DE3782785T2

DE3782785T2 - Piperidinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung.

Info

Publication number: DE3782785T2
Application number: DE8787111470T
Authority: DE
Inventors: Leif Heilth Jensen; Jens William Kindtler; Per Sauerberg; Frank Waetjen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-08-07
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2007-08-08
Also published as: ES2043624T3; FI86424B; NZ221672A; PT85650B; US4933353A; DE3782785D1; FI86424C; NO873731L; JPH0662616B2; AU603603B2; FI873809A; ATE82751T1; GR3007053T3; EP0259621A2; PH23584A; NO873731D0; EP0259621A3; IE872173L; NO169285B; US4837241A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Piperidinverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen sind nützlich als Stimulantien der kognitiven Funktion des Vorderhirns und des Hippocampus von Säugetieren und speziell bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit.
Aufgrund der allgemein verbesserten Gesundheitssituation in der westlichen Welt, sind altersbezogene Krankheiten heute viel üblicher als in der Vergangenheit und werden wahrscheinlich in der Zukunft sogar noch üblicher sein.
Eines der altersbezogenen Symptome ist eine Verringerung der kognitiven Funktionen. Dieses Symptom ist speziell ausgeprägt in der als Alzheimer Krankheit bekannten pathophysiologischen Krankheit. Diese Krankheit ist kombiniert mit, und wird auch höchstwahrscheinlich verursacht durch einen bis zu 90 %igen Abbau der muskarincholinergischen Neuronen im Nucleus basalis, welcher Teil der Substantia innominata ist. Diese Neuronen ragen in den präfrontalen Cortex und Hippocampus, und besitzen einen allgemein stimulatorischen Effekt auf die kognitiven Funktionen des Vorderhirns sowie des Hippocampus, nämlich Lernen, Assoziation, Verdichtung und Wiedererkennen.
Es ist für die Alzheimer Krankheit charakteristisch, daß, obwohl die cholinergischen Neuronen degenerieren, die postsynaptischen, muskarinischen Rezeptoren im Vorderhirn und im Hippocampus dann noch existieren. Daher sind muskarinische, polynergische Agonisten nützlich bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit und beim Verbessern der kognitiven Funktionen von älteren Leuten. Es ist gut bekannt, daß Arecolin (1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropiperidin-3-methylcarboxylat) ein derartiger cholinergischer Agonist ist.
Arecolin besitzt jedoch eine sehr kurze biologische Halbwertszeit und eine kleine Trennung zwischen zentralen und peripheren muskarinischen Effekten. Darüberhinaus ist Arecolin eine ziemlich toxische Verbindung.
Dementsprechend ist es das Ziel der Erfindung, neue muskarinische, cholinergische Verbindungen vorzusehen.
Die Verbindungen der Erfindung sind
Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel I worin wenigstens einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5;
ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, worin R' C&sub3;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, Thienyl, H, Cyclopropyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxymethyl ist, und
R¹ und R&sup6; unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;
und Salze davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Beispiele derartiger Salze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, so wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Citrate, Laktate, Tartrate, Oxalate oder ähnliche, pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen der oben erwähnten Verbindungen. Dieses Verfahren umfaßt
a) die Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R¹, R&sup6; und
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; CO&sub2;H oder ein reaktives Derivat davon, wie ein Ester, ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R'-C(=NOH)NH&sub2; (III)
worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5;
worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, ist,
b) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R¹, R&sup6; und
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; CN ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
mit NH&sub2;OH zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; C(=NOH)NH&sub2; ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
und die Umsetzung dieser Verbindung mit R'-COCl oder (R'-CO)&sub2;O zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5;
worin R' die vorstenend angegebene Bedeutung besitzt, ist.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können durch Bestimmen ihrer Fähigkeit, die spezifische Bindung von ³H-QNB (³H-Quinuclidinyl-benzylat) um 50 % zu hemmen, gezeigt werden. Der Hemm-Effekt einer Substanz auf die ³H-QNB-Bindung zu Gehirnmembranen spiegelt die Affinität der Substanz für muskarinische Acetylcholinrezeptoren wieder. (Yamamura, H.I. and Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad.-Sci. 71, 1725-29(1979). Der Test wird wie folgt ausgeführt:
Frisches Gesamtvorderhirn von männlichen Wistar Ratten (200 - 250 g) wird durch einen Ultra-Turrax-Homogenisator (5 - 10 s) in Volumina von 0,32 M Sucrose homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 4.300 x g 5 min lang zentrifugiert. Das Pellet wird verworfen und der Überstand 15 min lang bei 40.000 x g zentrifugiert. Das Endpellet wird in 50 mM KH&sub2;PO&sub4;, pH 7,1 (1000 ml pro g Qriginalgewebe) rehomogenisiert, und diese rohe Membranpräparation wird für die Bindungs-assays verwendet. Zu 2,5 ml der Gewebesuspension wird 25 ul der Testlösung* und 25 ul ³H-QNB (1 nM Endkonzentration) zugegeben. Die Proben werden grob gemischt und für 20 min bei 37 ºC inkubiert. Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf GF/C Glasfaserfilter unter Saugen gegossen und sofort zweimal mit 10 ml des Puffers bei 0 ºC gewaschen. Die nicht spezifische Bindung wird im Duplikat unter Verwendung von Atropin (1 ug/ml, Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Die Mengen an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliches Flüssig-Scintillationszählen bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung. *Die Testverbindung wird in 10 ml 96 % Ethanol (falls notwendig mit 25 ul 1 N HCl angesäuert und auf einem Dampfbad weniger als 5 min erhitzt) zu einer Konzentration von 0,22 mg/ml gelöst. Drei Verdünnungen werden in 48 % Ethanol (1,1 ug/ml, 11 ug/ml und 110 ug/ml) hergestellt. Konzentration von 10, 100 und 1.00 ng/ml (Endkonzentration) werden den Duplikat-Assays hinzugefügt. Eine 25 - 75 %ige Hemmung der spezifischen Bindung muß erhalten werden, vor der Berechnung des IC&sub5;&sub0;.
Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0; (die Konzentration/ug/ml) der Testsubstanz ausgegeben, welche die spezifische Bindung von ³H-QNB um 50 % hemmt.
IC&sub5;&sub0; = (angewandte Testsubtanzkonzentration)
worin Co die spezifische Bindung in Kontroll-Assays ist und Cx die spezifische Bindung im Test-assay ist (die Berechnung nimmt eine normale Massenwirkung-Wechselwirkung an).
Die durch das Testen einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhaltenen Resultate sind von der Tabelle 1 ersichtlich. Tabelle 1 Hemmung in vitro QNB-Bindung (ug/ml)
Die Verbindung der Erfindung kann, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, und falls erforderlich in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosen davon plaziert werden, und in einer solchen Form angewendet werden als Festkörper, sowie als Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, so wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, alle für orale Verwendung, in der Form von Suppositorien für rektale Anwendung; oder in der Form von sterilen, injizierbaren Lösungen zur parenteralen (umfassend subkutane) Verwendung. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosenformen davon können herkömmliche Ingredienzien in herkömmlichen Verhältnissen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, und derartige Einheitsdosenformen können jede passende, wirksame muskarinische cholinergische agonistische Menge des aktiven Bestandteils enthalten, zusammen mit dem beabsichtigten, täglich anzuwendenden Dosisbereich. Tabletten, die zehn (10) mg des aktiven Bestandteils oder breiter, ein (1) bis hundert (100) mg pro Tablette enthalten, sind dementsprechende, passende, repräsentative Einheitsdosenformen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auf diese Weise für die Formulierung von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, zum Beispiel für orale und parenterale Anwendung an Säugetieren, einschließlich Menschen, gemäß herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie.
Herkömmliche Exzipientien sind solche pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen passend für parenterale oder enterale Anwendung, welche nicht mit den aktiven Verbindungen schädlich wirken.
Beispiele derartiger Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylen-glykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäure-Monoglyceride und -diglyceride, Pentaerythrit-Fettsäureester, Hydroxymethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und gemischt werden, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen, Emulgiermitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und ähnlichem, welche nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren.
Für parenterale Anwendung besonders geeignet sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässerige Lösungen mit der aktiven Verbindung, die in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist.
Ampullen sind passende Einheitsdosen.
Tabletten, Dragees oder Kapseln, die Talk und/oder einen Kohlehydratträger oder -binder besitzen, wobei der Träger vorzugsweise Laktose und/oder Getreidestärke und/oder Kartoffelstärke ist, sind besonders geeignet für orale Anwendung. Ein Sirup, Elixier oder Ähnliches kann in den Fällen verwendet werden, wo ein Süßmittel verwendet werden kann. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer Einheitsform umfassend 1 - 100 mg in einem pharmazeutisch aktzeptablen Träger pro Einheitsdosis ausgegeben.
Die Dosierung der Verbindungen gemäß dieser Erfindung ist 1 - 100 mg/Tag, vorzugsweise 10 - 70 mg/Tag, wenn sie an Patienten, zum Beispiel Menschen, als Arzneimittel angewendet werden.
Eine typische Tablette, welche durch herkömmliche Tablettiertechniken hergestellt werden kann, enthält:
Aktive Verbindung 5,0 mg
Laktosum 67,8 mg Ph. Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
Wegen der hohen muskarinischen, cholinergischen, rezeptoragonistischen Aktivität sind die Verbindungen der Erfindung äußerst nützlich in der Behandlung von Symptomen, die mit einer Reduktion der kognitiven Funktionen des Gehirns von Säugetieren in Beziehung stehen, wenn sie in einer Menge angewendet werden, die wirksam ist zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus. Die wichtige stimulierende Aktivität der Verbindungen der Erfindung umfaßt sowohl die Aktivität gegen die pathophysiologische Krankheit Alzheimer Krankheit, sowie gegen den normalen Abbau der Gehirnfunktion. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend einem Subjekt, zum Beispiel einem lebenden tierischen Körper, einschließlich einem Menschen, verabreicht werden, wo ein Bedarf an Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus besteht, und falls erwünscht in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon (so wie das Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, in jedem Fall auf gewöhnliche oder herkömmliche Art zubereitet, zum Beispiel Abdampfen zur Trockene der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure), gewöhnlich zusammenwirkend, gleichzeitig, oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, besonders und bevorzugt in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, entweder durch auf orale, rektale, oder parenterale (einschließlich die subkutane) Weise, in einer wirksamen das Vorderhirn und den Hippocampus stimulierenden Menge, und in jedem Fall eine Menge, welche wirksam ist zur Verbesserung der kognitiven Funktion von Säugetieren aufgrund ihrer muskarinischen, cholinergischen, rezeptoragonistischen Aktivität. Passend Dosisbereiche sind 1 - 100 mg täglich, 10 - 100 mg täglich und besonders 30 - 70 mg täglich, wie gewöhnlich abhängig von der genauen Art der Verabreichung, von der Form mit welcher verabreicht wird, der Indikation gegen die die Verabreichung gerichtet ist, vom involvierten Subjekt und dem Körpergewicht des involvierten Subjektes, und der Vorliebe und der Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele im weiteren Detail beschrieben:

