CS273650B2 - Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane - Google Patents
Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane Download PDFInfo
- Publication number
- CS273650B2 CS273650B2 CS599389A CS599389A CS273650B2 CS 273650 B2 CS273650 B2 CS 273650B2 CS 599389 A CS599389 A CS 599389A CS 599389 A CS599389 A CS 599389A CS 273650 B2 CS273650 B2 CS 273650B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- group
- dimethylamino
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(57) Nové sloučeniny s farmakologickým,zejména antiarytmickým působením obecného vzorce I, kde znamená(57) Novel compounds having a pharmacological, in particular antiarrhythmic, action of the general formula I, where M is
33
R , R a R stejnou nebo ruznou C^-C^ alkylovou skupinu nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní znamenají C.-C, alkylovou skupinu, R znamená esterifikovanou hydroxylovou skupigu obecného vzorce -00C-R°, kde znamená R C^-C^ alkylovou skupinu nebo Cr“C^ cykloalkylovou skupinu nebo popřípadě halogenem nebo jednou nebo několika C.-C^ alkylovými skupinami nebo C,-C. alkoxyskupinami, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzy- lovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo C.-C. alkoxyskupinami, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,l-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jako heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylóvou, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se připravují tak, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam, s derivátem obecného vzorce R -COX, kde R° má shora uvedený význam, a .X značí halogen nebo C.-C^ alkoxyskupinu, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery nebo/a se převede ha své adiční soli s kyselinami.R, R and R are the same or different C 1 -C 6 alkyl or one of these is benzyl and the other is C-C, alkyl, R is an esterified hydroxyl group of the formula -00C-R °, where RC is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 cycloalkyl or optionally halogen or one or more C 1 -C 4 alkyl groups or C 1 -C 6 alkyl; alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy or trifluoromethyl substituted phenyl or benzyl or naphthyl optionally halogenated or hydrogenated, or cinnamyl optionally substituted by halogen or C.-C. alkoxy, or benzhydryl or 1,1-diphenylhydroxymethyl or as a heterocyclic substituent with thenyl or 9-xanthenyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared by reacting a novel alcohol of formula VIII wherein R, R and R is as defined above, with a derivative of the formula R-COX, wherein R 0 is as defined above, and .X is halogen or a C 1 -C 6 alkoxy group, in the presence of an acid binding agent or an organic solvent and a catalyst; of formula (I) is optionally separated into its stereoisomers and / or converted into its acid addition salts.
CS 273550 B2CS 273550 B2
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů azabicyklo [3,3,1J nonanu a jejích farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami.The invention relates to a process for the preparation of novel azabicyclo [3.3.1] nonane derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Způsobem podle vynálezu se tedy připravují sloučeniny obecného vzorce IThe compounds of formula I are thus prepared by the process of the invention
kde znamenáwhere it means
33
R , R a RJ stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, esterifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce -OOC-R^, kde znamená R® alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem halogenu nebo jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,1-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jakožto heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylovou, a vazba alfa- nebo beta- chemickou vazbu, selinami.R, R and RJ are the same or different C 1 -C 4 alkyl or one of these is benzyl and the other C 1 -C 4 alkyl esterified hydroxyl group of the formula -OOC-R 6 where R is C 1 -C 4 alkyl or C 5 -C 5 cycloalkyl or optionally halogen or one or more C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy or trifluoromethyl substituted phenyl groups or a benzyl or naphthyl group which is optionally halogenated or hydrogenated, or a cinnamyl group which is optionally substituted by a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkoxy group, or a benzhydryl group or 1,1-diphenylhydroxymethyl group, or a thenyl group as a heterocyclic substituent; 9-xanthenes and alpha- or beta- chemical bond by selins.
a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyHové deriváty azabicyklo (.3,3,13 nonanu mají v poloze 6 podle významu a dialkylaminoskupinu nebo M-alkyl-M-benzylaminoskupinu. Tyto sloučeniny mají vynikající antiarytmické působení.and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of azabicyclo (3,3,3,13 nonane) have the 6-position as defined above and a dialkylamino or N-alkyl-N-benzylamino group, which have excellent antiarrhythmic activity.
Z literatury známé deriváty azabicyklo [3,3,13 nonanu mají naproti tomu v poloze 5 heterocyklický substituent a jejich obor použití je jiný, než sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, nebo se vůbec neuvádí. To dokládají následující citace: A.Z. Britten a J.O'Sullivan (Chem. and Ind. 15, str. 335, 1972 a Tetrahedron 29, str. 1331, 1973) popisují jen nové výsledky výzkumu ke stanovení chemické struktury těchto sloučenin. Z japonského pramene Kokai č. 42-25895 jsou známy antipyreticky a analgeticky působící azabicyklo [3,3,13 nonany, z francouzského patentového spisu číslo 1 557 671 jsou známy azabicyklo L 3,3,1 3nonany, snižující obsah cukru v krvi a stimulující centrální nervovou soustavu.The azabicyclo [3,3,13 nonane] derivatives known from the literature, on the other hand, have a heterocyclic substituent at the 5-position and their field of application is different or not mentioned at all from the compounds prepared by the process according to the invention. This is illustrated by the following citations: A.Z. Britten and J. O'Sullivan (Chem. And Ind. 15, 335, 1972 and Tetrahedron 29, 1331, 1973) describe only new research results to determine the chemical structure of these compounds. Antipyretic and analgesic azabicyclo [3,3,13 nonanes] are known from Japanese Kokai Spring No. 42-25895, and French azabicyclo L 3,3,1 3 nonanes are known to reduce blood sugar and stimulate blood sugar. central nervous system.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových, farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII (VIII)The present invention provides a process for the preparation of novel, pharmaceutically active compounds of formula (I) wherein each symbol is as defined above. SUMMARY OF THE INVENTION The novel alcohol of formula VIII (VIII) is reacted
3 kde R , R , R a '--'mají shora uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného 6 6 vzorce R -COX, kde R má shora uvedený význam a X značí atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery a/nebo se převede na své adiční soli s kyselinami.Wherein R, R, R and '-' are as defined above, with a carboxylic acid derivative of the general formula R 6 -COX, wherein R is as defined above, and X represents a halogen atom or a C 1 -C 4 alkoxy group, in the presence of an acid binding agent or an organic solvent and a catalyst, and the ester derivative of the formula I obtained is optionally separated into its stereoisomers and / or converted into its acid addition salts.
K acylaci alkoholu obecného vzorce VIII se s výhodou používá halogenidů kyseliny a během reakce se používá činidla vážícího kyselinu. Jestliže se acylace provádí s esterem kyseliny vhodným k transesterifikaci, může se popřípadě použít také katalyzátoru podporujícího transesterifikaci. Acylace je popřípadě selektivní, to znamená, že se 6- óo., 9-.-=4^.-01 při acylaci isomerní směsi v chloroformu neacyluje. Je toho možno využít také pro dělení isomerů.Acyl halides are preferably used to acylate the alcohol of formula (VIII) and acid binding agents are used during the reaction. If the acylation is carried out with an acid ester suitable for transesterification, a transesterification promoting catalyst may optionally also be used. The acylation is optionally selective, that is to say, 6-6, 9-9 = 4-6 is not acylated when the isomer mixture is acylated. This can also be used for the separation of isomers.
Když se tedy acyluje isomerní směr v chloroformu, zůstává 6-00 -ol nezměněn a může se izolovat ve formě své soli. Ostatní sloučeniny reagují na esterovou směs a mohou se oddělit od nezměněného 6- co -9-,06- -olu extrakcí. Po acylaci se reakční směs extrahuje etherem při hodnotě pH 7,5 až 8,5 a potom se extrakt odpaří. Ze zbytku se může vyloučit směs 6- oO .-9-./3 .-esteru a 6-./3 .-9- .-esteru kyselinou chlorovodíkovou. Tyto estery se oddělí, matečný louh se odpaří a odparek se promyje alkoholem, potom může 6-/3 ,-9/3-ester vykrystalovat. Získaný ester se popřípadě může hydrolyzovat na odpovídající 9-ol a převádět na jiný ester.Thus, when acylating the isomeric direction in chloroform, the 6-00-ol remains unchanged and can be isolated as its salt. The other compounds react to the ester mixture and can be separated from the unchanged 6- ω -9-, δ -ol by extraction. After acylation, the reaction mixture is extracted with ether at pH 7.5 to 8.5 and then the extract is evaporated. A mixture of the 6-O-9- / 3-ester and the 6-E, 3-9-ester with hydrochloric acid can be separated from the residue. These esters are separated, the mother liquor is evaporated and the residue is washed with alcohol, whereupon the 6- (3,9-ester) may crystallize. The ester obtained may optionally be hydrolyzed to the corresponding 9-ol and converted to another ester.
Získaný produkt se může izolovat o sobě známým způsobem a popřípadě se může převádět na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.The product obtained can be isolated in a manner known per se and optionally converted into its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Výchozí Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravovat z derivátu tetrahydropyridinu obecného vzorce VThe starting compound of formula VIII can be prepared from a tetrahydropyridine derivative of formula V
(V)(IN)
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam» přes sloučeninu obecného vzorce IVWherein R, R and R are as defined above through a compound of formula IV
S1 - N (IV)S 1 -N (IV)
vin
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce V se mohou přípravo vat tak, že se nechává reagovat amin obecného vzorce VII (VII)Wherein R, R and R are as defined above. Compounds of formula (V) may be prepared by reacting an amine of formula (VII):
3 kde R a R mají shora uvedený význam, s piperidonem obecného vzorce Vi (VI) kde r! má shora uvedený význam.Wherein R and R are as defined above, with the piperidone of formula VI (VI) wherein r 1 is R 1; is as defined above.
Derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce V se nechává reagovat s akrylaldehydem.The tetrahydropyridine derivative of general formula V is reacted with acrylaldehyde.
Takto získaný derivát azabicyklo í3,3,lj nonan-9-onu obecného vzorce IV se redukuje a tak , 12 3 se získají sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam.The thus obtained azabicyclo [1,3,3] nonan-9-one derivative of formula (IV) is reduced to give compounds of formula (VIII) wherein R, R and R are as defined above.
Způsob přípravy výchozích látek pro způsob podle vynálezu je podrobně popsán v příkladech.The process for preparing starting materials for the process of the invention is described in detail in the Examples.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, připravené způsobem podle vynálezu, mají vynikající farmakologické působení. Především ovliv ňují sloučeniny obecného vzorce I výhodným způsobem poruchy rytmu srdce. Antiarytmické pů sobení se jako obvykle zkoumalo odstraněním poruch srdečního rytmu vyvolaných akonitinem u krys Wistar (Fekete M. a Borsy J.: Med. Exp. Basel, 10 : 93, 1964). Jako srovnávací lát ky bylo použito lidocainu, kterého se v terapii již úspěšně používá. Očinné látky byly po dávány intravenózně. Hodnoty toxicity byly stanoveny v některých případech u myší také in travenózně k získání terapeutického indexu. V následující tabulce jsou uvedeny dávky, kte ré arytmii v 50 % odstraňují (Εϋ^θ) a které způsobují 50S úmrtnost (LD^q). V tabulce jsou dále uvedeny také terapeutické indexy a indexový poměr, což je poměr k terapeutickému indexu lidocainu, který se považuje za 1.The compounds of formula I, wherein the individual symbols are as defined above, prepared by the process according to the invention, have an excellent pharmacological action. In particular, the compounds of formula I have a beneficial effect on heart rhythm disorders. Antiarrhythmic activity was investigated, as usual, by the removal of aconitine-induced cardiac rhythm disorders in Wistar rats (Fekete M. and Borsy J .: Med. Exp. Basel, 10: 93, 1964). Lidocaine, which has already been used successfully in therapy, has been used as a comparator. The active ingredients were administered intravenously. Toxicity values were also determined in some cases in mice also intravenously to obtain a therapeutic index. The following table lists the doses that eliminate arrhythmias in 50% (Εϋ ^ θ) and cause 50S mortality (LD ^ q). Thereafter, the therapeutic indices and index ratio, which is the ratio to the therapeutic index of lidocaine, which is considered to be 1, are also listed.
