CS273650B2 - Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane - Google Patents
Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane Download PDFInfo
- Publication number
- CS273650B2 CS273650B2 CS599389A CS599389A CS273650B2 CS 273650 B2 CS273650 B2 CS 273650B2 CS 599389 A CS599389 A CS 599389A CS 599389 A CS599389 A CS 599389A CS 273650 B2 CS273650 B2 CS 273650B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- group
- dimethylamino
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- -1 benzhydryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 48
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 48
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical class CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRIFXDCBOQYDHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-n,n-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCN1CCC(N(C)C)=CC1 LRIFXDCBOQYDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAZGGAYLRYYRPU-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CCN(CC1)CC2=CC=CC=C2 Chemical compound CN(C)C1=CCN(CC1)CC2=CC=CC=C2 FAZGGAYLRYYRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUSBFTBARBQIBR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CCN(C)CC1 AUSBFTBARBQIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBZFILBGEYHYAE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)Cl)CCC2=C1 GBZFILBGEYHYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1CCN2CCCC1C2 FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVVVGHTDQDWOX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n,n-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCCCN1CCC(N(C)C)=CC1 FUVVVGHTDQDWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-one Chemical compound CCN1CCC(=O)CC1 BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOVCSTVYYYRSU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZFOVCSTVYYYRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHLBSXFKMXWGMT-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-1-yl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC12CNCC(CCC1)C2 BHLBSXFKMXWGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one Chemical compound CC1CNCCC1=O KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJYCKQRDMEYKC-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 HSJYCKQRDMEYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N O-Methylsinapic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OEWOHGSWMJOCNC-UHFFFAOYSA-N n,n,1-trimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CCN(C)CC1 OEWOHGSWMJOCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLAZFFNEPGPOW-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)C1=CCN(C)CC1 IDLAZFFNEPGPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- GUWZGMWHDAJAOC-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum;hydrate Chemical compound O.[Pt]=O GUWZGMWHDAJAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Nové sloučeniny s farmakologickým,zejména antiarytmickým působením obecného vzorce I, kde znamená
3
R , R a R stejnou nebo ruznou C^-C^ alkylovou skupinu nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní znamenají C.-C, alkylovou skupinu, R znamená esterifikovanou hydroxylovou skupigu obecného vzorce -00C-R°, kde znamená R C^-C^ alkylovou skupinu nebo Cr“C^ cykloalkylovou skupinu nebo popřípadě halogenem nebo jednou nebo několika C.-C^ alkylovými skupinami nebo C,-C. alkoxyskupinami, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzy- lovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo C.-C. alkoxyskupinami, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,l-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jako heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylóvou, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se připravují tak, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam, s derivátem obecného vzorce R -COX, kde R° má shora uvedený význam, a .X značí halogen nebo C.-C^ alkoxyskupinu, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery nebo/a se převede ha své adiční soli s kyselinami.
CS 273550 B2
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů azabicyklo [3,3,1J nonanu a jejích farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami.
Způsobem podle vynálezu se tedy připravují sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
3
R , R a RJ stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, esterifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce -OOC-R^, kde znamená R® alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem halogenu nebo jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,1-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jakožto heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylovou, a vazba alfa- nebo beta- chemickou vazbu, selinami.
a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyHové deriváty azabicyklo (.3,3,13 nonanu mají v poloze 6 podle významu a dialkylaminoskupinu nebo M-alkyl-M-benzylaminoskupinu. Tyto sloučeniny mají vynikající antiarytmické působení.
Z literatury známé deriváty azabicyklo [3,3,13 nonanu mají naproti tomu v poloze 5 heterocyklický substituent a jejich obor použití je jiný, než sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, nebo se vůbec neuvádí. To dokládají následující citace: A.Z. Britten a J.O'Sullivan (Chem. and Ind. 15, str. 335, 1972 a Tetrahedron 29, str. 1331, 1973) popisují jen nové výsledky výzkumu ke stanovení chemické struktury těchto sloučenin. Z japonského pramene Kokai č. 42-25895 jsou známy antipyreticky a analgeticky působící azabicyklo [3,3,13 nonany, z francouzského patentového spisu číslo 1 557 671 jsou známy azabicyklo L 3,3,1 3nonany, snižující obsah cukru v krvi a stimulující centrální nervovou soustavu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových, farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII (VIII)
3 kde R , R , R a '--'mají shora uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného 6 6 vzorce R -COX, kde R má shora uvedený význam a X značí atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery a/nebo se převede na své adiční soli s kyselinami.
K acylaci alkoholu obecného vzorce VIII se s výhodou používá halogenidů kyseliny a během reakce se používá činidla vážícího kyselinu. Jestliže se acylace provádí s esterem kyseliny vhodným k transesterifikaci, může se popřípadě použít také katalyzátoru podporujícího transesterifikaci. Acylace je popřípadě selektivní, to znamená, že se 6- óo., 9-.-=4^.-01 při acylaci isomerní směsi v chloroformu neacyluje. Je toho možno využít také pro dělení isomerů.
Když se tedy acyluje isomerní směr v chloroformu, zůstává 6-00 -ol nezměněn a může se izolovat ve formě své soli. Ostatní sloučeniny reagují na esterovou směs a mohou se oddělit od nezměněného 6- co -9-,06- -olu extrakcí. Po acylaci se reakční směs extrahuje etherem při hodnotě pH 7,5 až 8,5 a potom se extrakt odpaří. Ze zbytku se může vyloučit směs 6- oO .-9-./3 .-esteru a 6-./3 .-9- .-esteru kyselinou chlorovodíkovou. Tyto estery se oddělí, matečný louh se odpaří a odparek se promyje alkoholem, potom může 6-/3 ,-9/3-ester vykrystalovat. Získaný ester se popřípadě může hydrolyzovat na odpovídající 9-ol a převádět na jiný ester.
Získaný produkt se může izolovat o sobě známým způsobem a popřípadě se může převádět na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výchozí Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravovat z derivátu tetrahydropyridinu obecného vzorce V
(V)
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam» přes sloučeninu obecného vzorce IV
S1 - N (IV)
v
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce V se mohou přípravo vat tak, že se nechává reagovat amin obecného vzorce VII (VII)
3 kde R a R mají shora uvedený význam, s piperidonem obecného vzorce Vi (VI) kde r! má shora uvedený význam.
Derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce V se nechává reagovat s akrylaldehydem.
