CS273650B2 - Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane - Google Patents

Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane Download PDF

Info

Publication number
CS273650B2
CS273650B2 CS599389A CS599389A CS273650B2 CS 273650 B2 CS273650 B2 CS 273650B2 CS 599389 A CS599389 A CS 599389A CS 599389 A CS599389 A CS 599389A CS 273650 B2 CS273650 B2 CS 273650B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
azabicyclo
group
dimethylamino
methyl
formula
Prior art date
Application number
CS599389A
Other languages
English (en)
Other versions
CS599389A2 (en
Inventor
Karoly Dr Ing Nador
Gabor Dr Kraiss
Margit Dr Pellionisz
Egon Dr Karpati
Laszlo Dr Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU834096A external-priority patent/HU190511B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to CS599389A priority Critical patent/CS273650B2/cs
Publication of CS599389A2 publication Critical patent/CS599389A2/cs
Publication of CS273650B2 publication Critical patent/CS273650B2/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Nové sloučeniny s farmakologickým,zejména antiarytmickým působením obecného vzorce I, kde znamená
3
R , R a R stejnou nebo ruznou C^-C^ alkylovou skupinu nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní znamenají C.-C, alkylovou skupinu, R znamená esterifikovanou hydroxylovou skupigu obecného vzorce -00C-R°, kde znamená R C^-C^ alkylovou skupinu nebo Cr“C^ cykloalkylovou skupinu nebo popřípadě halogenem nebo jednou nebo několika C.-C^ alkylovými skupinami nebo C,-C. alkoxyskupinami, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzy- lovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo C.-C. alkoxyskupinami, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,l-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jako heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylóvou, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se připravují tak, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam, s derivátem obecného vzorce R -COX, kde R° má shora uvedený význam, a .X značí halogen nebo C.-C^ alkoxyskupinu, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery nebo/a se převede ha své adiční soli s kyselinami.
CS 273550 B2
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů azabicyklo [3,3,1J nonanu a jejích farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami.
Způsobem podle vynálezu se tedy připravují sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
3
R , R a RJ stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, esterifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce -OOC-R^, kde znamená R® alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem halogenu nebo jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,1-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jakožto heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylovou, a vazba alfa- nebo beta- chemickou vazbu, selinami.
a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyHové deriváty azabicyklo (.3,3,13 nonanu mají v poloze 6 podle významu a dialkylaminoskupinu nebo M-alkyl-M-benzylaminoskupinu. Tyto sloučeniny mají vynikající antiarytmické působení.
Z literatury známé deriváty azabicyklo [3,3,13 nonanu mají naproti tomu v poloze 5 heterocyklický substituent a jejich obor použití je jiný, než sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, nebo se vůbec neuvádí. To dokládají následující citace: A.Z. Britten a J.O'Sullivan (Chem. and Ind. 15, str. 335, 1972 a Tetrahedron 29, str. 1331, 1973) popisují jen nové výsledky výzkumu ke stanovení chemické struktury těchto sloučenin. Z japonského pramene Kokai č. 42-25895 jsou známy antipyreticky a analgeticky působící azabicyklo [3,3,13 nonany, z francouzského patentového spisu číslo 1 557 671 jsou známy azabicyklo L 3,3,1 3nonany, snižující obsah cukru v krvi a stimulující centrální nervovou soustavu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových, farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII (VIII)
3 kde R , R , R a '--'mají shora uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného 6 6 vzorce R -COX, kde R má shora uvedený význam a X značí atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery a/nebo se převede na své adiční soli s kyselinami.
K acylaci alkoholu obecného vzorce VIII se s výhodou používá halogenidů kyseliny a během reakce se používá činidla vážícího kyselinu. Jestliže se acylace provádí s esterem kyseliny vhodným k transesterifikaci, může se popřípadě použít také katalyzátoru podporujícího transesterifikaci. Acylace je popřípadě selektivní, to znamená, že se 6- óo., 9-.-=4^.-01 při acylaci isomerní směsi v chloroformu neacyluje. Je toho možno využít také pro dělení isomerů.
Když se tedy acyluje isomerní směr v chloroformu, zůstává 6-00 -ol nezměněn a může se izolovat ve formě své soli. Ostatní sloučeniny reagují na esterovou směs a mohou se oddělit od nezměněného 6- co -9-,06- -olu extrakcí. Po acylaci se reakční směs extrahuje etherem při hodnotě pH 7,5 až 8,5 a potom se extrakt odpaří. Ze zbytku se může vyloučit směs 6- oO .-9-./3 .-esteru a 6-./3 .-9- .-esteru kyselinou chlorovodíkovou. Tyto estery se oddělí, matečný louh se odpaří a odparek se promyje alkoholem, potom může 6-/3 ,-9/3-ester vykrystalovat. Získaný ester se popřípadě může hydrolyzovat na odpovídající 9-ol a převádět na jiný ester.
Získaný produkt se může izolovat o sobě známým způsobem a popřípadě se může převádět na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výchozí Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravovat z derivátu tetrahydropyridinu obecného vzorce V
(V)
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam» přes sloučeninu obecného vzorce IV
S1 - N (IV)
v
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce V se mohou přípravo vat tak, že se nechává reagovat amin obecného vzorce VII (VII)
3 kde R a R mají shora uvedený význam, s piperidonem obecného vzorce Vi (VI) kde r! má shora uvedený význam.
Derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce V se nechává reagovat s akrylaldehydem.
Takto získaný derivát azabicyklo í3,3,lj nonan-9-onu obecného vzorce IV se redukuje a tak , 12 3 se získají sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam.