TABULKATABLE
pokračování tabulky:Table continuation:
Orální účinnost byla zkoumána také na: akonitin-arytmóvém modelu, kde sloučeniny obeoného vzorce I vykazují také účinnost. Sloučeniny obecného-vzorce=X,'připravené:způsobem podle vynálezu, a zvláště sloučenina číslo 1529, vykazují·trvalé -antiarytmické -působení'* v případě krys Wistar v dávce 20 mg/kg p.o. >:r' , x, ’ · ► * ♦ ' ' - 1 »·> 11 * JOral efficacy was also investigated in the aconithin-arrhythmia model, where the compounds of formula I also exhibit efficacy. The compounds of formula (X) prepared according to the process of the invention, and in particular compound number 1529, exhibit a sustained -anthetic arrhythmia in the case of Wistar rats at a dose of 20 mg / kg after r, x, * ♦ '' - 1 »·> 11 * J
Všechny sloučeniny obecného vzorce X, připravené způsobem podle vynálezu, mají také silné lokálně anestetické působení (zkoumané na izolovaném nervu ischiádious žáby). Sloučenina číslo 1542 je čtyřikrát účinnější než lidocain. Sloučeniny obecného vzorce I něpůsobí jako blokátory beta-receptoru. Působení sloučenin obecného vzorce Ϊ na elektrofyziologické parametry srdce, které vyplývá z mechanismu působení sloučenin obecného vzorce I, bylo zkoumáno na srdci morčete (rychlost převodu podráždění a refraktorová perioda se zvyšují). Z tohoto hlediska jsou téměř všechny sloučeniny obecného vzorce l, .připravené ·způsobem podle vynálezu, účinnější než chinidin. Silné lokálně anestetické,působení sloučeniny číslo 1542 převyšuje asi pětkrát elektrofyziologiokou účinnost chinidinu.'( ; * ti cl* % Λ «All of the compounds of formula X, prepared by the process of the invention, also have a strong local anesthetic action (examined on an isolated nerve of an ischiadious frog). Compound No. 1542 is four times more potent than lidocaine. The compounds of formula (I) do not act as beta-receptor blockers. The action of the compounds of the formula Ϊ on the electrophysiological parameters of the heart resulting from the mechanism of action of the compounds of the formula I was investigated in the guinea pig heart (the rate of irritation transfer and the refractory period increase). In this respect, almost all of the compounds of formula (I) prepared by the process of the invention are more potent than quinidine. The strong local anesthetic action of compound number 1542 exceeds the electrophysiological efficacy of quinidine by about five times. (; * t and cl *% Λ «
Očekávaná terapeutická dávka sloučenin obecného vzorce 1,- připravených-způsobem podle vynálezu, je při klinickém použití v případě intravenozního podávání 0,5 <nž 1 mg/kg, v případě orálního podáváni 10 mg/kg. ,v<rf» 'The expected therapeutic dose of the compounds of formula (1) prepared by the method of the invention is, when administered clinically, 0.5 to 1 mg / kg for intravenous administration and 10 mg / kg for oral administration. , in <rf »'
Vynález objasňují následující příklady praktického provedení, .které však vynález nijak neomezují. ' /t. .,.¾. } . ..The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention in any way. '/ t . ¾. }. ..
Uváděná procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není jinak uvedenp, ‘ f '(·? /The percentages given are by weight unless otherwise indicated p, ' f ' ( · ? /
Příklad 1 - .Example 1.
Ve 300 ml dioxanu se rozpustí 139 g čerstvě destilovaného l-methyl-4-dimethýlamino- , . -1,2,5,6-tetrahydropyridinu a do získaného roztoku se za současného míchání přikape.v průběhu 5 hodin roztok 77 g akrylaldehydu v 300 ml dioxanu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se destiluje ve vakuu, získá se světle žlutý olej ve výtěžku 74,7 %, který je isomerni směsi, a obsahuje’ 70 až rf.... 80 l 6- cC -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1Jnonan-9-onu a 20 až 30 % 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3-,lJ nonan-9-onu (stereoisomery obecného vzorce IV). Teplota varu je 80 až 100 'C/10 Pa. Odpovídající výchozí látka se připraví .tímto způsobem: ·. ' /,¾ ' ^r-Wrf· -- ;; ,.··--' yý 'Dissolve 139 g of freshly distilled 1-methyl-4-dimethylamino-1,4-dioxane in 300 ml of dioxane. -1,2,5,6-tetrahydropyridine and a solution of 77 g of acrylaldehyde in 300 ml of dioxane was added dropwise to the obtained solution with stirring over 5 hours. The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature, then the solvent is distilled off and the residue is distilled under vacuum to give a pale yellow oil in 74.7% yield, which is an isomeric mixture, and contains 70 to rf. 1-6C-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 20-30% 6- / 3-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3- 1J nonan-9-one (stereoisomers of formula IV). The boiling point is 80 to 100 ° C / 10 Pa. The corresponding starting material is prepared as follows:. '/, ¾' ^ r-Wrf · - ;; ,. ·· - 'yy'
Do 1 000 g molekulárního síta (Klinosorb-4) se přidá 500 ml bezvodého diethyletheru a 226 g l-methyl-4-piperidonu, potom se reakčni směsí kontinuálně profukuje dimethylamin' takovou rychlostí, aby se dosáhlo mírného zpětného toku. Plynný dimethylamin se zavádí po tři dny třikrát 8 hodin, potom se Klinosorb-4 odfiltruje.a promyje se etherem. Získaný etherový filtrát a prací louh ee spojí, odpaří ve vakuu a odparek ea čistí vakuovou destilací, Získá se tak l-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 70,0 % Teplota varu je 78 až 82 ‘C/2,66 kPa.To 1000 g of molecular sieve (Klinosorb-4) was added 500 ml of anhydrous diethyl ether and 226 g of 1-methyl-4-piperidone, then the reaction mixture was continuously purged with dimethylamine at a rate to achieve a gentle reflux. Dimethylamine gas is introduced for three days three times for 8 hours, then Klinosorb-4 is filtered off and washed with ether. The obtained ether filtrate and wash liquor were combined, evaporated in vacuo and the residue e purified by vacuum distillation to give 1-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine in a yield of 70.0%. 82 ° C / 2.66 kPa.
Příklad 2 .Example 2.
Podobně jako podle přikladu 1 se z čerstvě destilovaného l-ethyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu s akrylaldehydem získá bezbarvý olej ve výtěžku 48,8 %, který obsahuje směs 80 % 6-oC ,-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo £3,3,1 £] nonan-9-onu a 20 % 6-/5 -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo £3,3,13nonan-9-onu o teplotě varu 90 až 95 *C/2,6 Pa a o ηβ 20 = 1,4980.Similar to Example 1, a freshly distilled 1-ethyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine with acrylaldehyde yielded a colorless oil in a yield of 48.8% containing 80% 6-oC, -dimethylamino- 3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1.0] nonan-9-one and 20% 6- / 5-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one at boiling point 90 to 95 * C / 2.6 Pa and η β 20 = 1.4980.
Podobně jako podle příkladu 1 se výchozí látka obecného vzorce V, l-ethyl-4-dimethyl amino-1,2,5,6-tetrahydropyridin, získá ve výtšžku 73,5 % z 90 g l-ethyl-4-piperidonu zavá děním plynného dimethylaminu po dobu tří dnů během celkem 20 hodin. Teplota varu je 90 až . 2 0Similar to Example 1, the starting material of formula V, 1-ethyl-4-dimethyl amino-1,2,5,6-tetrahydropyridine, is obtained in a yield of 73.5% from 90 g of 1-ethyl-4-piperidone by introducing of dimethylamine gas for three days over a total of 20 hours. The boiling point is 90 to 90 °. 2 0
C/1,47 kPa, = 1,4931.C / 1.47 kPa, = 1.4931.
Přiklad 3Example 3
Podobně jako podle příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu (připraveného z l-butyl-4-plperidonu a z dimethylaminu ve výtěžku 77,9 %, o teplotě varu 103 až 106 C/1,5 kPa) reakci s akrylaldehydem připraví světle žlutý olej ve výtěžku 44,2 %, který obsahuje směs 75 % 6- o£»,-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo 1.3,3,lj nonan-9-onu a 25 % 6-/3 -dimethylamino-3“butyl-3-azabicyklo£ 3,3,lJ nonan-9-onu o teplotš varu 110 až 116 *C/7 Pa a nQ 2^ = 1,4933.Similar to Example 1, from freshly distilled 1-butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine (prepared from 1-butyl-4-plperidone and dimethylamine in 77.9% yield, boiling point 103- 106 C (1.5 kPa) by reaction with acrylaldehyde to give a pale yellow oil in a yield of 44.2% which contains a mixture of 75% of 6-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo 1,3,3,1j nonane- 9-one and 25% of 6- / 3-dimethylamino-3 'butyl-3-azabicyclo £ 3.3, LJ nonan-9-one with a melting boiling point 110-116 ° C / 7 mbar n Q ^ 2 = 1.4933 .
Příklad 4Example 4
Podobně jako v příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-diethylamino-l,2,5, 6-tetrahydropyridinu reakci s akrylaldehydem připraví směs obsahující 80 % 6- oC -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1] nonan-9-onu a 20 % 6-/3 -diethyl-amino-3-methyl -3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9-onu a 20 % 6-/3 -diethyl-amino-3-methyl-3-azabicyklo £ 3,3,1J nonan-9-onu ve výtěžku 26,4 %, o teplotě varu 95 až 108 C/13,3 Pa; ηβ 2θ = = 1,4987.Similar to Example 1, a mixture containing 80% of 6-C-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [beta] 3 is prepared from freshly distilled 1-methyl-4-diethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine by treatment with acrylaldehyde. 3,1] nonan-9-one and 20% 6- / 3-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 20% 6- / 3-diethylamino 3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one in 26.4% yield, boiling point 95 DEG-108 DEG C./0.3 mbar; η β 2 θ = 1.9897.
Při přípravě výchozí látky se postupuje takto: .The preparation of the starting material is as follows:.