Takto získaný derivát azabicyklo í3,3,lj nonan-9-onu obecného vzorce IV se redukuje a tak , 12 3 se získají sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam.
Způsob přípravy výchozích látek pro způsob podle vynálezu je podrobně popsán v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, připravené způsobem podle vynálezu, mají vynikající farmakologické působení. Především ovliv ňují sloučeniny obecného vzorce I výhodným způsobem poruchy rytmu srdce. Antiarytmické pů sobení se jako obvykle zkoumalo odstraněním poruch srdečního rytmu vyvolaných akonitinem u krys Wistar (Fekete M. a Borsy J.: Med. Exp. Basel, 10 : 93, 1964). Jako srovnávací lát ky bylo použito lidocainu, kterého se v terapii již úspěšně používá. Očinné látky byly po dávány intravenózně. Hodnoty toxicity byly stanoveny v některých případech u myší také in travenózně k získání terapeutického indexu. V následující tabulce jsou uvedeny dávky, kte ré arytmii v 50 % odstraňují (Εϋ^θ) a které způsobují 50S úmrtnost (LD^q). V tabulce jsou dále uvedeny také terapeutické indexy a indexový poměr, což je poměr k terapeutickému indexu lidocainu, který se považuje za 1.
TABULKA
| Číslo podle | sloučeniny a číslo příkladu, | mg/kg ED50 | LD5 0 | |
| kterého | se sloučenina získá | |||
| lidocain | 7,7 | 25,1 | ||
| 1528 | (příklad | 10) | 0,68 | |
| 1529 | (příklad | 11c) | 0,15 | 35,2 |
| 1530 | (příklad | lid) | 1,8 | |
| 1531 | (příklad | Uf) | 1,0 | |
| 1541 | (příklad | 16; 6- oG , 9- /0 -isomer) | 3,5 | |
| 1542 | (příklad | 12) | 0,43 | 21,7 |
| 1543 | (příklad | 13) | 0,6 | |
| 1547 | (příklad | 17; 6- oC ,9-/5 -isomer) | 0,71 | 36,3 |
| 1658 | (příklad | 15a) | 2,3 | |
| 1797 | (příklad | lig) | 0,45 | |
| 1799 | (příklad | 11a) | 1,1 | |
| 1800 | (příklad | 11b) | 0,75 | |
| 1801 | (příklad | lle) | 0,7 | |
| 1840 | (příklad | 15b) | 0,95 | |
| 1641 | (přiklad | llh) , | 0,55 |
pokračování tabulky:
| číslo sloučeniny a číslo přikladu, podle kterého se sloučenina získá | mg/kg ED50 | ·, . ..... . rfX i» - · . • ... LD50 .rfjrfrfrf:-.···.·· | |
| 1642 (příklad lli) | 0,5 | ř - - | |
| 1643 (příklad lij, | 1,2 | ||
| 1644 (příklad llk, | 1,4 | ||
| 1645 (příklad 111) | 1,2 | V | |
| 1648 (příklad lim) | 1,0 | ·- - .rfí-rf- | |
| číslo'sloučeniny a číslo příkladu, | terapeutický index | index -‘'poměr’ vě: srovnání· · | |
| podle kterého 3e sloučenina ziská | LD50/ED50 | k lidocainu - - / - | |
| lidocain | , ........3,26 ...... | ., ... | .. -¾. “ .' |
| 1529 (příklad 11c) | 234,0 | 71,8 · - | |
| 1542 (příklad 12) | 50,5 | 15,5 . r , | |
| 1547 (příklad 16; 6- oC ,9-/3 - | ·;· --'.‘.á. ' « .·*·* »?·. . , ... · x - » , t t C, * i . | ||
| -isomer) | 51,1 | 15,7, , „ |
Orální účinnost byla zkoumána také na: akonitin-arytmóvém modelu, kde sloučeniny obeoného vzorce I vykazují také účinnost. Sloučeniny obecného-vzorce=X,'připravené:způsobem podle vynálezu, a zvláště sloučenina číslo 1529, vykazují·trvalé -antiarytmické -působení'* v případě krys Wistar v dávce 20 mg/kg p.o. >:r' , x, ’ · ► * ♦ ' ' - 1 »·> 11 * J
Všechny sloučeniny obecného vzorce X, připravené způsobem podle vynálezu, mají také silné lokálně anestetické působení (zkoumané na izolovaném nervu ischiádious žáby). Sloučenina číslo 1542 je čtyřikrát účinnější než lidocain. Sloučeniny obecného vzorce I něpůsobí jako blokátory beta-receptoru. Působení sloučenin obecného vzorce Ϊ na elektrofyziologické parametry srdce, které vyplývá z mechanismu působení sloučenin obecného vzorce I, bylo zkoumáno na srdci morčete (rychlost převodu podráždění a refraktorová perioda se zvyšují). Z tohoto hlediska jsou téměř všechny sloučeniny obecného vzorce l, .připravené ·způsobem podle vynálezu, účinnější než chinidin. Silné lokálně anestetické,působení sloučeniny číslo 1542 převyšuje asi pětkrát elektrofyziologiokou účinnost chinidinu.'( ; * ti cl* % Λ «
Očekávaná terapeutická dávka sloučenin obecného vzorce 1,- připravených-způsobem podle vynálezu, je při klinickém použití v případě intravenozního podávání 0,5 <nž 1 mg/kg, v případě orálního podáváni 10 mg/kg. ,v<rf» '
Vynález objasňují následující příklady praktického provedení, .které však vynález nijak neomezují. ' /t. .,.¾. } . ..
Uváděná procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není jinak uvedenp, ‘ f '(·? /
Příklad 1 - .
Ve 300 ml dioxanu se rozpustí 139 g čerstvě destilovaného l-methyl-4-dimethýlamino- , . -1,2,5,6-tetrahydropyridinu a do získaného roztoku se za současného míchání přikape.v průběhu 5 hodin roztok 77 g akrylaldehydu v 300 ml dioxanu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se destiluje ve vakuu, získá se světle žlutý olej ve výtěžku 74,7 %, který je isomerni směsi, a obsahuje’ 70 až rf.... 80 l 6- cC -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1Jnonan-9-onu a 20 až 30 % 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3-,lJ nonan-9-onu (stereoisomery obecného vzorce IV). Teplota varu je 80 až 100 'C/10 Pa. Odpovídající výchozí látka se připraví .tímto způsobem: ·. ' /,¾ ' ^r-Wrf· -- ;; ,.··--' yý '
Do 1 000 g molekulárního síta (Klinosorb-4) se přidá 500 ml bezvodého diethyletheru a 226 g l-methyl-4-piperidonu, potom se reakčni směsí kontinuálně profukuje dimethylamin' takovou rychlostí, aby se dosáhlo mírného zpětného toku. Plynný dimethylamin se zavádí po tři dny třikrát 8 hodin, potom se Klinosorb-4 odfiltruje.a promyje se etherem. Získaný etherový filtrát a prací louh ee spojí, odpaří ve vakuu a odparek ea čistí vakuovou destilací, Získá se tak l-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 70,0 % Teplota varu je 78 až 82 ‘C/2,66 kPa.