Způsob přípravy výchozích látek pro způsob podle vynálezu je podrobně popsán v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, připravené způsobem podle vynálezu, mají vynikající farmakologické působení. Především ovliv ňují sloučeniny obecného vzorce I výhodným způsobem poruchy rytmu srdce. Antiarytmické pů sobení se jako obvykle zkoumalo odstraněním poruch srdečního rytmu vyvolaných akonitinem u krys Wistar (Fekete M. a Borsy J.: Med. Exp. Basel, 10 : 93, 1964). Jako srovnávací lát ky bylo použito lidocainu, kterého se v terapii již úspěšně používá. Očinné látky byly po dávány intravenózně. Hodnoty toxicity byly stanoveny v některých případech u myší také in travenózně k získání terapeutického indexu. V následující tabulce jsou uvedeny dávky, kte ré arytmii v 50 % odstraňují (Εϋ^θ) a které způsobují 50S úmrtnost (LD^q). V tabulce jsou dále uvedeny také terapeutické indexy a indexový poměr, což je poměr k terapeutickému indexu lidocainu, který se považuje za 1.
TABULKA
Číslo podle sloučeniny a číslo příkladu, mg/kg ED50 LD5 0
kterého se sloučenina získá
lidocain 7,7 25,1
1528 (příklad 10) 0,68
1529 (příklad 11c) 0,15 35,2
1530 (příklad lid) 1,8
1531 (příklad Uf) 1,0
1541 (příklad 16; 6- oG , 9- /0 -isomer) 3,5
1542 (příklad 12) 0,43 21,7
1543 (příklad 13) 0,6
1547 (příklad 17; 6- oC ,9-/5 -isomer) 0,71 36,3
1658 (příklad 15a) 2,3
1797 (příklad lig) 0,45
1799 (příklad 11a) 1,1
1800 (příklad 11b) 0,75
1801 (příklad lle) 0,7
1840 (příklad 15b) 0,95
1641 (přiklad llh) , 0,55
pokračování tabulky:
číslo sloučeniny a číslo přikladu, podle kterého se sloučenina získá mg/kg ED50 ·, . ..... . rfX i» - · . • ... LD50 .rfjrfrfrf:-.···.··
1642 (příklad lli) 0,5 ř - -
1643 (příklad lij, 1,2
1644 (příklad llk, 1,4
1645 (příklad 111) 1,2 V
1648 (příklad lim) 1,0 ·- - .rfí-rf-
číslo'sloučeniny a číslo příkladu, terapeutický index index -‘'poměr’ vě: srovnání· ·
podle kterého 3e sloučenina ziská LD50/ED50 k lidocainu - - / -
lidocain , ........3,26 ...... ., ... .. -¾. “ .'
1529 (příklad 11c) 234,0 71,8 · -
1542 (příklad 12) 50,5 15,5 . r ,
1547 (příklad 16; 6- oC ,9-/3 - ·;· --'.‘.á. ' « .·*·* »?·. . , ... · x - » , t t C, * i .
-isomer) 51,1 15,7, , „
Orální účinnost byla zkoumána také na: akonitin-arytmóvém modelu, kde sloučeniny obeoného vzorce I vykazují také účinnost. Sloučeniny obecného-vzorce=X,'připravené:způsobem podle vynálezu, a zvláště sloučenina číslo 1529, vykazují·trvalé -antiarytmické -působení'* v případě krys Wistar v dávce 20 mg/kg p.o. >:r' , x, ’ · ► * ♦ ' ' - 1 »·> 11 * J
Všechny sloučeniny obecného vzorce X, připravené způsobem podle vynálezu, mají také silné lokálně anestetické působení (zkoumané na izolovaném nervu ischiádious žáby). Sloučenina číslo 1542 je čtyřikrát účinnější než lidocain. Sloučeniny obecného vzorce I něpůsobí jako blokátory beta-receptoru. Působení sloučenin obecného vzorce Ϊ na elektrofyziologické parametry srdce, které vyplývá z mechanismu působení sloučenin obecného vzorce I, bylo zkoumáno na srdci morčete (rychlost převodu podráždění a refraktorová perioda se zvyšují). Z tohoto hlediska jsou téměř všechny sloučeniny obecného vzorce l, .připravené ·způsobem podle vynálezu, účinnější než chinidin. Silné lokálně anestetické,působení sloučeniny číslo 1542 převyšuje asi pětkrát elektrofyziologiokou účinnost chinidinu.'( ; * ti cl* % Λ «
Očekávaná terapeutická dávka sloučenin obecného vzorce 1,- připravených-způsobem podle vynálezu, je při klinickém použití v případě intravenozního podávání 0,5 <nž 1 mg/kg, v případě orálního podáváni 10 mg/kg. ,v<rf» '
Vynález objasňují následující příklady praktického provedení, .které však vynález nijak neomezují. ' /t. .,.¾. } . ..
Uváděná procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není jinak uvedenp, ‘ f '(·? /
Příklad 1 - .
Ve 300 ml dioxanu se rozpustí 139 g čerstvě destilovaného l-methyl-4-dimethýlamino- , . -1,2,5,6-tetrahydropyridinu a do získaného roztoku se za současného míchání přikape.v průběhu 5 hodin roztok 77 g akrylaldehydu v 300 ml dioxanu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se destiluje ve vakuu, získá se světle žlutý olej ve výtěžku 74,7 %, který je isomerni směsi, a obsahuje’ 70 až rf.... 80 l 6- cC -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1Jnonan-9-onu a 20 až 30 % 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3-,lJ nonan-9-onu (stereoisomery obecného vzorce IV). Teplota varu je 80 až 100 'C/10 Pa. Odpovídající výchozí látka se připraví .tímto způsobem: ·. ' /,¾ ' ^r-Wrf· -- ;; ,.··--' yý '
Do 1 000 g molekulárního síta (Klinosorb-4) se přidá 500 ml bezvodého diethyletheru a 226 g l-methyl-4-piperidonu, potom se reakčni směsí kontinuálně profukuje dimethylamin' takovou rychlostí, aby se dosáhlo mírného zpětného toku. Plynný dimethylamin se zavádí po tři dny třikrát 8 hodin, potom se Klinosorb-4 odfiltruje.a promyje se etherem. Získaný etherový filtrát a prací louh ee spojí, odpaří ve vakuu a odparek ea čistí vakuovou destilací, Získá se tak l-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 70,0 % Teplota varu je 78 až 82 ‘C/2,66 kPa.
Příklad 2 .