K 1 000 g molekulárního síta Klinosorb-4 se přidá 1 000 ml bezvodého diethyletheru, 226 <3 l-mothyl-4-pipQridonu a 2X9 g baxvodáho diethylaminu., Reakčni »mč· ·« nedbá «tát-'···', po dobu čtyř dnů při teplotě místnosti, potom se Klinosorb-4 odfiltruje'» promyje se etherem. Etherový filtrát a promývaci louh se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-diethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 59,9 % o teplotě varu 88 až 106 'C/1,5 kPa; ηβ 20 »1,4825.To 1000 g of Klinosorb-4 molecular sieve are added 1000 ml of anhydrous diethyl ether, 226% of 3-methyl-4-piperidone and 2X9 g of baxy anhydrous diethylamine. for four days at room temperature, then Klinosorb-4 is filtered off and washed with ether. The ether filtrate and washings were combined, the solvent was distilled off and the residue was purified by vacuum distillation. There was thus obtained 1-methyl-4-diethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine in a yield of 59.9% with a boiling point of 88 DEG-106 DEG C./15 mbar; η β 20 »1.4825.
Přiklad 5Example 5
Podobně jako podle přikladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu připraví produkt reakcí s akrylaldehydem.Similar to Example 1, the product is prepared from freshly distilled 1-methyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine by reaction with acrylaldehyde.
Po zpracování reakčni směsi se získá světle žlutý olej, který obsahuje směs stereoisomerů sestávající z 80 % 6- oC -dibutylamino-3-methyl-3-azabicykló £ 3,3,1 ] nonan-9-onu a 20 % 6- /3 •.-dibutylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9-onu. >After working up the reaction mixture, a pale yellow oil is obtained which contains a mixture of stereoisomers consisting of 80% 6-C-dibutylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 20% 6- [3]. -Dibutylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one. >
1·1 ·
Odpovídající výchozí látka se připraví tímto způsobem:The corresponding starting material is prepared as follows:
Smíchá se 226 g l-methyl-4-piperidonu a 310,2 g dibutylaminu s 800 ml toluenu, potom se přidá 0,5 g 4-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za použití násadce pro odlučování vody po dobu osmi hodin. V průběhu této doby se v nástavci pro odlučování vody shromáždí vypočítané množství vody. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tetra20 hydropyridin ve výtěžku 50,1 %; teplota varu je 130 až 138’Č/1,73 kPa; nQ = 1,480.226 g of 1-methyl-4-piperidone and 310.2 g of dibutylamine are mixed with 800 ml of toluene, then 0.5 g of 4-toluenesulphonic acid is added and the reaction mixture is heated under reflux using a water-separating handpiece for eight hours. During this time, the calculated amount of water is collected in the water separator. The solvent was distilled off and the residue was purified by vacuum distillation. There was thus obtained 1-methyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetra20 hydropyridine in 50.1% yield; boiling point 130-138 ° C; Q n = 1.480.
Příklad 6Example 6
Smíchá se 240 g směsi 75 : 25 6- i-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1(] nonan-9-onu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l(J nonan-9-onu se 600 ml bezvodého etheru a potom se v průběhu tří hodin při teplotě 15 *C přikape roztok 233,0 g 70% natrium-dihydrogen-bis-(2-methoxyethoxy)aluminátu ve 100 ml bezvodého etheru. Reakční směs se zpracuje 500 ml 20% vodného hydroxidu sodného, potom se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml etheru; extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 300 ml diisopropyletheru, potom se po ochlazení vyloučí směs 6-· oC/.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9- OO —olu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1(1 nonan-9-beta-olu. Krystalický produkt se překrystaluje ještě asi ze čtyřnásobného množství diisopropyletheru. Tak se získá 6- ot/ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1(1 nonan-9-. oQ-ol, který neobsahuje žádný 9-, β -isomer a má teplotu tání 119 'C.240 g of a 75: 25 mixture of 6-i-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 6-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.1.1] are mixed. A solution of 233.0 g of 70% sodium dihydrogen-bis- (2-methoxyethoxy) aluminate in 100 ml is added dropwise over three hours at 15 ° C. The reaction mixture is treated with 500 ml of 20% aqueous sodium hydroxide, then the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether each time, the extract is combined with the separated organic phase, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated. is dissolved in 300 ml of diisopropyl ether with heat, then, after cooling, a mixture of 6- [deg.] C.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-O-ol and 6-dimethylamino- is precipitated. 3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1 (1 nonan-9-beta-ol). The crystalline product is recrystallized from about 4 times the amount of diisopropyl ether to give 6- [alpha] -dime. thylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] (1 nonan-9-10-ol), which contains no 9-, β-isomer and has a melting point of 119 ° C.
Správnost struktury 6- ού -dimethyl-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,1(1 honan-9--olu byla dokázána NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· 1H-NMR: θ' . (CDClg); 3,8 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3;The structure's accuracy of 6- ού-dimethyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1 (1-honan-9-ol) was shown by NMR and Eu (fod) 3 · 1 H reagents. NMR: θ '. (CDCl); 3.8 ppm, t, C / 9 / H; 2.19 ppm, s, C / 6 / N / CH 3/2; 2.07 ppm, s, N / 3 / CH 3;
3,25 - 1,5 ppm, m, CH, CH2· (Eu(fod)3 = tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyl-3,5-oktandiol)europium.3.25-1.5 ppm, m, CH, CH 2 · (Eu (fod) 3 = tris (6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-dimethyl-3,5) (octanediol) europium.
Příklad 7Example 7
Podobně jako podle příkladu 6 se připraví 6-.,/3 -dimethyl-amino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1.] nonan-9-04/ -ol z matečného louhu po překrystalování z diisopropyletheru provedeném po první redukci. Matečný louh se odpaří a odparek se frakcionuje ve vakuu v koloně 30 cm dlouhé, vyplněné kovovou gázou. Po destilaci vykrystaluje 6-,β -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- £3,3,1 dnonan-9- oís -ol o teplotě varu 74 až 75 c/2,7 Pa a o teplotě tání 38 až 40 c.Similar to Example 6, 6- (3-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-04) -ol was prepared from the mother liquor after recrystallization from diisopropyl ether after first reduction. The mother liquor was evaporated and the residue was fractionated under vacuum in a 30 cm long metal gauze column. After distillation, 6-, β-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-3,3,1-dnonan-9-ol is crystallized with a boiling point of 74 to 75 c / 2.7 Pa and a melting point of 38 to 40 c. .
Správnost struktury 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1 ] nonan-9-olu byla doložena NMR-spektrěm a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· XH-NMR: θ' (CDC13) 3,61 ppm, t, C/9-H; 2,27 ppm, s, C/6/N/CH3/2! 2,07 PPm, s, N/3/CH3; 3,09 až 1,25 ppm, m, CH, CH^.The correctness of the structure of 6- / 3-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo £ 3.3.1] nonan-9-ol was demonstrated by NMR spectrum and NMR spectra taken with the reagent Eu (fod) 3 · x H NMR : δ '(CDCl 3 ) 3.61 ppm, t, C / 9-H; 2.27 ppm, s, C / 6 / N / CH 3/2! 2.07 ppm, s, N / 3 / CH 3; 3.09 to 1.25 ppm, m, CH, CH 2.
Příklad 8Example 8
Z benzoylesteru se způsobem podle příkladu 16 připraví 6-. Oť -dimethylamino-3-methyl-4-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-. /3 -ol v čistém, isomerů prostém stavu tímto způsobem:6- was prepared from the benzoyl ester by the method of Example 16. Α-dimethylamino-3-methyl-4-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-. / 3 -ol in pure, isomer-free state as follows:
Rozpustí se 4,0 g 6- cV-dimethylamino-3-methyl-9- /3 -benzoyloxy-3-azabicyklo £ 3,3,1 ] nonan-dihydrochloridu v 25 ml ethanolu, pak se přidá 20 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti, potom se alkohol oddestiluje a zbytek se nasytí uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 30 ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaCS 273650 B2 ří. Získá se bílý, krystalický materiál, který má po vakuové sublimaci teplotu tání 111 C; výtěžek je 94,7 %.Dissolve 4.0 g of 6- N -dimethylamino-3-methyl-9- [3-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in 25 ml of ethanol, then add 20 ml of a 25% aqueous solution. sodium hydroxide. The reaction mixture is allowed to stand for three hours at room temperature, then the alcohol is distilled off and the residue is saturated with potassium carbonate and extracted three times with 30 ml of chloroform each. The extract was dried over magnesium sulphate and filtered to remove evaporate. A white, crystalline material is obtained which, after vacuum sublimation, has a melting point of 111 DEG C .; the yield is 94.7%.
O sobě známými způsoby vyrobená dihydrochloridová sůl získané sloučeniny má teplotu tání 256 ’C za rozkladu (z alkoholu). Správnost struktury 6- cY -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo nonan-9-beta-olu potvrzena NMR spektrenť aNMR spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3.The dihydrochloride salt of the compound obtained by known methods has a melting point of 256 DEG C. with decomposition (from alcohol). The structure of 6-cy-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-nonan-9-beta-ol was confirmed by NMR and Eu (fod) 3 .
XH-NMR: 7 (CDC13) 3,46 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/; 2,09 ppm, s, N/3/-CH3 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ) 3.46 ppm, t, C (9) -H; 2.19 ppm, s, C (6) (N (CH 3 )); 2.09 ppm, s, N (3) -CH 3
2,81-1,5 ppm, m, CH, CH^·2.81-1.5 ppm, m, CH, CH 2 ·
Příklad 9Example 9
Z 4-nitrobenzoylesteru podle příkladu 18 se připraví 6- /3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabícyklo [3,3,lJ nonan-9-/3 -ol v čistém, isomerú prostém stavu tímto způsobem:6- (3-Dimethylamino-3-methyl-3-aza-bicyclo [3.3.1] nonane-9- [beta] -ol) is obtained in pure, isomer-free state from the 4-nitrobenzoyl ester of Example 18 as follows:
V 20 ml vody se rozpustí 4,0 g 6- /3 -dimethylamino-3-methyl-9- /3 -(41-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo (.3,3,1J nonandihydrochloridu a pak se přidá 5,6 g chloridu draselného a k rozpuštění vyloučené esterové báze 15 ml alkoholu. Reakčni směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po oddestilovaní alkoholu se zbytek extrahuje třikrát vždy 30 ml chloroformu, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří ve 20 vakuu. Tak zbude bezbarvý, velmi hustý olej, nQ = 1,5125; vytezek je 96 %.In 20 ml of water was dissolved 4.0 g of 6- / 3-Dimethylamino-3-methyl-9- / 3 - (4 1 -nitrobenzoyloxy) -3-azabicyclo (.3,3,1J nonandihydrochloridu and then adding 5, 6 g of potassium chloride and 15 ml of alcohol to dissolve the precipitated ester base The reaction mixture is left to stand for one hour at room temperature, after distillation of the alcohol, the residue is extracted three times with 30 ml of chloroform, dried over magnesium sulphate and filtered. This leaves a colorless, very thick oil, n Q = 1.5125, the yield is 96%.
sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid 6-, -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,13 nonan-9-beta-olu má teplotu tání 286 až 288 c za rozkladu (z alkoholu) .The 6-, -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo-3,3,13-nonan-9-beta-ol dihydrochloride prepared in a manner known per se had a melting point of 286 to 288 DEG C. with decomposition (from alcohol).
