyyli-l,2,5,6-tetra-25 hydropyridiini-O-metyylioksiimi
Liuokseen, jossa on 1,2 g natriumia 80 cm3:ssä etanolia, lisätään 6,11 g esimerkin 8 vaiheessa B saatua yhdistettä. Tämän jälkeen lisätään vielä 1,58 cm3 metyylijo-didia, seosta refluksoidaan 6 tuntia, jäähdytetään, kon-30 sentroidaan kuiviin alipaineessa ja otetaan jäännös ve teen. Uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan jäännös kromatografisesti (Eluentti: etyyliasetaatti-tolueeni 6 - 4) ja saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä. (Kp. 170 °C 0,05 mbar paineessa.) 9321 1 16
Valhe B; 3-propionyyli 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-O-metyylioksiimin hydrokloridi 3.5 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 50 cm3:iin dikloorietaania. Seokseen lisätään 0 °C:ssa 5 2,04 g alfa-kloorietyylikloroformiaattia. 3 tunnin refluk- soinnin jälkeen haihdutetaan liuotin, otetaan jäännös eetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 30 cm3:iin metanolia ja seosta refluksoidaan 30 min. Haihdutetaan liuotin kuiviin, kiteytetään etanolin ja eet-10 terin seoksessa ja saadaan 1,17 g haluttua yhdistettä.
Sp. = 210 - 212 °C. Menetellen kuten esimerkissä 2 saadaan haluttu hydrokloridi.
Analyysi: C9H16N20, HC1
Laskettu: C % 52,53 H % 8,26 N % 13,56 15 Saatu: 52,80 8,37 13,68
Esimerkki 9 l-N-hydroksyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyri-diini-O-metyylioksiimi 3.5 g 3-asetyylipyridiini-0-metyylioksiimi-n-oksi-20 dia [J. Heterocyclic Chem. 16, 1459, (1979)] liuotetaan 50 cm3:iin metanolia. Liuos jäähdytetään -10 °C:een ja lisätään 2,4 g boorihydridiä j a natriumia. Sekoitetaan 2 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin, otetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan, 25 haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelikro-matografiällä (eluentti: etyyliasetaatti). Saadaan 2,85 g haluttua yhdistettä. Sp. =94-96 °C kiteytetty heksaanis-sa.
Analyysi: 30 Laskettu: C % 56,45 H % 8,29 N % 16,46
Saatu: 56,28 8,32 16,31
II
17 9321 1
Esimerkki 10 (ei keksinnön mukainen yhdiste) l-metyyli-3-syklopropyylikarbonyyli-l,2,5,6-tetra-hydropyridiini-O-metyyliokslimi ja sen bentseeni-sulfonaatti 5 Vaihe A: 3-pyridyylisyklopropyyliketoni-0-metyyli- oksiimi
Liuokseen, jossa on 3,5 g 3-pyridyylisyklopropyyli-ketonia 50 cm3:ssä metanolia, lisätään 2,03 g metoksyyli-amiinin hydrokloridia. Liuosta refluksoidaan 4 tuntia, 10 haihdutetaan liuotin ja otetaan jäännös natriumbikarbonaa tin vesiliuokseen. Uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,1 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: 1-metyyli-3-syklopropyy1ikarbonyylipyri- diini-O-metyylioksiimin jodidi 15 Liuokseen, jossa on 5,3 g metyylijodidia 50 cm3:ssä metanolia, lisätään 4 g vaiheessa A saatua yhdistettä, ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, sekoitetaan jäännös etanolin ja eetterin seokseen, suodatetaan ja saadaan 6,6 g haluttua yhdistettä, joka on kitey-20 tetty isopropanolissa. Sp. = 133 °C (hajoaminen).