Podobně jako podle přikladu 1 se z čerstvě destilovaného l-ethyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu s akrylaldehydem získá bezbarvý olej ve výtěžku 48,8 %, který obsahuje směs 80 % 6-oC ,-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo £3,3,1 £] nonan-9-onu a 20 % 6-/5 -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo £3,3,13nonan-9-onu o teplotě varu 90 až 95 *C/2,6 Pa a o ηβ 20 = 1,4980.
Podobně jako podle příkladu 1 se výchozí látka obecného vzorce V, l-ethyl-4-dimethyl amino-1,2,5,6-tetrahydropyridin, získá ve výtšžku 73,5 % z 90 g l-ethyl-4-piperidonu zavá děním plynného dimethylaminu po dobu tří dnů během celkem 20 hodin. Teplota varu je 90 až . 2 0
C/1,47 kPa, = 1,4931.
Přiklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu (připraveného z l-butyl-4-plperidonu a z dimethylaminu ve výtěžku 77,9 %, o teplotě varu 103 až 106 C/1,5 kPa) reakci s akrylaldehydem připraví světle žlutý olej ve výtěžku 44,2 %, který obsahuje směs 75 % 6- o£»,-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo 1.3,3,lj nonan-9-onu a 25 % 6-/3 -dimethylamino-3“butyl-3-azabicyklo£ 3,3,lJ nonan-9-onu o teplotš varu 110 až 116 *C/7 Pa a nQ 2^ = 1,4933.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-diethylamino-l,2,5, 6-tetrahydropyridinu reakci s akrylaldehydem připraví směs obsahující 80 % 6- oC -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1] nonan-9-onu a 20 % 6-/3 -diethyl-amino-3-methyl -3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9-onu a 20 % 6-/3 -diethyl-amino-3-methyl-3-azabicyklo £ 3,3,1J nonan-9-onu ve výtěžku 26,4 %, o teplotě varu 95 až 108 C/13,3 Pa; ηβ 2θ = = 1,4987.
Při přípravě výchozí látky se postupuje takto: .
K 1 000 g molekulárního síta Klinosorb-4 se přidá 1 000 ml bezvodého diethyletheru, 226 <3 l-mothyl-4-pipQridonu a 2X9 g baxvodáho diethylaminu., Reakčni »mč· ·« nedbá «tát-'···', po dobu čtyř dnů při teplotě místnosti, potom se Klinosorb-4 odfiltruje'» promyje se etherem. Etherový filtrát a promývaci louh se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-diethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 59,9 % o teplotě varu 88 až 106 'C/1,5 kPa; ηβ 20 »1,4825.
Přiklad 5
Podobně jako podle přikladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu připraví produkt reakcí s akrylaldehydem.
Po zpracování reakčni směsi se získá světle žlutý olej, který obsahuje směs stereoisomerů sestávající z 80 % 6- oC -dibutylamino-3-methyl-3-azabicykló £ 3,3,1 ] nonan-9-onu a 20 % 6- /3 •.-dibutylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9-onu. >
Odpovídající výchozí látka se připraví tímto způsobem:
Smíchá se 226 g l-methyl-4-piperidonu a 310,2 g dibutylaminu s 800 ml toluenu, potom se přidá 0,5 g 4-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za použití násadce pro odlučování vody po dobu osmi hodin. V průběhu této doby se v nástavci pro odlučování vody shromáždí vypočítané množství vody. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tetra20 hydropyridin ve výtěžku 50,1 %; teplota varu je 130 až 138’Č/1,73 kPa; nQ = 1,480.
Příklad 6
Smíchá se 240 g směsi 75 : 25 6- i-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1(] nonan-9-onu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l(J nonan-9-onu se 600 ml bezvodého etheru a potom se v průběhu tří hodin při teplotě 15 *C přikape roztok 233,0 g 70% natrium-dihydrogen-bis-(2-methoxyethoxy)aluminátu ve 100 ml bezvodého etheru. Reakční směs se zpracuje 500 ml 20% vodného hydroxidu sodného, potom se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml etheru; extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 300 ml diisopropyletheru, potom se po ochlazení vyloučí směs 6-· oC/.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9- OO —olu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1(1 nonan-9-beta-olu. Krystalický produkt se překrystaluje ještě asi ze čtyřnásobného množství diisopropyletheru. Tak se získá 6- ot/ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1(1 nonan-9-. oQ-ol, který neobsahuje žádný 9-, β -isomer a má teplotu tání 119 'C.
Správnost struktury 6- ού -dimethyl-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,1(1 honan-9--olu byla dokázána NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· 1H-NMR: θ' . (CDClg); 3,8 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3;
3,25 - 1,5 ppm, m, CH, CH2· (Eu(fod)3 = tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyl-3,5-oktandiol)europium.
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 6 se připraví 6-.,/3 -dimethyl-amino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1.] nonan-9-04/ -ol z matečného louhu po překrystalování z diisopropyletheru provedeném po první redukci. Matečný louh se odpaří a odparek se frakcionuje ve vakuu v koloně 30 cm dlouhé, vyplněné kovovou gázou. Po destilaci vykrystaluje 6-,β -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- £3,3,1 dnonan-9- oís -ol o teplotě varu 74 až 75 c/2,7 Pa a o teplotě tání 38 až 40 c.
Správnost struktury 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1 ] nonan-9-olu byla doložena NMR-spektrěm a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· XH-NMR: θ' (CDC13) 3,61 ppm, t, C/9-H; 2,27 ppm, s, C/6/N/CH3/2! 2,07 PPm, s, N/3/CH3; 3,09 až 1,25 ppm, m, CH, CH^.
Příklad 8
Z benzoylesteru se způsobem podle příkladu 16 připraví 6-. Oť -dimethylamino-3-methyl-4-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-. /3 -ol v čistém, isomerů prostém stavu tímto způsobem:
Rozpustí se 4,0 g 6- cV-dimethylamino-3-methyl-9- /3 -benzoyloxy-3-azabicyklo £ 3,3,1 ] nonan-dihydrochloridu v 25 ml ethanolu, pak se přidá 20 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti, potom se alkohol oddestiluje a zbytek se nasytí uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 30 ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaCS 273650 B2 ří. Získá se bílý, krystalický materiál, který má po vakuové sublimaci teplotu tání 111 C; výtěžek je 94,7 %.