Správnost struktury 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9-olu potvrzena NMR-spektrem a NMR spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· XH-NMR: '7 ÍCDC13) 3,92 ppm, t, C/9-H; 2,17 ppm, s, C/6/N/CH^/2; 2,11 ppm, s, N/3/CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH^.The correctness of the structure of 6- / 3-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3,3,1J nonan-9-ol was confirmed by NMR spectra and NMR spectra taken with the reagent Eu (fod) 3 · X H-NMR: 7 ÍCDC1 3) 3.92 ppm, t, C / 9-H; 2.17 ppm, s, C (6) N (CH 2) 2 ; 2.11 ppm, s, N / 3 / CH 3; 2.81-1.35 ppm, m, CH, CH 2.
Příklad 10Example 10
Rozpustí se 7,0 g 6- ců -dímethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- cC -olu v 50 ml bezvodého pyridinu a do roztoku se za současného mícháni přikape při teplotě 5 až 10 'C roztok 8,0 g benzoylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 až 3 hodin a potom se největší část pyridinu oddestiluje ve vakuu. Zbytek se extrahuje 50 ml diethyletheru. Vodná fáze se alkalizuje uhliči taném draselným a třikrát se extrahuje 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Ze zbylé fáze se připraví o sobě známým způsobem chlorovodíkem rozpuštěným v etheru dihydrochloridová sůl. Výtěžek je 92,8 %. Získaný 6- -dimethylamino-3-methyl-9- CC/.-benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,l3 nonandihydrochlorid slinuje při teplotě nad 160 c a taje při teplotě 166 až 168 c za rozkladu po překrystalování z methanolu.Dissolve 7.0 g of 6-cis-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-c-ol in 50 ml of anhydrous pyridine and add dropwise to the solution dropwise at 5 to 10 with stirring. A solution of 8.0 g of benzoyl chloride in 50 ml of anhydrous pyridine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 to 3 hours and then most of the pyridine is distilled off in vacuo. The residue is extracted with 50 ml of diethyl ether. The aqueous phase was basified with potassium carbonate and extracted three times with 50 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The dihydrochloride salt is prepared from the remaining phase in a manner known per se by means of hydrogen chloride dissolved in ether. Yield 92.8%. The resulting 6-dimethylamino-3-methyl-9-cis-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride is sintered at a temperature above 160 c and melts at 166-168 c with decomposition after recrystallization from methanol.
Příklad 11Example 11
Podobně jako podle přikladu 10 se z 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo-[3,3,lj nonan-9- oO -olu reakcí s různými halogenidy kyselin připraví následující sloučeniny:Similar to Example 10, the following compounds were prepared from 6-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-o-ol by reaction with various acid halides:
a) S 4-methylbenzoylchloridem se připraví 6-oC- -dimethylamino-3-methyl-9- <Xz-(4’-methyl benzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid ve výtěžku 62,9 Po překrystalování z ethanolu má tato sloučenina teplotu tání 153 až 155 C za rozkladu. Báze má teplotu tání 65 až 67 *C.a) 6-O-D-Dimethylamino-3-methyl-9- [N - (4'-methyl benzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride is obtained with 4-methylbenzoyl chloride in a yield of 62.9 after recrystallization from ethanol, m.p. 153 DEG-155 DEG C. with decomposition. The base had a melting point of 65-67 ° C.
b) S 4-chlorbenzoylchloridem se připraví 6- pí? -dimethylamino-3-methyl-9-. oč? -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 24,4 %. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 192 až 194 C z.a rozkladu.b) With 4-chlorobenzoyl chloride, 6- pi is prepared. -dimethylamino-3-methyl-9-. what? - (4'-chlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in 24.4% yield. The compound has a melting point after recrystallization from ethanol 192 DEG-194 DEG C. and decomposes.
c) S 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridem se připraví 6-, oO.-dimethylamino-3-methy 1—9—·.oc?c) Preparation of 6-, 10-dimethylamino-3-methyl-9-methyl-3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride;
-(3',41,5’-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan ve výtěžku 66,4 %. Po překrystalůvání z 2-butanonu má teplotu tání 122 až 123 C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 180 až 184 C za rozkladu.- (3 ', 4, 1, 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3] nonane with a yield of 66.4%. After recrystallization from 2-butanone, it has a melting point of 122 to 123 ° C.
zof
d) S fenylbenzoylchloridem se připraví 6-cč? -dimethylamino-3-methy1-9- oč/- (4'-fenylbenzoyloxy)-3-azabicyklo £3,3,1.] nonan ve výtěžku 72,2 %. Po překrystalování z diisopropyletheru má sloučenina teplotu tání 121 až 122 ’c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 252 až 253 *C.d) Preparation of 6-C? -dimethylamino-3-methyl-9-η 4 - (4'-phenylbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1.1] nonane in 72.2% yield. After recrystallization from diisopropyl ether, the compound has a melting point of 121-122 ° C. The dihydrochloride prepared in a manner known per se has a melting point after recrystallization from ethanol of 252 to 253 ° C.
e) S 2-naftoylchloridem se připraví 6- oč? -dimethylamino-3-methy1-9- oč? -(2’-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan ve výtěžku 82,3 %. Po překrystalování z acetonu má sloučenina teplotu tání 128 až 130 *C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z diethylenglykolmonomethyletheru 287 až 289 C za rozkladu.e) With 6-naphthoyl chloride, 6- eyes are prepared. -dimethylamino-3-methyl-9-? - (2'-naphthoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane in 82.3% yield. After recrystallization from acetone, the compound has a melting point of 128-130 ° C. The dihydrochloride prepared in a manner known per se has a melting point after recrystallization from diethylene glycol monomethyl ether of 287 DEG-289 DEG C. with decomposition.
f) S xanthen-9-karboxylovou kyselinou ve formě chloridu se připraví 6- oč* -dimethylamino-3-methyl-9- eč? .-(xanthen-9’-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 72,7 %. Po překrystalování z isopropylalkoholu má sloučenina teplotu tání 211 až 215 ’c za rozkladu.f) With 6-octyl-dimethylamino-3-methyl-9-chloro-xanthene-9-carboxylic acid in the form of chloride. .- (xanthene-9'-carbonyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in 72.7% yield. After recrystallization from isopropyl alcohol, the compound has a melting point of 211-215 ° C with decomposition.
g) S thenoylchloridem se připraví 6-ač/ -dimethylamino-3-methyl-9- oč? -(2'-thenoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan ve výtěžku 93,1 % o teplotě tání 81 až 83 *C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid slinuje při teplotě nad 190 'c a taje při teplotě 206 až 208 c za rozkladu po překrystalování z ethanolu.g) 6-N-Dimethylamino-3-methyl-9-ol is prepared with thenoyl chloride; (2'-thenoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane in 93.1% yield, m.p. 81-83 ° C. The dihydrochloride prepared in a manner known per se is sintered at a temperature above 190 DEG C. and melts at 206 DEG-208 DEG C. with decomposition after recrystallization from ethanol.
h) S 4-fluorbenzoylchloridem se připraví 6- oč/ -dimethylamino-3-methy1-9- oč/ -(4'-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] - nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 51,5 %. Po překrystalování z vodného ethanolu má sloučenina teplotu tání 255 až 257 c za rozkladu.h) Preparation of 6-octyl-dimethylamino-3-methyl-9-octyl- (4'-fluorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride monohydrate in 51.5% yield with 4-fluorobenzoyl chloride. After recrystallization from aqueous ethanol, the compound has a melting point of 255-257 c with decomposition.
i) S fluorbenzoylchloridem se připraví 6- óč/.-dimethylamino-3-methyl-9“ OČ/-(3’-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 87,8 %. Po překrystalování z vodného methanolu má Sloučenina teplotu tání 180 až 184 C za rozkladu.(i) 6-N, N-Dimethylamino-3-methyl-9-O- (3 ' -fluorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonanedihydrochloride monohydrate was prepared with fluorobenzoyl chloride in a yield of 87.8%. After recrystallization from aqueous methanol, the compound has a melting point of 180 DEG-184 DEG C. with decomposition.
j) S 3,4-dichlorbenzoylchloridem se připraví 6-.0Č/ -dimethylamino-3-methyl-9- <%x-(3’,4'-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 94,4 %. Po překrystalování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 266 až 267 c za rozkladu. Báze má teplotu tání 99 až 100 ‘c (ethanol).j) Preparation of 6-N, N-dimethylamino-3-methyl-9- (3 ', 4'-dichlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride monohydrate with 3,4-dichlorobenzoyl chloride yield 94.4%. After recrystallization from aqueous methanol, the compound has a melting point of 266 DEG-267 DEG C. with decomposition. The base has a melting point of 99-100 ° C (ethanol).
k) S chlorbenzoylchloridem se připraví 6- cč/ -dimethylamino-3-methy1-9-, Oč? -(2'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 68,6 %. Po překrys talování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 170 až 175 c za rozkladu.k) 6- tert -Dimethylamino-3-methyl-9- is prepared with chlorobenzoyl chloride. - (2'-chlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonanedihydrochloride monohydrate in a yield of 68.6%. After recrystallization from aqueous methanol, the compound has a melting point of 170-175 c with decomposition.
l) S 3-chlorbenzoylchloridem se připraví 6-00 -dimethylamino-3-methyl-9- OČ/- (3'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 77,0 %. Po překrystalování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 175 až 177 *C za rozkladu.l) 6-00-Dimethylamino-3-methyl-9-N - (3'-chlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonanedihydrochloride monohydrate was prepared with 3-chlorobenzoyl chloride in 77.0% yield. After recrystallization from aqueous methanol, the compound has a melting point of 175-177 ° C with decomposition.
m) S trifluormethylbenzoylchloridem se připraví 6- oč/ .-dimethylamino-3-methyl-9- ai/m) Preparation of 6- (dimethylamino-3-methyl-9-ai) with trifluoromethylbenzoyl chloride
-(3'-trifluormethylbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-dihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 90,0 %. Po překrystalování z vodného ethanolu má sloučenina teplotu tání 169 až 172 c za rozkladu. Báze má teplotu tání 97 áž 98 C po překrystalování z hexanu.- (3'-Trifluoromethylbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride monohydrate in 90.0% yield. After recrystallization from aqueous ethanol, the compound has a melting point of 169-172 DEG C. with decomposition. The base had a melting point of 97-98 ° C after recrystallization from hexane.
n) S chloridem kyseliny skořicové se získá 6-. oit -dimethylamino-3-methyl-9-, o</-einnamoyl· CS 273650 B2 oxy-3-azabicyklo [3,3,1 ]nonan-dihydrochlorid ve výtěžku 79,7 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 196 až 201 c za rozkladu.n) With cinnamic acid chloride, 6-. oit-dimethylamino-3-methyl-9-, N-einnamoyl CS 273650 B2 oxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in 79.7% yield. After recrystallization from ethanol, the compound has a melting point of 196 to 201 DEG C. with decomposition.
o) S chloridem 4-chlorskořicové kyseliny se připraví 6-, cO -dimethylamino-3-methyl-9- oG -(4'-chlorcinnamoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,13 nonandihydrobromid ve výtěžku 68,6 %.o) 6-, 10-Dimethylamino-3-methyl-9-β- (4'-chlorocinnamoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.13] nonanedihydrobromide was prepared in 68.6% yield with 4-chloro-cinnamic acid chloride.
Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 226 až 229 C.After recrystallization from methanol, the compound has a melting point of 226-229 ° C.
p) S 3,4,5-trimethoxyskořicovou kyselinou ve formě chloridu se připraví 6- o</ -dimethylamino-3-methyl-9- oG (3',4',5'-trimethoxycinnamoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 28,5 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 223 až 225 c za rozkladu.p) 6,4'-Dimethylamino-3-methyl-9-oG (3 ', 4', 5'-trimethoxycinnamoyloxy) -3-azabicyclo [3 '] is prepared with 3,4,5-trimethoxycinnamic acid in the form of chloride. 3.1] nonanedihydrochloride in 28.5% yield. After recrystallization from ethanol, the compound has a melting point of 223-225 DEG C. with decomposition.
q) S 1-naftoylchloridem se připraví 6- ©O -dimethylamino-3-methyl-9- ck>-(1'-naftoyloxy) -3-azabicyklo [.3,3,1 ] nonandihydrochlorid ve výtěžku 64,9 %. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 195 až 198 c za rozkladu.q) 6-O-Dimethylamino-3-methyl-9-β- (1'-naphthoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride was prepared with 1-naphthoyl chloride in a yield of 64.9%. After recrystallization from methanol, the compound has a melting point of 195-198 DEG C. with decomposition.
r) S 6-chlor-2-naftoylchloridem se připraví 6- c4'-dimethylamino-3-methyl-9-cC/-(6'-chlor-2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo- [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 94,5 ?ó. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 254 až 257 C za rozkladu.r) with 6-chloro-2-naphthoyl chloride was prepared 6- C4'-dimethylamino-3-methyl-9-cC / - (6'-chloro-2'-naphthoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1 ] nonanedihydrochloride in 94.5 ? O. After recrystallization from methanol, the compound has a melting point of 254 DEG-257 DEG C. with decomposition.
s) S 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylchloridem se připraví 6- ©</ -dimethylamino-3-methyl-9- ©O.-(l', 2', 3', 4' -tetrahydro-2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid ve výtěžku 92,2 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 160 až 170 *C za rozkladu.s) 6- N, N-Dimethylamino-3-methyl-9-O- (1 ', 2', 3 ', 4'-Tetrahydro) was prepared with 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl chloride. -2'-naphthoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in 92.2% yield. After recrystallization from ethanol, the compound has a melting point of 160-170 ° C with decomposition.
t) S fenoxyacetylchloridem se připraví 6- oG -dimethylamino-3-methyl-9-. cxj, -(fenoxyacetyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonandihydrobromid ve výtěžku 75 %. Po překrystalování z methanolu mái sloučenina teplotu tání 257 až 259 c za rozkladu.t) 6- O -Dimethylamino-3-methyl-9- was prepared with phenoxyacetyl chloride. cis, - (phenoxyacetyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrobromide in 75% yield. After recrystallization from methanol, the compound has a melting point of 257-259 DEG C. with decomposition.
Příklad 12Example 12
Podobně jako podle příkladu 10 se z roztoku 7,0 g 6-/5 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- oG -olu v 50 ml bezvodého pyridinu s roztokem 8,0 g benzoylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu připraví 6- /β -dimethylamino-3-methyl-9- od/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan. Získaná sloučenina se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě tání 300 C (za rozkladu, systém methanol-voda) ve výtěžku 86,8 %.Similar to Example 10, from a solution of 7.0 g of 6- [5-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-oG -ol in 50 ml of anhydrous pyridine with a solution of 8.0 g of benzoyl chloride in 50 ml of anhydrous pyridine prepared 6- [beta] -dimethylamino-3-methyl-9- from 1-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane. The compound obtained is reacted in a manner known per se to the dihydrochloride, m.p. 300 DEG C. (dec., Methanol-water) in a yield of 86.8%.
Příklad 13Example 13
Podobně jako podle příkladu 10 se z 6-./5 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- o(/ -olu s chloridem xanthen-9-karboxylové kyseliny připraví 6-. /3 -dimethylamino-3-methyl-9- oG .-(xanthen-91-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan. Sloučenina se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě tání 195 c (za rozkladu, methanol). Výtěžek je 85,5 %.Similar to Example 10, 6- was prepared from 6-. 5-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-o (1-ol with xanthene-9-carboxylic acid chloride). / 3-dimethylamino-3-methyl-9 oG .- (1 xanthene-9 carbonyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane. a compound in a known manner is reacted to the dihydrochloride salt, mp 195 C. (dec., methanol) Yield 85.5%.
Příklad 14Example 14
Do roztoku 5,0 g 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,1] nonan-9- OC· -olu v 50 ml chloroformu se přidá roztok 4,7 g 4-methylbenzoylchloridu v 10 ml chloroformu při teplotě pod 20 c, potom se reakční směs nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Chloroformový roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do 50 ml vody, okyselí se 5 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny, potom se extrahuje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru k odstranění nebázických produktů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a uvolněná báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormeťhanové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří.To a solution of 5.0 g of 6- / 3-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-OC-ol in 50 ml of chloroform is added a solution of 4.7 g of 4-methylbenzoyl chloride in 10 ml of chloroform at a temperature below 20 DEG C., then the reaction mixture is allowed to stand for one hour at room temperature. The chloroform solution is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 50 ml of water, acidified with 5 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid, then extracted twice with 50 ml of diethyl ether each time to remove non-basic products. The aqueous phase was basified with potassium carbonate and the liberated base was extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined dichloromethane phases were dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated.
Ze zbylé báze se použitím chlorovodíku v bezvodém etheru o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid. Výtěžek, vztažený na dihydrochlorid, je 83,1 %. Po překrystalování z methanolu je teplota tání získaného 6-/3 .-dimethylamino-3-methy1-9- <x> - (4 '-methylbenzoyloxy)-3-azabicyklo- [3,3,1] nonandihydrochloridu 286 *C za rozkladu.The dihydrochloride is prepared from the remaining base using hydrogen chloride in anhydrous ether in a manner known per se. The yield based on dihydrochloride is 83.1%. After recrystallization from methanol, the melting point of the obtained 6- [3-dimethylamino-3-methyl-9- <-> - (4'-methylbenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride is 286 DEG C. with decomposition. .
Příklad 15Example 15
Z 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- °O -olu se za použití různých halogenidů kyselin připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared from 6- / 3-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-O-ol using various acid halides:
a) S 4-chlorbenzoylchloridem se připraví 6- /3 -dimethylamino-3-methy1-9- PO -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo £3,3,1] -nonandihydrochlorid ve výtěžku 66,0 %. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 291 až 292 ‘c za rozkladu.a) 6- (3-Dimethylamino-3-methyl-9-PO- (4'-chlorobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonanedihydrochloride) was prepared with 4-chlorobenzoyl chloride in a yield of 66.0%. After recrystallization from methanol, the compound has a melting point of 291-292 ° C with decomposition.
b) S 2-naftoylchloridem se připraví 6- /0 -dimethylamino-3-methyl-9-. oO -(2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 88,2 %. Pů překrystalování ze směsi methanolu a vody má sloučenina teplotu tání 294 ’c za rozkladu.b) 6- (O-Dimethylamino-3-methyl-9-) was prepared with 2-naphthoyl chloride. oO- (2'-naphthoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride in 88.2% yield. After recrystallization from a mixture of methanol and water, the compound has a melting point of 294 zaC with decomposition.
Příklad 16Example 16
Ve 100 ml chloroformu se rozpustí 14,0 g směsi přibližně 1 : 1 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] -nonan-9- oO -olu a 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,l] nonan-9 -Z3 -olu, potom se přidá 12 g benzoylchloridu při teplotě pod 20 ‘c. Reakční směs se ponechá jednu noc stát při teplotě místnosti. Chloroformový roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do 100 ml vody, okyselí se 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml etheru k odstranění nebázických produktů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a uvolněná báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Při této hodnotě pH še může vzniklý 6- PO -dimethylamino-3-methyl-9- /3 -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,13 nonan selektivně extrahovat z reakční směsi od nezreagovaného 6-. &O -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[ 3,3,1 ] nonan-9- oO -olu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Ze zbylé báze se o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid. Výtěžek je 52,1 %. Po překrystalování z alkoholu je teplota tání získaného 6-O0 -dimethylamino-3-methyl-9~. /5-benZoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridu 144 až 146 c za rozkladu.14.0 g of a mixture of approximately 1: 1 6-o-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-o-ol and 6-o-dimethylamino- are dissolved in 100 ml of chloroform. 3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-Z 3 -ole, then 12 g of benzoyl chloride is added at a temperature below 20 ° C. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The chloroform solution is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of water, acidified with 20 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 50 ml of ether each time to remove non-basic products. The aqueous phase was basified with potassium carbonate to pH 8 and the liberated base was extracted three times with 50 ml of chloroform each. At this pH, the resulting 6- PO -dimethylamino-3-methyl-9- [3-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.13] nonane can be selectively extracted from the reaction mixture from unreacted 6-. N -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-o-ol. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The dihydrochloride is prepared from the remaining base in a manner known per se. Yield 52.1%. After recrystallization from alcohol, the melting point of the obtained 6-O-dimethylamino-3-methyl-9- is obtained. (5-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride 144-146 c) with decomposition.
Příklad 17Example 17
Podobně jako podle příkladu 16 se ze směsi přibližně 1 : 1 6- o& -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ]nonan-9-<>4z -olu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-/3 -olu s chloridem xanthen-9-karboxylové kyseliny připraví 6- c>Cr~ -dimethylamino“3-methyl-9- /3t-(xanthen-91-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonan ve výtěžku 91,6 %. Po překrystalování z diisopropyletheru má sloučenina teplotu táni 132 až 133 c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má po překrystalování z methanolu teplotu tání 284 ‘c za rozkladu.Similar to Example 16, from a mixture of approximately 1: 1 6-o-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9- < 4 > -ol and 6-dimethylamino-3-methyl Of 3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9- [3-ol] with xanthene-9-carboxylic acid chloride to prepare 6- C 3 -dimethylamino-3-methyl-9- / 3t- (xanthene-9) 1- carbonyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane in 91.6% yield. After recrystallization from diisopropyl ether, the compound has a melting point of 132 DEG-133 DEG C. The dihydrochloride prepared in a known manner has a melting point of 284 DEG C. with decomposition after recrystallization from methanol.