Analyysi: CuH15IN20
Laskettu: C % 41,52 H % 4,75 N % 8,80
Saatu: 41,17 4,66 8,76
Vaihe C: l-metyyli-3-syklopropyylikarbonyyli-l,2,5, 25 6-tetrahydropyridiini-O-metyylioksiimi ja sen bentseeni-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 6,4 g vaiheessa B saatua yhdistettä 70 cm3:ssä metanolia, lisätään 0 °C:ssa 1,52 g boori-hydridiä ja natriumia. Seoksen annetaan reagoida 1 tunti 30 ja 30 min. vallitsevassa lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan eluoimalla alumiinissa (eluentti: tolueeni-etyyli-asetaat-ti 6 - 4). Jäännös tislataan 160 °C:ssa 0,2 mm Hg painees- 9321 1 18 sa. 2,45 g saatua emästä otetaan 100 cm3:iin bentseeniä, jossa on 1994 g bentseenisulfonihappoa. Haihdutetaan kuiviin, sekoitetaan pieneen määrään etyyliasetaattia, suodatetaan ja saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä. Sp. * 76 °C 5 (hajoaminen).
Analyysi: CuH18N20, C6H5S03H
Laskettu: C % 57,93 H % 6,86 N % 7,95
Saatu: 58,04 6,94 7,87
Esimerkkejä farmaseuttisista yhdisteistä 10 a) Valmistetaan puristeita, jotka koostuvat:
Esimerkin 3 yhdiste .......................... 200 mg
Kantaja-ainetta puristeen painoon ............ 300 mg (kantaja-aine: laktoosi, vehnätärkkelys, käsitelty tärkkelys, riisitärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki).
15 b) Valmistetaan kapseleita, jotka koostuvat:
Esimerkin 1 yhdiste .......................... 100 mg
Kantaja-ainetta puristeen painoon ............ 300 mg (kantaja-aine: talkki, magnesiumstearaatti, aerosil).
c) Valmistetaan puristeita, jotka koostuvat: 20 Esimerkin 2 yhdiste .......................... 50 mg
Kantaja-ainetta puristeen painoon ............ 300 mg (kantaja-aine: laktoosi, vehnätärkkelys, käsitelty tärkkelys, riisitärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki).
d) Valmistetaan puristeita, jotka koostuvat: 25 Esimerkin 12 yhdiste ......................... 50 mg
Kantaja-ainetta puristeen painoon ............ 300 mg (kantaja-aine: laktoosi, vehnätärkkelys, käsitelty tärkkelys, riisitärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki). Biologinen aktiivisuus 30 Yhdisteitä käytettiin hydroklorideina (seuraavissa taulukoissa esimerkkien 1 ja 2 mukaiset yhdisteet eivät ole keksinnön mukaisia).
Akuutti toksisuus
Koe suoritettiin koirashiirillä (0ϋχ Charles 35 Rivers), jotka painoivat 22 - 24 g ja olivat olleet syömättä 16 tuntia. Yhdisteet annettiin oraalisesti annoksina 11 19 9321 1 1 000, 500, 250, 125, 62 ja 31 mg/kg. Kuolleisuus todettiin 7 päivän aikana hoidosta.
5 Esimerkin yhdiste DL50 mg/kg 1 350 2 350 3 125 10 9 175
Arekoliini HBr 600
Testi koe-eläimiltä eristetyllä ileumilla 15 Ileumin osat poistettiin koe-eläimiltä, joilta oli katkaistu kaula. Ileum eristettiin ja laitettiin 10 cm3:iin Tyrodin liuosta 37 °C:ssa, ja sitä ilmastettiin hapen (95 %) ja hiilidioksidin (5 %) seoksella. Yhdisteiden aiheuttamat supistukset rekisteröitiin anturilla, joka oli 20 yhdistetty piirturiin. Tutkittavat yhdisteet lisättiin pitoisuuksina 1.10'3 - 1.10"8 M/l.
Yhdisteitä, jotka aiheuttivat supistuksia, testattiin yhdessä atropiinin ja heksametoniumin kanssa, jolloin voitiin selvittää, onko vaikutus "muskariinista" tai niko-25 tiinista".
Agonistinen vaikutus on ilmoitettu pD2:na (50 % mak-simivaikutuksesta aiheuttavan annoksen negatiivinen logaritmi ).
30 Esimerkki pD2 1 5,25 2 4,85 3 7,50 35 9 5,39
Arekoliini 6,48 20 9321 1
Diarrheavaikutus
Koe suoritettiin koirashiirillä (CDa Charles Rivers), jotka painoivat 25 - 30 g, ja olivat olleet syömättä 6 tuntia. Yhdiste, joka oli liuotettu 5 %:na meto-5 celliin annettiin oraalisesti, ruokatorveen sijoitetun sondin avulla.