O sobě známými způsoby vyrobená dihydrochloridová sůl získané sloučeniny má teplotu tání 256 ’C za rozkladu (z alkoholu). Správnost struktury 6- cY -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo nonan-9-beta-olu potvrzena NMR spektrenť aNMR spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3.
XH-NMR: 7 (CDC13) 3,46 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/; 2,09 ppm, s, N/3/-CH3
2,81-1,5 ppm, m, CH, CH^·
Příklad 9
Z 4-nitrobenzoylesteru podle příkladu 18 se připraví 6- /3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabícyklo [3,3,lJ nonan-9-/3 -ol v čistém, isomerú prostém stavu tímto způsobem:
V 20 ml vody se rozpustí 4,0 g 6- /3 -dimethylamino-3-methyl-9- /3 -(41-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo (.3,3,1J nonandihydrochloridu a pak se přidá 5,6 g chloridu draselného a k rozpuštění vyloučené esterové báze 15 ml alkoholu. Reakčni směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po oddestilovaní alkoholu se zbytek extrahuje třikrát vždy 30 ml chloroformu, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří ve 20 vakuu. Tak zbude bezbarvý, velmi hustý olej, nQ = 1,5125; vytezek je 96 %.
sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid 6-, -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,13 nonan-9-beta-olu má teplotu tání 286 až 288 c za rozkladu (z alkoholu) .
Správnost struktury 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9-olu potvrzena NMR-spektrem a NMR spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· XH-NMR: '7 ÍCDC13) 3,92 ppm, t, C/9-H; 2,17 ppm, s, C/6/N/CH^/2; 2,11 ppm, s, N/3/CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH^.
Příklad 10
Rozpustí se 7,0 g 6- ců -dímethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- cC -olu v 50 ml bezvodého pyridinu a do roztoku se za současného mícháni přikape při teplotě 5 až 10 'C roztok 8,0 g benzoylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 až 3 hodin a potom se největší část pyridinu oddestiluje ve vakuu. Zbytek se extrahuje 50 ml diethyletheru. Vodná fáze se alkalizuje uhliči taném draselným a třikrát se extrahuje 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Ze zbylé fáze se připraví o sobě známým způsobem chlorovodíkem rozpuštěným v etheru dihydrochloridová sůl. Výtěžek je 92,8 %. Získaný 6- -dimethylamino-3-methyl-9- CC/.-benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,l3 nonandihydrochlorid slinuje při teplotě nad 160 c a taje při teplotě 166 až 168 c za rozkladu po překrystalování z methanolu.
Příklad 11
Podobně jako podle přikladu 10 se z 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo-[3,3,lj nonan-9- oO -olu reakcí s různými halogenidy kyselin připraví následující sloučeniny:
a) S 4-methylbenzoylchloridem se připraví 6-oC- -dimethylamino-3-methyl-9- <Xz-(4’-methyl benzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid ve výtěžku 62,9 Po překrystalování z ethanolu má tato sloučenina teplotu tání 153 až 155 C za rozkladu. Báze má teplotu tání 65 až 67 *C.
b) S 4-chlorbenzoylchloridem se připraví 6- pí? -dimethylamino-3-methyl-9-. oč? -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 24,4 %. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 192 až 194 C z.a rozkladu.
c) S 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridem se připraví 6-, oO.-dimethylamino-3-methy 1—9—·.oc?
-(3',41,5’-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan ve výtěžku 66,4 %. Po překrystalůvání z 2-butanonu má teplotu tání 122 až 123 C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 180 až 184 C za rozkladu.
z
d) S fenylbenzoylchloridem se připraví 6-cč? -dimethylamino-3-methy1-9- oč/- (4'-fenylbenzoyloxy)-3-azabicyklo £3,3,1.] nonan ve výtěžku 72,2 %. Po překrystalování z diisopropyletheru má sloučenina teplotu tání 121 až 122 ’c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 252 až 253 *C.
e) S 2-naftoylchloridem se připraví 6- oč? -dimethylamino-3-methy1-9- oč? -(2’-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan ve výtěžku 82,3 %. Po překrystalování z acetonu má sloučenina teplotu tání 128 až 130 *C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z diethylenglykolmonomethyletheru 287 až 289 C za rozkladu.
f) S xanthen-9-karboxylovou kyselinou ve formě chloridu se připraví 6- oč* -dimethylamino-3-methyl-9- eč? .-(xanthen-9’-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 72,7 %. Po překrystalování z isopropylalkoholu má sloučenina teplotu tání 211 až 215 ’c za rozkladu.
g) S thenoylchloridem se připraví 6-ač/ -dimethylamino-3-methyl-9- oč? -(2'-thenoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan ve výtěžku 93,1 % o teplotě tání 81 až 83 *C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid slinuje při teplotě nad 190 'c a taje při teplotě 206 až 208 c za rozkladu po překrystalování z ethanolu.
h) S 4-fluorbenzoylchloridem se připraví 6- oč/ -dimethylamino-3-methy1-9- oč/ -(4'-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] - nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 51,5 %. Po překrystalování z vodného ethanolu má sloučenina teplotu tání 255 až 257 c za rozkladu.
i) S fluorbenzoylchloridem se připraví 6- óč/.-dimethylamino-3-methyl-9“ OČ/-(3’-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 87,8 %. Po překrystalování z vodného methanolu má Sloučenina teplotu tání 180 až 184 C za rozkladu.
j) S 3,4-dichlorbenzoylchloridem se připraví 6-.0Č/ -dimethylamino-3-methyl-9- <%x-(3’,4'-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 94,4 %. Po překrystalování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 266 až 267 c za rozkladu. Báze má teplotu tání 99 až 100 ‘c (ethanol).
k) S chlorbenzoylchloridem se připraví 6- cč/ -dimethylamino-3-methy1-9-, Oč? -(2'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 68,6 %. Po překrys talování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 170 až 175 c za rozkladu.