Příklad 2 .
Podobně jako podle přikladu 1 se z čerstvě destilovaného l-ethyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu s akrylaldehydem získá bezbarvý olej ve výtěžku 48,8 %, který obsahuje směs 80 % 6-oC ,-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo £3,3,1 £] nonan-9-onu a 20 % 6-/5 -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo £3,3,13nonan-9-onu o teplotě varu 90 až 95 *C/2,6 Pa a o ηβ 20 = 1,4980.
Podobně jako podle příkladu 1 se výchozí látka obecného vzorce V, l-ethyl-4-dimethyl amino-1,2,5,6-tetrahydropyridin, získá ve výtšžku 73,5 % z 90 g l-ethyl-4-piperidonu zavá děním plynného dimethylaminu po dobu tří dnů během celkem 20 hodin. Teplota varu je 90 až . 2 0
C/1,47 kPa, = 1,4931.
Přiklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-butyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu (připraveného z l-butyl-4-plperidonu a z dimethylaminu ve výtěžku 77,9 %, o teplotě varu 103 až 106 C/1,5 kPa) reakci s akrylaldehydem připraví světle žlutý olej ve výtěžku 44,2 %, který obsahuje směs 75 % 6- o£»,-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo 1.3,3,lj nonan-9-onu a 25 % 6-/3 -dimethylamino-3“butyl-3-azabicyklo£ 3,3,lJ nonan-9-onu o teplotš varu 110 až 116 *C/7 Pa a nQ 2^ = 1,4933.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-diethylamino-l,2,5, 6-tetrahydropyridinu reakci s akrylaldehydem připraví směs obsahující 80 % 6- oC -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1] nonan-9-onu a 20 % 6-/3 -diethyl-amino-3-methyl -3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9-onu a 20 % 6-/3 -diethyl-amino-3-methyl-3-azabicyklo £ 3,3,1J nonan-9-onu ve výtěžku 26,4 %, o teplotě varu 95 až 108 C/13,3 Pa; ηβ 2θ = = 1,4987.
Při přípravě výchozí látky se postupuje takto: .
K 1 000 g molekulárního síta Klinosorb-4 se přidá 1 000 ml bezvodého diethyletheru, 226 <3 l-mothyl-4-pipQridonu a 2X9 g baxvodáho diethylaminu., Reakčni »mč· ·« nedbá «tát-'···', po dobu čtyř dnů při teplotě místnosti, potom se Klinosorb-4 odfiltruje'» promyje se etherem. Etherový filtrát a promývaci louh se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-diethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 59,9 % o teplotě varu 88 až 106 'C/1,5 kPa; ηβ 20 »1,4825.
Přiklad 5
Podobně jako podle přikladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu připraví produkt reakcí s akrylaldehydem.
Po zpracování reakčni směsi se získá světle žlutý olej, který obsahuje směs stereoisomerů sestávající z 80 % 6- oC -dibutylamino-3-methyl-3-azabicykló £ 3,3,1 ] nonan-9-onu a 20 % 6- /3 •.-dibutylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9-onu. >
1·
Odpovídající výchozí látka se připraví tímto způsobem:
Smíchá se 226 g l-methyl-4-piperidonu a 310,2 g dibutylaminu s 800 ml toluenu, potom se přidá 0,5 g 4-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za použití násadce pro odlučování vody po dobu osmi hodin. V průběhu této doby se v nástavci pro odlučování vody shromáždí vypočítané množství vody. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tetra20 hydropyridin ve výtěžku 50,1 %; teplota varu je 130 až 138’Č/1,73 kPa; nQ = 1,480.
Příklad 6
Smíchá se 240 g směsi 75 : 25 6- i-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1(] nonan-9-onu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l(J nonan-9-onu se 600 ml bezvodého etheru a potom se v průběhu tří hodin při teplotě 15 *C přikape roztok 233,0 g 70% natrium-dihydrogen-bis-(2-methoxyethoxy)aluminátu ve 100 ml bezvodého etheru. Reakční směs se zpracuje 500 ml 20% vodného hydroxidu sodného, potom se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml etheru; extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 300 ml diisopropyletheru, potom se po ochlazení vyloučí směs 6-· oC/.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1J nonan-9- OO —olu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1(1 nonan-9-beta-olu. Krystalický produkt se překrystaluje ještě asi ze čtyřnásobného množství diisopropyletheru. Tak se získá 6- ot/ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1(1 nonan-9-. oQ-ol, který neobsahuje žádný 9-, β -isomer a má teplotu tání 119 'C.
Správnost struktury 6- ού -dimethyl-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,1(1 honan-9--olu byla dokázána NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· 1H-NMR: θ' . (CDClg); 3,8 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3;
3,25 - 1,5 ppm, m, CH, CH2· (Eu(fod)3 = tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyl-3,5-oktandiol)europium.
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 6 se připraví 6-.,/3 -dimethyl-amino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1.] nonan-9-04/ -ol z matečného louhu po překrystalování z diisopropyletheru provedeném po první redukci. Matečný louh se odpaří a odparek se frakcionuje ve vakuu v koloně 30 cm dlouhé, vyplněné kovovou gázou. Po destilaci vykrystaluje 6-,β -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- £3,3,1 dnonan-9- oís -ol o teplotě varu 74 až 75 c/2,7 Pa a o teplotě tání 38 až 40 c.
Správnost struktury 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,1 ] nonan-9-olu byla doložena NMR-spektrěm a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· XH-NMR: θ' (CDC13) 3,61 ppm, t, C/9-H; 2,27 ppm, s, C/6/N/CH3/2! 2,07 PPm, s, N/3/CH3; 3,09 až 1,25 ppm, m, CH, CH^.