Vertailueläimet saivat vain täyteainetta. Käsittelyn jälkeen eläimet laitettiin erillisiin häkkeihin, joiden lattiat oli peitetty imupaperilla, ja 10 niitä tarkkailtiin 30, 60, 120 ja 180 min. aikana.
Absorboivat paperit vaihdettiin jokaisen tarkkailu-kerran jälkeen.
Ulosteen konsistenssi määriteltiin Randall et Baruthin menetelmän mukaisesti (Arch. Int. Pharmacodyn. 15 220, 94, 1976) ja noudattamalla seuraavia arvoja: 0 : kiinteä konsistenssi, 1 : kevyesti kostea uloste, läsnä kostea rengas tai ilman rengasta, 2 : kevyesti kostea uloste, läsnä selvästi havaittava kos-20 tea rengas, 3 : kostea uloste, sekä suuri kostea rengas, 4 : uloste ilman konsistenssia, sekä erittäin suuri kostea rengas.
Jokaiselle yhdisteelle määritettiin annos, joka ai-25 heutti 50 %:lla eläimistä ripulia Millerin ja Tainterin menetelmällä (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944).
Esimerkki DE50 mg/kg 30 1 5 2 > 100 3 0,85 9 1
Arekoliini 35 35 --- 21 9321 1
Hypotermlnen vaikutus
Koe suoritettiin koirashiirillä (CD1 Charles Rivers), jotka painoivat 25 - 30 g, ja olivat olleet syömättä 6 tuntia.
5 Ruumiin lämpötila mitattiin rectumiin n. 1,5 cm asetetulla lämpöparilla, joka oli yhdistetty sähköiseen lämpötilapiirturiin.
Yhdisteet annettiin oraalisesti tai ihon alaisesti, ja lämpötilat mitattiin hetkinä 0, 30 min., 1 tunti, 2 10 tuntia ja 2,5 tuntia käsittelyn jälkeen.
Hypotermian aste määritettiin erotuksena käsiteltyjen ja vertailueläinten välillä, sekä lisäksi määritettiin tarvittava annos laskemaan ruumiinlämpötilaa 1 °C:lla.
15 --
Esimerkki Vaikuttava annos (-1 °C) mg/kg
V.O V.SC
1 9 11 20 2 12 25 3 0,87 0,91 9 0,77 0,72
Arekoliini 194 3 25 22 93211
Vaihtelu ruumiin lämpötilassa
Esimerkki Annos Anto- Aika minuutteina käsittelyn 5 yhdiste tapa jälkeen_ mg/kg 0 30 60 120 180 1 10 p.o 0 -0,7 -1,0 -0,2 +0,1 10 s.c 0 -0,6 -0,8 -0,2 0 10 2 20 p.o +0,1 -1,3 -1,3 -0,9 0 40 s.c +0,1 -1,0 -1,4 -1,1 -0,8 3 1 p.o +0,1 -1,1 -1,0 -0,1 -0,1 1 s.c +0,1 -1,0 -0,8 +0,1 +0,1 9 p.o 0 -1,3 -1,1 0 0 15 s.c -0,1 1,4 -1,3 +0,1 0
Arekoliini 200 p.o +0,1-1,1 -1,0 -0,2 -0,1 HBr 3,5 s.c -0,1 -1,5 -0,1 +0,1 +0,2 20
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi läheisimpään tunnettuun tekniikkaan nähden suoritettiin lisäksi terapeuttisia vertailukokeita, joissa yhdisteitä, joissa R on OH tai H, verrattiin tunnettui-25 hin yhdisteisiin, joissa R on CH3.