Beispiel 1

1-Methyl-3-(3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Einer Lösung von Natriumethoxid (hergestellt aus Natrium (180 mg; 7,8 mmol)), wurden destilliertes Ethanol (20 ml), Molekularsiebe (5 g) und Methoxyinethylcarboxamid-oxim (832 mg; 8 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt, wonach Arecolin.HBr (1,0 g; 4,23 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde für 12 h auf 80 ºC erhitzt, filtriert und in vacuo abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit Ether (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo abgedampft. Nach Auflösen des Rückstandes in Ethanol (99,9 %) (5 ml) wurde eine Lösung von Oxalsäure (350 mg; 3,9 mmol) in Ethanol (99,9 %) (10 ml) hinzugegeben. Eine Zugabe von Ether ergab ein analytisch reines Produkt in einer Ausbeute von 500 mg (40 %). Fp: 153 - 154 ºC.

Beispiel 2

( )-1-Methyl-3- ( 3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- piperidinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Cyclopropylcarboxamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 42 %iger Ausbeute. Fp: 108 - 109 ºC.

Beispiel 3

1-Methyl-4-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- piperidinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 2 beschrieben synthetisiert, wobei 1-Methyl-4-ethoxycarbonyl-piperidiniumchlorid (Lambrecht und Mutschler, Arzneimittel Forsch. (Drug Res.) 23, 1427 (1973)) statt Dihydroarecolin verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 50 %iger Ausbeute. Fp: 168 - 169 ºC.

Beispiel 4

1-Methyl-4-(3-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- piperidinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 3 beschrieben synthetisiert, wobei Butanamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 33 %iger Ausbeute. Fp: 117 - 118 ºC.

Beispiel 5

1-Methyl-3-(3-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Butanamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 32 %iger Ausbeute. Fp: 153 - 154 ºC.

Beispiel 6

1-Methyl-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Cyclopropylcarboxamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 34 %iger Ausbeute. Fp: 169 - 172 ºC.

Beispiel 7

1-Methyl-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Benzamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 16 %iger Ausbeute. Fp: 185 - 186 ºC.