Příklad 8
Z benzoylesteru se způsobem podle příkladu 16 připraví 6-. Oť -dimethylamino-3-methyl-4-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-. /3 -ol v čistém, isomerů prostém stavu tímto způsobem:
Rozpustí se 4,0 g 6- cV-dimethylamino-3-methyl-9- /3 -benzoyloxy-3-azabicyklo £ 3,3,1 ] nonan-dihydrochloridu v 25 ml ethanolu, pak se přidá 20 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti, potom se alkohol oddestiluje a zbytek se nasytí uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 30 ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaCS 273650 B2 ří. Získá se bílý, krystalický materiál, který má po vakuové sublimaci teplotu tání 111 C; výtěžek je 94,7 %.
O sobě známými způsoby vyrobená dihydrochloridová sůl získané sloučeniny má teplotu tání 256 ’C za rozkladu (z alkoholu). Správnost struktury 6- cY -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo nonan-9-beta-olu potvrzena NMR spektrenť aNMR spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3.
XH-NMR: 7 (CDC13) 3,46 ppm, t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/; 2,09 ppm, s, N/3/-CH3
2,81-1,5 ppm, m, CH, CH^·
Příklad 9
Z 4-nitrobenzoylesteru podle příkladu 18 se připraví 6- /3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabícyklo [3,3,lJ nonan-9-/3 -ol v čistém, isomerú prostém stavu tímto způsobem:
V 20 ml vody se rozpustí 4,0 g 6- /3 -dimethylamino-3-methyl-9- /3 -(41-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo (.3,3,1J nonandihydrochloridu a pak se přidá 5,6 g chloridu draselného a k rozpuštění vyloučené esterové báze 15 ml alkoholu. Reakčni směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po oddestilovaní alkoholu se zbytek extrahuje třikrát vždy 30 ml chloroformu, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří ve 20 vakuu. Tak zbude bezbarvý, velmi hustý olej, nQ = 1,5125; vytezek je 96 %.
sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid 6-, -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,13 nonan-9-beta-olu má teplotu tání 286 až 288 c za rozkladu (z alkoholu) .
Správnost struktury 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9-olu potvrzena NMR-spektrem a NMR spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· XH-NMR: '7 ÍCDC13) 3,92 ppm, t, C/9-H; 2,17 ppm, s, C/6/N/CH^/2; 2,11 ppm, s, N/3/CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH^.
Příklad 10
Rozpustí se 7,0 g 6- ců -dímethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- cC -olu v 50 ml bezvodého pyridinu a do roztoku se za současného mícháni přikape při teplotě 5 až 10 'C roztok 8,0 g benzoylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 až 3 hodin a potom se největší část pyridinu oddestiluje ve vakuu. Zbytek se extrahuje 50 ml diethyletheru. Vodná fáze se alkalizuje uhliči taném draselným a třikrát se extrahuje 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Ze zbylé fáze se připraví o sobě známým způsobem chlorovodíkem rozpuštěným v etheru dihydrochloridová sůl. Výtěžek je 92,8 %. Získaný 6- -dimethylamino-3-methyl-9- CC/.-benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,l3 nonandihydrochlorid slinuje při teplotě nad 160 c a taje při teplotě 166 až 168 c za rozkladu po překrystalování z methanolu.
Příklad 11
Podobně jako podle přikladu 10 se z 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo-[3,3,lj nonan-9- oO -olu reakcí s různými halogenidy kyselin připraví následující sloučeniny:
a) S 4-methylbenzoylchloridem se připraví 6-oC- -dimethylamino-3-methyl-9- <Xz-(4’-methyl benzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid ve výtěžku 62,9 Po překrystalování z ethanolu má tato sloučenina teplotu tání 153 až 155 C za rozkladu. Báze má teplotu tání 65 až 67 *C.
b) S 4-chlorbenzoylchloridem se připraví 6- pí? -dimethylamino-3-methyl-9-. oč? -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 24,4 %. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 192 až 194 C z.a rozkladu.
c) S 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridem se připraví 6-, oO.-dimethylamino-3-methy 1—9—·.oc?
-(3',41,5’-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan ve výtěžku 66,4 %. Po překrystalůvání z 2-butanonu má teplotu tání 122 až 123 C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 180 až 184 C za rozkladu.
z
d) S fenylbenzoylchloridem se připraví 6-cč? -dimethylamino-3-methy1-9- oč/- (4'-fenylbenzoyloxy)-3-azabicyklo £3,3,1.] nonan ve výtěžku 72,2 %. Po překrystalování z diisopropyletheru má sloučenina teplotu tání 121 až 122 ’c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 252 až 253 *C.
e) S 2-naftoylchloridem se připraví 6- oč? -dimethylamino-3-methy1-9- oč? -(2’-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan ve výtěžku 82,3 %. Po překrystalování z acetonu má sloučenina teplotu tání 128 až 130 *C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z diethylenglykolmonomethyletheru 287 až 289 C za rozkladu.
f) S xanthen-9-karboxylovou kyselinou ve formě chloridu se připraví 6- oč* -dimethylamino-3-methyl-9- eč? .-(xanthen-9’-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 72,7 %. Po překrystalování z isopropylalkoholu má sloučenina teplotu tání 211 až 215 ’c za rozkladu.
g) S thenoylchloridem se připraví 6-ač/ -dimethylamino-3-methyl-9- oč? -(2'-thenoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan ve výtěžku 93,1 % o teplotě tání 81 až 83 *C. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid slinuje při teplotě nad 190 'c a taje při teplotě 206 až 208 c za rozkladu po překrystalování z ethanolu.
h) S 4-fluorbenzoylchloridem se připraví 6- oč/ -dimethylamino-3-methy1-9- oč/ -(4'-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] - nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 51,5 %. Po překrystalování z vodného ethanolu má sloučenina teplotu tání 255 až 257 c za rozkladu.
i) S fluorbenzoylchloridem se připraví 6- óč/.-dimethylamino-3-methyl-9“ OČ/-(3’-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 87,8 %. Po překrystalování z vodného methanolu má Sloučenina teplotu tání 180 až 184 C za rozkladu.
j) S 3,4-dichlorbenzoylchloridem se připraví 6-.0Č/ -dimethylamino-3-methyl-9- <%x-(3’,4'-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 94,4 %. Po překrystalování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 266 až 267 c za rozkladu. Báze má teplotu tání 99 až 100 ‘c (ethanol).