Příklad 18Example 18
Do 145 g směsi přibližně 80 : 20 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-onu a 6-. $ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-ůnu se přidá 250 ml ethanolu a 0,7 g monohydrátu oxidu platičitého (PtOj.HjO) jakožto katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje při počátečním tlaku 7,6 MPa a teplotě 80 C. Aminoketon přijme vypočtené množství vodíku v průběhu tří hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 144 g bezbarvého oleje, který obsahuje směs čtyř možných stereochemických isomerů.To 145 g of a mixture of about 80:20 6-O-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 6-. N-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one is added 250 ml of ethanol and 0.7 g of platinum oxide monohydrate (PtO 3 .H 2 O) as a catalyst. The reaction mixture is hydrogenated at an initial pressure of 7.6 MPa and a temperature of 80 C. The aminoketone receives the calculated amount of hydrogen over three hours. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated, yielding 144 g of a colorless oil containing a mixture of four possible stereochemical isomers.
Získaný olej se smíchá s 900 ml chloroformu a při teplotě pod 15 C se za současného chlazení přikape roztok 144 g 4-nitrobenzoylchloridu v 700 ml chloroformu. Reakční směs se nechá stát po dobu tří dnů při teplotě místnosti, potom se odpaří ve vakuu a odparek πThe oil obtained is mixed with 900 ml of chloroform, and a solution of 144 g of 4-nitrobenzoyl chloride in 700 ml of chloroform is added dropwise while cooling. The reaction mixture is allowed to stand for three days at room temperature, then evaporated in vacuo and the residue π
CS 273650 Β2 se extrahuje třikrát vždy 100 ml 10% vodné chlorovodíkové kyseliny. Vodný roztok chlorovodíkové kyseliny se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Rozpouštědlo se odpaří, získaný světle hnědý olej se rozpustí v 500 ml methanolu a okyselí se chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém alkoholu. Reakčni směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a vyloučený krystalický podíl se odfiltruje (směs 4-nitrobenzoylesteru s 6-.0(./ .3- /5 a 6- β a 9- oť -konfigurací). Matečný louh se odpaří, odparek se rozpustí v 300 ml ethanolu a nechá se stát přes noc při teplotě 0 až 10 c. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje (9,1 g). Takto získaný 6- -dimethylamino-3-methyl-9-/2, -(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z methanolu 297 až 298 ’C.CS 273650 Β2 is extracted three times with 100 ml of 10% aqueous hydrochloric acid each. The aqueous hydrochloric acid solution was basified with potassium carbonate to pH 8 and extracted three times with 100 ml of ether each time. The combined ether extracts were dried (MgSO 4) and filtered. The solvent was evaporated, the light brown oil obtained was dissolved in 500 ml of methanol and acidified with hydrogen chloride dissolved in anhydrous alcohol. The reaction mixture was allowed to stand for one hour at room temperature and the precipitated crystalline fraction was filtered off (mixture of 4-nitrobenzoyl ester with 6-O (.beta.- 3- and 5-6- and 9-o-configurations). The residue was dissolved in 300 ml of ethanol and allowed to stand overnight at 0-10 DEG C. The precipitated crystalline material was filtered off (9.1 g) to give 6--dimethylamino-3-methyl-9- [2]. - (4'-Nitrobenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride has a melting point after recrystallization from methanol 297-298 ° C.
Příklad 19Example 19
Do směsi 7,0 g G-.c// .-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [ 3,3,13 nonan-9- c<z -olu a 20,0 g ethylesteru benzylové kyseliny se přidá 0,2 g kovového sodíku ve formě malinkých třísek. Reakčni směs se udržuje po dobu 13 hodin pod tlakem 6 až lOPa a při teplotě 90 až 100 *C. Po nastavení vakua se přidá 50 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, potom se nadbytek ethylesteru kyseliny benzylové dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučená esterová báze se třikrát extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se, rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje a zbytek se překrystaluje z heptanu. Tak se získá 6- (X/ -dimethyl-3-methyl-9-<%/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonan ve výtěžku 86,0 % o teplotě tání 115 ’c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování ze směsi methanolu a vody 245 až 247 c za rozkladu.To a mixture of 7.0 g of N, N -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.13 nonane-9-c-ol and 20.0 g of ethyl benzyl ester is added 0. 2 g of metallic sodium in the form of tiny chips. The reaction mixture is maintained at a pressure of 6 to 10 Pa and a temperature of 90 to 100 ° C for 13 hours. After adjusting the vacuum, 50 ml of 10% aqueous hydrochloric acid are added, then the excess ethyl benzyl ester is extracted twice with 50 ml of ether each time. The aqueous phase was made basic with potassium carbonate and the precipitated ester base was extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, the solvent was distilled off from the filtrate, and the residue was recrystallized from heptane. There was thus obtained 6- (N-dimethyl-3-methyl-9- < / RTI > -benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane in 86.0% yield, m.p. 115 [deg.] C. the dihydrochloride prepared above had a melting point after recrystallization from methanol-water of 245-247 DEG C. with decomposition.
Příklad 20Example 20
Smíchá se 39 g směsi přibližně 80 : 20 6- o// -diethylamino-3-methyl-2-azabicyklo [3,3,lj nonan-9-onu a 6- -diethy.lamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-onu s 200 ml isopropylalkoholu, který obsahuje 35 g aluminiumisopropylátu. Reakčni směs se pomalu destiluje kolonou Vigreux (rychlost asi 5 kapek za minutu). Po 3,5 hodinové destilaci se reakčni směs zahřívá po dobu půl hodiny pod zpětným chladičem a potom se opět po dobu pul hodiny pomalu destiluje. Reakčni směs se odpaří ve vakuu a odparek se smíchá se 100 ml 30% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se čtyřikrát 50 ml dichlormethanu. Spojený extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek je světle žlutá, hustá kapalina, obsahující směs přibližně 1:1 6- -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-oi/ -olu a 6-. OČ/-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-.//3 -olu o teplotě varu 107 až 110 *C/4 Pa ve výtěžku 81 %.39 g of a mixture of approximately 80:20 6-N, N-diethylamino-3-methyl-2-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 6-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo are mixed. [3,3,1] nonan-9-one with 200 ml of isopropyl alcohol containing 35 g of aluminum isopropylate. The reaction mixture was slowly distilled through a Vigreux column (rate about 5 drops per minute). After distillation for 3.5 hours, the reaction mixture was refluxed for half an hour and then slowly distilled again for half an hour. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is mixed with 100 ml of 30% sodium hydroxide solution and extracted four times with 50 ml of dichloromethane. The combined extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. The residue is a pale yellow, thick liquid containing a mixture of approximately 1: 1 6-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol / ol and 6-. N -diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9- [1,3] -ol, b.p. 107-110 DEG C./0.4 mbar in a yield of 81%.
Příklad 21Example 21
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 1 : 1 6-06/ -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1Jnonan-9- O/ -olu a 6- ck> -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-/<3 -olu, připravené způsobem popsaným v přikladu 20, ve 300 ml chloroformu a za chlazení studenou vodou se přidá 18,65 g benzoylchloridu. Reakčni směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 300 ml vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se extrahují třikrát vždy 100 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje esterovou složku. Po přidání dalšího množství uhličitanu draselného se vodná fáze zalkalizuje na hod notu pH 10 a opět se třikrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty, získané při hodnotě pH 10, se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaný produkt je 6- cZ? -diethylámino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-c</ - ol o teplotě tání 72 C (po překrystalování ž heptanu a po vakuové sublimaci). Výtěžek je 82 %, vztaženo na 50% obsah výchozího isomerů.Dissolve 30 g of a mixture of approximately 1: 1 6-06-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol and 6-diethylamino-3-methyl-3- The azabicyclo [3.3.1] nonane-9 -? - 3-ol, prepared as described in Example 20, in 300 ml of chloroform and while cooling with cold water, was added 18.65 g of benzoyl chloride. The reaction mixture was allowed to stand for 24 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 300 ml of water, acidified to pH 3 with hydrochloric acid, and the non-basic impurities are extracted three times with 100 ml of ether each time. The aqueous phase was basified by addition of potassium carbonate to pH 8 and extracted three times with 100 ml of dichloromethane each time. The extract contains an ester component. After addition of additional potassium carbonate, the aqueous phase was basified to pH 10 and extracted three more times with dichloromethane. The extracts obtained at pH 10 are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off in vacuo. The rest is a thick oil which crystallizes on standing. The product obtained is 6- cZ? -diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-c-ol having a melting point of 72 ° C (after recrystallization in heptane and vacuum sublimation). The yield is 82% based on 50% starting isomer content.
Správnost struktury 6-. oč/ -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo Γ3,3,1 ] nonan-9-oč/Structure accuracy 6-. [eta] -diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-eta]
1 u 1 u
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.confirmed by CNMR and 1 H-NMR spectra.
1H-NMR: θ' (CDC13); C/6/N/CH2CH3/2, t, 0,93 ppm; C/6/N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm; 1 H-NMR: θ '(CDC1 3); C / 6 / N 2 / CH CH 3/2, t, 0.93 ppm; C / 6 / N 2 / CH CH 3/2, q, 2.59 ppm;
N/3/-CH3, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppmN (3) -CH 3 , s, 2.04 ppm; C (9) -H, t, 3.78 ppm
Příklad 22Example 22
Extrakty, získané při selektivní benzoylační reakci podle příkladu 21 extrakcí při hodnotě pH 8, se spojí, vysuší se síranem hořeěnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Ze zbylého hustého oleje se o sobě známým způsobem připraví hydrobromidová sůl, která se překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6- 04/ -diethylamino-3-methyl-9- /Q -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid vé výtěžku 80 % (vztaženo na 50% obsah výchozího isomerů) o teplotě tání 245 až 246 C za rozkladu.The extracts obtained in the selective benzoylation reaction of Example 21 by extraction at pH 8 are combined, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. The hydrobromide salt is prepared from the remaining thick oil in a manner known per se and recrystallized from methanol. There was thus obtained 6- 04 N -diethylamino-3-methyl-9- [N -benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrobromide in 80% yield (based on 50% of the starting isomer content), m.p. 246 C with decomposition.
Příklad 23Example 23
Rozpustí se 4,0 g 6-.cč/ -diethylamino-*3~methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- oč/-olu v 50 ml bezvodého pyridinu a do roztoku se přidá v průběhu 10 minut při teplotě pod 15 ’C 3,1 g chloridu cyklohexankarboxylové kyseliny. Reakční směs se udržuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se největší část pyridinu oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a extrahuje se 50 ml diethyletheru k odstranění nebázických podílů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Filtrát se odpaří a ze zbylé báze se o sobě známým Způsobem připravi dihydrobromidová sůl ve výtěžku 92,5 %. Získaný 6-. oč/ -diethylamino-3-methyl-9- c</-cyklohexanoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 242 až 244 *C.Dissolve 4.0 g of 6-tert-diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol / ol in 50 ml of anhydrous pyridine and add to the solution over 10 minutes. minutes at a temperature below 15 DEG C. of 3.1 g of cyclohexanecarboxylic acid chloride. The reaction mixture is kept for one hour at room temperature and then most of the pyridine is distilled off in vacuo. The residue was dissolved in 50 mL of water and extracted with 50 mL of diethyl ether to remove non-basic portions. The aqueous phase was made basic with potassium carbonate and extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined dichloromethane extracts were dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated and the dihydrobromide salt was prepared in 92.5% yield from the remaining base in a manner known per se. Obtained 6-. N-diethylamino-3-methyl-9- N -cyclohexanoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrobromide has a melting point after recrystallization from ethanol 242-244 ° C.