l) S 3-chlorbenzoylchloridem se připraví 6-00 -dimethylamino-3-methyl-9- OČ/- (3'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 77,0 %. Po překrystalování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 175 až 177 *C za rozkladu.
m) S trifluormethylbenzoylchloridem se připraví 6- oč/ .-dimethylamino-3-methyl-9- ai/
-(3'-trifluormethylbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-dihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 90,0 %. Po překrystalování z vodného ethanolu má sloučenina teplotu tání 169 až 172 c za rozkladu. Báze má teplotu tání 97 áž 98 C po překrystalování z hexanu.
n) S chloridem kyseliny skořicové se získá 6-. oit -dimethylamino-3-methyl-9-, o</-einnamoyl· CS 273650 B2 oxy-3-azabicyklo [3,3,1 ]nonan-dihydrochlorid ve výtěžku 79,7 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 196 až 201 c za rozkladu.
o) S chloridem 4-chlorskořicové kyseliny se připraví 6-, cO -dimethylamino-3-methyl-9- oG -(4'-chlorcinnamoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,13 nonandihydrobromid ve výtěžku 68,6 %.
Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 226 až 229 C.
p) S 3,4,5-trimethoxyskořicovou kyselinou ve formě chloridu se připraví 6- o</ -dimethylamino-3-methyl-9- oG (3',4',5'-trimethoxycinnamoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 28,5 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 223 až 225 c za rozkladu.
q) S 1-naftoylchloridem se připraví 6- ©O -dimethylamino-3-methyl-9- ck>-(1'-naftoyloxy) -3-azabicyklo [.3,3,1 ] nonandihydrochlorid ve výtěžku 64,9 %. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 195 až 198 c za rozkladu.
r) S 6-chlor-2-naftoylchloridem se připraví 6- c4'-dimethylamino-3-methyl-9-cC/-(6'-chlor-2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo- [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 94,5 ?ó. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 254 až 257 C za rozkladu.
s) S 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylchloridem se připraví 6- ©</ -dimethylamino-3-methyl-9- ©O.-(l', 2', 3', 4' -tetrahydro-2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid ve výtěžku 92,2 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 160 až 170 *C za rozkladu.
t) S fenoxyacetylchloridem se připraví 6- oG -dimethylamino-3-methyl-9-. cxj, -(fenoxyacetyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonandihydrobromid ve výtěžku 75 %. Po překrystalování z methanolu mái sloučenina teplotu tání 257 až 259 c za rozkladu.
Příklad 12
Podobně jako podle příkladu 10 se z roztoku 7,0 g 6-/5 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- oG -olu v 50 ml bezvodého pyridinu s roztokem 8,0 g benzoylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu připraví 6- /β -dimethylamino-3-methyl-9- od/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan. Získaná sloučenina se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě tání 300 C (za rozkladu, systém methanol-voda) ve výtěžku 86,8 %.
Příklad 13
Podobně jako podle příkladu 10 se z 6-./5 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- o(/ -olu s chloridem xanthen-9-karboxylové kyseliny připraví 6-. /3 -dimethylamino-3-methyl-9- oG .-(xanthen-91-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan. Sloučenina se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě tání 195 c (za rozkladu, methanol). Výtěžek je 85,5 %.
Příklad 14
Do roztoku 5,0 g 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,1] nonan-9- OC· -olu v 50 ml chloroformu se přidá roztok 4,7 g 4-methylbenzoylchloridu v 10 ml chloroformu při teplotě pod 20 c, potom se reakční směs nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Chloroformový roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do 50 ml vody, okyselí se 5 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny, potom se extrahuje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru k odstranění nebázických produktů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a uvolněná báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormeťhanové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří.
Ze zbylé báze se použitím chlorovodíku v bezvodém etheru o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid. Výtěžek, vztažený na dihydrochlorid, je 83,1 %. Po překrystalování z methanolu je teplota tání získaného 6-/3 .-dimethylamino-3-methy1-9- <x> - (4 '-methylbenzoyloxy)-3-azabicyklo- [3,3,1] nonandihydrochloridu 286 *C za rozkladu.
Příklad 15
Z 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- °O -olu se za použití různých halogenidů kyselin připraví následující sloučeniny:
a) S 4-chlorbenzoylchloridem se připraví 6- /3 -dimethylamino-3-methy1-9- PO -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo £3,3,1] -nonandihydrochlorid ve výtěžku 66,0 %. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 291 až 292 ‘c za rozkladu.
b) S 2-naftoylchloridem se připraví 6- /0 -dimethylamino-3-methyl-9-. oO -(2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 88,2 %. Pů překrystalování ze směsi methanolu a vody má sloučenina teplotu tání 294 ’c za rozkladu.
Příklad 16
Ve 100 ml chloroformu se rozpustí 14,0 g směsi přibližně 1 : 1 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] -nonan-9- oO -olu a 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,l] nonan-9 -Z3 -olu, potom se přidá 12 g benzoylchloridu při teplotě pod 20 ‘c. Reakční směs se ponechá jednu noc stát při teplotě místnosti. Chloroformový roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do 100 ml vody, okyselí se 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml etheru k odstranění nebázických produktů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a uvolněná báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Při této hodnotě pH še může vzniklý 6- PO -dimethylamino-3-methyl-9- /3 -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,13 nonan selektivně extrahovat z reakční směsi od nezreagovaného 6-. &O -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[ 3,3,1 ] nonan-9- oO -olu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Ze zbylé báze se o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid. Výtěžek je 52,1 %. Po překrystalování z alkoholu je teplota tání získaného 6-O0 -dimethylamino-3-methyl-9~. /5-benZoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridu 144 až 146 c za rozkladu.
Příklad 17
Podobně jako podle příkladu 16 se ze směsi přibližně 1 : 1 6- o& -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ]nonan-9-<>4z -olu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-/3 -olu s chloridem xanthen-9-karboxylové kyseliny připraví 6- c>Cr~ -dimethylamino“3-methyl-9- /3t-(xanthen-91-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonan ve výtěžku 91,6 %. Po překrystalování z diisopropyletheru má sloučenina teplotu táni 132 až 133 c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má po překrystalování z methanolu teplotu tání 284 ‘c za rozkladu.