k) S chlorbenzoylchloridem se připraví 6- cč/ -dimethylamino-3-methy1-9-, Oč? -(2'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 68,6 %. Po překrys talování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 170 až 175 c za rozkladu.
l) S 3-chlorbenzoylchloridem se připraví 6-00 -dimethylamino-3-methyl-9- OČ/- (3'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] -nonandihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 77,0 %. Po překrystalování z vodného methanolu má sloučenina teplotu tání 175 až 177 *C za rozkladu.
m) S trifluormethylbenzoylchloridem se připraví 6- oč/ .-dimethylamino-3-methyl-9- ai/
-(3'-trifluormethylbenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-dihydrochloridmonohydrát ve výtěžku 90,0 %. Po překrystalování z vodného ethanolu má sloučenina teplotu tání 169 až 172 c za rozkladu. Báze má teplotu tání 97 áž 98 C po překrystalování z hexanu.
n) S chloridem kyseliny skořicové se získá 6-. oit -dimethylamino-3-methyl-9-, o</-einnamoyl· CS 273650 B2 oxy-3-azabicyklo [3,3,1 ]nonan-dihydrochlorid ve výtěžku 79,7 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 196 až 201 c za rozkladu.
o) S chloridem 4-chlorskořicové kyseliny se připraví 6-, cO -dimethylamino-3-methyl-9- oG -(4'-chlorcinnamoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,13 nonandihydrobromid ve výtěžku 68,6 %.
Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 226 až 229 C.
p) S 3,4,5-trimethoxyskořicovou kyselinou ve formě chloridu se připraví 6- o</ -dimethylamino-3-methyl-9- oG (3',4',5'-trimethoxycinnamoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 28,5 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 223 až 225 c za rozkladu.
q) S 1-naftoylchloridem se připraví 6- ©O -dimethylamino-3-methyl-9- ck>-(1'-naftoyloxy) -3-azabicyklo [.3,3,1 ] nonandihydrochlorid ve výtěžku 64,9 %. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 195 až 198 c za rozkladu.
r) S 6-chlor-2-naftoylchloridem se připraví 6- c4'-dimethylamino-3-methyl-9-cC/-(6'-chlor-2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo- [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 94,5 ?ó. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 254 až 257 C za rozkladu.
s) S 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylchloridem se připraví 6- ©</ -dimethylamino-3-methyl-9- ©O.-(l', 2', 3', 4' -tetrahydro-2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid ve výtěžku 92,2 %. Po překrystalování z ethanolu má sloučenina teplotu tání 160 až 170 *C za rozkladu.
t) S fenoxyacetylchloridem se připraví 6- oG -dimethylamino-3-methyl-9-. cxj, -(fenoxyacetyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonandihydrobromid ve výtěžku 75 %. Po překrystalování z methanolu mái sloučenina teplotu tání 257 až 259 c za rozkladu.
Příklad 12
Podobně jako podle příkladu 10 se z roztoku 7,0 g 6-/5 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- oG -olu v 50 ml bezvodého pyridinu s roztokem 8,0 g benzoylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu připraví 6- /β -dimethylamino-3-methyl-9- od/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan. Získaná sloučenina se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě tání 300 C (za rozkladu, systém methanol-voda) ve výtěžku 86,8 %.
Příklad 13
Podobně jako podle příkladu 10 se z 6-./5 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- o(/ -olu s chloridem xanthen-9-karboxylové kyseliny připraví 6-. /3 -dimethylamino-3-methyl-9- oG .-(xanthen-91-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan. Sloučenina se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě tání 195 c (za rozkladu, methanol). Výtěžek je 85,5 %.
Příklad 14
Do roztoku 5,0 g 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,1] nonan-9- OC· -olu v 50 ml chloroformu se přidá roztok 4,7 g 4-methylbenzoylchloridu v 10 ml chloroformu při teplotě pod 20 c, potom se reakční směs nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Chloroformový roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do 50 ml vody, okyselí se 5 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny, potom se extrahuje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru k odstranění nebázických produktů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a uvolněná báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormeťhanové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří.
Ze zbylé báze se použitím chlorovodíku v bezvodém etheru o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid. Výtěžek, vztažený na dihydrochlorid, je 83,1 %. Po překrystalování z methanolu je teplota tání získaného 6-/3 .-dimethylamino-3-methy1-9- <x> - (4 '-methylbenzoyloxy)-3-azabicyklo- [3,3,1] nonandihydrochloridu 286 *C za rozkladu.
Příklad 15
Z 6-/3 -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- °O -olu se za použití různých halogenidů kyselin připraví následující sloučeniny:
a) S 4-chlorbenzoylchloridem se připraví 6- /3 -dimethylamino-3-methy1-9- PO -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyklo £3,3,1] -nonandihydrochlorid ve výtěžku 66,0 %. Po překrystalování z methanolu má sloučenina teplotu tání 291 až 292 ‘c za rozkladu.
b) S 2-naftoylchloridem se připraví 6- /0 -dimethylamino-3-methyl-9-. oO -(2'-naftoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid ve výtěžku 88,2 %. Pů překrystalování ze směsi methanolu a vody má sloučenina teplotu tání 294 ’c za rozkladu.
Příklad 16
Ve 100 ml chloroformu se rozpustí 14,0 g směsi přibližně 1 : 1 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] -nonan-9- oO -olu a 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo- [3,3,l] nonan-9 -Z3 -olu, potom se přidá 12 g benzoylchloridu při teplotě pod 20 ‘c. Reakční směs se ponechá jednu noc stát při teplotě místnosti. Chloroformový roztok se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do 100 ml vody, okyselí se 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml etheru k odstranění nebázických produktů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a uvolněná báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Při této hodnotě pH še může vzniklý 6- PO -dimethylamino-3-methyl-9- /3 -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,13 nonan selektivně extrahovat z reakční směsi od nezreagovaného 6-. &O -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[ 3,3,1 ] nonan-9- oO -olu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Ze zbylé báze se o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid. Výtěžek je 52,1 %. Po překrystalování z alkoholu je teplota tání získaného 6-O0 -dimethylamino-3-methyl-9~. /5-benZoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridu 144 až 146 c za rozkladu.
Příklad 17
Podobně jako podle příkladu 16 se ze směsi přibližně 1 : 1 6- o& -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ]nonan-9-<>4z -olu a 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-/3 -olu s chloridem xanthen-9-karboxylové kyseliny připraví 6- c>Cr~ -dimethylamino“3-methyl-9- /3t-(xanthen-91-karbonyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonan ve výtěžku 91,6 %. Po překrystalování z diisopropyletheru má sloučenina teplotu táni 132 až 133 c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má po překrystalování z methanolu teplotu tání 284 ‘c za rozkladu.