Příklad 24Example 24
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 80 : 20 6- OČ/ -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo t 3,3,1 ] nonan-9-onu a 6-. /3-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,13 nonan-9-onu (podle příkladu 2) ve 100 ml bezvodého etheru, potom se v průběhu přibližně jedné hodiny při teplotě pod 15 *C přikape 27 g 70% roztoku nattiumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminátu v 50 ml bezvodého etheru. Reakční směs se zpracuje se 70 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 50 ml diisopropyletheru, potom po ochlazení vykrystaluje 6- O^/-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- OČ/ -ol. Sloučenina má po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci teplotu tání 88 -C.30 g of a mixture of approximately 80:20 6-N-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 6- are dissolved. 3-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.13 nonan-9-one (according to Example 2) in 100 ml of anhydrous ether, then 27 g at a temperature below 15 ° C is added dropwise over about one hour. 70% solution of sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate in 50 ml of anhydrous ether. The reaction mixture is treated with 70 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ether each time. The extract was combined with the separated organic phase, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residual thick oil is dissolved in 50 ml of diisopropyl ether while warming, and then, upon cooling, 6-N- (dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-O) -ol crystallizes. The compound was recrystallized from diisopropyl ether and after vacuum sublimation, melting point 88 - C.
Správnost struktury 6- cčz -dimethylamin,o-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- o4> 13 1Structure Accuracy 6-cis-Dimethylamine, o-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-o4> 13 1
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.confirmed by CNMR and 1 H-NMR spectra.
1H-NMR: θ' (CDC13); N/3/-CH2~CH3, t, 0,98 ppm; C/9/-H, t, 3,83 ppm; C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,5 - 3,3 ppm 1 H-NMR: θ '(CDC1 3); N (3) -CH 2 -CH 3 , t, 0.98 ppm; C (9) -H, t, 3.83 ppm; C / 6 / N / CH 3/2, s, 2.22 ppm, CH 2, CH, m, 1.5 to 3.3 ppm
Příklad 25Example 25
Do roztoku 15 g isomerní směsi 6-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-olu (6- c4/ , 9- &J , 6- , 9- /2> a 6-./3 -, 9-oč, .-isomery, které se získají při redukci, popsané v příkladu 24, z matečného louhu po překrystalování 6-. oč/-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-. oč/-olu) ve 100 ml chloroformu se přidá 9,93 g benzoylchloridu při teplotě pod 15 *C v průběhu 10 minut. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na hodnotu pH 3, potom se nebázické produkty extrahují třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po odfiltrování vysoušecího prostředku se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytkem je hustý olej, který obsahuje dva isomerní estery.To a solution of 15 g of an isomeric mixture of 6-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol (6- [4], 9- & J, 6-, 9- (2 >) and 6- The .3-, 9-oc., Isomers obtained in the reduction described in Example 24 from the mother liquor after recrystallization of the 6-cis-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.1] of nonan-9-ol / -ol) in 100 ml of chloroform was added 9.93 g of benzoyl chloride at a temperature below 15 ° C over 10 minutes. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 100 ml of water and acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, then the non-basic products were extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The aqueous phase was basified with potassium carbonate to pH 8 and extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined extracts were dried over magnesium sulphate and the solvent was distilled off after filtering off the desiccant. The residue is a thick oil which contains two isomeric esters.
Ze směsi isomerních esterů se o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid, který se třikrát překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6-./Q -dimethylamino-3-ethyl-9-C</-benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid o teplotě tání 276 až 278 ’C za rozkladu.The dihydrochloride is prepared from a mixture of isomeric esters in a manner known per se, which is recrystallized three times from methanol. There was thus obtained 6- N -dimethylamino-3-ethyl-9-N-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride, m.p. 276-278 ° C with decomposition.
Příklad 26Example 26
Do směsi 2,3 g 6- -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,13 nonan-9- c<z-olu a 3,3 g ethylesteru fenyloctové kyseliny se přidá 0,1 g kovového sodíku ve formě malých třísek, potom se reakční směs udržuje po dobu 4 hodin na teplotě 90 až 100 C pod tlakem 1,7 kPa. Po nastavení vakua se přidá 50 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a nadbytek ethylesteru fenyloctové kyseliny se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučená esterová báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojený dichlormethanový extrakt se vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje se a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se nechá reagovat o sobě známým způsobem na dihydrobromidovou sůl. Tak se získá 6- c</ -dimethylamino-3-ethyl-9- OU -fenylacetyloxy-3-azabicyklo [3,3,1 3nonandihydrobromid, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 225 až 227 c za rozkladu. Výtěžek je 84,6 %.To a mixture of 2.3 g of 6-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo [3.3.13 nonan-9-c-ol and 3.3 g of ethyl phenylacetic acid is added 0.1 g of sodium metal in in the form of small chips, then the reaction mixture is maintained at 90-100 [deg.] C. under a pressure of 1.7 kPa for 4 hours. After adjusting the vacuum, 50 ml of 10% aqueous hydrochloric acid are added and the excess ethyl phenylacetic ester is extracted twice with 50 ml of ether each time. The aqueous phase was made basic with potassium carbonate and the precipitated ester base was extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined dichloromethane extract was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue is reacted in a manner known per se to the dihydrobromide salt. There was thus obtained 6-cis-dimethylamino-3-ethyl-9-O-phenylacetyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonanedihydrobromide, which had a melting point of 225-227 ° C with decomposition after recrystallization from methanol. Yield 84.6%.
Příklad 27Example 27
Podobně jako podle příkladu 24 se 32 g směsi přibližně 80 : 20 6- -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9-onu a 6- /3 -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo l3,3,lj nonan-9-onu (podle příkladu 5) redukuje 24,8 g 70% natriumdihydrobis (2-methoxyethoxy)aluminátu. Po zpracování reakční směsi se získá hustý olej, který se destiluje ve vakuu. Tak se získá 29,5 g (92,2 %) bezbarvého oleje, který obsahuje směs 6- <χ> -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- c<y -olu, 6- c<y -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,lj nonan-9-/3 -olu a 6-/3 -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [ 3,3,1 J nonan-9-, oO-olu. Teplota varu je 120 až 126 'C/13 Pa. Směs isomerů nevykrystaluje ani po delším stání.Similar to Example 24, 32 g of a mixture of approximately 80:20 6-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 6- / 3-dimethylamino-3-butyl-3- azabicyclo [1,3.3.1] nonan-9-one (according to Example 5) reduces 24.8 g of 70% sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate. After working up the reaction mixture, a thick oil is obtained which is distilled under vacuum. There was thus obtained a colorless oil (29.5 g, 92.2%) which contained a mixture of 6-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol-ol, 6-cis-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9- (3-ol) and 6- (3-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3,3,1] J nonan-9-, 10-ol. The boiling point is 120 to 126 ° C / 13 Pa. The mixture of isomers does not crystallize even after prolonged standing.
Příklad 28Example 28
Do 18,5 g směsi stereoisomerů (6- oO ., 9-. oO., 6- eis 9· Z5 . a 6- /3-, 9“ -isomery) 6-dimethylamino-3-butyl-3~azabicyklo [3,3,1J nonan-9-olu (příklad 27) se přidá 100 ml chloroformu, potom se za chlazeni studenou vodou přidá 10,82 g benzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 150 ml vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se třikrát extrahují vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje na hodnotu pH 8 uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje esterovou složku. Vodná fáze se dalším přídavkem uhličitanu draselného zalkalizuje na hodnotu pH 10 a opět se třikrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakty, získané při hodnotě pH 10, se spoji, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytkem je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaný 6~alfa~dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1j nonan-3-alfa-ol má teplotu tání po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci 72 až 73 C.To 18.5 g of a mixture of stereoisomers (6- oO, 9-oO, 6-eis 9 · 5, and 6- / 3-, 9'-isomers) 6-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [b] 3,3,1J of nonan-9-ol (Example 27) is added with 100 ml of chloroform, then 10.82 g of benzoyl chloride are added under cooling with cold water. The reaction mixture was allowed to stand for 12 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of water, acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, and the non-basic impurities are extracted three times with 50 ml of ether each time. The aqueous phase was basified to pH 8 with potassium carbonate and extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The extract contains an ester component. The aqueous phase was basified to pH 10 by further addition of potassium carbonate and again extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The extracts obtained at pH 10 are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is a thick oil which crystallizes on standing. The obtained 6-alpha-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-alpha-ol has a melting point after recrystallization from diisopropyl ether and vacuum sublimation of 72-73 ° C.
Správnost struktury 6--dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,11 nonan-9- Od/ ·Structure Accuracy 6-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.11 nonane-9-
11
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.14 1H-NMR: delta (CDCl-j H/3/-/CH2/3-CH3, s, 0,85 ppm; /C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm;ol confirmed by C NMR and H-NMR spektrem.14 1 H NMR delta (CDCl j H / 3 / - / CH 2/3 -CH 3, s, 0.85 ppm / C / 6 / N / CH 3/2, s, 2.22 ppm;
C/9/-H, t, 3,82 ppm, CH.,, CH, m, 1,0 - 3, 3 ppmC (9) -H, t, 3.82 ppm, CH 3, CH, m, 1.0-3.3 ppm
Příklad 29Example 29
Extrakty, které se získaly při selektivní benzoylační reakci podle příkladu 28 extrakcí při hodnotě pH 8, še spojí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž zbytek je hustý olej, který obsahuje dva isomerní estery.The extracts obtained in the selective benzoylation reaction of Example 28 by extraction at pH 8 are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off, the residue being a thick oil containing two isomeric esters.
Ze směsi esterových isomerů se připraví o sobě známým způsobem dihydrochlorid, který se dvakrát překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6- /Q -dimethylamino-3-butyl-9- oč/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid o teplotě táni 273 až 275 C za rozkladu.The dihydrochloride is prepared from a mixture of ester isomers in a manner known per se, which is recrystallized twice from methanol. There was thus obtained 6- (N-dimethylamino-3-butyl-9-oc) -benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrochloride, m.p. 273 DEG-275 DEG C. with decomposition.
Příklad 30Example 30
Rozpustí se 2,8 g 6-. oč/-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- oč? -olu v 30 ml bezvodého pyridinu, potom se v průběhu 5 minut při teplotě pod 15 *C přidá roztok 3,22 g difenylacetylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, potom se zpracuje způsobem podle příkladu 23. Ze surové báze, která se získá při zpracování, se o sobě známým způsobem připraví dihydrobromidová sůl. Tak se po překrystalování z ethanolu získá 6- Oč? -dimethylamino-3-butyl-9- cO-difenylacetyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid ve výtěžku 86,7 %, který od teploty 160 ’C slinuje a při teplotě 165 až 170 *C za tavení zpění.Dissolve 2.8 g of 6-. [eta] -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol; -ol in 30 ml of anhydrous pyridine, then a solution of 3.22 g of diphenylacetyl chloride is added over 5 minutes at a temperature below 15 ° C. The reaction mixture is allowed to stand for two hours at room temperature, then treated as in Example 23. The dihydrobromide salt is prepared in a manner known per se from the crude base obtained in the work-up. Thus, after recrystallization from ethanol, 6- O? -dimethylamino-3-butyl-9-c0-diphenylacetyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonanedihydrobromide in a yield of 86.7% which sintered from 160 ° C and at a temperature of 165 to 170 ° C with melting of the foam.