Příklad 18
Do 145 g směsi přibližně 80 : 20 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-onu a 6-. $ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-ůnu se přidá 250 ml ethanolu a 0,7 g monohydrátu oxidu platičitého (PtOj.HjO) jakožto katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje při počátečním tlaku 7,6 MPa a teplotě 80 C. Aminoketon přijme vypočtené množství vodíku v průběhu tří hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 144 g bezbarvého oleje, který obsahuje směs čtyř možných stereochemických isomerů.
Získaný olej se smíchá s 900 ml chloroformu a při teplotě pod 15 C se za současného chlazení přikape roztok 144 g 4-nitrobenzoylchloridu v 700 ml chloroformu. Reakční směs se nechá stát po dobu tří dnů při teplotě místnosti, potom se odpaří ve vakuu a odparek π
CS 273650 Β2 se extrahuje třikrát vždy 100 ml 10% vodné chlorovodíkové kyseliny. Vodný roztok chlorovodíkové kyseliny se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Rozpouštědlo se odpaří, získaný světle hnědý olej se rozpustí v 500 ml methanolu a okyselí se chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém alkoholu. Reakčni směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a vyloučený krystalický podíl se odfiltruje (směs 4-nitrobenzoylesteru s 6-.0(./ .3- /5 a 6- β a 9- oť -konfigurací). Matečný louh se odpaří, odparek se rozpustí v 300 ml ethanolu a nechá se stát přes noc při teplotě 0 až 10 c. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje (9,1 g). Takto získaný 6- -dimethylamino-3-methyl-9-/2, -(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z methanolu 297 až 298 ’C.
Příklad 19
Do směsi 7,0 g G-.c// .-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [ 3,3,13 nonan-9- c<z -olu a 20,0 g ethylesteru benzylové kyseliny se přidá 0,2 g kovového sodíku ve formě malinkých třísek. Reakčni směs se udržuje po dobu 13 hodin pod tlakem 6 až lOPa a při teplotě 90 až 100 *C. Po nastavení vakua se přidá 50 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, potom se nadbytek ethylesteru kyseliny benzylové dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučená esterová báze se třikrát extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se, rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje a zbytek se překrystaluje z heptanu. Tak se získá 6- (X/ -dimethyl-3-methyl-9-<%/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonan ve výtěžku 86,0 % o teplotě tání 115 ’c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování ze směsi methanolu a vody 245 až 247 c za rozkladu.
Příklad 20
Smíchá se 39 g směsi přibližně 80 : 20 6- o// -diethylamino-3-methyl-2-azabicyklo [3,3,lj nonan-9-onu a 6- -diethy.lamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-onu s 200 ml isopropylalkoholu, který obsahuje 35 g aluminiumisopropylátu. Reakčni směs se pomalu destiluje kolonou Vigreux (rychlost asi 5 kapek za minutu). Po 3,5 hodinové destilaci se reakčni směs zahřívá po dobu půl hodiny pod zpětným chladičem a potom se opět po dobu pul hodiny pomalu destiluje. Reakčni směs se odpaří ve vakuu a odparek se smíchá se 100 ml 30% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se čtyřikrát 50 ml dichlormethanu. Spojený extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek je světle žlutá, hustá kapalina, obsahující směs přibližně 1:1 6- -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-oi/ -olu a 6-. OČ/-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-.//3 -olu o teplotě varu 107 až 110 *C/4 Pa ve výtěžku 81 %.
Příklad 21
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 1 : 1 6-06/ -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1Jnonan-9- O/ -olu a 6- ck> -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-/<3 -olu, připravené způsobem popsaným v přikladu 20, ve 300 ml chloroformu a za chlazení studenou vodou se přidá 18,65 g benzoylchloridu. Reakčni směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 300 ml vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se extrahují třikrát vždy 100 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje esterovou složku. Po přidání dalšího množství uhličitanu draselného se vodná fáze zalkalizuje na hod notu pH 10 a opět se třikrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty, získané při hodnotě pH 10, se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaný produkt je 6- cZ? -diethylámino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-c</ - ol o teplotě tání 72 C (po překrystalování ž heptanu a po vakuové sublimaci). Výtěžek je 82 %, vztaženo na 50% obsah výchozího isomerů.
Správnost struktury 6-. oč/ -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo Γ3,3,1 ] nonan-9-oč/
1 u
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.
1H-NMR: θ' (CDC13); C/6/N/CH2CH3/2, t, 0,93 ppm; C/6/N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm;
N/3/-CH3, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppm
Příklad 22
Extrakty, získané při selektivní benzoylační reakci podle příkladu 21 extrakcí při hodnotě pH 8, se spojí, vysuší se síranem hořeěnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Ze zbylého hustého oleje se o sobě známým způsobem připraví hydrobromidová sůl, která se překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6- 04/ -diethylamino-3-methyl-9- /Q -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid vé výtěžku 80 % (vztaženo na 50% obsah výchozího isomerů) o teplotě tání 245 až 246 C za rozkladu.
Příklad 23
Rozpustí se 4,0 g 6-.cč/ -diethylamino-*3~methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- oč/-olu v 50 ml bezvodého pyridinu a do roztoku se přidá v průběhu 10 minut při teplotě pod 15 ’C 3,1 g chloridu cyklohexankarboxylové kyseliny. Reakční směs se udržuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se největší část pyridinu oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a extrahuje se 50 ml diethyletheru k odstranění nebázických podílů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Filtrát se odpaří a ze zbylé báze se o sobě známým Způsobem připravi dihydrobromidová sůl ve výtěžku 92,5 %. Získaný 6-. oč/ -diethylamino-3-methyl-9- c</-cyklohexanoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 242 až 244 *C.
Příklad 24
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 80 : 20 6- OČ/ -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo t 3,3,1 ] nonan-9-onu a 6-. /3-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,13 nonan-9-onu (podle příkladu 2) ve 100 ml bezvodého etheru, potom se v průběhu přibližně jedné hodiny při teplotě pod 15 *C přikape 27 g 70% roztoku nattiumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminátu v 50 ml bezvodého etheru. Reakční směs se zpracuje se 70 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 50 ml diisopropyletheru, potom po ochlazení vykrystaluje 6- O^/-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- OČ/ -ol. Sloučenina má po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci teplotu tání 88 -C.