Příklad 18
Do 145 g směsi přibližně 80 : 20 6- oO -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-onu a 6-. $ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-ůnu se přidá 250 ml ethanolu a 0,7 g monohydrátu oxidu platičitého (PtOj.HjO) jakožto katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje při počátečním tlaku 7,6 MPa a teplotě 80 C. Aminoketon přijme vypočtené množství vodíku v průběhu tří hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 144 g bezbarvého oleje, který obsahuje směs čtyř možných stereochemických isomerů.
Získaný olej se smíchá s 900 ml chloroformu a při teplotě pod 15 C se za současného chlazení přikape roztok 144 g 4-nitrobenzoylchloridu v 700 ml chloroformu. Reakční směs se nechá stát po dobu tří dnů při teplotě místnosti, potom se odpaří ve vakuu a odparek π
CS 273650 Β2 se extrahuje třikrát vždy 100 ml 10% vodné chlorovodíkové kyseliny. Vodný roztok chlorovodíkové kyseliny se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Rozpouštědlo se odpaří, získaný světle hnědý olej se rozpustí v 500 ml methanolu a okyselí se chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém alkoholu. Reakčni směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a vyloučený krystalický podíl se odfiltruje (směs 4-nitrobenzoylesteru s 6-.0(./ .3- /5 a 6- β a 9- oť -konfigurací). Matečný louh se odpaří, odparek se rozpustí v 300 ml ethanolu a nechá se stát přes noc při teplotě 0 až 10 c. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje (9,1 g). Takto získaný 6- -dimethylamino-3-methyl-9-/2, -(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování z methanolu 297 až 298 ’C.
Příklad 19
Do směsi 7,0 g G-.c// .-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [ 3,3,13 nonan-9- c<z -olu a 20,0 g ethylesteru benzylové kyseliny se přidá 0,2 g kovového sodíku ve formě malinkých třísek. Reakčni směs se udržuje po dobu 13 hodin pod tlakem 6 až lOPa a při teplotě 90 až 100 *C. Po nastavení vakua se přidá 50 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, potom se nadbytek ethylesteru kyseliny benzylové dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučená esterová báze se třikrát extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se, rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje a zbytek se překrystaluje z heptanu. Tak se získá 6- (X/ -dimethyl-3-methyl-9-<%/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonan ve výtěžku 86,0 % o teplotě tání 115 ’c. O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid má teplotu tání po překrystalování ze směsi methanolu a vody 245 až 247 c za rozkladu.
Příklad 20
Smíchá se 39 g směsi přibližně 80 : 20 6- o// -diethylamino-3-methyl-2-azabicyklo [3,3,lj nonan-9-onu a 6- -diethy.lamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-onu s 200 ml isopropylalkoholu, který obsahuje 35 g aluminiumisopropylátu. Reakčni směs se pomalu destiluje kolonou Vigreux (rychlost asi 5 kapek za minutu). Po 3,5 hodinové destilaci se reakčni směs zahřívá po dobu půl hodiny pod zpětným chladičem a potom se opět po dobu pul hodiny pomalu destiluje. Reakčni směs se odpaří ve vakuu a odparek se smíchá se 100 ml 30% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se čtyřikrát 50 ml dichlormethanu. Spojený extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek je světle žlutá, hustá kapalina, obsahující směs přibližně 1:1 6- -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-oi/ -olu a 6-. OČ/-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-.//3 -olu o teplotě varu 107 až 110 *C/4 Pa ve výtěžku 81 %.
Příklad 21
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 1 : 1 6-06/ -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1Jnonan-9- O/ -olu a 6- ck> -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-/<3 -olu, připravené způsobem popsaným v přikladu 20, ve 300 ml chloroformu a za chlazení studenou vodou se přidá 18,65 g benzoylchloridu. Reakčni směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 300 ml vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se extrahují třikrát vždy 100 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním uhličitanu draselného na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje esterovou složku. Po přidání dalšího množství uhličitanu draselného se vodná fáze zalkalizuje na hod notu pH 10 a opět se třikrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty, získané při hodnotě pH 10, se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaný produkt je 6- cZ? -diethylámino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-c</ - ol o teplotě tání 72 C (po překrystalování ž heptanu a po vakuové sublimaci). Výtěžek je 82 %, vztaženo na 50% obsah výchozího isomerů.
Správnost struktury 6-. oč/ -diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo Γ3,3,1 ] nonan-9-oč/
1 u
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.
1H-NMR: θ' (CDC13); C/6/N/CH2CH3/2, t, 0,93 ppm; C/6/N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm;
N/3/-CH3, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppm
Příklad 22
Extrakty, získané při selektivní benzoylační reakci podle příkladu 21 extrakcí při hodnotě pH 8, se spojí, vysuší se síranem hořeěnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Ze zbylého hustého oleje se o sobě známým způsobem připraví hydrobromidová sůl, která se překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6- 04/ -diethylamino-3-methyl-9- /Q -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid vé výtěžku 80 % (vztaženo na 50% obsah výchozího isomerů) o teplotě tání 245 až 246 C za rozkladu.
Příklad 23
Rozpustí se 4,0 g 6-.cč/ -diethylamino-*3~methyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- oč/-olu v 50 ml bezvodého pyridinu a do roztoku se přidá v průběhu 10 minut při teplotě pod 15 ’C 3,1 g chloridu cyklohexankarboxylové kyseliny. Reakční směs se udržuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se největší část pyridinu oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a extrahuje se 50 ml diethyletheru k odstranění nebázických podílů. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se. Filtrát se odpaří a ze zbylé báze se o sobě známým Způsobem připravi dihydrobromidová sůl ve výtěžku 92,5 %. Získaný 6-. oč/ -diethylamino-3-methyl-9- c</-cyklohexanoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 242 až 244 *C.
Příklad 24
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 80 : 20 6- OČ/ -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo t 3,3,1 ] nonan-9-onu a 6-. /3-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,13 nonan-9-onu (podle příkladu 2) ve 100 ml bezvodého etheru, potom se v průběhu přibližně jedné hodiny při teplotě pod 15 *C přikape 27 g 70% roztoku nattiumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminátu v 50 ml bezvodého etheru. Reakční směs se zpracuje se 70 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 50 ml diisopropyletheru, potom po ochlazení vykrystaluje 6- O^/-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- OČ/ -ol. Sloučenina má po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci teplotu tání 88 -C.