Příklad 31Example 31
Do roztoku 5,95 g (-)-6- oč?-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- o(j -olu v 50 ml bezvodého pyridinu se při teplotě pod. 15 c v průběhu 10 minut přidáTo a solution of 5.95 g of (-) - 6? -Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-o (i -ole) in 50 ml of anhydrous pyridine was added at a temperature below 50 ° C. Add 15 c over 10 minutes
9,23 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem podle přikladu 23. Tímto zpracováním získaný (+)-6-. o£/ -dimethylamino-3-methyl-9- Oč/ .(3*,4,,5Ι-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonan vykrystaluje. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 147 až 150 C, [.Oč/.] = + 23 (c = 3, dichlormethan) .9.23 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride. The reaction mixture was allowed to stand for one hour at room temperature and then worked up as in Example 23. (+) - 6-. about £ / dimethylamino-3-methyl-9 oC /. (* 3, 4, 5 Ι -trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane crystallized. The compound has a melting point after recrystallization from ethanol of 147-150 [deg.] C., [.alpha.] D = + 23 (c = 3, dichloromethane).
O sobě známým způsobem připravená sůl shora uvedené sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou, (+)-6- oč/ -dimethylamino-3-méthyl-9- 0Č?.-(3',4’,5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonandihydrochloridhemihydrát (1/2 HjO) vykrystaluje a má po překrystalování ze směsi ethanolu a diisopropyletheru teplotu táni 170 až 180 C za postupného pěnění a [ eU ] 573 = + 9,0 (c = 3, voda).Hydrochloric acid salt of the above compound, prepared in a manner known per se, (+) - 6-dimethylamino-3-methyl-9-O- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3,3,1] nonanedihydrochloride hahydrate (1/2 H10) crystallizes and has a melting point of 170-180 ° C after recrystallization from a mixture of ethanol and diisopropyl ether with successive foaming and [eU] 573 = + 9.0 (c = 3, water) .
Příklad 32Example 32
Do roztoku 4,96 g (+)-6-oč/ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- OČ?-olu v 50 ml bezvodého pyridinu se v průběhu 10 minut při teplotě pod 15 'c přidáTo a solution of 4.96 g of (+) - 6-oc-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-O-ol in 50 ml of anhydrous pyridine was added at 10 min. temperature below 15 ° C
6,92 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 23. Po zpracování získaný (-)-6-OČ/ ,-dimethylamino-3-methyl-9- oč? (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan vykrystaluje. Tato sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 146 až 147 ‘c [.OČ/.J = - 22 (c = 3, dichlormethan). Výtěžek je 68,8 %.6.92 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride. The reaction mixture was allowed to stand for two hours at room temperature and then worked up as described in Example 23. After treatment, the (-) - 6-O, N-dimethylamino-3-methyl-9-ol was obtained after work-up. (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3.3.1] nonane crystallizes. This compound has a melting point after recrystallization from ethanol of 146-147 [deg.] C. [.alpha.] D = -22 (c = 3, dichloromethane). Yield 68.8%.
O sobě známým způsobem připravená adični sůl této sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou, (-)-6- cč/ -dimethylamino-3-methyl-9- oó-(3', 4', 5' -trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridhemihydrát (1/2 H2O) vykrystaluje a má teplotu tání po překrystalování ze systému ethanol-diisopropylether 160 až 175 ’C za postupného pěnění, [oč?.] gyg = - 8,7 ‘ (c = 3, voda).Hydrochloric acid addition salt of this compound, prepared in a manner known per se, (-) - 6-dimethylamino-3-methyl-9-o- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-azabicyclo [3] , 3,1] nonanedihydrochloride hemihydrate (1/2 H 2 O) crystallizes and has a melting point after recrystallization from ethanol-diisopropyl ether system 160-175 ° C with gradual foaming, [α] gyg = - 8.7 '(c = 3, water).
Příklad 33Example 33
Čerstvě destilovaný l-benzyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin se nechá reagovat s akrylaldehydem podle příkladu 1.Freshly distilled 1-benzyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine was reacted with the acrylaldehyde of Example 1.
Po zpracování reakčni směsi se získá ve 43 % výtěžku světle žlutý olej, který je tvořen směsí přibližně 80 % 6-’.-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo £3,3,1 J nonan-9-onu a 20 % 6- /3 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-onu.After working up the reaction mixture, a pale yellow oil is obtained in 43% yield consisting of a mixture of approximately 80% 6-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and 20% 6- [3-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one.
Teplota varu 140 až 145 ’c/23 Pa, n^5 = 1,5430Boiling point 140-145 ° C / 23 Pa, n = 5 = 1.5430
Odpovídající výchozí materiál se připraví z l-benzyl-4-piperidinu za přítomnosti molekulárního síta Klinosorb zaváděním plynného dimethylaminu způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se l-benzyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin v 64¾ výtěžku.The corresponding starting material was prepared from 1-benzyl-4-piperidine in the presence of a Klinosorb molecular sieve by introducing gaseous dimethylamine as described in Example 1. 1-Benzyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridine was obtained in 64¾ yield.
Teplota varu 130 až 140 *C/53 Pa.Boiling point 130 DEG-140 DEG C./0.5 mbar.
Příklad 34Example 34
Do 350 ml suchého etheru se vyjme 138 g směsi 80 : 20 6- oéz -dimethylamino-3-benzyl-3-azabieyklo [3,3,lJ nonan-9-onu a 6-/3 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-onu a redukuje se 156,5 g 70% natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)aluminátu rozpuštěného ve 100 ml etheru, jak popsáno v příkladu 24.138 g of 80:20 6-oes-dimethylamino-3-benzyl-3-azabieyclo [3.3.1] nonan-9-one and 6- / 3-dimethylamino-3-benzyl-3 are taken up in 350 ml of dry ether. -azabicyclo [3.3.1] nonan-9-one and reduce 156.5 g of 70% sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate dissolved in 100 mL of ether as described in Example 24.
Isomerní směs aminoalkoholu, získaná po zpracování reakční směsi, se rozpustí za tepla ve 200 ml n-heptanu. Po ochlazeni vykrystaluje látka obsahující převážně 6- -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- eO.-ol. Po několikanásobném překrystalováni z acetonu se získá čistý 6-<// -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- -0Γ prostý isomerů v 33% výtěžku, vztaženo na isomerní směs aminoalkoholů. Teplota tání je 118 až 120 ’C.The isomeric amino alcohol mixture obtained after working up the reaction mixture was dissolved in 200 ml of n-heptane with heat. Upon cooling, a substance consisting predominantly of 6-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-e. Recrystallization from acetone several times afforded pure isomer-free 6-N, N-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-O-, in a 33% yield based on the isomeric mixture of amino alcohols. Melting point: 118-120 ° C.
Struktura 6-, <A/ -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-, -olu byla potvrzena NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Euífod)^· 1H-NMR: 6 (CDCl^); 7,26 ppm, s, Ar-H; 3,83 ppm, t, C/9/-H; 3,66 ppm, d, 3,00 ppm, d,The structure of 6-, N-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-ol was confirmed by NMR and NMR spectra obtained with the reagent ( 1 H ) -1H- NMR: δ (CDCl 3); 7.26 ppm, s, Ar-H; 3.83 ppm, t, C (9) -H; 3.66 ppm, d, 3.00 ppm, d,
Ar-CH,,; 2,18 ppm, s, C/6/N/CH^Z^,; 3,40-1,50 ppm, m, CH^, CHSheet,,; 2.18 ppm, s, C (6) N / CH 2 Z 2; 3.40-1.50 ppm, m, CH 2, CH
Příklad 35Example 35
K roztoku 10,98 g 6- <>02 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- _ -olu v 60 ml suchého pyridinu se přidá po kapkách během 15 minut při teplotě pod 15 C 5,06 g benzoylchloridu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Výsledná reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 23.To a solution of 10.98 g of 6- (2-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-ol) in 60 ml of dry pyridine is added dropwise over 15 minutes at a temperature below 15 C 5.06 g of benzoyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. The resulting reaction mixture was worked up as described in Example 23.
Po zpracování se báze, získaná v 73% výtěžku, převede o sobě známým způsobem na dihydrobromidovou sůl, která se vyčisti překrystalováním ze směsi alkohol/ether. Výsledný 6-· £X/-dimethylamino-3~benzyl-9--benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,l] nonandihydrobromid taje při 167 až 169 C.After work-up, the base obtained in 73% yield is converted in a known manner to the dihydrobromide salt, which is purified by recrystallization from an alcohol / ether mixture. The resulting 6- (N) -dimethylamino-3-benzyl-9-benzoyloxy-3-azabicyclo [3.3.1] nonane dihydrobromide melts at 167-169 ° C.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS599389A CS273650B2 (en) | 1983-11-30 | 1989-10-23 | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU834096A HU190511B (en) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | Process for preparing new azabicyclic compounds |
CS920184A CS273602B2 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation |
CS599389A CS273650B2 (en) | 1983-11-30 | 1989-10-23 | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS599389A2 CS599389A2 (en) | 1990-08-14 |
CS273650B2 true CS273650B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=25746636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS599389A CS273650B2 (en) | 1983-11-30 | 1989-10-23 | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS273650B2 (en) |
-
1989
- 1989-10-23 CS CS599389A patent/CS273650B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS599389A2 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002509918A (en) | Compounds with activity on muscarinic receptors | |
JPH0757748B2 (en) | 3-Aminopiperidine derivatives and related nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
McElvain et al. | Piperidine derivatives. XIX. Esters of substituted 4-piperidinols | |
JPS6012350B2 (en) | Method for producing novel arylpiperidine derivatives | |
JPS6125714B2 (en) | ||
NO147986B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE PHENYLETYLAMINES. | |
AU750666B2 (en) | Pyranones, method for the production and use thereof | |
JPH06500076A (en) | Piperidine compounds, their synthesis and methods of use | |
HU178532B (en) | Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives | |
EP0126654B1 (en) | Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof | |
EP2183219A2 (en) | N-piperidin-4-ylmethyl-amide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
JPS6011901B2 (en) | Novel aliphatic substituted 4-phenyl-piperidines | |
CS273650B2 (en) | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane | |
JPS6341460A (en) | Novel dihydrpyridine derivative | |
JPS60132962A (en) | N-substituted isoquinoline derivative | |
JPH0352465B2 (en) | ||
CS273602B2 (en) | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation | |
EP0237169A1 (en) | 5-Substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates | |
US4377704A (en) | Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
CA1098908A (en) | 3,4-dihydroxy-4-phenylpiperidine derivatives | |
US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
FR2605008A1 (en) | IMIDAZO (4,5-B) PYRIDINONE-2 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
JP3047112B2 (en) | Substituted arylamines and heteroarylamines, methods for their preparation, and their pharmaceutical compositions |