Tällöin tutkittiin hypotermistä vaikutusta toisaalta esimerkin 9 mukaisella yhdisteellä, jolla on kaava <fH3 30 -ON0CH3
OH
ja toisaalta esimerkin 2 mukaisella yhdisteellä, jolla on 35 kaava il 93211 23
Ch3 aC=NOCH3
ς I
5 CH3
Hypotermiakokeessa tehokkaat annokset suun kautta annettuna olivat 0,77 mg/kg (edellinen yhdiste) ja 12 mg/kg (jälkimmäinen yhdiste) ja ihonalaisesti annettuna 10 0,72 mg/kg ja vastaavasti 25 mg/kg. Täten yhdisteet, jois sa R = OH, ovat huomattavasti tehokkaampia kuin yhdisteet, joissa R on CH3.
Lisäksi verrattiin samassa kokeessa yhdisteitä, joissa R on H, yhdisteisiin, joissa R on CH3. Tulokset oli-15 vat seuraavat:
R
20 >sC=N-OR1
Tehokas annos (mg/kg) 25 Tuote R R3 suun kautta s.c.
Esimerkki 1* H CH3 0,87 0,91 *
Esimerkki 2 CH3 CH3 12 25
Esimerkki 3 H C2H5 6 4,4 *
Esimerkki 4 CH3 C2H5 14 12 30 Esimerkki 5 H CH2hCH 5,6 3,8
Esimerkki 6 CH3 CH2sCH 19 17 (* ei keksinnön mukainen yhdiste) 35 Näiden tulosten perusteella myös yhdisteet, joissa R on H, ovat paljon tehokkaampia kuin yhdisteet, joissa R on CH3.
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinij ohdannaisten 5 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi: *1 -c=nor2 L J (i) 10 R jossa R tarkoittaa vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, lineaarista, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai 15 tyydyttämätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liradikaalia, Rx tarkoittaa lineaarista, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 8 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia ja R2 tarkoittaa lineaarista, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 6 20 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, sillä ehdolla, että R ei voi olla metyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R! ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä hydroksyyliä lukuunottamatta, 25 saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste: o-L· 30 jossa R! tarkoittaa samaa kun edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 35 II 25 9321 1 NH2OR’2 (III) tai jonkin sen suolan kanssa, jossa R'2 tarkoittaa lineaa-5 rista, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi: Rl
10 Xv I (y Ti— C=N0R' 9 Lj 15 joka saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen alkyylihalo-genidin kanssa: R'-Hal (V) 20 jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja R' tarkoittaa lineaarista, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, kaavan (VI) mukaisen yhdisteen saamiseksi:
25 Rl -C=N0R' 2 ς i) (vi) R'®Hal® 30 joka saatetaan reagoimaan hydrogenoivan yhdisteen, kuten natriumboorihydridin kanssa kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 35 ^ 93211 R1 |^^j—c=NOR'2 ^ l1»)
5 I
0 R' jossa R', Rx ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka haluttaessa muutetaan suolaksi, tai 10 b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, jossa R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa hydroksyyliradikaalia, saatetaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: 15 ί1 —c=nor2 (VIII) o 20 reagoimaan pelkistimen, kuten natriumboorihydridin kanssa kaavan (IF) mukaisen yhdisteen saamiseksi: Ri | 1 25 —c=N0R2 L J w N OH 30 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka haluttaessa muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yhdistettä, jossa Rx tarkoittaa metyyliradikaalia. tl, 27 9 3 21 1
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yhdistettä, jossa R'2 tai R2 tarkoittaa metyyliradikaalia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia tai hydroksyyli-radikaalia, samoin kuin niiden happoadditiosuolat.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat kaa- 10 van (I) mukaiset yhdisteet: 3-asetyyli-l, 2,5,6-tetrahydropyridiini-0-metyyliok-siimi ja sen hydrokloridi, l-N-hydroksyyli-3-asetyyli-l,2,5,6-tetrahydropyri-diini-O-metyylioksiimi. 28 9 3 21 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2026087 | 1987-04-24 | ||
| IT20260/87A IT1203971B (it) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881892A0 FI881892A0 (fi) | 1988-04-22 |
| FI881892A FI881892A (fi) | 1988-10-25 |
| FI93211B FI93211B (fi) | 1994-11-30 |
| FI93211C true FI93211C (fi) | 1995-03-10 |
Family
ID=11165225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881892A FI93211C (fi) | 1987-04-24 | 1988-04-22 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0288394B1 (fi) |
| JP (1) | JP2727192B2 (fi) |
| KR (1) | KR960012365B1 (fi) |
| AT (1) | ATE80387T1 (fi) |
| AU (1) | AU614283B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340986C (fi) |
| DE (1) | DE3874396T2 (fi) |
| DK (1) | DK167758B1 (fi) |
| ES (1) | ES2043863T3 (fi) |
| FI (1) | FI93211C (fi) |
| GR (1) | GR3005647T3 (fi) |
| HU (1) | HU199795B (fi) |
| IE (1) | IE63172B1 (fi) |
| IL (1) | IL86157A (fi) |
| IT (1) | IT1203971B (fi) |