Správnost struktury 6- cčz -dimethylamin,o-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- o4> 13 1
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.
1H-NMR: θ' (CDC13); N/3/-CH2~CH3, t, 0,98 ppm; C/9/-H, t, 3,83 ppm; C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,5 - 3,3 ppm
Příklad 25
Do roztoku 15 g isomerní směsi 6-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-olu (6- c4/ , 9- &J , 6- , 9- /2> a 6-./3 -, 9-oč, .-isomery, které se získají při redukci, popsané v příkladu 24, z matečného louhu po překrystalování 6-. oč/-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9-. oč/-olu) ve 100 ml chloroformu se přidá 9,93 g benzoylchloridu při teplotě pod 15 *C v průběhu 10 minut. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na hodnotu pH 3, potom se nebázické produkty extrahují třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po odfiltrování vysoušecího prostředku se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytkem je hustý olej, který obsahuje dva isomerní estery.
Ze směsi isomerních esterů se o sobě známým způsobem připraví dihydrochlorid, který se třikrát překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6-./Q -dimethylamino-3-ethyl-9-C</-benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1J nonandihydrochlorid o teplotě tání 276 až 278 ’C za rozkladu.
Příklad 26
Do směsi 2,3 g 6- -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo [3,3,13 nonan-9- c<z-olu a 3,3 g ethylesteru fenyloctové kyseliny se přidá 0,1 g kovového sodíku ve formě malých třísek, potom se reakční směs udržuje po dobu 4 hodin na teplotě 90 až 100 C pod tlakem 1,7 kPa. Po nastavení vakua se přidá 50 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a nadbytek ethylesteru fenyloctové kyseliny se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučená esterová báze se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojený dichlormethanový extrakt se vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje se a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se nechá reagovat o sobě známým způsobem na dihydrobromidovou sůl. Tak se získá 6- c</ -dimethylamino-3-ethyl-9- OU -fenylacetyloxy-3-azabicyklo [3,3,1 3nonandihydrobromid, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 225 až 227 c za rozkladu. Výtěžek je 84,6 %.
Příklad 27
Podobně jako podle příkladu 24 se 32 g směsi přibližně 80 : 20 6- -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9-onu a 6- /3 -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo l3,3,lj nonan-9-onu (podle příkladu 5) redukuje 24,8 g 70% natriumdihydrobis (2-methoxyethoxy)aluminátu. Po zpracování reakční směsi se získá hustý olej, který se destiluje ve vakuu. Tak se získá 29,5 g (92,2 %) bezbarvého oleje, který obsahuje směs 6- <χ> -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- c<y -olu, 6- c<y -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,lj nonan-9-/3 -olu a 6-/3 -dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [ 3,3,1 J nonan-9-, oO-olu. Teplota varu je 120 až 126 'C/13 Pa. Směs isomerů nevykrystaluje ani po delším stání.
Příklad 28
Do 18,5 g směsi stereoisomerů (6- oO ., 9-. oO., 6- eis 9· Z5 . a 6- /3-, 9“ -isomery) 6-dimethylamino-3-butyl-3~azabicyklo [3,3,1J nonan-9-olu (příklad 27) se přidá 100 ml chloroformu, potom se za chlazeni studenou vodou přidá 10,82 g benzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 150 ml vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se třikrát extrahují vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje na hodnotu pH 8 uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje esterovou složku. Vodná fáze se dalším přídavkem uhličitanu draselného zalkalizuje na hodnotu pH 10 a opět se třikrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakty, získané při hodnotě pH 10, se spoji, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytkem je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaný 6~alfa~dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1j nonan-3-alfa-ol má teplotu tání po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci 72 až 73 C.
Správnost struktury 6--dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,11 nonan-9- Od/ ·
1
-olu potvrzena CNMR a H-NMR spektrem.14 1H-NMR: delta (CDCl-j H/3/-/CH2/3-CH3, s, 0,85 ppm; /C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm;
C/9/-H, t, 3,82 ppm, CH.,, CH, m, 1,0 - 3, 3 ppm
Příklad 29
Extrakty, které se získaly při selektivní benzoylační reakci podle příkladu 28 extrakcí při hodnotě pH 8, še spojí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž zbytek je hustý olej, který obsahuje dva isomerní estery.
Ze směsi esterových isomerů se připraví o sobě známým způsobem dihydrochlorid, který se dvakrát překrystaluje z methanolu. Tak se získá 6- /Q -dimethylamino-3-butyl-9- oč/ -benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochlorid o teplotě táni 273 až 275 C za rozkladu.
Příklad 30
Rozpustí se 2,8 g 6-. oč/-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo [3,3,1 ] nonan-9- oč? -olu v 30 ml bezvodého pyridinu, potom se v průběhu 5 minut při teplotě pod 15 *C přidá roztok 3,22 g difenylacetylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, potom se zpracuje způsobem podle příkladu 23. Ze surové báze, která se získá při zpracování, se o sobě známým způsobem připraví dihydrobromidová sůl. Tak se po překrystalování z ethanolu získá 6- Oč? -dimethylamino-3-butyl-9- cO-difenylacetyloxy-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrobromid ve výtěžku 86,7 %, který od teploty 160 ’C slinuje a při teplotě 165 až 170 *C za tavení zpění.
Příklad 31
Do roztoku 5,95 g (-)-6- oč?-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- o(j -olu v 50 ml bezvodého pyridinu se při teplotě pod. 15 c v průběhu 10 minut přidá
9,23 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem podle přikladu 23. Tímto zpracováním získaný (+)-6-. o£/ -dimethylamino-3-methyl-9- Oč/ .(3*,4,,5Ι-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonan vykrystaluje. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 147 až 150 C, [.Oč/.] = + 23 (c = 3, dichlormethan) .
O sobě známým způsobem připravená sůl shora uvedené sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou, (+)-6- oč/ -dimethylamino-3-méthyl-9- 0Č?.-(3',4’,5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonandihydrochloridhemihydrát (1/2 HjO) vykrystaluje a má po překrystalování ze směsi ethanolu a diisopropyletheru teplotu táni 170 až 180 C za postupného pěnění a [ eU ] 573 = + 9,0 (c = 3, voda).