Beispiel 8

a: 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxamid-oxim

Zu einer Lösung von Natriummethoxid, hergestellt aus Natrium (575 mg; 25 mmol) in Methanol (30 ml), wurde Hydroxylammoniumchlorid (1,74 g; 25 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und filtriert. Eine Lösung von 1-Methyl-3-cyano-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Liberatore et al, Tetrahedron Letters 46, 4735, (1968)) (1,65 g; 13,5 mmol) in Methanol (20 ml) wurde dem Filtrat zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (50 ml) extrahiert, filtriert und abgedampft, um die Titelverbindung in 25 %iger Ausbeute zu ergeben.

b: 1-Methyl-3-(5-propyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Eine Lösung von 1-Methy1-1,2,5, 6-tetrahydropyridin-3-carboxamidoxim (200 mg; 1,29 mmol) in Buttersäureanhydrid (5 ml) wurde 24 h bei 80 ºC erhitzt. Nach Abdampfung in vacuo wurde der Rückstand in 4N NaOH (5 ml) gelöst und mit Ether (3 x 25 ml) extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (99,9 %) (5ml) gelöst und einer Lösung von Oxalsäure (100 mg; 1,1 mmol) in Ethanol (99,9 %) (5ml) zugegeben. Die Zugabe von Ether ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 65 %. Fp: 170 - 171 ºC.

Beispiel 9

1-Methyl-3-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

816 mg (8,0 mmol) Isopropylcarboxamid-oxim wurden einer Lösung von Natriumethoxid (7,8 mmol) in 20 ml destilliertem Ethanol und 5 g Molekularsieben zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt, wonach 1,0 g (4,23 mmol) Arecolin.HBr hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde 12 h bei 80 ºC erhitzt, filtriert und in vacuo abgedampft. 10 ml Wasser wurden dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml 99,9 %igem Ethanol gelöst, und eine Lösung von 380 mg (4,23 mmol) Oxalsäure in 10 ml 99,9 %igem Ethanol zugegeben. Die Kristallisation aus Ether ergab die Titelverbindung in 37 %iger Ausbeute. Fp: 133 - 134 ºC.

Beispiel 10

1-Methy1-3-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben synthetisiert, wobei Pentanamid-oxim statt Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 121 - 123 ºC.

Beispiel 11

3-(3-Propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben synthetisiert, wobei jeweils Norarecolin, HCl und Butanamid-oxim statt Arecolin, HBr und Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 162 - 163 ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden auf genau die gleiche Weise synthetisiert unter Verwendung von Pentanamid-oxim, Cyclopropylcarboxamid-oxim bzw. Methoxymethylcarboxamid-oxim.
3-(3-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat. Fp: 207 - 208 ºC.
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat. Fp: 169 - 171 ºC.
3-(3-Methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat. Fp: 188 - 190 ºC.

Beispiel 12

a: 1-Ethyl-3-methoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid

0,509 ml (6,2 mmol) Ethyljodid wurden einer Mischung von 1,0 g (5,6 mmol) Norarecolin und 2,1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Aceton zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml wässrigem 4 N Natriumhydroxid gelöst und dann mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und 10 ml 2,3 N Chlorwasserstoff in Ether wurden zugegeben. Die Kristallisation mit Ether ergab die Titelverbindung.

b: 1-Ethyl-3-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Die Titelverbindung wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben synthetisiert, wobei jeweils 1-Ethyl-3-methoxycarbonyl-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-chlorid und Pentanamid-oxim statt Arecolin, HBr und Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 102 - 104 ºC.

Beispiel 13

a: (RS)-3-Methoxycarbonyl-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinium- oxalat

Eine Lösung von ( )-3-Carboxy-5-methyl-1,2,5, 6-tetrahydropyridinium-bromid (Krogsgaard-Larsen et al., Acta chem. Scand. B32, 327-334 (1978) in gesättigter, methanolischer Salzsäure wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in wässrigem Natriumhydroxid (4 N) gelöst und mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo abgedampft.
Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und eine Lösung von Oxalsäure in Ethanol wurde zugegeben. Die Kristallisation aus Ether ergab die Titelverbindung. Fp: 184 - 185 ºC.

b: (RS)-5-Methyl-3-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben synthetisiert, wobei jeweils (RS)-3-Methoxycarbonyl-5-methyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat und Pentanamid-oxim statt Arecolin, HBr und Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 189 - 191 ºC.

Beispiel 14

(RS)-1,6-Dimethyl-3-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben synthetisiert, wobei jeweils 1,6-Dimethyl-3-ethoxycarbonyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat (Bishop, Z. Naturforsch. 25b, 1249-1251 (1970)) und Pentanamid-oxim statt Arecolin, HBr und Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 141 - 142 ºC.