| MX (1) | MX11201A (fi) |
| NZ (1) | NZ224357A (fi) |
| OA (1) | OA08835A (fi) |
| PH (1) | PH25574A (fi) |
| PT (1) | PT87290B (fi) |
| SU (1) | SU1678203A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA882595B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1222526B (it) * | 1987-08-21 | 1990-09-05 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| DK177889A (da) * | 1988-04-15 | 1989-10-16 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| ES2219636T3 (es) * | 1989-04-13 | 2004-12-01 | Beecham Group P.L.C. | Nuevos compuestos. |
| AU8436291A (en) * | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5356914A (en) * | 1990-10-12 | 1994-10-18 | Beecham Group P.L.C. | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
| EP0537993A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-21 | Eli Lilly And Company | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones |
| AU3142793A (en) * | 1991-12-18 | 1993-07-19 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery of (E)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-O- methyloxine HCL and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US5362860A (en) * | 1993-02-01 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator |
| US6250886B1 (en) | 1999-09-03 | 2001-06-26 | Chittom International, Inc. | Axial flow fan and fan blade |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0641332B2 (ja) * | 1986-09-17 | 1994-06-01 | 株式会社共同精機工作所 | 断裁機へのシ−ト類供給装置 |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4798841A (en) * | 1987-03-31 | 1989-01-17 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment |
-
1987
- 1987-04-24 IT IT20260/87A patent/IT1203971B/it active
-
1988
- 1988-04-13 ZA ZA882595A patent/ZA882595B/xx unknown
- 1988-04-21 DK DK216388A patent/DK167758B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 MX MX1120188A patent/MX11201A/es unknown
- 1988-04-21 PT PT87290A patent/PT87290B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098476A patent/JP2727192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 FI FI881892A patent/FI93211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 IE IE120788A patent/IE63172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 OA OA59335A patent/OA08835A/xx unknown
- 1988-04-22 ES ES88400996T patent/ES2043863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 IL IL8615788A patent/IL86157A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 NZ NZ224357A patent/NZ224357A/en unknown
- 1988-04-22 AU AU15111/88A patent/AU614283B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 SU SU884355793A patent/SU1678203A3/ru active
- 1988-04-22 CA CA000564817A patent/CA1340986C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 AT AT88400996T patent/ATE80387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 HU HU882057A patent/HU199795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 EP EP88400996A patent/EP0288394B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 PH PH36830A patent/PH25574A/en unknown
- 1988-04-22 DE DE8888400996T patent/DE3874396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-23 KR KR1019880004709A patent/KR960012365B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-10 GR GR920401660T patent/GR3005647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87199B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3 -karboxialdoximderivat. | |
| FI93211C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0630244B1 (en) | Muscarinic agonists | |
| EP0181793B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2009050227A1 (en) | Pyridazine derivatives for inhibiting beta amyloid peptide production | |
| FR2612187A1 (fr) | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4902699A (en) | Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US20020025948A1 (en) | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy | |
| US5219873A (en) | Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents | |
| KR960014998B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물 | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5624948A (en) | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds | |
| US5183893A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US4535090A (en) | 3,5-Diphenyl-1H-1,2,4-triazoles pharmaceutical compositions and uses | |
| FR2625201A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| CS221990B2 (en) | Method of preparation of the bicyclic ketone | |
| FR2694292A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. | |
| US5231107A (en) | Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0318166A2 (en) | Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ237285A (en) | 1-hydroxy(and esterified carboxy)-1,2,5,6 tetra hydro pyridine-3-acyl oxime derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
| MA | Patent expired |