Správnost struktury 6- cčz -dimethylamin,o-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- o4> 13 1
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.
1H-NMR: θ' (CDC13); N/3/-CH2~CH3, t, 0,98 ppm; C/9/-H, t, 3,83 ppm; C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,5 - 3,3 ppm
Příklad 25
Do roztoku 15 g isomerní směsi 6-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-olu (6- c4/ , 9- &J , 6- , 9- /2> a 6-./3 -, 9-oč, .-isomery, které se získají při redukci, popsané v příkladu 24, z matečného louhu po překrystalování 6-. oč/-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-. oč/-olu) ve 100 ml chloroformu se přidá 9,93 g benzoylchloridu při teplotě pod 15 *C v průběhu 10 minut. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na hodnotu pH 3, potom se nebázické produkty extrahují třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po odfiltrování vysoušecího prostředku se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytkem je hustý olej, který obsahuje dva isomerní estery.
Ze směsi isomerních esterů se o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid, který se třikrát překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6-./Q -dimethylamino-3-ethyl-9-C</-benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid o teplotě tání 276 až 278 ’C za rozkladu.
Příklad 26
Do směsi 2,3 g 6- -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,13 nonan-9- c<z-olu a 3,3 g ethylesteru fenyloctové kyseliny se přidá 0,1 g kovového sodíku ve formě malých třísek, potom se reakční směs udržuje po dobu 4 hodin na teplotě 90 až 100 C pod tlakem 1,7 kPa. Po nastavení vakua se přidá 50 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a nadbytek ethylesteru fenyloctové kyseliny se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučená esterová báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojený dichlormethanový extrakt se vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje se a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se nechá reagovat o sobě známým způsobem na dihydrobromidovou sůl. Tak se získá 6- c</ -dimethylamino-3-ethyl-9- OU -fenylacetyloxy-3-azabicyklo [3,3,1 3nonandihydrobromid, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 225 až 227 c za rozkladu. Výtěžek je 84,6 %.
Příklad 27
Podobně jako podle příkladu 24 se 32 g směsi přibližně 80 : 20 6- -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9-onu a 6- /3 -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo l3,3,lj nonan-9-onu (podle příkladu 5) redukuje 24,8 g 70% natriumdihydrobis (2-methoxyethoxy)aluminátu. Po zpracování reakční směsi se získá hustý olej, který se destiluje ve vakuu. Tak se získá 29,5 g (92,2 %) bezbarvého oleje, který obsahuje směs 6- <χ> -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- c<y -olu, 6- c<y -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,lj nonan-9-/3 -olu a 6-/3 -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [ 3,3,1 J nonan-9-, oO-olu. Teplota varu je 120 až 126 'C/13 Pa. Směs isomerů nevykrystaluje ani po delším stání.
Příklad 28
Do 18,5 g směsi stereoisomerů (6- oO ., 9-. oO., 6- eis 9· Z5 . a 6- /3-, 9“ -isomery) 6-dimethylamino-3-butyl-3~azabicyklo [3,3,1J nonan-9-olu (příklad 27) se přidá 100 ml chloroformu, potom se za chlazeni studenou vodou přidá 10,82 g benzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 150 ml vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se třikrát extrahují vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje na hodnotu pH 8 uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje esterovou složku. Vodná fáze se dalším přídavkem uhličitanu draselného zalkalizuje na hodnotu pH 10 a opět se třikrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakty, získané při hodnotě pH 10, se spoji, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytkem je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaný 6~alfa~dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1j nonan-3-alfa-ol má teplotu tání po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci 72 až 73 C.
Správnost struktury 6--dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,11 nonan-9- Od/ ·
1
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.14 1H-NMR: delta (CDCl-j H/3/-/CH2/3-CH3, s, 0,85 ppm; /C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm;
C/9/-H, t, 3,82 ppm, CH.,, CH, m, 1,0 - 3, 3 ppm
Příklad 29
Extrakty, které se získaly při selektivní benzoylační reakci podle příkladu 28 extrakcí při hodnotě pH 8, še spojí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž zbytek je hustý olej, který obsahuje dva isomerní estery.
Ze směsi esterových isomerů se připraví o sobě známým způsobem dihydrochlorid, který se dvakrát překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6- /Q -dimethylamino-3-butyl-9- oč/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid o teplotě táni 273 až 275 C za rozkladu.
Příklad 30
Rozpustí se 2,8 g 6-. oč/-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- oč? -olu v 30 ml bezvodého pyridinu, potom se v průběhu 5 minut při teplotě pod 15 *C přidá roztok 3,22 g difenylacetylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, potom se zpracuje způsobem podle příkladu 23. Ze surové báze, která se získá při zpracování, se o sobě známým způsobem připraví dihydrobromidová sůl. Tak se po překrystalování z ethanolu získá 6- Oč? -dimethylamino-3-butyl-9- cO-difenylacetyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid ve výtěžku 86,7 %, který od teploty 160 ’C slinuje a při teplotě 165 až 170 *C za tavení zpění.
Příklad 31
Do roztoku 5,95 g (-)-6- oč?-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- o(j -olu v 50 ml bezvodého pyridinu se při teplotě pod. 15 c v průběhu 10 minut přidá
9,23 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem podle přikladu 23. Tímto zpracováním získaný (+)-6-. o£/ -dimethylamino-3-methyl-9- Oč/ .(3*,4,,5Ι-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonan vykrystaluje. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 147 až 150 C, [.Oč/.] = + 23 (c = 3, dichlormethan) .
O sobě známým způsobem připravená sůl shora uvedené sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou, (+)-6- oč/ -dimethylamino-3-méthyl-9- 0Č?.-(3',4’,5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonandihydrochloridhemihydrát (1/2 HjO) vykrystaluje a má po překrystalování ze směsi ethanolu a diisopropyletheru teplotu táni 170 až 180 C za postupného pěnění a [ eU ] 573 = + 9,0 (c = 3, voda).