Beispiel 15

1-Methyl-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

0,182 ml (2,0 mmol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid wurden einer Lösung von 200 mg (1,29 mmol) 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxamid-oxim in 8 ml DMF zugegeben. Die Mischung wurde 4 h bei 55 ºC gerührt und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäure 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen in vacuo wurde der Rückstand in 5 ml 4N wässrigem Natriumhydroxid gelöst und mit Ether extrahiert. Die konbinierten Etherphasen wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo abgedampft. Der Rückstand enthielt sowohl die Titelverbindung, als auch 1-Methyl-3-cyano-1,2,5,6-tetrahydropyridin. Nach chromatographischen Trennungen kristallisierte die Titelverbindung mit Oxalsäure aus Ethanol und Ether. Fp: 172 - 173 ºC.

Beispiel 16

1-Methyl-4-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie in Beispiel 15 beschrieben synthetisiert, wobei 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4- carboxamid-oxim statt 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- carboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 173 - 174 ºC.

Beispiel 17

1-Methyl-3-(3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei 2-Thiophen-carboxamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 46 %iger Ausbeute. Fp: 149 - 150 ºC.

Beispiel 18

1-Methyl-3-(3-octyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Nonanamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 19 %iger Ausbeute. Fp: 122 - 123 ºC.

Beispiel 19

1-Methyl-3-(3-pentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Hexanamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 40 %iger Ausbeute. Fp: 149 - 150 ºC.

Beispiel 20

1-Methyl-3-(3-heptyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Octanamid-oxim statt Methoxymethylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung in 33 %iger Ausbeute. Fp: 94 - 95 ºC

Beispiel 21

3-(3-Isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben synthetisiert, wobei Norarecolin, HCl statt Arecolin, HBr verwendet wurde. Fp: 199 - 200 ºC.

Beispiel 22

3-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben synthetisiert, wobei jeweils Norarecolin, HCl und Benzamid-oxim statt Arecolin, HBr und Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 208 - 209 ºC.

Beispiel 23

3-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Die Verbindung wurde wie oben in Beispiel beschrieben synthetisiert, wobei jeweils Norarecolin, HCl und 2-Thiophencarboxamid-oxim statt Arecolin, HBr und Isopropylcarboxamid-oxim verwendet wurde. Fp: 199 - 200 ºC.

Beispiel 24

1-Methyl-4-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium-oxalat

Benzamid-oxim (440 mg; 5 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (1030 mg; 5,0 mmol) und 4-Carboxy-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid (886 mg; 5,0 mmol) wurden in destilliertem DMF gemischt. Die Mischung wurde 1 1/2 h bei 60 ºC gerührt und in vacuo abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben (50 ml), und die Mischung wurde mit Toluol extrahiert (3 x 75 ml). Der pH wurde mittels 4N NaOH auf 10 eingestellt, und es wurde mit Toluol (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo abgedampft. Nach Auflösen des Rückstandes in Ethanol (99,9 %) (5 ml) wurde eine Lösung von Oxalsäure (360 mg; 4,0 mmol) in Ethanol (99,9 %) (5 ml) zugegeben. Die Kristallisation ergab die Titelverbindung. Fp: 172 - 173 ºC.

Claims

1. Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel I worin wenigstens einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5;

ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, worin R' C&sub3;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, Thienyl, Cyclopropyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxymethyl ist; und

R¹ und R&sup6; unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;

und Salze davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Methyl-3-(3- cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Methyl-3-(3- butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(3-Butyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Methyl-3-(3- methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(3-Methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend

a) die Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel II

worin R¹, R&sup6; und

die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; CO&sub2;H oder ein reaktives Derivat davon, wie ein Ester, ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R'-C(=NOH)NH&sub2; (III)

worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5;

worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, ist,

b) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

worin R¹, R&sup6; und

die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; CN ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,

mit NH&sub2;OH zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5; C(=NOH)NH&sub2; ist und die anderen unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,

und die Umsetzung dieser Verbindung mit R'-COCl oder (R -CO)&sub2;O zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin einer der Substituenten R³, R&sup4; und R&sup5;

worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche in Form einer oralen Dosierungseinheit, enthaltend 1 bis 100 mg der aktiven Verbindung, ist.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Stimulation bzw. Reizung der Erkenntnisfunktionen des Vorderhirns und Hippocampus von Säugern, einschließlich Menschen, und deshalb zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit geeignet ist.