Příklad 32
Do roztoku 4,96 g (+)-6-oč/ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- OČ?-olu v 50 ml bezvodého pyridinu se v průběhu 10 minut při teplotě pod 15 'c přidá
6,92 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a potom se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 23. Po zpracování získaný (-)-6-OČ/ ,-dimethylamino-3-methyl-9- oč? (3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,l] nonan vykrystaluje. Tato sloučenina má teplotu tání po překrystalování z ethanolu 146 až 147 ‘c [.OČ/.J = - 22 (c = 3, dichlormethan). Výtěžek je 68,8 %.
O sobě známým způsobem připravená adični sůl této sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou, (-)-6- cč/ -dimethylamino-3-methyl-9- oó-(3', 4', 5' -trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyklo [3,3,1] nonandihydrochloridhemihydrát (1/2 H2O) vykrystaluje a má teplotu tání po překrystalování ze systému ethanol-diisopropylether 160 až 175 ’C za postupného pěnění, [oč?.] gyg = - 8,7 ‘ (c = 3, voda).
Příklad 33
Čerstvě destilovaný l-benzyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin se nechá reagovat s akrylaldehydem podle příkladu 1.
Po zpracování reakčni směsi se získá ve 43 % výtěžku světle žlutý olej, který je tvořen směsí přibližně 80 % 6-’.-dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo £3,3,1 J nonan-9-onu a 20 % 6- /3 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-onu.
Teplota varu 140 až 145 ’c/23 Pa, n^5 = 1,5430
Odpovídající výchozí materiál se připraví z l-benzyl-4-piperidinu za přítomnosti molekulárního síta Klinosorb zaváděním plynného dimethylaminu způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se l-benzyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin v 64¾ výtěžku.
Teplota varu 130 až 140 *C/53 Pa.
Příklad 34
Do 350 ml suchého etheru se vyjme 138 g směsi 80 : 20 6- oéz -dimethylamino-3-benzyl-3-azabieyklo [3,3,lJ nonan-9-onu a 6-/3 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9-onu a redukuje se 156,5 g 70% natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)aluminátu rozpuštěného ve 100 ml etheru, jak popsáno v příkladu 24.
Isomerní směs aminoalkoholu, získaná po zpracování reakční směsi, se rozpustí za tepla ve 200 ml n-heptanu. Po ochlazeni vykrystaluje látka obsahující převážně 6- -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1J nonan-9- eO.-ol. Po několikanásobném překrystalováni z acetonu se získá čistý 6-<// -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9- -0Γ prostý isomerů v 33% výtěžku, vztaženo na isomerní směs aminoalkoholů. Teplota tání je 118 až 120 ’C.
Struktura 6-, <A/ -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,1] nonan-9-, -olu byla potvrzena NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Euífod)^· 1H-NMR: 6 (CDCl^); 7,26 ppm, s, Ar-H; 3,83 ppm, t, C/9/-H; 3,66 ppm, d, 3,00 ppm, d,
Ar-CH,,; 2,18 ppm, s, C/6/N/CH^Z^,; 3,40-1,50 ppm, m, CH^, CH
Příklad 35
K roztoku 10,98 g 6- <>02 -dimethylamino-3-benzyl-3-azabicyklo [3,3,l] nonan-9- _ -olu v 60 ml suchého pyridinu se přidá po kapkách během 15 minut při teplotě pod 15 C 5,06 g benzoylchloridu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Výsledná reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 23.
Po zpracování se báze, získaná v 73% výtěžku, převede o sobě známým způsobem na dihydrobromidovou sůl, která se vyčisti překrystalováním ze směsi alkohol/ether. Výsledný 6-· £X/-dimethylamino-3~benzyl-9--benzoyloxy-3-azabicyklo [3,3,l] nonandihydrobromid taje při 167 až 169 C.
Claims (3)
1. Způsob přípravy nových derivátů azabicyklo 3,3,1 nonanu obecného vzorce I
4 >
kde znamená
R2 a R3 vazba stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená benzylovou skupinu a ostatní znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, esterifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce -00C-R6, kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě atomem halogenu nebo jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě halogenována nebo hydrogenována, nebo cinnamylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzhydrylovou skupinu nebo 1,1-difenylhydroxymethylovou skupinu nebo jako heterocyklický substituent skupinu thenylovou nebo 9-xanthenylovou, a alfa nebo beta chemickou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nový alkohol obecného vzorce VIII
12 3 kde R , R , R a /\j mají shora uvedený význam, nechává reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce R®-COX, kde R6 má shora uvedený význam a X značí atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo organického rozpouštědla a katalyzátoru a získaný esterový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své stereoisomery a/nebo se převede na své adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci používá derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R6-COX, kde R6 má význam uvedený v bodu 1 a X značí atom halogenu, a během reakce se používá činidla vážícího kyselinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci používá derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R6-COX, kde R6 má význam uvedený v bodu 1 a X značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a během reakce se používá alkalického kovu jako katalyzátoru podporujícího transesterifikaci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS599389A CS273650B2 (en) | 1983-11-30 | 1989-10-23 | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU834096A HU190511B (en) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | Process for preparing new azabicyclic compounds |
| CS920184A CS273602B2 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation |
| CS599389A CS273650B2 (en) | 1983-11-30 | 1989-10-23 | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS599389A2 CS599389A2 (en) | 1990-08-14 |
| CS273650B2 true CS273650B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=25746636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS599389A CS273650B2 (en) | 1983-11-30 | 1989-10-23 | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273650B2 (cs) |
-
1989
- 1989-10-23 CS CS599389A patent/CS273650B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS599389A2 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0757748B2 (ja) | ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物 | |
| McElvain et al. | Piperidine derivatives. XIX. Esters of substituted 4-piperidinols | |
| JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JPS6125714B2 (cs) | ||
| AU750666B2 (en) | Pyranones, method for the production and use thereof | |
| NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
| JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
| HU178532B (en) | Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives | |
| EP0126654B1 (en) | Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof | |
| HK1000541B (en) | Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| CS273650B2 (en) | Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane | |
| JPH0352465B2 (cs) | ||
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| CS273602B2 (en) | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation | |
| EP0237169A1 (en) | 5-Substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates | |
| US4377704A (en) | Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
| CA1098908A (en) | 3,4-dihydroxy-4-phenylpiperidine derivatives | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0377884A (ja) | １―オキサ―２―オキソ―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体 | |
| JP3047112B2 (ja) | 置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物 |