Příklad 32
Do roztoku 4,96 g (+)-6-oč/ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- OČ?-olu v 50 ml bezvodého pyridinu se v průběhu 10 minut při teplotě pod 15 'c přidá
6,92 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 23. Po zpracování získaný (-)-6-OČ/ ,-dimethylamino-3-methyl-9- oč? (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan vykrystaluje. Tato sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 146 až 147 ‘c [.OČ/.J = - 22 (c = 3, dichlormethan). Výtěžek je 68,8 %.
O sobě známým způsobem připravená adični sůl této sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou, (-)-6- cč/ -dimethylamino-3-methyl-9- oó-(3', 4', 5' -trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridhemihydrát (1/2 H2O) vykrystaluje a má teplotu tání po překrystalování ze systému ethanol-diisopropylether 160 až 175 ’C za postupného pěnění, [oč?.] gyg = - 8,7 ‘ (c = 3, voda).
Příklad 33
Čerstvě destilovaný l-benzyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin se nechá reagovat s akrylaldehydem podle příkladu 1.
Po zpracování reakčni směsi se získá ve 43 % výtěžku světle žlutý olej, který je tvořen směsí přibližně 80 % 6-’.-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo £3,3,1 J nonan-9-onu a 20 % 6- /3 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-onu.
Teplota varu 140 až 145 ’c/23 Pa, n^5 = 1,5430
Odpovídající výchozí materiál se připraví z l-benzyl-4-piperidinu za přítomnosti molekulárního síta Klinosorb zaváděním plynného dimethylaminu způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se l-benzyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin v 64¾ výtěžku.
Teplota varu 130 až 140 *C/53 Pa.
Příklad 34
Do 350 ml suchého etheru se vyjme 138 g směsi 80 : 20 6- oéz -dimethylamino-3-benzyl-3-azabieyklo [3,3,lJ nonan-9-onu a 6-/3 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-onu a redukuje se 156,5 g 70% natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)aluminátu rozpuštěného ve 100 ml etheru, jak popsáno v příkladu 24.
Isomerní směs aminoalkoholu, získaná po zpracování reakční směsi, se rozpustí za tepla ve 200 ml n-heptanu. Po ochlazeni vykrystaluje látka obsahující převážně 6- -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- eO.-ol. Po několikanásobném překrystalováni z acetonu se získá čistý 6-<// -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- -0Γ prostý isomerů v 33% výtěžku, vztaženo na isomerní směs aminoalkoholů. Teplota tání je 118 až 120 ’C.
Struktura 6-, <A/ -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-, -olu byla potvrzena NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Euífod)^· 1H-NMR: 6 (CDCl^); 7,26 ppm, s, Ar-H; 3,83 ppm, t, C/9/-H; 3,66 ppm, d, 3,00 ppm, d,
Ar-CH,,; 2,18 ppm, s, C/6/N/CH^Z^,; 3,40-1,50 ppm, m, CH^, CH
Příklad 35
K roztoku 10,98 g 6- <>02 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- _ -olu v 60 ml suchého pyridinu se přidá po kapkách během 15 minut při teplotě pod 15 C 5,06 g benzoylchloridu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Výsledná reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 23.
Po zpracování se báze, získaná v 73% výtěžku, převede o sobě známým způsobem na dihydrobromidovou sůl, která se vyčisti překrystalováním ze směsi alkohol/ether. Výsledný 6-· £X/-dimethylamino-3~benzyl-9--benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,l] nonandihydrobromid taje při 167 až 169 C.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob přípravy nových derivátů azabicyklo 3,3,1 nonanu obecného vzorce I
4 >
kde znamená
R2 a R3 vazba stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, esterifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce -00C-R6, kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem halogenu nebo jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,1-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jako heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylovou, a alfa nebo beta chemickou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nový alkohol obecného vzorce VIII
12 3 kde R , R , R a /\j mají shora uvedený význam, nechává reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce R®-COX, kde R6 má shora uvedený význam a X značí atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery a/nebo se převede na své adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci používá derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R6-COX, kde R6 má význam uvedený v bodu 1 a X značí atom halogenu, a během reakce se používá činidla vážícího kyselinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci používá derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R6-COX, kde R6 má význam uvedený v bodu 1 a X značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a během reakce se používá alkalického kovu jako katalyzátoru podporujícího transesterifikaci.
CS599389A 1983-11-30 1989-10-23 Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane CS273650B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS599389A CS273650B2 (en) 1983-11-30 1989-10-23 Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834096A HU190511B (en) 1983-11-30 1983-11-30 Process for preparing new azabicyclic compounds
CS920184A CS273602B2 (en) 1983-11-30 1984-11-29 Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation
CS599389A CS273650B2 (en) 1983-11-30 1989-10-23 Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS599389A2 CS599389A2 (en) 1990-08-14
CS273650B2 true CS273650B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=25746636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS599389A CS273650B2 (en) 1983-11-30 1989-10-23 Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS273650B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS599389A2 (en) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0757748B2 (ja) 3−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
McElvain et al. Piperidine derivatives. XIX. Esters of substituted 4-piperidinols
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
JPS6125714B2 (cs)
AU750666B2 (en) Pyranones, method for the production and use thereof
NO147986B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer.
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
HU178532B (en) Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives
EP0126654B1 (en) Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof
HK1000541B (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
HU185432B (en) Process for producing indene derivatives
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された4−フエニル−ピペリジン
CS273650B2 (en) Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane
JPH0352465B2 (cs)
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
JPS60132962A (ja) N−置換イソキノリン誘導体
CS273602B2 (en) Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane&#39;s new derivatives preparation
EP0237169A1 (en) 5-Substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
US4377704A (en) Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them
CA1098908A (en) 3,4-dihydroxy-4-phenylpiperidine derivatives
US3423415A (en) 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto
FR2605008A1 (fr) Derives d&#39;imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0377884A (ja) 1―オキサ―2―オキソ―アザスピロ〔4,5〕デカン誘導体
JP3047112B2 (ja) 置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物